Rheumatoide Arthritis (RA) - Differentialdiagnostik

Rheumatoide Arthritis (RA) Differentialdiagnostik anhand
von Kasuistiken
25. November 2015
Dr. rer. nat. Brit Kieselbach
Hauptgruppen der rheumatischen
Erkrankungen (nicht infektiös bedingt)
 entzündlich-rheumatische Erkrankungen
(z.B. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen)
 degenerative Gelenkerkrankungen
(Arthrosen, Spondylosen)
 Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen
Beschwerden (Osteoporose, Gicht)
 „Weichteilrheumatismus“ (Fibromyalgie-Syndrom)
Hauptgruppen der rheumatischen
Erkrankungen (nicht infektiös bedingt)
 entzündlich-rheumatische Erkrankungen
(z.B. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen)
 degenerative Gelenkerkrankungen
(Arthrosen, Spondylosen)
 Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen
Beschwerden (Osteoporose, Gicht)
 „Weichteilrheumatismus“ (Fibromyalgie-Syndrom)
Entzündlich-rheumatische Erkrankungen
•
Rheumatoide Arthritis (RA); chron. Polyarthritis
chronisch-entzündliche destruierende Gelenkerkrankung
•
Kollagenosen und Vaskulitiden
Gruppe von systemischen Autoimmunerkrankungen mit
Schädigung von Gefäß- und Bindegewebe und multiplem
Organ- und Gelenkbefall
•
Spondylarthropathien (z.B. M.Bechterew)
Gruppe von entzündlichen Erkrankungen mit Beteiligung des
Achsenskeletts und der Sehnenansätze
Rheumatoide Arthritis: Definition
• systemische Autoimmunerkrankung
• schubweise verlaufende destruierende Polyarthritis
• symmetrischer Befall von Gelenken, Sehnenscheiden
und Schleimbeuteln
• extraartikuläre Manifestationen
Quelle: nach Euroimmun AG
•
Prävalenz: ca. 1%
•
Frauen 3-4fach häufiger betroffen
•
Erkrankungsbeginn in jedem Lebensalter möglich, meist
zwischen 35. und 55. Lebensjahr
•
in ca. 85-90% der Fälle milde bis mittelschwere Verläufe,
in ca. 10-15% der Fälle aggressive Verlaufsformen
Quelle: nach Euroimmun AG
Leitsymptome der Rheumatoiden Arthritis
frühe RA:
• mehr als 2 Gelenke geschwollen
• mehr als 6 Wochen lang
• symmetrisches Auftreten
• Morgensteifigkeit > 60 Minuten
manifeste RA:
• chronische Gelenkschmerzen
• Gelenküberwärmung
• chron. Gelenkschwellung
• Morgensteifigkeit > 60 Minuten
• Verbesserung durch Bewegung
• Funktionseinschränkung der Gelenke
Quelle: Leitlinie Frühe Rheumatoide Arthritis. DGRh, 2006
www.gromnica-ihle.de
Quelle: Euroimmun AG
Früher Therapiebeginn ist entscheidend für
Krankheitsremission.
Stadium
akuter
Arthritis
• Schmerzhafte Schwellungen
mehrerer Gelenke
• Morgensteifigkeit > 60 min.
• Muskelkraftverlust
Stadium
des
Gelenkschadens
• Gelenkinstabilität
• Gelenkverrenkungen,
Achsenabweichungen,
Deformationen
Stadium ist
reversibel
Stadium ist
irreversibel
Systemische Folgen  erhöhte Morbidität und Mortalität
Quelle: Villiger, Seitz, 2006
Wichtige Differenzialdiagnosen der RA
•
Kollagenosen
•
seronegative Spondylarthropathien
•
Virusinfektionen
•
Bakterielle Infekte
•
Polymyalgia rheumatica
•
degenerative Arthritis (Osteoarthritis)
•
Kristallarthritiden (z.B. Pseudogicht)
Quelle: Meier, Rheumatoide Arthritis - ein Handbuch, 2005
Diagnosesicherung durch Verwendung
von Klassifikationskriterien
1987 (American College of Rheumatology; ACR)
• sichere Unterscheidung von etablierter RA und nicht-RAArthritis möglich
• Problem: nicht geeignet für Diagnose in früher
Krankheitsphase
2010 überarbeitet (ACR/European League Against Rheumatism;
EULAR)
• ermöglicht eine möglichst frühe krankheitsmodifizierende
Therapie
Aktuelle Klassifikationskriterien der
Rheumatoiden Arthritis (2010)
Voraussetzungen:
1. Gelenkbeschwerden können nicht durch eine andere
Erkrankung erklärt werden (z.B. Gicht, PsoriasisArthritis, Lyme-Borreliose etc).
2. Bei Vorliegen einer radiologisch festgestellten Erosion
besteht grundsätzlich eine rheumatoide Arthritis.
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• CRP und BSG normal
• CRP oder BSG erhöht
0
1
D Dauer der Symptome
• < 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
0
1
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• CRP und BSG normal
• CRP oder BSG erhöht
0
1
D Dauer der Symptome
• < 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
0
1
≥ 6 Punkte = „definitive RA“
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• CRP und BSG normal
• CRP oder BSG erhöht
0
1
D Dauer der Symptome
• < 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
0
1
A Betroffene Gelenke
• 1 großes Gelenk
• 2-10 große Gelenke
• 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken)
• > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein)
0
1
2
3
5
B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• RF negativ und ACPA negativ
• RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv
• RF stark positiv oder ACPA stark positiv
0
2
3
C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung)
• CRP und BSG normal
• CRP oder BSG erhöht
0
1
ACPA = Anti-Citrullinierte Protein-AAk
 CCP-AAk, MCV-AAk
D Dauer der Symptome
• < 6 Wochen
• ≥ 6 Wochen
AAk = Autoantikörper
CCP = zyklisches citrulliniertes Protein/Peptid
MCV = mutiertes citrulliniertes Vimentin
0
1
Basisdiagnostik der RA
Labordiagnostik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Rheumafaktor
CCP-/MCV-Antikörper
HLA-shared epitope
BSG, CRP
Blutbild
Urinstatus, Kreatinin
Harnsäure
ANA, ANCA
HLA-B27
Virale Titer
bildgebende Verfahren
•
•
•
•
Röntgen
Sonografie
Szintigrafie
MRT
Rheumafaktor-Diagnostik
•
RF können allen Immunglobulinklassen angehören
•
diagnostisch wertvoll:
1. RF-IgM
2. RF-IgA
RF-IgA
3. RF-IgG
•
RF-IgM
RF-IgG
heute meist mittels quantitativen Methoden, z.B.
1. Enzymimmunoassays (ELISA)
2. Turbidimetrie
Rheumafaktor-Diagnostik
•
RF können allen Immunglobulinklassen angehören
•
diagnostisch wertvoll:
1. RF-IgM
2. RF-IgA
RF-IgA
3. RF-IgG
•
RF-IgM
RF-IgG
heute meist mittels quantitativen Methoden, z.B.
1. Enzymimmunoassays (ELISA)
2. Turbidimetrie
Rheumafaktor-Diagnostik
•
RF können allen Immunglobulinklassen angehören
•
diagnostisch wertvoll:
1. RF-IgM
2. RF-IgA
RF-IgA
3. RF-IgG
•
RF-IgM
RF-IgG
heute meist mittels quantitativen Methoden, z.B.
1. Enzymimmunoassays (ELISA)
2. Turbidimetrie
RF-IgM
Gleichzeitiger Nachweis von allen 3 RF-Klassen
erhöht die Spezifität für Rheumatoide Arthritis.
 Ohne aktuelle Klinik ist eine RA eher unwahrscheinlich
 Empfehlung: regelmäßige Kontrollen
Es sind falsch positive RF in der Turbidimetrie möglich…
Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF
Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF
Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF
Es sind falsch negative RF in der Turbidimetrie möglich...
Fazit:
• RF (Turbidimetrie) bleibt allgemeiner
Screeningparameter
• bei Verdacht auf Rheumatoide Arthritis immer
RF-Klassen  sensitiver + spezifischer!
RF-Methode abhängig von der Anforderung
Anforderung:
Methode:
„RF“
RF (Turb.)
„RF-IgM, RF-IgA“
RF-IgM, RF-IgA (ELISA)
„RF-Klassen“
RF-IgM, RF-IgA , RF-IgG (ELISA)
IgM-Rheumafaktoren
• gelten als Klassifikationskriterium der RA
• sind in ca. 70-80% der RA-Fälle nachweisbar
 20-30% RF-negative Patienten
• seronegative Patienten können RF-positiv werden
• Titer weitgehend unabhängig von der Krankheitsaktivität
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
IgA-Rheumafaktoren
• können isoliert auftreten
• IgA-RF + IgM-RF erhöhen die Spezifität für RA
• sind mit erosiven Verlauf und extraartikulären
Manifestationen assoziiert
• korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
RF sind nur hochtitrig spezifisch für die RA
RF bei vielen anderen Erkrankungen nachweisbar:
• SLE
15 – 35 %
• Sjögren-Syndrom
75 – 95 %
• Vaskulitiden
5 – 20 %
• chron. Lebererkrankungen
• Infektionen
15 – 70 %
5 – 90 %
• Gesunde < 60 Jahre
1–4%
• Gesunde > 60 Jahre
5 – 25 %
Quelle: Briedigkeit 2007
RF sind nur hochtitrig spezifisch für die RA
RF bei vielen anderen Erkrankungen nachweisbar:
• SLE
15 – 35 %
• Sjögren-Syndrom
75 – 95 %
• Vaskulitiden
5 – 20 %
• chron. Lebererkrankungen
• Infektionen
15 – 70 %
5 – 90 %
• Gesunde < 60 Jahre
1–4%
• Gesunde > 60 Jahre
5 – 25 %
Zur Erhöhung der diagnostischen Spezifität wird immer
die….zusätzliche
Quelle:
Bestimmung der ACPA empfohlen!
ACPA sind Anti-Citrullinierte Protein-AAk
AAk gegen…
cyclisch-citrullinierte
mutiertes citrulliniertes
Peptide = CCP-AAk
Vimentin = MCV-AAk
CCP-AAk sind wertvolle Marker der
Rheumatoiden Arthritis
• spezifisch:
95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%)
Arthritis rechte Hand…Rheuma?
Arthritis rechte Hand…Rheuma?
 Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk
Arthritis rechte Hand…Rheuma?
 Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk
Arthritis rechte Hand…Rheuma?
 Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk
 RF und CCP-AAk sind Klassifikationskriterien der RA
 Spezifität für RA nahezu 100% !
CCP-AAk sind wertvolle Marker der
Rheumatoiden Arthritis
• spezifisch:
95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%)
• prädiktiv:
können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre
vorausgehen
CCP-AAk sind wertvolle Marker der
Rheumatoiden Arthritis
• spezifisch:
95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%)
• prädiktiv:
können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre
vorausgehen
• prognostisch:
assoziiert mit der Entwicklung einer erosiven RA
(mehr radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen)
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
Studie mit 125 RA-Patienten: 10 Jahre follow up
Quelle: Syversen et al; Ann Rheum Dis., 2007
Relatives Risiko (RR) für radiologische Progression:
• CCP-AAk:
4,0
 hohe CCP-AAk-Titer:
9,9
 niedrige CCP-AAk-Titer:
2,6
Studie mit 125 RA-Patienten: 10 Jahre follow up
Quelle: Syversen et al; Ann Rheum Dis., 2007
Relatives Risiko (RR) für radiologische Progression:
• CCP-AAk:
4,0
 hohe CCP-AAk-Titer:
9,9
 niedrige CCP-AAk-Titer:
2,6
CCP-AAk…
• bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein
Verlaufsparameter
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
CCP-AAk…
• bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein
Verlaufsparameter
• sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar
CCP-AAk…
• bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein
Verlaufsparameter
• sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar
• negative CCP-AAk und RF schließen eine RA nicht
aus…
zusätzliche Bestimmung der AAk gegen MCV
(mutiertes citrulliniertes Vimentin)
Wann sollten MCV-AAk bestimmt
werden?
1. Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis
2. Abklärung der Verdachtsdiagnose „RA“,
v.a. bei negativen RF und CCP-AAk
3. Risikoeinschätzung in Bezug auf Prognose
und Therapie
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
MCV-AAk sind bei früher RA häufiger als CCP-AAk.
MCV-AAk sind bei früher RA häufiger als CCP-AAk.
 MCV-AAk positiv in ca. 10% der Fälle mit RA ohne CCP-AAk
 bei früher RA sind MCV-AAk häufiger als CCP-AAk
(ca. 50-80%)
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht
die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität.
Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht
die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität.
 Nachforderung: RF-IgM, RF-IgA, CCP-AAk, ANA
Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht
die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität.
 Nachforderung: RF-IgM, RF-IgA, CCP-AAk, ANA
MCV-AAk vervollständigen die
serologische RA-Diagnostik.
• Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk
(Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%)
MCV-AAk vervollständigen die
serologische RA-Diagnostik.
• Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk
(Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%)
• assoziiert mit höherer Aktivität und Schwere der RA
als CCP-AAk
MCV-AAk vervollständigen die
serologische RA-Diagnostik.
• Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk
(Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%)
• assoziiert mit höherer Aktivität und Schwere der RA
als CCP-AAk
• korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität als
CCP-AAk, oft als Verlaufsparameter geeignet
Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012
MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet.
MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet.
 Empfehlung: Bestimmung der MCV-AAk
MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet.
 Empfehlung: Bestimmung der MCV-AAk
04/2010
Verlaufskontrolle der MCV-AAK
07/2010
Verlaufskontrolle der MCV-AAK
07/2013
Genetische Komponente der RA
Bevölkerung
1%
Geschwister von Erkrankten
5%
Konkordanzrate monozygoter Zwillinge
10 - 30 %
Genetischer
„Beitrag“
Aminosäuresequenz
HLA-DR1
Q
U D R W F T
A R
E
P
E
HLA-DR4
Q
U D R W F T
A R
E
P
E
HLA-DR11
HLA-DR14
Q
A Y R E T Q
Q
U D R W F T
A K
A R
K
E
Q R R A A N R R T
T
M
Q R R A A W R R D
Q R R A A N N R Q
P
E
Q R R A A L R A G
„Shared Epitope“
Bedeutung des HLA-DR “Shared Epitope”Nachweises
• Abklärung klinisch und labordiagnostisch unklarer
RA-Fälle
• erhöht das relative Erkrankungsrisiko für die RA
(bei 50% der Fälle mit RA nachweisbar)
• assoziiert mit rascher Progression
Shared-Epitope-Positivität ist relevant für
medikamentöse Therapie bei RA-Patienten.
Therapieansprechen:
Kombinationstherapie mit Methotrexat-
94 %
Hydroxychloroquin-Sulfonamiden
Methotrexat-Monotherapie
32 %
Bestätigt sich die Verdachtsdiagnose RA?
Patient weiblich, 45 Jahre
• Erytheme
• Subfebrile Temperaturen
• Arthralgien
 V.a. Rheumatoide Arthritis
 mäßig positive RF und hochtitrige ANA nachweisbar
 serologischer Hinweis auf das Vorliegen einer Kollagenose:
dsDNA-AAk gelten als Marker-AAk für den SLE
 Arthralgien als Erstmanifestation in ca.50% der Fälle
 Zusätzlich empfohlen: CCP-/MCV-AAk
Sjögren-Syndrom! Oder doch nicht?
Patient männlich, 56 Jahre
• Gelenkbeschwerden
• Augenentzündung
 V.a. Sjögren-Syndrom, Rheuma
 Nachforderung:
• SS-A- und SS-B-Antikörper
1 Jahr später:
1 Jahr später:
 serologisch und genetisch Hinweis auf das
Vorliegen einer RA
 Extraartikuläre Manifestation der RA:
Epi-/Skleritis oder sek. Sjögren-Syndrom
 ANA kommt häufig niedrigtitrig bei RA vor
Weisen geringgradige RF und MCV-AAk auf das
Vorliegen einer RA hin?
Patient männlich, 26 Jahre
• Arthritis
• Rückenschmerz
• morgendliche Rückensteifigkeit
• Subfebrile Temperaturen
 V.a. Erkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis
• RF und MCV-AAk gering positiv
• HLA-B27 im Zusammenhang mit der Klinik macht eher
das Vorliegen eines Morbus Bechterew verdächtig
Isoliert grenzwertige CCP-AAk sollten kritisch überprüft
werden.
Patient weiblich, 53 Jahre
• Arthritis
• allg. Krankheitsgefühl
 Rheumatoide Arthritis?
 hohe Entzündungwerte (CRP, BSG)
 grenzwertige CCP-AAk
akute Entzündung bei aktivem Stadium einer RA?
reaktive Arthritis?
Infektionserkrankung?
Negative Autoantikörper schließen das Vorliegen einer
RA serologisch weitgehend aus.
Negative Autoantikörper schließen das Vorliegen einer
RA serologisch weitgehend aus.