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PharmaNews Onkologie 36 | 11 | 13 Dr. med. Achim Rittmeyer Oberarzt der Abteilung pneumologische Onkologie, Lungenfachklinik Immenhausen, Pneumologische Lehrklinik der Universitätsmedizin Göttingen Bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-plattenepithelialem NSCLC, die auf eine Induktionstherapie mit Pemetrexed, Cisplatin und Bevacizumab angesprochen haben, lassen sich durch eine anschließende Erhaltungstherapie mit Pemetrexed plus Bevacizumab deutliche Überlebensvorteile erwirken. Das belegen die Ergebnisse der AVAPERL-Studie, die bei der diesjährigen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago vorgestellt wurden. Die Hintergründe der Untersuchung erläutert Dr. Achim Rittmeyer, Oberarzt der Abteilung pneumologische Onkologie an der Lungenfachklinik Immenhausen und Erstautor der AVAPERL-Studie. Herr Dr. Rittmeyer, was waren die Hintergründe der AVAPERL-Studie? Vor der Initiierung der AVAPERL-Studie hatten Studiendaten bereits die gute klinische Wirksamkeit der Kombination von Cisplatin und Pemetrexed beim nicht squamösen fortgeschrittenen NSCLC vermittelt, und es gab erste Hinweise, dass Pemetrexed für eine Erhaltungstherapie eine wirksame und gut verträgliche Substanz ist. Auch Bevacizumab war in seinem Stellenwert in der Erhaltungstherapie etabliert und zur Behandlung bis zum Progress zugelassen. Es lag damit nahe zu prüfen, ob sich die klinische Wirksamkeit durch die Kombination dieser Substanzen noch verbessern lässt. Was war das Studienziel und wie sah das Studiendesign aus? Ziel der AVAPERL-Studie war es zu untersuchen, ob Patienten mit fortgeschrittenem, nicht-plattenepithelialem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom von der zusätzlichen Gabe von Pemetrexed zu Bevacizumab als Erhaltungstherapie nach einer Induktionsbehandlung mit Pemetrexed, Cisplatin und Bevacizumab profitieren [1]. Es wurden 376 Patienten in die Studie eingeschlossen und im Rahmen der Induktionstherapie über insgesamt 4 Zyklen alle 3 Wochen mit 500 mg/m2 Pemetrexed, 75 mg/m2 Cisplatin und 7,5 mg/kg Bevacizumab behandelt. Bei knapp 72% der Patienten wurde durch die Induktionstherapie eine Krankheitskontrolle erwirkt, wobei Patienten, die keine Krankheitsprogression zeigten und keine nicht zu tolerierende Toxizität entwickelten, zur Erhaltungstherapie randomisiert wurden. Es handelt sich damit um die bislang höchste Rate an Patienten, bei denen eine Erhaltungstherapie begonnen werden konnte. Das spricht zum einen für die gute klinische Wirksamkeit, zum anderen aber auch für die gute Verträglichkeit der getesteten Dreifachkombination. Von den 253 Patienten, die eine Erhaltungstherapie bekamen, erhielten 125 nur Bevacizumab und 128 Patienten wurden mit Pemetrexed plus Bevacizumab behandelt. Welches Ergebnis hatte die Studie? In der AVAPERL-Studie erreichten die Patienten durch die Hinzunahme von Pemetrexed zu Bevacizumab eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 3,7 auf 7,4 Monate ab Randomisierung zur Erhaltungstherapie. Ermittelt ab dem Zeitpunkt der Induktionstherapie ergab sich ein medianes PFS von 10,2 Monaten für die Patienten im Pemetrexed plus Bevacizumab-Arm im Vergleich zu 6,6 Monaten unter Bevacizumab alleine. Die Daten belegen somit eine überlegene Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens von im Mittel mehr als 3 Monaten. Das zeigte sich nicht nur beim PFS, sondern ebenso beim Gesamtüberleben (OS): Durch die zusätzliche Gabe von Pemetrexed betrug das mediane Gesamtüberleben in diesem Studienarm 17,1 Monate und bei alleiniger Gabe von Bevacizumab 13,2 Monate ab Randomisierung zur Erhaltungstherapie. Gerechnet ab Beginn der Induktionstherapie ergab sich ein OS von 19,8 Monaten im Vergleich zu 15,9 Monaten. Das bedeutet eine Verlängerung der Überlebenszeit im Mittel um 4 Monate. Das ist aus meiner Sicht ein beachtliches und relevantes Ergebnis. Die Überlebensvorteile waren zudem hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens wie auch des Gesamtüberlebens in allen untersuchten Subgruppen unabhängig von Alter, dem allgemeinen Performancestatus der Patienten, dem Raucherstatus und der Qualität der Response auf die Induktionstherapie zu sichern. Wie stand es mit der Verträglichkeit und der Lebensqualität? Die Verträglichkeit der Therapie war im Allgemeinen gut, wobei man bedenken muss, dass Pemetrexed nicht gegen Placebo getestet wurde, sondern in Kombination mit Bevacizumab gegen Bevacizumab alleine. Man muss somit von einer gewissen Hintergrundtoxizität ausgehen, was die gute Verträglichkeit von Pemetrexed noch unterstreicht. Es gab keine statistisch fassbaren Unterschiede der Nebenwirkungshäufigkeit zwischen den beiden Studienarmen. Bemerkenswert erscheint mir in diesem Zusammenhang vor allem, dass die Patienten die Erhaltungstherapie praktisch ohne Einschränkungen ihrer Lebensqualität toleriert haben. Wie beurteilen Sie die Kombination von Pemetrexed und Bevacizumab vor dem Hintergrund dieser Studiendaten in Bezug auf den Patientennutzen? Das Studienergebnis ist aus meiner Sicht sehr relevant und das Therapieangebot wird nach entsprechender Aufklärung von den Patienten gut aufgenommen und akzeptiert. Für eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed und Bevacizumab sprechen vor dem Hintergrund der AVAPERL-Daten die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit. Wir behandeln deshalb routinemäßig mit diesem Regime, wenn nicht Kontraindikationen dies verbieten. Immerhin können den AVAPERL-Ergebnissen zufolge mittlere Überlebenszeiten von gut 19 Monaten erreicht werden. Dies unterstreicht aus meiner Sicht den hohen Patientennutzen, zumal die Lebensqualität nicht beeinträchtigt ist. Vielen Dank für das Gespräch. Referenzen 1 Rittmeyer A et al.: J Clin Oncol 2013;31(suppl): abstr 8014, ASCO 2013. Weitere Informationen bei Dr. med. Achim Rittmeyer Oberarzt der Abteilung pneumologische Onkologie Lungenfachklinik Immenhausen Pneumologische Lehrklinik Robert-Koch-Str. 3 34376 Immenhausen/Krs. Kassel Tel. +49 5673 501-436 [email protected] © 2013 S. Karger GmbH, Freiburg Verlag, Herausgeber, Redaktion und Verlagsgeschäftsführung übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser Rubrik. Fax + 49 761 4 52 07 14 [email protected] www.karger.com Downloaded by: 88.99.70.242 - 10/20/2017 11:12:31 PM Fortgeschrittenes nicht-plattenepitheliales NSCLC AVAPERL-Studie belegt Überlebensvorteile einer Erhaltungstherapie durch Zugabe von Pemetrexed zu Bevacizumab PharmaNews Onkologie 36 | 11 | 13 Interview mit Dr. Hans-Bernd Sittig (Stade) Knochenmetastasen: Den Schmerz möglichst an der Wurzel packen Herr Dr. Sittig, bei welchen Tumoren kommt es besonders häufig zur Entwicklung von Knochenmetastasen und was bedeutet dies für die Patienten? Knochenmetastasen sind eine häufige Komplikation bei Tumorerkrankungen. Betroffen sind vor allem Frauen mit Mammakarzinom: Rund 60–80% der Patientinnen entwickeln im Verlauf der Erkrankung Metastasen in den Knochen. Häufig treten Knochenmetastasen außerdem bei Patienten mit Prostatakarzinom auf sowie bei allen Formen maligner pulmonaler Tumore. Die Patienten leiden dadurch in aller Regel unter erheblichen Schmerzen, ihre körperliche Belastbarkeit ist eingeschränkt, es drohen Komplikationen wie beispielsweise Frakturen und es sind weitere Behandlungen notwendig, wie etwa Bestrahlungen oder Operationen. Das Auftreten von Knochenmetastasen schränkt die Lebensqualität massiv ein. Es ist zudem eine psychische Belastung, da die Metastasierung den «Point of no return» signalisiert und den Patienten definitiv klar macht, dass eine kurative Therapie nicht mehr möglich ist. Daher gehören Knochenmetastasen zu den am stärksten belastenden Komplikationen einer Krebserkrankung, zumal sie schmerztherapeutisch schwer zu behandeln sind. Warum ist die Schmerztherapie so schwierig? Der Schmerz und das Schmerzerleben sind sehr subjektiv und haben viele Facetten. Sie werden durch die somatischen Gegebenheiten wie etwa die Lokalisation und die Größe der Metastasen, durch eine potenzielle Fraktur oder eine Rückenmarkskompression bestimmt und durch Belastungssituationen, Stress, Angst, Erwartungen und eigene Vorerfahrungen moduliert. Basis der Behandlung ist deshalb eine genaue Schmerzanalyse. Dabei muss genau erfragt werden, wie sich der Schmerz anfühlt, wo er lokalisiert ist, wann er auftritt und wie stark er ist, wie lange er schon besteht, ob es erkennbare Auslöser gibt und möglicherweise auch Begleitsymptome wie zum Beispiel neurologische Ausfallerscheinungen und was den Schmerz lindert. Welche Möglichkeiten hierzu gibt es? Früher haben wir bei Knochenmetastasen mit Bisphosphonaten behandelt, inzwischen gibt es als weitere Option den RANK-Ligand-Antikörper Denosumab. Der Wirkstoff greift direkt in den Knochenstoffwechsel ein. Er hemmt die überstarke Aktivität der Osteoklasten und verhindert damit die Knochendestruktion, was direkt einer Stabilisierung des Knochens gleichkommt. Der Antikörper hemmt die Bildung von Schmerzmediatoren und lindert die Schmerzen der Patienten. Außerdem beugt er Skelettkomplikationen – das sind in erster Linie Knochenfrakturen – vor. Eine Behandlung mit dem RANK-Ligand-Antikörper ist deshalb bei Patienten mit Knochenmetastasen aus meiner Sicht eine «conditio sine qua non», zumal die Belastungen durch die nur alle 4 Wochen erforderliche subkutane Verabreichung des Wirkstoffs gering sind. Wie steht es mit der Verträglichkeit? Denosumab wird im Allgemeinen gut vertragen. Positiv anzumerken ist, dass die Patienten durch die Behandlung sehr häufig weniger Analgetika benötigen. Sie erleben dadurch weniger analgetikabedingte Nebenwirkungen und haben zum Beispiel kaum mehr unter einer Obstipation, Übelkeit oder Müdigkeit zu leiden, wenn sie geringere Mengen oder sogar keine Opioide mehr zur Schmerzreduktion einnehmen müssen. Vermittelt Denosumab somit Effekte über die Schmerzlinderung hinaus, also praktisch auch präventive Wirkungen? Mit dem Antikörper greifen wir die Schmerzentstehung praktisch an der Wurzel an und bewirken zugleich eine Knochenstabilisierung. Dadurch sinkt das Risiko für skelettbedingte Komplikationen; das Auftreten von Frakturen lässt sich den Studien zufolge im Mittel um mehr als 8 Monate hinauszögern. Jede Fraktur aber bedingt nicht nur weitere Schmerzen, sondern geht im Allgemeinen auch mit Funktionsverlusten einher und schränkt die Mobilität der Patienten weiter ein. Das ist ein zusätzlicher Verlust an Lebensqualität, den es unbedingt zu vermeiden gilt. Wie relevant sind die zu erzielenden Wirkungen? Die Effekte, die wir mit Denosumab erwirken können, sind aus meiner Sicht von sehr hoher Relevanz. Denn wenn es gelingt, die Knochendestruktion aufzuhalten und den Patienten vor Komplikationen wie Frakturen zu bewahren, bedeutet das zwangsläufig, dass der Betreffende weniger Schmerzen hat, länger mobil bleiben kann, länger selbstbestimmt sein Leben gestalten und am sozialen Leben länger aktiv teilnehmen kann. Die Autonomie des Patienten wird gestärkt. Das alles sind Faktoren, die maßgeblich die Lebensqualität der Patienten bestimmen und sogar dazu beitragen können, dass das Schmerzerleben positiv beeinflusst wird. Man darf nicht vergessen, dass durch die moderne Krebstherapie die Zahl der Patienten, die lange Zeit mit ihrem Tumor leben können, enorm gestiegen ist. Für diese Patienten ist es von entscheidender Bedeutung, dass sie ihr Leben so lange als möglich aktiv gestalten und genießen können. Auch dafür sind eine wirksame Schmerztherapie und eine effektive Prävention skelettbezogener Komplikationen beim Vorliegen von Knochenmetastasen von entscheidender Bedeutung. Haben Sie vielen Dank für das Gespräch. Christine Vetter, Köln Weitere Informationen bei Dr. Hans-Bernd Sittig Zentrum für Schmerzmedizin und Palliativmedizin Stade Harsefelderstr. 6, 21680 Stade Tel. +49 4141 408-622, Fax -623 [email protected] © 2013 S. Karger GmbH, Freiburg Verlag, Herausgeber, Redaktion und Verlagsgeschäftsführung übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser Rubrik. Fax + 49 761 4 52 07 14 [email protected] www.karger.com Downloaded by: 88.99.70.242 - 10/20/2017 11:12:31 PM Dr. Hans-Bernd Sittig Facharzt für Anästhesiologie, Spezielle Schmerztherapie und Palliativmedizin, Schmerzzentrum Stade Wie gehen Sie schmerztherapeutisch vor? Wir streben eine Mechanismen-orientierte Schmerztherapie an. Knochenmetastasenschmerzen sind sogenannte «Mixed Pain», es liegen aufgrund der Pathophysiologie sowohl nozizeptive als auch neuropathische Schmerzanteile vor. Im Allgemeinen sind abschwellend und antientzündlich wirksame Medikamente indiziert, wie die nicht steroidalen Antirheumatika und gegebenenfalls auch Kortikoide. Bei starken Schmerzen sind oft auch Opiate in Form lang wirksamer Retard-Opiate als Dauertherapie erforderlich und bei belastungsabhängigen Schmerzen oder Durchbruchschmerzen zusätzlich als ultrakurz wirksame Präparate. Außerdem sind wegen des neuropathischen Schmerzanteils Antikonvulsiva sowie trizyklische Antidepressiva sinnvoll. Darüber hinaus versuchen wir, die Ursache der Schmerzen anzugehen, also die Schmerzentstehung möglichst zu blockieren. PharmaNews Onkologie 36 | 11 | 13 Multi-Kinase-Inhibitor Stivarga® erweitert Perspektiven für Patienten mit mCRC Die Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) ist trotz der Kombination von Chemotherapien und zielgerichteten Substanzen immer noch eine Herausforderung. Beim Versagen der bisherigen evidenzbasierten Standardtherapien bestand bisher ein Mangel an weiteren effektiven Therapieoptionen. Diese Therapielücke kann jetzt mit Stivarga® (Regorafenib) geschlossen werden. Das Präparat ist der erste effektive Multi-Kinase-Inhibitor, der das Überleben von Patienten mit mCRC nach evidenzbasierten und zugelassenen Standardtherapien, unabhängig vom KRas-Mutationsstatus, signifikant verlängert. Die Zulassung von Stivarga im August 2013 ist ein wichtiger Meilenstein in der Darmkrebs-Therapie. «Die hohe Wirksamkeit von Regorafenib beruht darauf, dass der Wirkstoff den Tumor auf 3 verschiedenen Wegen angreift», erläutert Prof. Dr. med. Arndt Vogel, Medizinische Hochschule Hannover. So hemmt Regorafenib sowohl Kinasen, die eine essentielle Rolle in den Signalwegen der Angiogenese spielen, als auch solche, die für die Onkogenese und die Mikroumgebung des Tumors von wesentlicher Bedeutung sind. Die Relevanz für den klinischen Erfolg zeigt die von Vogel vorgestellte Zulassungsstudie CORRECT [1]. In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIStudie wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Regorafenib bei mCRC-Patienten, die unter Standardtherapien progredient waren Adcetris®: Ein Jahr nach Zulassung neuer Therapiestandard bei rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom oder sALCL Adcetris® (Brentuximab Vedotin) ist bereits ein Jahr nach der Zulassung fester Bestandteil der Therapie des rezidivierten oder refraktären (r/r) Hodgkin-Lymphoms (HL) und des r/r systemischen anaplastischen großzelligen Lymphoms (sALCL). Basis dafür sind eine hohe Ansprechrate, ein im Vergleich zur Vortherapie längeres progressionsfreies Überleben sowie ein günstiges Verträglichkeitsprofil. «Für die Therapie CD30-positiver maligner Lymphome bestand seit langem dringender Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat hat uns um eine effektive und gut verträgliche Option in diesen Indikationen bereichert», so Professor Andreas Engert, Klinik I für Innere Medizin, Universität Köln. Seit Oktober 2012 steht Brentuximab Vedotin für erwachsene Patienten mit r/r HL oder r/r sALCL als erste neue Behandlungsoption seit über 20 Jahren zur Verfügung. Der Wirkmechanismus basiert darauf, dass das CD30-Antigen fast nur auf malignen HL- und sALCL-Zellen – unabhängig vom Krankheitsstadium, von der Therapielinie oder vom Transplantationsstatus – exprimiert wird. Erst nach Bindung des Antikörpers an die malignen CD30-positiven Tumorzellen und Internalisierung des Komplexes wird das Toxin freigesetzt. In den beiden für die Zulassung relevanten Phase-II-Studien [1–3] zeigte Brentuximab Vedotin ein außerordentlich gutes Ansprechen (objektive Ansprechrate bei HL 75%, bei sALCL 86%, komplette Remission bei HL 33%, bei sALCL 59%). Die oder diese nicht vertragen haben, mit der von Placebo verglichen. Die Ergebnisse zeigen im primären Endpunkt eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens im Regorafenib-Arm gegenüber dem Placebo-Arm (6,4 vs. 5,0 Monate, p = 0,0052; HR 0,77). Quelle Pressekonferenz der Bayer Vital GmbH: «Innovativer Multi-Kinase-Inhibitor erweitert Perspektiven für Patienten mit mCRC», 23.09.2013, Berlin Referenzen 1 Grothey A et al.: Lancet 2013;381(9863):303–312. Weitere Informationen bei Bayer Vital GmbH Unternehmenskommunikation Jutta Schulze [email protected] Tumorlast wurde bei 94% der HL-Patienten und 97% der sALCL-Patienten reduziert. Inzwischen hat Brentuximab Vedotin auch Eingang in die 2013 publizierte S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin-Lymphoms gefunden. Quelle Pressegespräch der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG «Neuer Therapiestandard für Patienten mit r/r CD30+ HodgkinLymphom und sALCL», 24.09.2013, Berlin Referenzen 1 2 3 Younes A et al.: J Clin Oncol 2012;30:2183–2189 Pro B et al.: J Clin Oncol 2012;30:2190–2196. Fachinformation Adcetris®, Stand Februar 2013. Weitere Informationen bei eickhoff kommunikation GmbH Dr. Michael Bonk [email protected] PharmaTicker+++ PharmaTicker+++ PharmaTicker+++ PharmaTicker+++ ipse Communication GmbH Anita Urban [email protected] Roche. Der Ausschuss für Humanmedizin der EMA hat sich für die Zulassung des AntikörperWirkstoff-Konjugats Trastuzumab Emtansin (T-DM1) ausgesprochen. Die Empfehlung gilt für die Behandlung von Frauen mit HER2-positivem, metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit Trastuzumab (Herceptin®) und einem Taxan behandelt wurden. Die Zulassung für T-DM1 in der Europäischen Union wird zum Jahresende erwartet. Roche Pharma AG Ulla Satzger [email protected] RIEMSER. In Zusammenarbeit mit dem Experten Prof. Ingo J. Diel, Mannheim, wurde eine Broschüre für Patienten entwickelt, denen das orale Bisphosphonat Ostac® zur Behandlung von Knochenkomplikationen bei einer Tumorerkrankung verordnet wurde. Die Broschüre beschreibt kurz und informativ, welche Komplikationen und Symptome am Knochen auftreten können und wie man diese behandelt. Die Broschüre kann zur Weitergabe an Patienten kostenlos bezogen werden bei: RIEMSER Pharma GmbH Annette Habicht [email protected] © 2013 S. Karger GmbH, Freiburg Verlag, Herausgeber, Redaktion und Verlagsgeschäftsführung übernehmen keine Verantwortung für den Inhalt dieser Rubrik. Fax + 49 761 4 52 07 14 [email protected] www.karger.com Downloaded by: 88.99.70.242 - 10/20/2017 11:12:31 PM Genomic Health. Das britische NICE empfiehlt in der veröffentlichten Leitlinie den Oncotype DX® Brustkrebstest als einzigen Multigen-Test zur Anwendung in der klinischen Praxis für Chemotherapieentscheidungen bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, invasivem Brustkrebs im Frühstadium. In Übereinstimmung mit den führenden internationalen Leitlinien für die Brustkrebsbehandlung von ASCO®, NCCN®, ESMO® und St. Gallen erkennt NICE den klinischen Zusatznutzen für den Oncotype DX Test an.
