Möglichkeit der verlängerten Tumorkontrolle mit Pemetrexed

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Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen, nicht-plattenepithelialen NSCLC
Möglichkeit der verlängerten Tumorkontrolle mit
Pemetrexed
Im Rahmen der Phase-III-Studie PARAMOUNT
erhielten 939 Patienten mit fortgeschrittenem
Nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge
(Adeno- und großzelliges Karzinom) zunächst 4 Zyklen Pemetrexed und Cisplatin.
Patienten, die damit eine Tumorremission
oder eine Krankheitsstabilisierung erreichten
(n = 359), wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit Pemetrexed in gleicher Dosierung (500 mg/m2 an Tag 1 alle 3 Wochen)
oder Placebo (n = 180) weiterbehandelt. Alle
Patienten wurden palliativ versorgt (Best
Supportive Care) und erhielten zusätzlich
Vitamin B12, Folsäure und Dexamethason.
Das durch Prüfärzte ermittelte PFS ab Beginn der Induktionstherapie betrug in der
Pemetrexed-Gruppe im Median 6,9 Monate
und im Placebo-Arm 5,6 Monate (Hazard
Ratio (HR) 0,59; p < 0,0001) (Abb. 1). Dieser
signifikante Vorteil zugunsten von Pemetrexed
Effektiv auch für ältere Patienten
Der Vorteil im PFS bei Gabe von Pemetrexed
wurde in allen Patientengruppen nachgewiesen
und zeigte sich insbesondere auch bei älteren
Patienten, wie eine Subgruppenanalyse belegt
[2]. Bei den ≥70-Jährigen (n = 92) wurde mit
der Pemetrexed-Erhaltungstherapie die progressionsfreie Zeit im Vergleich zu Placebo
mehr als verdoppelt (median 6,4 versus 3,0
Monate). Damit war das Progressionsrisiko bei
Gabe von Pemetrexed während der Beobachtungszeit um 65% geringer (HR 0,35). Patienten im Alter von bis zu 70 Jahren (n = 447)
erreichten bei Gabe von Pemetrexed eine Risikoreduktion von 31% (HR 0,69) mit einem medianen PFS von 4 Monaten im Vergleich zu 2,8
Monaten unter Placebo.
Auf Grundlage der PARAMOUNT-Studiendaten erhielt Pemetrexed (Alimta®) im Oktober 2011 eine Zulassungserweiterung für
die Erhaltungstherapie bei Patienten mit
fortgeschrittenem, nicht-plattenepithelialem
NSCLC, deren Erkrankung nach einer plaPemetrexed:
Placebo:
Log-Rank:
HR, nicht adjustiert:
1,0
Überlebenswahrscheinlichkeit
zeigte sich unabhängig von der Art des Ansprechens auf die vorherige Therapie mit
Pemetrexed/Cisplatin (komplette/partielle
Remission oder Krankheitsstabilisierung).
Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed
wurde vergleichsweise gut vertragen. Die
Lebensqualität wurde mit einem standardisierten Fragebogen (EQ-5D) erfasst und war
in beiden Studienarmen vergleichbar.
0,9
0,8
Median 6,90 Monate (6,2–7,5)
Median 5,6 Monate (5,5–6,0)
P < 0,0001
0,6 (0,47–0,74)
0,7
0,6
0,5
Pem + BSC
0,4
Placebo + BSC
0,3
0,2
0,1
0
0
3
6
9
Zeit, Monate
12
15
18
Überlebende Patienten
Pem + BSC
Placebo + BSC
n = 359
n = 180
320
157
141
51
59
14
24
5
4
0
0
0
Abb. 1. PFS (durch Prüfärzte ermittelt) ab Beginn der Induktionsphase, modifiziert nach [1].
BSC = Best Supportive Care.
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tinbasierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist. Nach Angaben
von Dr. Andreas Gröschel vom Universitätsklinikum Homburg/Saar ermöglicht die
Weiterbehandlung der Patienten nach dem
PARAMOUNT-Schema eine kontinuierliche Tumorkontrolle. Voraussetzung für
eine Therapie nach diesem Konzept, das
als «continuation maintenance» bezeichnet
wird, sei eine relativ gute Verträglichkeit
der dafür gewählten Substanz. Pemetrexed
erfülle diese Voraussetzung, erläuterte Gröschel. Der Pneumologe hob besonders die
Rate an Fatigue (Grad 3/4) hervor, die im
Pemetrexed-Arm der PARAMOUNT-Studie
4% betragen habe. Hämatologische Toxizitäten vom Grad 3/4 seien mit maximal 4%
(Anämien und Neutropenien) aufgetreten.
Die vergleichsweise gute Verträglichkeit der
Substanz und die Verlängerung der progressionsfreien Zeit seien die entscheidenden
Kriterien, die für eine Erhaltungstherapie mit
Pemetrexed sprechen würden, so Gröschel.
In einer vorläufigen Analyse [3] betrug das
mediane Gesamtüberleben nach 4 Zyklen Induktionstherapie bei Weiterbehandlung mit
Pemetrexed 13,9 Monate und bei Gabe von
Placebo 11,1 Monate (HR 0,78; p = 0,034).
Continuation oder Switch?
Für die kontinuierliche Weiterbehandlung mit
Pemetrexed nach Ansprechen auf die Erstlinientherapie sprach sich auch Dr. Martin
Reck vom Krankenhaus Großhansdorf aus.
Dieses Konzept habe deutliche Vorteile gegenüber der «switch maintenance», die einen
Substanzwechsel beim Übergang zur Erhaltungstherapie vorsieht und deshalb frühzeitig
Therapie-Ressourcen aufbraucht. Um das
Potential der Erstlinientherapie voll auszuschöpfen, sei die kontinuierliche Weiterbehandlung fast immer vorzuziehen, so Reck.
Denn dafür werde ein Medikament eingesetzt, das der Patient bereits kenne und das
sich bei ihm als wirksam erwiesen habe. Die
«continuation maintenance» stelle aus seiner
Sicht eine optimale Nutzung der Erstlinientherapie dar.
Therapiealgorithmus zum
Vorgehen bei nicht-plattenepithelialem NSCLC
Aufgrund der positiven Daten hat die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed nach Angaben
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Die Zulassungserweiterung von Pemetrexed
zur Erstlinien-Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen, nicht-plattenepithelialen NSCLC
für Patienten, deren Erkrankung nach einer
platinbasierten Chemotherapie nicht unmittelbar fortgeschritten ist, eröffnet neue Behandlungsmöglichkeiten: Patienten können jetzt eine
längere aktive Therapiephase ohne Substanzwechsel durchlaufen. Damit kann im Vergleich
zum klassischen «Wait-and-watch-Konzept»
eine Verlängerung des progressionsfreien
Überlebens (PFS) erreicht werden, wie die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie [1] zeigen.
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Die Erwartungen an eine Erhaltungstherapie,
deren (nicht planbare) Dauer in Abhängigkeit vom Tumorstatus und der Umgang mit
möglichen Nebenwirkungen sollten nach
Angaben von Dr. Reck mit den Patienten
ausführlich besprochen werden. Auch in
einem Statement der ASCO zur individualisierten Betreuung von Patienten mit fortgeschrittenen Lungenkrebserkrankungen wird
auf die eingehende Bewertung und Erläuterung der möglichen Therapieoptionen im
Hinblick auf Nutzen und Nebenwirkungen
großer Wert gelegt [6].
Die Initiative «Aktion Rückenwind» (www.
hilfe-bei-lungenkrebs.de) hat im Jahr 2011
Lungenkrebspatienten und ihre Angehörigen
nach ihrer Einstellung zur Erhaltungstherapie
gefragt [7]. Drei Viertel der insgesamt 270
Teilnehmer der Online-Umfrage wünschten sich eine kontinuierliche Behandlung im
Sinne der Erhaltungstherapie oder würden ihr
bei ärztlicher Empfehlung zustimmen. Der
primäre Beweggrund der Patienten ist die
Wahrnehmung aller Chancen («Hätte kein
gutes Gefühl dabei zu wissen, dass der Tumor
noch da ist und ich einfach nur abwarte»).
Mit der Zulassungserweiterung für die Erhaltungstherapie deckt Pemetrexed nun ein
breites Anwendungsgebiet beim fortgeschrittenen, nicht-plattenepithelialen NSCLC ab.
Der Wirkstoff kann bereits seit 2008 für
die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen
NSCLC außer bei überwiegend plattenepithelialer Histologie eingesetzt werden und
kann in Kombination mit Cisplatin das progressionsfreie Überleben verlängern. Dies
belegen die Ergebnisse der bis dahin größten
randomisierten Phase-III-Studie mit 1725
Patienten, die vergleichend mit Pemetrexed/
Cisplatin oder mit Gemcitabin/Cisplatin
behandelt wurden [8]. Patienten mit fortgeschrittenen, nicht-plattenepithelialen NSCLC
erreichten mit Pemetrexed/Cisplatin eine signifikante Lebenszeitverlängerung, die bei
Adenokarzinomen mit median 12,6 vs. 10,9
Monaten (p = 0,033) am deutlichsten ausfiel.
Damit konnte bei diesen Patienten erstmals
mit einer cisplatinhaltigen Zweifachkombination das Überleben auf median über ein
Jahr verlängert werden. Da die Applikation
von Pemetrexed als Kurzzeit-Infusion erfolgen kann, ist eine ambulante Therapie meist
problemlos möglich.
Multitarget-Enzym-Inhibition als
Wirkmechanismus
NSCLC sind mit einem Anteil von 80% die
häufigsten bösartigen Tumore der Lunge.
Dabei ist der histologische Befund eines
Adenokarzinoms oder eines großzelligen
Karzinoms prädiktiv für das Ansprechen
auf Pemetrexed/Cisplatin und ist somit die
Voraussetzung für einen guten Erfolg der individualisierten Therapie. Grundlage für die
histologiebasierte Therapie mit Pemetrexed
ist dessen Wirkmechanismus: Der MultitargetEnzym-Inhibitor
greift
in die DNA- und RNANukleotid-Synthese ein,
indem es 3 verschiedene
Enzyme blockiert. Eines
davon ist die ThymidylatSynthase (TS), die in den
histologischen Subtypen
Abb. 3. Die Apoptose ist ein genetisches Programm für den Zelltod, dessen regulärer Ablauf in
Tumorzellen gestört ist. Das Foto zeigt die verschiedenen Apoptosestadien, von der funktionsfähigen Adenokarzinomzelle (vorne rechts) bis zu
deren Auflösung (links unten).
des NSCLC unterschiedlich stark exprimiert
wird. Die relativ niedrige TS-Expression
in Adenokarzinomen könnte erklären, weshalb Pemetrexed bei diesen Tumoren besser
wirkt [8]. Die Therapie mit Pemetrexed wird
im Allgemeinen relativ gut vertragen und
hat ein nur geringes Neutropenie-Risiko.
Referenzen
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Paz-Ares L et al.: Lancet Oncol 2012;13(3):247–255.
Gridelli C et al.: The European Multidisciplinary
Cancer Congress, Stockholm 2011, abstr 9072.
Fachinformation Alimta®, Stand Oktober 2011.
Azzoli et al.: J Clin Oncol 2011;29(28):3825–3831.
Jassem J.: Lancet Oncol 2012;13(3):217–218.
Peppercorn JM et al.: J Clin Oncol 2011;29(6):
755–760.
Online-Umfrage im Auftrag von Lilly Onkologie,
Stand November 2011.
Scagliotti G et al.: J Clin Oncol 2008;26:3543–3551.
Ceppi P et al.: Cancer 2006;107:1589–1596.
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Erhaltungstherapie beim fortgeschrittenen,
nicht-plattenepithelialen NSCLC
Möglichkeit der verlängerten Tumorkontrolle mit Pemetrexed
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Abb. 2. Adenokarzinom der
Lunge: In der Mitose-Phase des
Zellzyklus teilen sich die Chromosomensätze der Karzinomzellen, jedoch kann die DNAReplikation durch Enzyminhibitoren wie Pemetrexed verhindert werden.
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eine Erhaltungstherapie
Pemetrexed in der
Erstlinientherapie
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von Reck bereits Eingang in den Therapiealgorithmus bei nicht-plattenepithelialem
NSCLC gefunden. Die «continuation maintenance» wird empfohlen für Patienten, die eine
Induktionstherapie mit Pemetrexed/Cisplatin
erhalten und diese vergleichsweise gut vertragen haben. Auch in den aktualisierten
Leitlinien der ASCO zur Therapie des fortgeschrittenen NSCLC wird auf die Möglichkeit
hingewiesen, eine initial erfolgreiche Therapie
unter Verzicht auf Therapiepausen weiterzuführen [4]. Dem Patienten kommt bei der Entscheidungsfindung eine wichtige Rolle zu [5].