Ipilimumab (Yervoy®) kann langanhaltende Tumorremissionen

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Immuntherapie beim vorbehandelten fortgeschrittenen malignen Melanom
Ipilimumab (Yervoy®) kann langanhaltende
Tumorremissionen induzieren
Der monoklonale Antikörper Ipilimumab
interagiert mit dem immunregulativen
«Checkpoint»-Molekül CTLA-4 (zytotoxisches
T-Lymphozytenantigen 4), das im Normalfall
die T-Zell-vermittelte Immunantwort begrenzt
und überschießenden Immunantworten vorbeugt
[3]. Durch die Blockade des negativen Immunregulativs wird ein Teil der immunsuppressiven
Mechanismen außer Kraft gesetzt, die auch dazu
beitragen, dass Krebszellen der Zerstörung durch
T-Zellen entgehen. Dass mit diesem Wirkprinzip
auch erstmals die immuntherapeutisch benötigte
Verlängerung der antitumoralen Immunaktivität
möglich wurde [4], erklärt möglicherweise auch
die Dauer und Nachhaltigkeit der Tumorkontrolle, wie sie schon in der Zulassungsstudie beobachtet wurde: 45,6 vs. 25,3% der Patienten im
Vergleichsarm überlebten nach einem Jahr unter
Ipilimumab, nach einem weiteren Jahr noch 23,5
vs. 13,7% (Abb. 1) [1]. Zudem wurden unter
Ipilimumab Therapieverläufe beobachtet, die
sich vom klassischen Tumoransprechverhalten
unterscheiden [5]: Klinische Hinweise für eine
antitumorale Immunantwort können bis zu 12
Wochen oder auch Monate später auftreten
und dann längerfristig sowie nachhaltiger ausfallen, als etwa von Zytostatikatherapien bekannt. In einigen Fällen wurden im Vorfeld
des Therapieeffekts sogar zunächst neu aufgetretene Läsionen beobachtet.
Die Zulassung von Ipilimumab im März 2011
durch die US-amerikanische Zulassungsbehörde
(FDA) und im Juli 2011 durch die europäische
Zulassungsbehörde EMA ging auf die große,
randomisierte Phase-III-Studie MDX010-20 zurück, die bei vorbehandelten Melanompatienten
im nicht-resezierbaren Stadium III oder metastasierten Stadium IV unter der neuen Immuntherapie eine signifikante Verlängerung des medianen
Gesamtüberlebens gegenüber der KontrollGesamt
therapie gezeigt hat (10,1 vs. 6,4 Monate;
p = 0,003). Mit dem Nachweis dieses Überlebensvorteils hat jetzt auch der Gemeinsame
Bundesausschuss (G-BA) im Zuge des frühen
Nutzungsbewertungsverfahrens den Beschluss
zum Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Ipilimumab begründet (2. August
2012). Durch diesen Beschluss wurde die Kategorie 2 für das gesamte zugelassene Patientenkollektiv bestätigt.
Gesamtüberleben, %
100
Ipilimumab im Therapiealltag
In der Praxis bestätigen erste Interimsauswertungen von 12 Zentren aus dem deutschen
«Compassionate Use»-Programm von Ipilimumab die Ergebnisse der Zulassungsstudie im
YERVOY®
10,1 (8,0–13,8)**
YERVOY® + gp100-Peptid-Impfstoff* 10,0 (8,5–11,5)**
gp100-Peptid-Impfstoff*
6,4 (5,5–8,7)**
80
**Monate (95%-KI)
60
46%
40
24%
20
0
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
Zeit, Monate
* Bei dem gp100-Peptid-Impfstoff handelt es sich um eine experimentelle Verumkontrolle.
Abb. 1 Signifikant verlängertes Gesamtüberleben mit
Ipilimumab:
Die Studienarme trennen
sich nach etwa
4 Monaten auf
und bleiben
konstant getrennt, modifiziert nach [1].
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Hinblick auf Verträglichkeit und Wirksamkeit
[6]. Wie sich das neue immuntherapeutische
Wirkprinzip in den Therapiealgorithmus des
vorbehandelten fortgeschrittenen Melanoms integrieren lässt, wird derzeit von den nationalen
und internationalen Fachgesellschaften thematisiert: Die amerikanischen Experten haben in
der NCCN (National Comprehensive Cancer
Network)-Leitlinie zum Melanom bei der systemischen Therapie des fortgeschrittenen Melanoms eine erste Einordnung von Ipilimumab in
den Therapiealgorithmus vorgenommen: Demnach profitieren insbesondere Patienten mit
noch niedriger Tumorlast von der Immuntherapie, wenn dem Patienten noch ausreichend Zeit
verbleibt, die tumorspezifische Immunreaktion
zu entwickeln [7]. Die Veröffentlichung der
neuen deutschen Leitlinie «Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms» der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG)
und der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische
Onkologie (ADO) wird in Kürze erwartet: Sie
entspricht der höchsten Qualitätsstufe (S3) und
der Konsultationsfassung zufolge, die bereits
Ende Juni zur Kommentierung online ging,
wurde die neue Immuntherapie bereits in den
Therapiealgorithmus aufgenommen [8]. Die
Publikation der Leitlinie wird in Kürze
erwartet.
Dr. Yuri Sankawa, Stuttgart
Literatur
1
2
3
4
5
6
7
8
Hodi FS et al.: N Engl J Med 2010;363:711–23.
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Immuntherapie beim vorbehandelten
fortgeschrittenen malignen Melanom
Ipilimumab (Yervoy®) kann langanhaltende
Tumorremissionen induzieren
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Besonderheiten der immun­
induzierten Tumorregression
Für Melanompatienten im fortgeschrittenen
Tumorstadium standen bis vor kurzem keine
Therapieoptionen zur Verfügung, die das
Mortalitätsrisiko nachweislich hätten senken
können. Als First-in-Class-Therapeutikum
nutzt Ipilimumab die seit langem bekannte
hohe Immunogenität dieser Tumorentität aus
und zeigt erstmals eine signifikante VerlänVerlän
gerung des Gesamtüberlebens beim vorbehandelten fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten) Melanom [1].
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA)
hat daher einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Ipilimumab beschlossen. Nationale und internationale
Fachgesellschaften beschäftigen sich bereits
seit einiger Zeit mit der Frage nach der optimalen Integration des neuen Wirkprinzips in
die Therapiealgorithmen beim Melanom.
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Pemetrexed in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen
Nicht-Plattenepithelkarzinoms der Lunge
Signifikante Überlebensvorteile mit dem Konzept der
«Continuation Maintenance»
PARAMOUNT-Studie zur
Erhaltungstherapie
Patienten, die eine Erstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin erfolgreich abgeschlossen haben, können die Behandlung mit Pemetrexed im Sinne einer Erhaltungstherapie
weiterführen. Dieses Konzept – das als
«Continuation Maintenance» bzw. Erstlinien-Erhaltungstherapie bezeichnet wird –
kann nachweislich die weitere Tumorprogression verzögern und das Leben verlängern, wie die zulassungsrelevante PARAMOUNT-Studie zeigt [2].
Die Phase-III-Studie schloss 939 NSCLCPatienten mit lokal fortgeschrittenen oder
metastasierten Nicht-Plattenepithelkarzinomen ein, die zunächst eine Induktionstherapie mit 4 Zyklen Pemetrexed (500 mg/m2 an
Tag 1 alle 3 Wochen) in Kombination mit
Cisplatin erhielten. Patienten mit partieller/
kompletter Tumorremission oder Krankheitsstabilisierung und ausreichendem Performance Status (ECOG 0 oder 1) wurden
im Verhältnis 2:1 randomisiert und mit Pemetrexed in gleicher Dosierung oder Placebo
weiterbehandelt. In beiden Gruppen wurde
mit Vitamin B12, Folsäure und Dexamethason supplementiert und Best Supportive
Care angeboten.
Pemetrexed (Alimta®) ist ein Multi-TargetEnzym-Inhibitor, der Schlüsselenzyme der
DNA- und RNA-Nukleotidsynthese in der
Tumorzelle blockiert. In der Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithelkarzinomen der Lunge (Adenokarzinom
und großzelliges Karzinom) ist die Kombination von Pemetrexed und Cisplatin ein
Standard [1]. Am deutlichsten fiel der
Überlebensvorteil bei Patienten mit Adenokarzinom aus: Sie lebten bei Gabe von Pemetrexed/Cisplatin im Median 12,6 Monate
versus 10,9 Monate unter einem Vergleichsregime mit Gemcitabin/Cisplatin.
Mit Pemetrexed als Kombinationspartner
konnte somit das mediane Überleben dieser
HR (unadjusted): 0,78 (0,64–0,96)
Überlebenswahrscheinlichkeit
1,0
p = 0,0191 (Log-rank)
0,9
Pemetrexed + Best Supportive Care (n = 359)
Placebo + Best Supportive Care (n = 180)
0,8
0,7
Pem + BSC
16,9 Monate
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
16,9
14,0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Überlebenszeit ab Induktion, Monate
● Im Rahmen der Phase-III-Studie PARAMOUNT erhielten die Studienteilnehmer zunächst vier Zyklen
einer Induktionstherapie mit Pemetrexed und Cisplatin und im Falle des Therapieansprechens eine
Weiterbehandlung mit Pemetrexed oder Placebo (2:1 randomisiert).
Abb. 1. Verlängertes Gesamtüberleben mit Pemetrexed als Erhaltungstherapie, modifiziert nach [3].
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Verzögerter Tumorprogress …
Der primäre Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es betrug ab
Beginn der Induktionstherapie in der Pemetrexed-Gruppe im Median 6,9 Monate und im
Placebo-Arm 5,6 Monate (durch Prüfärzte ermittelt); der Unterschied war signifikant (Hazard Ratio 0,59; 95%-Konfidenzintervall
0,47–0,74; p < 0,0001). Die Monotherapie
mit Pemetrexed zeigte ihre Wirksamkeit in
allen prädefinierten Studiensubgruppen (differenziert u.a. nach Alter, Performance-Status
und Histologie).
… und verlängertes
Gesamtüberleben
Die zur ASCO-Jahrestagung 2012 vorgestellten finalen Ergebnisse der PARAMOUNTStudie [3] beinhalten auch eine Überlebenszeit-Analyse. Demnach erreichten die durchgehend mit Pemetrexed behandelten Patienten
ein medianes Gesamtüberleben von 16,9 Monaten (ab Beginn der Induktion) im Vergleich
zu 14,0 Monaten bei Gabe von Placebo (s.
Abb. 1). Dies entspricht einer signifikanten
Risikoreduktion von 22% (HR 0,78;
p = 0,0191) zugunsten der Behandlung mit
Pemetrexed. 37% der Patienten in der Pemetrexed-Gruppe konnten die Erhaltungstherapie für mehr als sechs Therapiezyklen durchführen, während dies nur 18% der mit Placebo behandelten Patienten möglich war. Der
mit Pemetrexed zu erzielende Therapievorteil
zeigte sich auch in den Überlebensraten nach
einem Jahr (58% vs. 45%) und nach 2 Jahren
(32% vs. 21%). Wie schon zuvor bei der Analyse des PFS gezeigt, war es unerheblich, ob
die Patienten mit der Induktionstherapie eine
Tumorrückbildung oder eine Tumorstabilisierung erreicht hatten. Ein Überlebensvorteil
wurde in allen Patientengruppen nachgewiesen
und war statistisch unabhängig von Tumorstadium (IIIb oder IV), Geschlecht, PerformanceStatus und anderen Parametern. Nach Angaben
von Studienleiter Luis Paz-Ares (Universitätsklinik Sevilla/Spanien) sei PARAMOUNT die
erste Studie, die das Konzept der «Continuation Maintenance» untersucht habe. Sie konnte
einen Überlebensvorteil für dieses Konzept
nachweisen und könne deshalb einen Paradigmenwechsel in der Erstlinientherapie von Patienten mit nicht-plattenepithelialen NSCLC
einleiten.
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Patienten erstmals auf über ein Jahr verlängert werden.
Beim fortgeschrittenen nicht-plattenepithelialen
NSCLC kann eine kontinuierliche Weiterbehandlung mit Pemetrexed die progressionsfreie
Zeit und das Gesamtüberleben der Patienten signifikant verlängern. Dies belegen die Ergebnisse der PARAMOUNT-Studie, die das Konzept der «Continuation Maintenance» umgesetzt
hat: Die Patienten wurden nach erfolgreicher
Erstlinientherapie mit Pemetrexed/Cisplatin mit
Pemetrexed weiterbehandelt und waren somit
länger unter aktiver Tumorkontrolle. In einer
Interimsanalyse konnte gezeigte werden, dass
auch bei den Studienteilnehmern im Alter von
über 70 Jahren die Erhaltungstherapie effektiv
war und über durchschnittlich 5,5 Zyklen zu jeweils 21 Tagen durchgeführt werden konnte.
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Die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed wurde
im Rahmen der PARAMOUNT-Studie vergleichsweise gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Grad 3/4) waren Anämie
(6,4% vs. 0,6%), Neutropenie (5,8% vs. 0%)
und Fatigue (4,7% vs. 1,1%). In einer Interimsanalyse zeigte sich, dass die Rate an hämatologischen Toxizitäten (Laborbefunde) bei den älteren Patienten (≥ 70 Jahre) höher war als bei
den jüngeren Patienten (21% vs. 7%). Das vorteilhafte Applikationsschema der 10-MinutenInfusion ermöglicht eine ambulante Behandlung, was die Compliance fördert.
Wirkung der Erstlinientherapie
maximal nutzen
Bei der «Continuation Maintenance» wird
die Erstlinientherapie durch Nutzung von
Pemetrexed als aktiver Therapiekomponente konsequent weitergeführt. Sie schöpft
damit ihr Potential sehr gut aus, statt – wie
bei der «Switch Maintenance» üblich – auf
eine weitere Substanz zuzugreifen. Durch
die kontinuierliche Weiterbehandlung mit
einem in der Induktionsphase verwendeten
Zytostatikum kann der Tumor länger unter
aktiver Kontrolle gehalten werden. Die
Fortführung der Therapie mit einer schon
erfolgreich eingesetzten Erstlinien-Substanz
ist im Hinblick auf die Tumorbiologie sinnvoll und entspricht auch dem Vorgehen bei
anderen Tumorentitäten, wie Paz-Ares bei
der ASCO-Tagung erläuterte. Das Konzept
der «Continuation Maintenance» ermögliche die maximale Nutzung einer effektiven Substanz unter Schonung der weiteren
Therapieressourcen.
Von einer Erhaltungstherapie
können auch Ältere profitieren
Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome machen
etwa 70–80% der pulmonalen Tumore aus [4]
und sind damit die häufigsten bösartigen
Enzym-Inhibitor mit
Dreifach-Blockade
NSCLC lassen sich anhand der zytologischen
und histologischen Befunde in Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome und großzellige
Karzinome unterteilen. Der histologische Befund eines Adenokarzinoms oder eines großzelligen Karzinoms ist prädiktiv für das Ansprechen auf Pemetrexed/Cisplatin und ist
somit die Voraussetzung für einen guten Erfolg
der individualisierten Therapie. Pemetrexed
blockiert 3 verschiedene Enzyme, eines davon
ist die Thymidylat-Synthase (TS). Sie wird in
den histologischen Subtypen des NSCLC unterschiedlich stark exprimiert. Die relativ niedrige TS-Konzentration in Adenokarzinomen
könnte erklären, weshalb Pemetrexed bei diesen Tumoren besser wirkt [9].
Dr. Beate Grübler, Hannover
Referenzen
1
2
3
Therapieerfolge auch in hohem
Lebensalter möglich
4
Diese Subgruppenanalyse ergänzt die bereits
vorhandene Datenlage zur Effektivität und
vergleichsweise guten Verträglichkeit von
Pemetrexed im höheren Lebensalter. In den
Studien zur Erstlinientherapie auf Basis von
Pemetrexed waren ältere Patienten in den histologischen Subgruppen gleichmäßig vertreten [6]. Das Lebensalter hatte keinen Einfluss auf den Therapieerfolg, tendenziell
profitierten die alten Patienten sogar stärker
von der Behandlung als die <65jährigen [7].
Aufschlussreich insbesondere im Hinblick auf
die Therapie älterer Patienten sind auch die
Ergebnisse einer Analyse zum klinischen
Nutzen, die Scagliotti et al. [8] auf Basis vorliegender Phase-III-Studienergebnisse [1]
vorgenommen haben. Das Gesamtüberleben
ohne therapiebedingte Grad-3/4-Toxizitäten
(«klinischer Benefit») war in der Gesamt-
6
7
8
9.
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5
Scagliotti G et al.: J Clin Oncol 2008;26:3543–3551.
Paz-Ares L et al.: Lancet Oncol 2012;13(3):247–255.
Paz-Ares L et al.: J Clin Oncol 2012;30(suppl):abstr
LBA7507 (presented at the ASCO Annual Meeting 2012).
www.atlasgeneticsoncology.org/Tumors/LungTumOver
viewID5030.html
Gridelli C et al.: The European Multidisciplinary
Cancer Congress, Stockholm 2011, abstr 9072.
Scagliotti G et al.: Oncologist 2009;14(3):253–263.
Syrigos KN et al.: Ann Oncol 2009;21(3):556–561.
Scagliotti G et al.: Eur J Cancer 2009;45:2298–2303.
Ceppi P et al.: Cancer 2006;107:1589–1596.
Impressum
Pemetrexed in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nicht-Plattenepithelkarzinoms der
Lunge
Signifikante Überlebensvorteile mit dem
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Erhaltungstherapie ist
praktikabel
gruppe der Patienten (n = 1725) bei Gabe von
Pemetrexed/Cisplatin signifikant länger als
bei Gabe von Gemcitabin/Cisplatin (5,6 Monate vs. 2,8 Monate; HR 0,70, p < 0,001). Bei
Patienten mit nicht-plattenepithelialer Tumorhistologie fiel der so definierte Überlebensvorteil noch deutlicher aus (HR 0,64). Ferner
war die Überlebensrate ohne Grad-3/4-Toxizitäten in der Pemetrexed/Cisplatin-Gruppe
nach 6 Monaten höher (48,1%) als in der Vergleichsgruppe (33,3%), ähnlich groß war der
Unterschied nach insgesamt einem Jahr
(28,6% vs. 17,9%).
DEALM01103
Abb. 2. Zellteilung in einem Adenokarzinom
der Lunge
Lungentumore. Wegen des zunächst asymptomatischen Verlaufs sind viele NSCLC-Erkrankungen bereits zum Zeitpunkt der Diagnose in
einem inoperablen, fortgeschrittenen Stadium.
Das mittlere Lebensalter der Patienten mit
Lungenkrebs liegt bei etwa 69 Jahren. Vor diesem Hintergrund gingen Gridelli et al. der
Frage nach, ob das neue Konzept der Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Pemetrexed
auch für die große Gruppe der älteren NSCLCPatienten eine effektive Option sein kann. Aufschluss darüber gibt eine Subgruppenanalyse
der PARAMOUNT-Studie [5], die voriges
Jahr beim European Multidisciplinary Cancer
Congress in Stockholm vorgestellt wurde.
Die Autoren verglichen in einer Interimsanalyse die Kohorte der ≥ 70jährigen (n = 92;
medianes Alter 73 Jahre) mit der Kohorte
der <70jährigen (n = 447; medianes Alter 60
Jahre). In beiden Kohorten war die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed effektiver als
Placebo, dabei zeigte sich der Vorteil im
PFS bei den älteren Patienten besonders
deutlich: Bei den ≥70jährigen wurde die progressionsfreie Zeit mit Pemetrexed gegenüber Placebo mehr als verdoppelt (median
6,4 Monate versus 3,0 Monate). Damit war
das Progressionsrisiko bei Gabe von Pemetrexed während der Beobachtungszeit um
65% geringer (HR 0,35). Die Patienten
waren durchschnittlich über 5,5 Zyklen unter
Pemetrexed-Therapie und damit deutlich
länger als unter Placebo (3,7 Zyklen). Die
Studie weise für Pemetrexed einen Nutzen
gerade auch für ältere Patienten mit NSCLC
nach, bei denen aufgrund von Komorbiditäten eine Krebstherapie bislang als schwierig gelte und teilweise gar nicht angeboten
werde, so Studienleiter Dr. Cesare Gridelli
(Avellino/Italien).
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Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms
Hohe Ansprech- und Überlebensraten mit
Anti-EGFR-Antikörper
In der randomisierten First-Line-Studie PRIME
(Panitumumab Randomized Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy [1]) wurde
bei insgesamt 1183 Patienten mit unbehandeltem metastasierten kolorektalen Karzinom
(mCRC) die Wirksamkeit von Vectibix® (Panitumumab) in Kombination mit FOLFOX (einer
Oxaliplatin-basierten Chemotherapie) als Erstlinientherapie untersucht. Der Mutationsstatus
des KRAS-Onkogens im Tumorgewebe war ein
Stratifizierungsfaktor. Als primärer Endpunkt
war das progressionsfreie Überleben (PFS), als
sekundäre Endpunkte das Gesamtüberleben
und die objektive Ansprechrate definiert.
Hier zeigte sich die Rolle des KRAS-Mutationsstatus als prädiktiver Faktor, so PD Dr. Sebastian Stintzing, München: Patienten mit
KRAS-Wildtyp wiesen unter der zusätzlichen
Panitumumab-Therapie ein hochsignifikant
längeres PFS auf als unter der Chemotherapie alleine (10,0 vs. 8,6 Monate; Hazard
Ratio (HR) 0,80; p = 0,009). Außerdem war
ihre Gesamtüberlebensdauer mit 23,9 Monaten die längste, die bisher überhaupt bei metastasierten kolorektalen Karzinomen unter
einer Antikörpertherapie beobachtet wurde
[1, 2]: Sie lag mehr als 4 Monate über der
mit alleiniger FOLFOX-Therapie (19,7 Monate; HR 0,88; p = 0,17; (Abb. 1)).
Dass dieser Unterschied nicht signifikant
ausfiel, mag vor allem auch daran liegen,
dass im Kontrollarm 25% der Patienten und
damit doppelt so viele wie im experimentellen Arm nach Studienende Anti-EGFRTherapien erhalten hatten; außerdem waren
bei ihnen diese Second-Line-Therapien viel
früher als in der Verumgruppe gegeben
worden (median 15,6 vs. 21,5 Monate nach
Randomisierung). Auch bei der Ansprechrate war Panitumumab in der KRAS-Wildtyp-Gruppe mit 57% versus 48% signifikant
überlegen (p < 0,02). Panitumumab ist damit
der bislang einzige Anti-EGFR-Antikörper mit
4,2 Monate
Gesamtüberlebensvorteil
100
Überlebenswahrscheinlichkeit, %
90
FOLFOX + Vectibix®
80
FOLFOX
70
HR = 0,88 (95% KI: 0,73–1,06)
p = 0,17
60
50
40
30
19,7
23,9
20
10
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46
Monate
Abb. 1. Gesamtüberleben in der PRIME-Studie, modifiziert nach [2].
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positiven Phase-III-Daten beim mCRC in der
Kombination mit einer Oxaliplatin-haltigen
Chemotherapie.
Höchste Ansprechrate in der
Second-Line
Auch in der Zweitlinientherapie in Kombination mit einer FOLFIRI-Chemotherapie
war Panitumumab bei Patienten mit KRASWildtyp erfolgreich, so Stintzing [3]: Neben
einem signifikanten Vorteil beim PFS mit
median 6,7 versus 4,9 Monaten (HR 0,82;
p = 0,023) und einer auch hier nicht signifikanten Überlegenheit beim Gesamtüberleben
(14,5 vs. 12,5 Monate; HR 0,92; p = 0,366)
zeigte die Kombination aus Panitumumab
und FOLFIRI mit 36% die höchste Ansprechrate aller vergleichbaren Optionen in
der Zweitlinientherapie (im Kontrollarm
10%; Odds Ratio 5,50; p < 0,0001). Auch
hier wurde ein Gesamtüberlebensvorteil sehr
wahrscheinlich dadurch verhindert, dass
31% der Patienten im Kontrollarm (vs. 10%
derer im Panitumumab-Arm) nach Studienende noch Anti-EGFR-Antikörper erhalten
hatten.
Hohe Wirksamkeit hat Panitumumab schon
lange als Drittlinienbehandlung in der Monotherapie zusätzlich zu «Best Supportive
Care» bei «austherapierten» Patienten gezeigt
[4, 5] – mit einem Vorteil von 12,3 versus 7,3
Wochen beim PFS (HR 0,45; p < 0,0001)
und einer Progressionsrate von lediglich
50%: Jeder zweite Patient mit gegen Chemotherapie refraktärem mCRC profitiert also
von der Panitumumab-Monotherapie in der
Drittlinie, während von den Patienten, die nur
«Best Supportive Care» erhalten hatten, zwei
Drittel unter der Behandlung progredient
waren.
Panitumumab ist also eine hochwirksame
und gut verträgliche Therapieoption in allen
drei Therapielinien des mCRC. Der frühe
Einsatz kann sich für Patienten mit Lebermetastasen positiv auswirken. So konnte eine
Posthoc-Analyse der PRIME-Studie zeigen,
dass signifikant mehr Patienten, deren Metastasierung auf die Leber beschränkt war,
komplett reseziert werden konnten als im
Kontrollarm (27,9 vs. 17,5%; p = 0,02). Die
Konsequenz: 24 von 27 komplett resezierten
Patienten leben noch, in der nicht komplett
resezierten Gruppe verstarben hingegen 54
von 91 (59%).
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In der Therapie des kolorektalen Karzinoms
hat vor allem die Einführung monoklonaler
Antikörper gegen den Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) in den letzten
Jahren erhebliche Fortschritte gebracht. Für
alle Therapielinien zugelassen ist beim kolorektalen Karzinom mit KRAS-Wildtyp inzwischen der vollhumane Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab (Vectibix®). Zur Intensivierung der FOLFOX-Chemotherapie in der
Erstlinienbehandlung eingesetzt, hat er in
einer Phase-III-Studie die bislang längsten
Überlebenszeiten bei Tumoren mit KRASWildtyp erzielt. In der Second-Line wird Panitumumab mit FOLFIRI kombiniert und hat
in diesem Setting die höchsten Ansprechraten
aller vergleichbaren Optionen gezeigt.
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Interview mit PD Dr. Sebastian Stintzing, München
Therapie mit Panitumumab gut verträglich
Unsere Klinik hat Erfahrungen mit Panitumumab
in allen Therapielinen gemacht. Panitumumab ist
nach unseren Erfahrungen gut verträglich, die
2-wöchentliche Gabe ist angenehm, weil man es
einfach parallel zur Chemotherapie geben kann
und die Patienten dazwischen nicht zwingend gesehen werden müssen. Von den Patienten wird als
einzige Nebenwirkung die Hauttoxizität als problematisch angesehen, die aber gut behandelbar
ist. In Kombination mit Irinotecan ist die oft als
kumulativ dargestellte gastrointestinale Toxizität,
also v.a. eine Diarrhö, klinisch nicht wirklich ein
Problem. Das kommt vor, aber ich würde sagen,
es ist mit den Antikörpern nicht häufiger als ohne
und meist klinisch nicht relevant.
Panitumumab ist für First-, Second- und
«Further»-Line-Therapien zugelassen. Ist es
möglich, den gleichen Antikörper beim gleichen Patienten in mehreren Linien, jeweils
nach Progress, zu geben?
Zu diesem Thema gibt es eine interessante kleine italienische Studie [7], die die Reexposition
in «Further»-Line nach einer wie auch immer
gearteten EGFR-Antikörper-freien Therapie
getestet hat: Patienten, die in der Erstlinie gut
auf einen EGFR-Antikörper angesprochen und
nach Progress eine Antikörper-freie Therapie
Fast alle untersuchten
Subgruppen profitieren
Hinsichtlich des Überlebens profitierten in
der PRIME-Studie nahezu alle untersuchten
Subgruppen von der Zugabe von Panitumumab zur FOLFOX-Chemotherapie. Panitumumab zeigte insbesondere einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit
Lebermetasten und multiplen Metastasen.
Fazit
Die Zugabe von Panitumumab zur Chemotherapie verbessert Stintzing zufolge Ansprechen, progressionsfreies und Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom und einem Wild-KRASGen [6]. Die Tatsache, dass Panitumumab
ein vollhumaner Antikörper ist, macht die
erhalten hatten, haben nach erneutem Progress
bei Reexposition wieder gut auf den Antikörper angesprochen, sodass eine Reexposition
prinzipiell denkbar ist. Dieses Prinzip muss
allerdings noch in größeren Studien untersucht
werden.
In den Studien zur First- und Second-LineTherapie mit Panitumumab war der Unterschied beim Gesamtüberleben nicht signifikant. Was sind die möglichen Gründe dafür?
Man kann wohl davon ausgehen, dass der in der
progressionsfreien Zeit sichtbare Effekt durch
Zweit- oder «Further»-Line-Therapien mit AntiEGFR-Strategien verringert worden ist: So lag ja
auch bei der Second-Line-Studie die Ansprechrate mit Panitumumab mit 36% 4-mal so hoch
wie mit Chemotherapie alleine, wo sie 9% betrug.
Wenn man daher bei Patienten mit KRAS-Wildtyp in der First-Line FOLFOX alleine gibt, und es
erhalten dann 25% der Patienten in der SecondLine noch eine Anti-EGFR-Therapie, die wirksam ist bezüglich des Ansprechens – wie das in
der PRIME-Studie der Fall war – dann gewinnt
man damit natürlich noch einmal Überlebenszeit.
Ich denke, das ist einer der Hauptgründe.
Es gab in der PRIME-Studie auch Unterschiede
bezüglich des Performancestatus. Ist das klinisch
relevant für den Alltag? Sollte man den Performancestatus bei der Anwendung berücksichtigen?
Da gibt es mehrere Probleme: Zum einen gibt
es bei der Bestimmung des ECOG-Status keine
wirklich harte Definition. Ich denke, in der Stu-
Applikation sehr sicher und zeitsparend, weil
keine Vorsichtsmaßnahmen wegen möglicher Überempfindlichkeitsreaktionen zu
beachten sind.
die wurden unter dem Label «ECOG 2» die
vom Allgemeinzustand schlechtesten Patienten
geführt. Wenn man den Karnofsky-Status
nimmt, ist das übrigens das Gleiche, das ist
alles sehr subjektiv gefärbt. Jedenfalls denke
ich, dass die Patienten mit ECOG 2 tendenziell
den schlechtesten Allgemeinzustand hatten –
das waren etwas weniger als 10%, jeweils 20
Patienten in jedem Arm. Deshalb glaube ich,
dass man hier keine generelle Antwort für die
Praxis geben kann. Der Zulassungstext lässt
das offen, d.h. ich kann jedem Patienten eine
intensive Therapie anbieten. Aber ich muss mir
natürlich überlegen, ob das bei einem Patienten
mit ECOG 2 noch sinnvoll ist – wenn, dann sicherlich nur mit dem Ziel einer hohen Remissionschance und einer potenziellen Resektabilität. Ansonsten würden wir bei diesen Patienten
doch andere Therapien vorziehen.
Intensive Therapie heißt in dem Fall: Eine
Chemotherapie-Doublette plus den Antikörper.
Wäre es eine Option, in diesem Fall bei einem
schlechten Performancestatus eine Monotherapie mit dem Antikörper zu geben?
Grundsätzlich ist das denkbar, da EGFR Antikörper eine eigene antitumorale Wirkung besitzen. aber hier muss man graduieren: In der
First-Line wird man davor eher zurückschrecken. Hier sind dann mehr Kombinationen
denkbar mit einer Monochemotherapie mit
5-FU plus einem Antikörper. Das wäre meines
Erachtens eine weniger toxische Therapiemöglichkeit bei älteren Patienten in schlechtem
Allgemeinzustand.
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van Cutsem E et al.: J Clin Oncol 2007;25:1658–1664.
Amado RG et al.: J Clin Oncol 2008;26:1626–1634.
Siena S et al.: J Natl Cancer Inst 2009;101;1308–1324.
Santini D et al.: Ann Oncol 2012,DOI 10.1093/annonc/
mdr623.
Josef Gulden, Grafrath
Impressum
Quelle
Therapie des metastasierten kolorektalen
Karzinoms
20. Münchener Fachpresse-Workshop «Neues und Wissenswertes aus der Onkologie» am 26. Juli 2012 in München, unterstützt von Amgen GmbH und Mundipharma
GmbH & Co. KG
Hohe Ansprech- und Überlebensraten mit
Anti-EGFR-Antikörper
PharmaForum in OnkOlOgie 35 l 10 l 12
© 2012 by S. Karger Verlag für Medizin
und Naturwissenschaften GmbH
Referenzen
Wilhelmstraße 20A
79098 Freiburg, Deutschland
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Mit freundlicher Unterstützung durch
Amgen GmbH
3
Douillard JY et al.: J Clin Oncol 2010;28:4697–4705.
Douillard JY et al.: J Clin Oncol 2011;29(15S):223s,
abstr 3510.
Sobrero AF et al.: J Clin Oncol 2012;30(15S):211s,
abstr 3535.
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Welche klinischen Erfahrungen haben Sie
selbst mit Panitumumab
in der First-Line-Therapie gemacht?