Parke-Davis GmbH

-2-
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
BfArM  Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3  D-53175 Bonn
Postanschrift:
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
http://www.bfarm.de
Telefon:
(0228) 207-30
(0228) 99307-0
Telefax:
(0228) 207-5207
(0228) 99307-5207
e-mail:
[email protected]
pharmazeutische Unternehmer
lt. Verteiler
Ihre Zeichen und Nachricht vom
Gesch.Z.:
Bitte bei Antwort angeben
(0228) 99307-
75.03-3822-V-15006-169999/12
Bonn,
-3591
07.05.2012
Abwehr von Arzneimittelrisiken, Stufe II
hier: Arzneimittel, die HMG CoA-Reduktase Inhibitoren (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin,
Pravastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin) enthalten: Erhöhtes Risiko von
Diabetes mellitus als möglicher Klasseneffekt
Sehr geehrte Damen und Herren,
mit diesem neuen Stufenplanverfahren sollen für alle im Geltungsbereich des Arzneimittelgesetzes
verkehrsfähigen Arzneimittel, die HMG CoA-Reduktase Inhibitoren bzw. Statine (Atorvastatin,
Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Pitavastatin, Rosuvastatin) enthalten,
Maßnahmen umgesetzt werden, die von der Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) des
Committee on Medicinal Product for Human Use (CHMP) empfohlen wurden.
Von der PhVWP wurden Hinweise auf die Erhöhung der Blutzuckerkonzentration bzw. Entstehung
von Diabetes mellitus im Zusammenhang mit der Anwendung von Statinen als möglicher
Substanzklasseneffekt bewertet. Als Ergebnis der Bewertung wurde der Bericht „PhVWP report to
CMD(h) provided on behalf of National Competent Authorities on HMG-CoA Reductase Inhibitors
(atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin) and safety:
the risk of new onset diabetes/impaired glucose metabolism” vom 12. März 2012 an die
Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Products – human, CMD(h)
weitergeleitet. Demnach wird die Erhöhung der Blutzuckerkonzentration bzw. die Entstehung von
Diabetes mellitus als möglicher Klasseneffekt der Statine angesehen. Das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte schließt sich dieser Bewertung an.
Die von der PhVWP vorgeschlagenen Texte zur Aufnahme in die Produktinformationen von
Statinen wurden mit der CMD(h), beraten und anschließend auf der Webseite der Heads of
Medicines Agencies veröffentlicht (HMG-CoA Reductase Inhibitors (atorvastatin, fluvastatin,
lovastatin, pravastatin, simvastatin, pitavastatin, rosuvastatin) and safety the risk of new onset
diabetes/impaired glucose metabolism, agreed by PhVWP March 2012, Doc.Ref.:
CMDh/PhVWP/042/2012, March 2012, Rev1, http://www.hma.eu/222.html). Die PhVWP, die
CMD(h) und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte halten es für notwendig, dass
in die Produktinformationen der Arzneimittel mit den oben angegebenen Wirkstoffen zusätzliche
Warnhinweise und Angaben über Nebenwirkungen aufgenommen werden. Die nachstehenden
Texte stellen die deutsche Übersetzung des BfArM dieser EU-weit harmonisierten Texte dar. Auf
der Basis der hier vorgeschlagenen Unterlagen und Erkenntnisse beabsichtigt das Bundesinstitut
Das BfArM ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit.
-2-
für Arzneimittel und Medizinprodukte die folgenden Änderungen
Gebrauchsinformationen der betroffenen Arzneimittel anzuordnen:
der
Fach-
und
1. Änderungen in der Fachinformation für Arzneimittel mit den Wirkstoffen
Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin oder Pitavastatin:
1.1
Im Abschnitt ‚Warnhinweise’ (bzw. ‚4.4 Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung’):
„Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und
bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes
mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, der eine adäquate
Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären
Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der
Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten
(Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte,
Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht
werden.“
1.2
Im Abschnitt ‚(4.8) Nebenwirkungen’
Der Substanzklasseneffekt Diabetes mellitus ist unter der bereits bestehenden Überschrift ‚Die
folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen berichtet:“ aufzuführen (diese
Überschrift wurde mit Bescheid des BfArM vom 21.03.2011 angeordnet):
„Diabetes mellitus: Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von
Risikofaktoren (Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte,
bestehende Hypertonie).“
2. Änderungen in der Fachinformation für Arzneimittel mit dem Wirkstoff Rosuvastatin:
2.1
Im Abschnitt ‚Warnhinweise’ (bzw. ‚4.4
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung’):
Besondere
Warnhinweise
und
„Diabetes mellitus
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und
bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung eines zukünftigen Diabetes
mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, der eine adäquate
Diabetesbehandlung erfordert. Dieses Risiko wird jedoch von der Reduktion des vaskulären
Risikos durch Statine aufgewogen und sollte daher nicht zu einem Abbruch der
Statinbehandlung führen. In Übereinstimmung mit nationalen Richtlinien sollten Risikopatienten
(Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte,
Hypertonie) sowohl klinisch als auch in Bezug auf die relevanten Laborwerte überwacht
werden.
Bei der JUPITER-Studie lag die berichtete Gesamthäufigkeit von Diabetes mellitus für
Rosuvastatin bei 2,8% und für Plazebo bei 2,3%, meistens waren Patienten mit einem
Nüchternblutzucker von 5,6 bis 6,9 mmol/L betroffen.“
2.2
Im Abschnitt ‚(4.8) Nebenwirkungen’
Die Nebenwirkung Diabetes mellitus ist folgendermaßen unter der zutreffenden MedDRA
Systemorganklasse ‚Endokrine Erkrankungen’ aufzuführen:
-3-
„Häufig: Diabetes mellitus1
1
Die Häufigkeit ist abhängig von dem Vorhandensein oder dem Fehlen von Risikofaktoren
(Nüchternblutzucker ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m2, erhöhte Triglyzeridwerte, bestehende
Hypertonie).“
3. Änderungen in der Gebrauchsinformation (alle Statine)
3.1
Im Abschnitt Warnhinweise (bzw. ‚2. Was müssen sie vor der Einnahme von /…/
beachten?’ unter der Rubrik ‚Besondere Vorsicht bei der Einnahme von /…/ ist
erforderlich’):
„Während der Behandlung mit /…/ wird Ihr Arzt Sie engmaschig überwachen, wenn Sie eine
Blutzuckererkrankung (Diabetes) haben oder das Risiko besteht, dass Sie eine
Blutzuckererkrankung entwickeln. Das Risiko, eine Blutzuckererkrankung zu entwickeln
besteht, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und einen
hohen Blutdruck haben.“
3.2
Im Abschnitt Nebenwirkungen (bzw. ‚4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?’)
„Blutzuckererkrankung (Diabetes): Das Risiko für die Entwicklung einer Blutzuckererkrankung
wird größer, wenn Sie erhöhte Blutzucker- und Blutfettwerte haben, übergewichtig sind und
einen hohen Blutdruck haben. Ihr Arzt wird Sie während der Behandlung mit /…/ überwachen.“
Begründung
Zur wissenschaftlichen Begründung der beabsichtigten Maßnahmen verweisen wir auf den
öffentlichen Bewertungsbericht „Summary Pharmacovigilance Assessment Report on the
Association of statins with new onset Diabetes“, der diesem Schreiben als Anlage beigefügt ist
sowie auf den „Summary Assessment Report of the PhVWP December 2011 HMG-CoA reductase
inhibitors – Risk of new onset diabetes“ der dem „Monthly Report“ des Arbeitsgruppentreffens der
PhVWP vom Dezember 2011 als Anhang 2 beigefügt ist (10 January 2012, revised on 22 March
2012, Doc.Ref.: EMA/CHMP/PhVWP/973945/2011 Rev. 1;
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/01/WC500120115.pdf).
Der vollständige Bewertungsbericht der PhVWP wurde bisher nur dem CHMP, dem CMD(h) und
den Behörden zur Kenntnis gebracht und ist nicht zur Veröffentlichung bestimmt. Sofern ein
besonderes Interesse geltend gemacht wird, kann unter Zusicherung der Wahrung der
Vertraulichkeit Einsicht in diesen Bericht genommen werden.
Im Rahmen des Verfahrens der PhVWP zur Bewertung der Substanzklasseneigenschaften der
Statine im Zusammenhang mit der Entstehung von Diabetes wurden bestimmte pharmazeutische
Unternehmer angehört und wissenschaftliches Erkenntnismaterial ausgetauscht. Daher gehen wir
davon aus, dass zumindest einem Teil der pharmazeutischen Unternehmer die wissenschaftlichen
Begründungen bereits zu großen Teilen bekannt sind.
Weiteres Vorgehen
Sie erhalten hiermit Gelegenheit zur Stellungnahme innerhalb von vier Wochen nach Zugang
dieses Schreibens im Rahmen einer schriftlichen Anhörung nach dem Stufenplan zu dem
dargestellten Sachverhalt und den vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte für
erforderlich gehaltenen Maßnahmen. Aufgrund der Vielzahl der betroffenen Arzneimittel wird
gebeten, Stellungnahmen mit den Verbänden der pharmazeutischen Industrie zu koordinieren und
nach Möglichkeit eine gemeinsame Stellungnahme unter Angabe des oben stehenden
Aktenzeichens an das BfArM einzureichen.
-4-
Für Arzneimittel, die nach dem rein nationalen Verfahren zugelassen sind, bitten wir den Erlass
eines Bescheides mit den endgültigen für die Übernahme in die Produktinformationen bestimmten
Texten abzuwarten und bis dahin von der Einreichung von Änderungsanzeigen abzusehen.
Sofern Ihre Arzneimittel nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder dem
dezentralen Verfahren mit Deutschland als Referenzmitgliedstaat zugelassen sind, bitten wir um
die Beantragung einer entsprechenden Variation (Type I B) gem. Verordnung (EG) Nr. 1234/2008
beim BfArM als der zuständigen Behörde dieses Mitgliedstaates.
Wenn ihre Arzneimittel nach dem nach dem Verfahren der gegenseitigen Anerkennung oder dem
dezentralen Verfahren mit Deutschland als betroffener Mitgliedstaat (CMS) bzw. anderer
Mitgliedstaat (OMS) zugelassen sind, bitten wir darum, unter Vorlage unserer Übersetzung eine
Variation (Type I B) bei der zuständigen Behörde des Referenzmitgliedstaates einzureichen. Nach
der von der PhVWP vorgeschlagenen Verfahrensordnung sollte dies bis zum 13. April 2012
erfolgen.
Mit freundlichen Grüßen
Im Auftrag
gez. i.V. Dr. M. Wittstock
Dr. A. Thiele
Anlage:
Summary Pharmacovigilance Assessment Report on the Association of statins with
new onset Diabetes