Off-Label- Expertengruppe

Off-LabelExpertengruppe
Feststellung zu
Inhalativem Interleukin-2
bei metastasiertem
Nierenzellkarzinom
Abschlussbericht
Stand: Juli 2005
Einschließlich redaktioneller Änderungen vom 20.11.2006
II
Inhaltsverzeichnis
1.
Auftrag/Fragestellung………………………………………………
1
2.a.
Zu bewertender Wirkstoff………………………………………….
1
2.b.
zugelassene Arzneimittel………………………………………….
1
3.
Indikation…………………………………………………………….
1
4.
Epidemiologische Daten…………………………………………..
2
5.a.
Zugelassene Arzneimittel………………………………………….
4
5.b.
Behandlungsstrategien…………………………………………….
5
6.
Sonstige Angaben………………………………………………….
20
7.
Recherche…………………………………………………………..
20
8.
Ergebnisse der Recherche………………………………………..
21
9.
Stellungnahme zur Pharmakokinetik…………………………….
22
10.
Ergebnisse zur Lebensqualität……………………………………
26
11.
Extraktionsbögen…………………………………………………… 27
12.
Epikritische Bewertung…………………………………………….
27
13.
Fazit………………………………………………………………….
30
14.
Bemerkungen……………………………………………………….
31
15.
Verfasser…………………………………………………………….
31
Votum der Expertengruppe………………………………………..
32
Anlagen……………………………………………………………… 32
Nr. 4 Chiron…………………………………………………………. 32
Nr. 28 Heinzer………………………………………………………. 36
Nr. 30 Heinzer………………………………………………………. 39
Nr. 35 Huland……………………………………………………….. 42
Nr. 38 Huland……………………………………………………….. 46
Nr. 42, 48 Huland…………………………………………………... 49
Nr. 62 Lorenz………………………………………………………..
54
Nr. 72 Nakamoto……………………………………………………
58
Nr. 79 Pizza…………………………………………………………. 62
Nr. 101 Chiron………………………………………………………
68
Nr. 102 Merimsky…………………………………………………... 73
Nr. 103 Lümmen……………………………………………………
77
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1
1. Auftrag/Fragestellung
Es wird die Behandlung des Nierenzellkarzinoms mit dem Wirkstoff Interleukin-2
in der inhalativen Darreichungsform beim metastasierten Nierenzellkarzinom bewertet, insbesondere die Indikation im metastasierten Stadium, die Durchführung
und auch die Aufarbeitung bzw. Galenik.
2. a. Zu bewertender Wirkstoff (INN)
Aldesleukin (gentechnologisch hergestelltes, modifiziertes Human-Interleukin-2)
b. zugelassene Arzneimittel
Proleukin® 18 x 106 IE, Proleukin® S 18 x 106 IE
(intravenös und subkutan zugelassen)
(Hersteller : CHIRON Biotherapeuticals, Liprunstr. 16, 80335 München,
Telefon: 089/549078-0)
3. Indikation
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
2
4. Epidemiologische Daten zur Indikation (Quelle: RKI 2004)
„Verbreitung: In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an
Nierenkrebs bei Frauen auf etwa 6.320 und bei Männern auf etwa 8.830 geschätzt. Darin sind zu etwa 10% Karzinome des Nierenbeckens, der Harnleiter
und der Harnröhre enthalten. Die Zusammenfassung von Krebskrankheiten der
Niere mit denen der ableitenden Harnwege ist hier wegen des zeitlichen Trends
beibehalten worden. Insgesamt sind 4% aller bösartigen Neubildungen in der Niere lokalisiert. Nierenkarzinome sind für 3% aller Krebstodesfälle verantwortlich.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei ca. 65, für Frauen über 68 Jahren, nahe am mittleren Erkrankungsalter an Krebs insgesamt. Bei bösartigen
Neubildungen der Niere im Erwachsenenalter handelt es sich zu 85 % um Nierenzellkarzinome (Hypernephrome).
Dagegen sind Nephroblastome (Wilms-Tumore), Sarkome oder Lymphome der
Niere im Erwachsenenalter selten.
EU-Vergleich: Die geschätzten Erkrankungsraten für Männer und Frauen in
Deutschland liegen im EU-Vergleich an der Spitze. Ähnliche hohe Inzidenzraten
für Männer und Frauen ergeben sich in Finnland, Dänemark und Österreich. Die
niedrigsten Raten beobachtet man für beide Geschlechter in Portugal.
Risikofaktoren: Ein Zusammenhang zwischen Übergewicht und dem Auftreten
von Nierenkrebs scheint vor allem bei Frauen zu bestehen. Rauchen, die unkontrollierte Einnahme vor allem phenacetinhaltiger Schmerzmittel und daraus resultierende Nierenschäden werden ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für Nierenkrebs in Verbindung gebracht. Auch berufsbedingte Risiken bei Exposition gegenüber nierenschädigenden Substanzen (zum Beispiel Lösungsmittel) werden
diskutiert. Eine familiäre Disposition zählt ebenfalls zu den bekannten
3
Risikofaktoren. Die im Rahmen des seltenen erblichen Hippel-Lindau-Syndroms
auftretenden klarzelligen Nierenzellkarzinome sind oft multifokal (gleichzeitig an
verschiedenen Stellen des selben Organs) und treten häufiger schon in jüngerem
Lebensalter auf als Nierenkrebserkrankungen ohne genetische Disposition.
Trend: Sowohl bei der Neuerkrankungsrate als auch bei der Sterberate ist ein
deutlicher Anstieg vom Anfang der 70er bis Ende der 80er Jahre zu beobachten.
Seitdem kommt es zum Rückgang der Sterberaten bei einem sich langsam abschwächenden Anstieg der geschätzten Erkrankungsraten.“
(Tabelle 1)
(Quelle: Krebs in Deutschland – Häufigkeiten und Trends. Hrsg.: Arbeitsgemeinschaft bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch Institut. 4. überarbeitete, aktualisierte Ausgabe, Saarbrücken, 2004).
Die Zunahme der Inzidenz der Nierenzellkarzinome wurde vom National Institute
of Health (USA) mit weltweit etwa 2 % pro Jahr angegeben. Die Verteilung der
Tumorstadien bzw. -kategorien wurde an 11424 Tumoren der Niere untersucht.
Bei 59.4 % fand sich ein organbegrenzter Tumor (Tumorstadien T1 und T2), bei
40.6 % ein organüberschreitendes Wachstum. Bei ca. 14 % der Patienten liegt
4
zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastatische, bei 8 % eine lokalfortgeschrittene Erkrankung vor (Lymphknotenbefall ohne Fernmetastasierung)
[Fischer et al., Cancer 82, 775-783, 1998].
Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom haben ohne Therapie eine mediane Überlebenszeit von 12 Monaten. Patienten mit langem rezidivfreien Intervall
und geringer Metastasierung haben einen günstigeren Verlauf als Patienten mit
kurzen Intervall oder einer multiplen, diffusen Metastasierung.
Sind Lymphknoten befallen oder Fernmetastasen aufgetreten, beträgt die 5Jahresüberlebensrate bis zu 20 %.
In Deutschland sterben jährlich etwa 6000 Patienten an den Folgen eines metastasierten Nierenzellkarzinoms [RKI 2004].
5. a. Zugelassene Arzneimittel
Gemäß Anfrage an das BfArM sind in Deutschland folgende Wirkstoffe für das
metastasierte Nierenzellkarzinom zugelassen:
Interleukin-2 (Aldesleukin, IL-2; Proleukin® und Proleukin®S)
(Chiron Biopharmaceuticals):
Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung von Nierenkarzinomen angewendet, die
sich auf andere Organe ausgebreitet haben (metastasiertes Nierenkarzinom).
Zugelassen ist die intravenöse und subkutane Anwendung.
Interferon-α2a (Roferon®-A, IFN-α2a)
(Hoffmann-La Roche):
Fortgeschrittenes Nierenzell-Karzinom (bösartige Erkrankung von Nierenzellen).
Zugelassen ist die intramuskuläre und subkutane Anwendung.
5
Beide Wirkstoffe werden gemäß Zulassung systemisch appliziert:
Interferon-α subkutan oder intramuskulär und Interleukin subkutan oder intravenös.
Eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung konnte bisher für keines der beiden Zytokine nachgewiesen werden [Coppin et al., Cochrane Library, 2001].
b. Behandlungsstrategien/Outcome:
Therapie-Regime, für die eine Verlängerung von „Überlebens“-bezogenen Parametern beschrieben wurde:
[Abhandlung in Anlehnung an „Pharmakotherapie in der Urologie“, Springer 2004, in
press]
Interferon-α2a und Vinblastin (Tab. 2)
Die Ergebnisse einer finnischen Studie (1988-1994), die an drei Universitätsklinika durchgeführt wurde [Pyrhönen 1996], führten in Deutschland 1997 zur arzneimittelrechtlichen Zulassung von Interferon-α2a (auch in Kombination mit
Vinblastin). Zum ersten Mal konnte mit einem prospektiv-randomisierten Versuchsdesign an 160 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Tumorprogression (13 Wochen
vs. 9 Wochen) und die mittlere Überlebenszeit (67,6 Wochen) für eine Behandlung mit Vinblastin und Interferon-α2a signifikant höher waren (p<0.005), als für
eine Monochemotherapie mit Vinblastin (2,5 % [1
6
CR, 1 PR]; 37,8 Wochen). Die 1-Jahres-, 3-Jahres-, 4-Jahres- und 5-JahresÜberlebensraten betrugen 55,7 %, 11,7 %, 8,1 % und 4,1 % für die Kombinationstherapie und 38,3 %, 5,1 %, 1,3 % und 0 (%) für die Monochemotherapie
[Pyrhönen 1996, Pyrhönen 1999].
Der Vergleich mit einer älteren Studie von Fossa und Mitarbeitern, bei denen
nach dem gleichen Behandlungsschema behandelt, aber gegen eine Monozytokintherapie mit Interferon-α getestet wurde [Fossa 1992], zeigt, dass die Chemotherapie (Vinblastin) hierbei von untergeordneter Bedeutung und am ehesten Interferon-α die wesentliche Substanz im Regime ist.
7
Tabelle 2:
Substanz
Dosis
Therapietage
IFN-α2a
(s.c./i.m.)
3 MIU
18 MIU
d 1,3,5 (Woche 1)
3 x wöchentlich
(ab Woche 2)
Vinblastin
(i.v.)
0,1
mg/kg
jede 3. Woche
Vinblastin
(i.v.)
0,1
mg/kg
jede 3. Woche
Therapiedauer
n = OR
5-JÜL
mittl. ÜL
Referenz
79
16,5 %*
4,1 %
67,6 Wo.*
(19,9 Mo.)
Pyrhönen
1999
81
2,5 %
0
37,8 Wo.
(9,5 Mo.)
12 Mo.,
bis PD;
3 Mo. n. CR;
>12 Mo.
bei PR/SD
* = statistisch signifikant besser; MIU = Millionen Internationale Einheiten; Wo. = Wochen; Mo. = Monate; OR = objektive Tumorremissionsrate; 5JÜL = 5-Jahres-Überlebensrate; ÜL = Überlebenszeit
8
Vergleich von Interferon-α2b als Monotherapie (Tab. 3) gegen MPA
Auf der Jahrestagung 2000 der American Society of Clinical Oncology (ASCO)
wurden die aktualisierten Ergebnisse einer multizentrischen, prospektivrandomisierten Phase-III-Studie des Medical Research Council (MRC) präsentiert (1992-1997) [Ritchie 1999, Hancock 2000]: Die 1-Jahres (43 %) und 2Jahres-Überlebensraten (22 %) waren für Patienten nach Therapie mit Interferon-α2b signifikant höher (p=0,013), als nach einer Behandlung mit Medroxyprogesteron-acetat (MPA) (32 % und 13 %). Das mittlere progressionsfreie
Intervall betrug 4 Monate für Interferon-α2b behandelte Patienten und 3 Monate für Patienten unter MPA. Das mittlere Überleben der Patienten wurde zwar
mit statistischem Signifkanzniveau (p=0,001), aber dennoch nur von 6,75 auf
9 Monate verlängert. Außerdem waren die Patienten während der Dauer der
Zytokintherapie durch eine signifikant stärkere Einschränkung der Lebensqualität belastet.
9
Tabelle 3
Substanz
Dosis
Therapietage
IFN-α-2b
(s.c.)
5 MIU
10 MIU
d 1,3 in Wo. 1
d 5 in Wo. 1,
danach
3 x wöchentlich 12 Wochen
167
14 %
22 % *
(16/117)
9 Mo. *
täglich
168
2%
(2/97)
6,75 Mo.
MPA (p.o.) 300 mg
Therapiedauer n =
OR
2-JÜL
13 %
mittl. ÜL Referenz
Ritchie 1999,
Hancock 2000
* = statistisch signifikant besser; ns = statistisch kein signifikanter Unterschied; d = Tag; MIU = Millionen Internationale Einheiten; Wo. = Woche; Mo.
= Monate; OR = objektive Tumorremissionsrate; 2-JÜL = 2-Jahres-Überlebensrate; ÜL = Überlebenszeit
10
Interleukin-2 (IL-2) als Monotherapie
Am 15.8.2003 publizierten Yang und Mitarbeiter im Journal of Clinical Oncology die erste, vollwertig publizierte prospektiv-randomisierte Phase III-Studie,
die eine palliative Monotherapie mit Interleukin-2 mit einer anderen Immuntherapie hinsichtlich Überlebensdaten verglich [Yang 2003]. Eingeschlossen wurden ausschließlich Patienten mit einem ECOG Performance Status besser als
1 und mit einer überwiegend hellzelligen Histologie. Die Patienten erhielten
entweder in einer zunächst zweiarmigen Studie (1991-1993) eine hochdosierte (HD) intravenöse Behandlung mit Interleukin-2 (720.000 U/kg als Bolus 3 x täglich, mit höchstens 15 konsekutiven Dosen pro Zyklus) oder eine
10-fach geringere intravenöse Dosis (low dose, LD) Interleukin-2 (72.000 U/kg
als Bolus 3 x täglich, mit höchsten 15 konsekutiven Dosen pro Zyklus). Nachdem 117 Patienten bereits randomisiert waren, wurde die Studie um einen
dritten Behandlungsarm erweitert, in dem Interleukin-2 subkutan verabreicht
wurde (Montags bis Freitags, 250.000 U/kg tgl. in Woche 1, 125.000 U/kg tgl
in Wochen 2-5). Insgesamt wurden 156 Patienten durch eine Behandlung mit
HD Interleukin-2 i.v., 150 Patienten durch eine Behandlung mit LD Interleukin2 i.v. und 94 Patienten durch eine subkutane Gabe von Interleukin-2 therapiert.
Die Behandlungsdaten, die nicht als intent-to-treat-Analyse ausgewertet wurden, ergaben bei einem mittleren Follow-up von 7,4 Jahren keinen signifikanten Unterschied im Gesamt-Überleben der Patienten zwischen den unterschiedlichen Therapiegruppen.
11
Allenfalls wiesen die Patienten, die auf eine hoch-dosierte, intravenöse Interleukin-2 Behandlung initial mit einer kompletten Tumorremission (CR) reagierten, einen grenzwertig signifikanten (p=0.04) Überlebensvorteil gegenüber den
Patienten auf, die eine CR durch eine intravenöse, low-dose Interleukin-2Therapie erreichten.
12
Zytokinkombination aus Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-α (IFN-α) (Tab. 4)
Mit der CRECY-Studie (Cancer du Rein Etude Cytokine) konnte erstmals prospektiv-randomisiert gezeigt werden, dass die Kombination von Interleukin-2
und Interferon-α2a zu einer höheren Rate an progressionsfreiem Überleben
führte (p<0.01), als eine Monotherapie mit Interferon-α2a oder Interleukin-2
[Négrier 1996]. Bei längerer Nachbeobachtung der Patienten ergab sich
schließlich dennoch kein signifikanter Unterschied in der mittleren Überlebenszeit der Patienten (Interferon-α2a: 13 Monate; INTERLEUKIN-2: 12 Monate; Interferon-α2a und Interleukin-2: 17 Monate; p=0.55) [Négrier 1998].
Inzwischen ergab eine multivariante Analyse der verschiedenen Covarianten
der CRECY-Studie, dass nur die Behandlung mit der Kombination aus Interleukin-2 und Interferon-α2a ein unabhängiger Faktor für das Ansprechen der
Metastasen war (neben dem metastatischen Befall von nur einem einzigen
Organsystem) [Negrier 2000]. Die Behandlungen mit den einzelnen Substanzen stellten sich demgegenüber nicht als prognostischer Faktor heraus.
13
Tabelle 4
Substanz
Dosis
Therapietage Therapiedauer
n
IFN-α2a
(s.c.)
18 MIU
3 x wöchent- 10 Wochen (Induktion)
lich
13 Wochen (Erhaltung)
IL-2
c.i.v. (!!)
1-Jmittl. ÜL
PFÜL
Referenz
147 7,5 %
12 %
13 Mo.
Négrier 1998
138 6,5 %
18 MIU/m2 d 1-5 + d 12- Induktionszyklen:
15
(5 d IL-2, 6 d Pause) x 2
Erhaltungszyklen:
(5 d IL-2, 3 Wo. Pause) x
4
15 %
12 Mo.
IFN-α2a
6 MIU
3 x wöchent- während IL-2 Zyklen
(s.c.)
lich
2
IL-2 (c.i.v.) 18 MIU/m
wie oben
wie oben
OR
140 18,6 % * 20 % * 17ns Mo.
* = statistisch signifikant besser; ns = statistisch kein signifikanter Unterschied; d = Tag; c.i.v. = kontinuierliche intravenöse Gabe; MIU = Millionen
Internationale Einheiten; Wo. = Woche; Mo. = Monate; OR = objektive Tumorremissionsrate; 1-J-PFÜL = 1 – Jahres – Progressionsfreies Überleben;
ÜL = Überlebenszeit
14
Interferon-α2a, Interleukin-2 und 5-Fluorouracil +/- 13-cis-Retinsäure
(Tab. 5)
Am 23.2.2004 wurden die Ergebnisse des Studienprotokolls der so genannten
„Deutschen
Urologisch-Internistischen
Kooperativen
Multicenter-Gruppe
Chemo-Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms” (Protokoll DGCIN ´95) in
Form einer elektronischen Vorabpublikation der Ausgabe des Journal of Clinical Oncology (Druckausgabe 1.4.2004) publiziert [Atzpodien 2004]. In der multizentrischen, dreiarmigen Untersuchung (Behandlungszeitraum von Januar
1995 bis Oktober 1998) wurde eine Behandlung mit Interferon-α2a (s.c.), Interleukin-2 (s.c.) und 5-FU (i.v.) +/- 13-cis-Retinsäure (p.o.) mit einer Behandlung aus Interferon-α2a (s.c.) und Vinblastin (i.v.) (Kontrollarm) verglichen. Die
Behandlung mit Interferon-α2a und Vinblastin unterscheidet sich in Dosis,
Zeitpunkt der Chemotherapie und Therapiedauer nur geringfügig von dem
Regime, dass basierend auf den Daten von Pyrhönen et al. [Pyrhönen 1996]
ab 1997 in Deutschland die arzneimittelrechtliche Zulassung erhielt.
Behandelt wurden Patienten mit einem histologisch gesicherten, progressiven
und irresektablem, metastasierten Nierenzellkarzinom, die einen guten Performance-Status (Karnofsky > 80 %) hatten und außerdem durch eine niedrige
oder intermediäre Risikokonstellation gekennzeichnet waren. Randomisiert
wurden 341 Patienten (63 in den Therapiekontrollarm, 132 in die TripelTherapie, 146 in die Quadrupel-Behandlung). 8 % der Patienten waren durch
eine Chemo-, Immun- oder Chemo-Immuntherapie vorbehandelt.
15
Im Kern ergaben sich folgende zentralen Therapieergebnisse („intent-to-treat“
Analyse):
1. Es resultierte kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Endpunkt
der Studie, der Tumorremissionsrate, zwischen allen drei Therapieformen
(Kontrolle: 6 % CR, 14 % PR; Interferon-α/Interleukin-2/5-FU: 5 % CR, 26 %
PR; Interferon-α/Interleukin-2/5-FU und 13-cis Retinsäure: 8 % CR, 18 % PR).
2. Das mediane progressionsfreie Überleben (sekundäres Zielkriterium) wurde
nur durch die Retinoid-haltige Quadrupel-Behandlung (7 Monate) signifikant
(p=0,0248) gegenüber der Kontrolltherapie aus Interferon-α2a und Vinblastin
(5 Monate) verlängert, nicht aber durch die Retinoid-freie Trippel-Therapie (6
Monate; p=0,1963)
3. Die mediane Überlebenszeit (sekundäres Zielkriterium) betrug für die Tripelbzw. Quadrupel-Therapie 25 Monate bzw. 27 Monate, und war damit für beide
Therapieformen statistisch signifikant länger, als unter der Kontroll-Therapie
(16 Monate; p=0,044 bzw. p=0,0227)
Die therapiebedingten Toxizitäten werden als moderat oder sehr gering angegeben. Nur 5 % aller Patienten erlitten eine maximale Toxizität von WHO Grad
3 oder 4, wobei allerdings insgesamt 17 % aller Patienten die Behandlung
wegen „Intoleranz“ (14 %) oder frühem Progress und Intoleranz der Therapie
(3 %) vor Ende des 1. Therapiezyklus abgebrochen hatten.
16
Tabelle 5
Substanz
Dosis
Therapietage
Therapiedauer
2
n=
OR
mittl. ÜL
Referenz
20 %
16 Mo.
Atzpodien
2004
IFN-α2a
(s.c.)
Vinblastin
(i.v.)
5 MIU/m
d1,3,5 in Wo. 1
2
10 MIU/m d1,3,5 in Wo. 26 mg/m2
8
d1 in Wo. 2,5,8
63
IFN-α2a
(s.c.)
5 MIU/m2
5 MIU/m2
10 MIU/m2
20 MIU/m2
5 MIU/m2
1 g/m2
132
IL-2
(s.c.)
5-FU
(i.v.)
d1 in Wo. 1+4
d1,3,5
in
Wo.2+3
d1,3,5 in Wo. 58
d3,4,5
in
Wo.1+4
d1,3,5
in
Wo.2+3
d1 in Wo. 5-8
(6 % CR, 14 %
PR)
mindestens 8
Wochen;
bei keinem
Progress i.d.R.
3 Zyklen;
bei CR bis zu
6 Zyklen á
8 Wochen
31 % ns
(5 % CR, 26 %
PR)
25 Mo. *
17
Substanz
IFN-α2a
(s.c.)
IL-2
(s.c.)
5-FU
(i.v.)
13-cRA
(p.o.)
Dosis
Therapietage
2
5 MIU/m
5 MIU/m2
10 MIU/m2
10 MIU/m2
5 MIU/m2
1 g/m2
d1 in Wo. 1+4
d1,3,5
in
Wo.2+3
d1,3,5 in Wo. 58
d3,4,5
in
Wo.1+4
in
3 x 20 mg d1,3,5
Wo.2+3
d1 in Wo. 5-8
tgl.
Therapiedauer
n=
146
OR
26 %
mittl. ÜL
ns
27 Mo.
Referenz
*
(8 % CR, 18 %
PR)
* = statistisch signifikant besser; ns = statistisch kein signifikanter Unterschied; d = Tag; Wo. = Woche; MIU = Millionen Internationale
Einheiten; ÜL = Überlebenszeit
13-cRA = 13-cis-Retinsäure (Isotretinoin)
18
Zu den Daten wurde in der gleichen Ausgabe des Journal of Clinical Oncology, in dem die Originalarbeit gedruckt wurde, ein Kommentar von Sylvie
Negrier veröffentlicht - der einige Limitationen der Studie verdeutlicht [Negrier
2004].
Welche Rolle spielt 5-FU ?
Der Beitrag des Chemotherapeutikums 5-FU an den Therapieergebnissen, die
in Kombination mit Interferon-α und Interleukin-2 erzielt wurden, ist fraglich
geblieben. Ein bedeutender Effekt ist unwahrscheinlich: die Ergebnisse der
Groupe Francais d´Immunothérapie haben prospektiv-randomisiert gezeigt,
dass Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, die mit Interferon-α2a
und Interleukin-2 behandelt werden, nicht von einer zusätzlichen Gabe von 5FU profitieren [Négrier 2000b]. Zwar ist die Vergleichbarkeit mit der in
Deutschland häufig geübten Kombination aus 5-FU mit Interferon-α und Interleukin-2 (in der Anwendung nach Atzpodien et al.) nicht ohne Weiteres gegeben, da nach ganz unterschiedlichen Behandlungsplänen therapiert wurde;
jedoch lässt der Vergleich der Überlebenskurven zwischen einer 5-FU haltigen
oder 5-FU freien Behandlung mit Interferon-α und Interleukin-2, die aus retrospektiven Daten der Gruppe von Atzpodien selbst abgeleitet wurden, bislang
auch keine wesentlichen Unterschiede erkennen [Atzpodien 2002].
19
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20
6. Sonstige Angaben
Die arzneimittelrechtliche Zulassung von Interleukin-2 zur intravenösen und subkutanen Applikation beim Nierenzellkarzinom (Proleukin® und Proleukin® S) ist
auf Datengrundlage von Berichten aus Phase I/II Studien erfolgt.
Die arzneimittelrechtliche Zulassung von Interferon-α2a (Roferon®-A) zur intramuskulären und subkutanen Verabreichung ist auf dem Boden einer Phase III
Studie erteilt worden.
7. Recherche zur Beantwortung der Fragestellung (s. Kapitel 1)
a. Systematische Recherchen in offiziellen Datenbanken (Medline, Embase)
b. Recherche publizierter Abstracta
c. Recherche der Abstracta der AUA 2004, ASCO 2004, EAU 1 2004
d. Produktinformationen und Berichte des Herstellers der Substanz „Proleukin“
(Chiron GmbH, München)
e. Anfrage bei Frau Prof. Dr. Dr. Edith Huland, Universitätsklinik Hamburg
f. EMEA-Datenbank (Orphan Drug Datenbank)
g. Aufruf an alle Mitglieder des AA etwaige zusätzliche Quellen zu benennen
h. Anfragen an das BfArM
Details sind beim BfArM einsehbar .
1
European Association of Urology
21
8. Ergebnisse der Recherchen und Auswahlkriterien für Studien
In die Auswertung wurden alle Orginalarbeiten eingeschlossen, die klinische oder
pharmakologische Daten zur inhalativen INTERLEUKIN-2 Applikation beim Nierenzellkarzinom enthielten.
Die klinischen Daten beziehen sich hierbei auf das Ansprechen, Überleben, Nebenwirkungen, Pharmakokinetik und Lebensqualität.
In die Auswertung gingen die Originalpublikationen von Phase-I, Phase-II und
Phase-III Studien ein. Abstracts wurden nur dann berücksichtigt, sofern die Daten
nicht in eine Originalpuplikation mündeten und sofern diese Daten in späteren
Publikationen nicht enthalten waren, um mögliche Redundanzen zu vermeiden.
Nicht publizierte Daten, wie Informationsmaterial von Firmen, wurden nur dann
berücksichtigt, wenn diese Informationen nicht publiziert waren und relevante Angaben erhielten. Die Wertung und Wichtung der Daten erfolgte auf Grundlage der
Vorgaben des Methodenpapiers. Publikationen, die keine klinische, aber toxikologische oder pharmakologische Daten enthielten, wurde ausschließlich im Rahmen dieser Evaluation berücksichtigt.
Ausgeschlossen wurden Publikationen, die sich nicht mit dem Nierenzellkarzinom
und/oder nicht mit der inhalativen INTERLEUKIN-2 Applikation beschäftigten.
Gleiches gilt für ältere Phase-II Studien, deren Ergebnisse in nachfolgenden neueren Publikationen enthalten waren. Übersichtsarbeiten wurden ebenfalls ausgeschlossen, sofern diese nur Daten von Originalarbeiten enthielten, die bereits als
Originalpublikation berücksichtigt wurden.
22
Das Ergebnis der Recherchen und die Begründungen für den Ausschluss von
Quellenmaterial sind im BfArM einsehbar.
9. Stellungnahme zur Pharmakokinetik von Interleukin-2 im Rahmen der inhalativen Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms in Verbindung
mit Lungenmetastasen
[Stellungnahme nach Überprüfung aller Literaturquellen zum Thema (auch der
von einer Extraktion ausgeschlossenen):]
a. Einführung
Die inhalative Gabe von Interleukin-2 (IL-2) bei Patienten mit fortgeschrittenem
Nierenzellkarzinom und Lungenmetastasen erfolgt mit der Zielsetzung, eine effektive Kontrolle der lokalen Metastasen in der Lunge zu erreichen. Im Folgenden
werden die Untersuchungen zur INTERLEUKIN-2-Pharmakokinetik nach inhalativer Gabe kurz zusammengefasst, erläutert und in Zusammenhang mit weitergehenden Messungen und Strategien gebracht.
b. Probleme der pharmakokinetischen Analysen
Auffällig in der Studienanalyse ist, dass unterschiedliche Dosierungsangaben für
die inhalative Therapie publiziert wurden. So lag die ursprünglich und auch noch
kürzlich publizierte empfohlene Dosierung bei 5 Inhalationen pro Tag [Huland et
al. 1992, Huland et al. 2004], während in der von Lümmen et al. [2004] publizierten Arbeit nur noch 2mal täglich inhaliert wurde (2mal tägl. 9 Mio IU Aldesleukin).
Aussagen zur klinischen Pharmakokinetik sind deshalb nur auf die
23
jeweilige Studienbedingung beschränkt und nicht auf andere Studienbedingungen
übertragbar. Das gilt insbesondere auch für pharmakokinetische Daten zur experimentellen inhalativen Anwendung von liposomalem INTERLEUKIN-2, da die liposomale Einbettung die Verweilzeit des inkorporierten Wirkstoffs nachhaltig verändert. Da liposomale INTERLEUKIN-2-Präparate nicht handelsüblich sind, wird
ihre Pharmakokinetik im Folgenden nicht näher erläutert.
c. Ergebnisse zur Pharmakokinetik
In der Arbeit von Lorenz J. et al [Clin.Cancer Res. 1996, 2,1115 – 1122] wurde
neben der Verträglichkeit und den biologischen Effekten von inhalativem Interleukin-2 auch dessen Pharmakokinetik mittels HPLC untersucht. Die Patienten erhielten Inhalationen von 200.000, 600.000 und 1,2 Mio. Internationale Einheiten
(IU) an nicht-rekombinantem INTERLEUKIN-2 (n-IL-2), wobei die Aerosolbildung
über einen Vernebler der Firma Salvia (Typ LIFETEC 200) erfolgte. Bevor das Interleukin-2 inhaliert wurde, mussten die Patienten eine albuminhaltige Lösung inhalieren, um unspezifische Bindungen des n-INTERLEUKIN-2 an das Plastikmaterial des Inhalationssystems zu vermeiden. Die Inhalation erfolgte 5mal am Tag
über die gesamte Behandlungszeit. In den 2 Dosisstufen 200.000 und 600.000 IU
war weder nach einmaliger noch nach mehrmaliger inhalativer Applikation Interleukin-2 im Plasma nachweisbar. Bei zwei von sechs Patienten, die die höchste
Dosisstufe (1,2 Mio. Units n-IL-2) erhielten, konnten Plasmakonzentrationen von
32 und 61 pg/ml INTERLEUKIN-2 detektiert werden. Die daraus kalkulierten βEliminations-Halbwertszeiten wurden mit 7 und 99 Stunden angegeben.
24
Aus den pharmakokinetischen Untersuchungen kann geschlossen werden, dass
die inhalative Interleukin-2-Behandlung in der untersuchten höchsten Dosierungsstufe zu einer Konzentration im Plasma führt, die in etwa 1% der üblichen
i.v. Bolus-Injektion (Dosierung nach Gebrauchsinformation) entspricht. Keine
Aussagen können zur Konzentration von Interleukin-2 im Lungengewebe im
Rahmen der inhalativen Therapie gemacht werden, da der Wirkstoff nicht mittels
bronchoalveolarer Lavage (BAL) gemessen wurde. Darüber hinaus ist es nicht
möglich, aus Plasmaspiegeln auf Lungenkonzentrationen zu extrapolieren. Lokal
immunmodulierende Effekte des vernebelten Interleukin-2 in der Lunge wurden
indirekt über die Bestimmung der Surrogatparameter "Lymphozytenzahl" und "aktivierter Lymphozyten-Phänotyp" von Lorenz et al. nachgewiesen.
In einer Arbeit von Kelling et al. [Immunobiology 1996; 196: 110-111] wurden drei
verschiedene Interleukin-2-Zubereitungen inhaliert, nämlich natürlich vorkommendes Interleukin-2 (n-IL-2), glykosyliertes rekombinantes Interleukin-2 und
nicht-glykosyliertes rekombinantes Interleukin-2. Ziel der Untersuchung war es zu
bestimmen, wie viel Prozent des vernebelten Interleukin-2 tatsächlich für die Inhalation zur Verfügung stehen. Es wurde festgestellt, dass die Wiederfindungsraten
zwischen 15 - 22 % lagen. Dabei handelte es sich grundsätzlich um biologisch aktives Interleukin-2. Allerdings war die Proliferationsrate der Leukozyten unter n-IL2 etwas höher. Weitere Untersuchungen liegen mit liposomalem Interleukin-2 vor,
jedoch sind diese
Vergleichsuntersuchungen nicht auf n-IL-2 oder rekombinantes Interleukin-2 übertragbar.
25
d. Praktisches Vorgehen
Aus den eingereichten Unterlagen der Firma Chiron bei der EMEA, mit denen für
die genannte Anwendung ein „Orphan Drug Status“ erreicht werden sollte*, ist zu
entnehmen, dass bei einer inhalativen Interleukin-2 Therapie wie folgt vorgegangen werden sollte: 2 Ampullen, die jeweils 18 Mio IU Aldesleukin enthalten, werden unter aseptischen Bedingungen in 11 ml Glucose 5%, die 0,5% Humanalbumin enthält, gelöst (Endkonzentration: 36 Mio IU/11 ml). Diese Lösung wird in 5
Portionen (zu je 2 ml) in einem Zeitabstand von jeweils 3 Stunden inhaliert. Als
Inhalationsgerät wird das Salvia Lifetec Jetair delta 20 Gerät (Fa. Salvia Lifetec)
mit IPPB-Schlauchsystem empfohlen (IPPB: intermittent positive pressure
breathing).
Folgende Parameter sollten dabei erfüllt sein: Vernebelungsdruck: 0,5-1 bar, Inspirations-Flussrate 15 l/min, Vernebelungszeit: 1-1,25 sec, Atemfrequenz: 1012/min; Dauer der jeweiligen Inhalation: 15-20 min (5mal pro Tag).
e. Zusammenfassung:
Pharmakokinetische Studien zum inhalativen Einsatz von Interleukin-2 basieren
derzeit nur auf einer sehr geringen Anzahl an Patienten. Untersuchungen zur
Pharmakokinetik des Wirkstoffs in der Lunge liegen bisher nicht vor, so dass nur
indirekt über die Messung von Surrogatparametern geschlossen werden kann,
dass eine Verteilung des Wirkstoffs in der Lunge stattfindet. Nur unter den höchsten Dosen (1,2 Mio Units Interleukin-2) waren vereinzelt geringe Konzentrationen
des Wirkstoffs auch im Plasma nachweisbar. Weitere
*Hinweis zu der redaktionellen Änderung durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) vom
20.11.2006: Der Orphan Drug Status wurde aufgrund des Antrages zwischenzeitlich anerkannt. Dies ist jedoch nicht mit
einer arzneimittelrechtlichen Zulassung gleichzusetzen.
26
Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Interleukin-2 nach Inhalation sind deshalb
notwendig, wenn Zusammenhänge zwischen verabreichter Dosis, der Pharmakokinetik des Wirkstoffs in der Lunge und ein Ansprechen des Patienten auf die Therapie
aufgestellt werden sollen.
10. Ergebnisse und Bewertung der Quellen speziell zu der Erfassung der Lebensqualität
[Stellungnahme nach Überprüfung aller Literaturquellen zum Thema (auch der
von einer Extraktion ausgeschlossenen):]
a. Es gibt zum Thema keinen empirisch gesicherten Stand der Forschung.
b. Die Arbeitsgruppe (Heinzer/Huland) hat LQ in einer Studie (1999) mit einem
Standardinstrument erhoben (EORTC QLQ C 30); die vorliegenden Informationen zu den Ergebnissen sind wenig detailliert/aussagefähig.
c. Auch die Arbeitsgruppe von Lümmen/Rübben verwendete in ihrer Studie zur
inhalativen Immuntherapie den EORTC QLQ C 30 (ebenfalls ohne diagnose-/
behandlungsspezifischem Modul); auch hier sind die Ergebnisse wenig detailliert, da nur eine Skala (Lebensqualität insgesamt – „Global Health“) ausgewertet bzw. berichtet wird, in der sich vor, während und nach Therapie weder
statistisch noch klinisch signifikante Unterschiede finden.
d. Lebensqualität wird zwar in einigen Publikationen (Lygidakis, Pizza, Enk) erwähnt, aber nicht empirisch erhoben (…“therapy … prolongs survival and ensures good QoL“) oder mit „wenig unerwünschten Nebenwirkungen“ gleichgesetzt.
27
e. Auf der Basis der methodischen Vorarbeiten anderer Nierentumorprojekte
lässt sich die Lebensqualitätsmessung mit Interleukin-2 beim Nierentumor mit
hoher Wahrscheinlichkeit reliabel und valide realisieren: es wird vorgeschlagen, als Standardinstrumentarium zur Lebensqualitätserhebung den EORTC
QLQ C 30 + NCa-Modul zu verwenden, um einerseits eine Vergleichbarkeit
mit anderen Studien zu gewährleisten (QLQ C 30), gleichzeitig aber die Lebensqualitätsspezifika der gewählten Therapie zu erfassen.
11. Extraktionsbögen zu den eingeschlossenen Studien/Quellen
Jede Studie, die die Einschlusskriterien erfüllt, ist strukturierter Form aufgearbeitet
siehe Anhang.
12. Epikritische Bewertung der Quellenanalysen
Die Expertengruppe hat sich einstimmig auf die folgenden zentralen Kernaussagen für eine zusammenfassende Bewertung der analysierten Literatur- und Datenquellen einigen können:
1. Es existiert keine randomisierte Phase III Studie, die eine Interleukin-2 Inhalation mit irgendeiner anderen Therapie oder Kontrollgruppe vergleicht.
28
2. In Phase I/II Studien wurden Tumorremissionen und stabile Krankheitsverläufe
beobachtet, sowohl unter alleiniger Inhalation von Interleukin-2 als auch mit
Kombinationstherapien, die überwiegend oder teilweise eine Interleukin-2 Inhalation enthalten; und zwar sowohl bei chemo-immun-naiven wie bei systemisch vorbehandelten Patienten.
3. Der Einfluss der Dosierung, den Applikationsintervallen und der Inhalationsdauer auf die Wirksamkeit von Interleukin-2 in inhalativer Anwendung ist ebenso wenig geklärt, wie die Effekte von systemischen Begleittherapien.
4. Die Selektionskriterien für die Auswahl von Patienten, die bevorzugt von einer
alleinigen oder zusätzlichen Interleukin-2-Inhalation profitieren, sind nicht abgesichert.
5. Ganz überwiegend wurde bei den Arbeiten zur Interleukin-2 Inhalation eine
systemische Begleittherapie verabreicht. „Interleukin-2 Inhalation“ ist daher im
Folgenden als eine kombinierte Therapieform zu verstehen, die größtenteils
zusätzlich zur Inhalation von Interleukin-2 eine systemische Behandlung mit
Interferon-α (IFN) und/oder Interleukin-2 in subkutaner Applikationsweise beinhaltet hat.
6. Die durch eine „Interleukin-2 Inhalation“ erzielten objektiven Tumoransprechraten (CR + PR) sind unterdurchschnittlich, verglichen mit systemischen Immun-Chemotherapien.
29
7. Nach der Datenlage konnte bei Patienten in ausgewählten Fällen durch eine
„Interleukin-2 Inhalation“ ein Behandlungserfolg erzielt werden, die für die zugelassenen Therapieformen nicht geeignet waren, oder die auf zugelassene
Therapien nicht angesprochen hatten.
8. Die hohe Rate an Krankheitsstabilisierungen, die für eine „Interleukin-2Inhalation“ berichtet wird, kann nur selten als objektiv überprüfbar eingestuft
werden, da der sichere Nachweis einer vorherigen Tumorprogression höchstens erwähnt, aber nicht nachvollziehbar belegt wird.
9. Das Toxizitätsprofil einer „Interleukin-2-Inhalation“ unterscheidet sich grundlegend von den charakteristischen Profilen systemischer Gaben von Interleukin2 (und/oder Interferon). Die deskriptiven Daten zu den therapiebedingten Toxizitäten einer „Interleukin-2-Inhalation“ deuten auf eine bessere Verträglichkeit als andere Interleukin-2-basierte Therapieprotokolle; ein prospektiv vergleichender Beleg fehlt.
10. Die publizierten Lebensqualitätsdaten zur „Interleukin-2-Inhalation“ sind in ihrer Form unzureichend bewertbar und aus methodischen Gründen nicht hinreichend aussagefähig.
30
13. Fazit
Bei der Indikation „Nierenzellkarzinom“ handelt es sich im metastasierten Stadium
(entsprechend dem BSG Urteil zum „Off-label Use“; vom 19.3.2002) um eine
schwerwiegende (lebensbedrohliche und die Lebensqualität nachhaltig beeinträchtigende) Erkrankung.
Es sind andere Therapien, als die Behandlung mit Interleukin-2 in inhalativer Applikation, zur Behandlung der Indikation verfügbar und zugelassen.
Die durch den zulassungskonformen Arzneimitteleinsatz erzielten Therapieerfolge, die eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Reduktion der Lebensbedrohung) oder des progressionsfreien Überlebens (Verlängerung der Lebensphasen mit höherer Lebensqualität durch Verzögerung von symptomatischem Tumorprogress) bedeuten, sind insgesamt unbefriedigend und weiter optimierungsbedürftig.
Es existiert keine prospektiv randomisierte klinische Studie für die Indikation, mit
der die Äquivalenz oder Überlegenheit einer ausschließlichen Interleukin-2 Inhalation oder eines Therapieregimes, das eine Inhalation von Interleukin-2 beinhaltet,
im direkten Vergleich mit einer zugelassenen Therapie erwiesen werden konnte.
Es bestehen zur Interleukin-2-Inhalation bei der Indikation nur ganz vereinzelte
kasuistische Schilderungen, die darauf verweisen, dass durch ein Protokoll, in
dem (auch) Interleukin-2 inhaliert wurde, ein Behandlungserfolg palliativ erzielt
worden ist, nachdem andere Verfahren versagt haben. Die Kasuistiken sind nicht
im Detail überprüfbar und die Selektionskriterien für die Auswahl von Patienten,
31
die bevorzugt von einer alleinigen oder zusätzlichen Interleukin-2-Inhalation profitieren, sind nicht abgesichert.
Die Expertengruppe kommt in ihrer Prüfung der Fragestellung
zu dem Ergebnis,
dass ein „Off-Label-Einsatz“ von Interleukin-2
in inhalativer Darreichung
derzeit NICHT gerechtfertigt ist.
14. Bemerkungen/offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label
Keine
15.Verfasser
Den folgenden Feststellungen der Expertengruppe zum Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis betreffend Inhalativem Interleukin-2 bei metastasiertem Nierenzellkarzinom liegen die in Teilen abgeänderten Arbeitsergebnisse folgender Mitglieder des Arbeitsausschusses Nierenzellkarzinome zugrunde:
Prof. Dr. Bergmann, Dr. Grell, PD Dr. Küchler , Dr. Lipp, Prof. Dr. Pezzutto, PD
Dr. Rohde (Sprecher des Arbeitsausschusses), Dr. Roigas, Prof. Dr. Windeler.
Von den Mitgliedern des Arbeitsausschusses wurden keine Interessenkonflikte
deklariert.
Wir weisen ausdrücklich darauf hin, dass die wissenschaftliche Urheberschaft der
Ausschussmitglieder für deren jeweilige Arbeiten damit nicht in Abrede gestellt
wird."
Votum der Expertengruppe:
An der Abstimmung haben sich 9 der stimmberechtigten 10 Mitglieder beteiligt.
Die Feststellung wurde einstimmig verabschiedet.
32
ANLAGEN
Bewertung und Extraktion von Therapiestudien
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 4) 2
Tolerability and efficacy of inhaled natural interleukin-2 in
renal cell cancer: A multicenter, open, non-randomized,
non-comparative clinical phase-II study
April 2003
(Vertraulicher Studienbericht der Firma Chiron GmbH (IL
2-INH-001 von April 2003)/Biotest
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
(Multizentrische, offene, nicht randomisierte, nicht vergleichende)
Phase II-Studie
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
X Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
2
Nummerierung bezieht sich auf internes Quellenverzeichnis, beim BfArM einsehbar
33
‫ ٱ‬2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
X 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
5
Bezugsrahmen
Es handelt sich um einen als vertraulich gekennzeichneten
Studienbericht einer von der Firma Biotest Pharma GmbH
in Dreieich (Biotest 869) gesponserten Studie. Als Sponsor
des Berichts wird Chiron B, Amsterdam, genannt. Studienleiter war E. Huland, Hamburg. Der Bericht basiert auf
einer Neuauswertung der Daten, ca. 8 Jahre nach Abschluss der Studie (Seite 20 des Berichts).
Die Patienten wurden zwischen August 1992 und Mitte
1993 eingeschlossen (genauere Daten sind nicht verfügbar).
7 Deutsche Zentren
6
Indikation
Nierenzellkarzinom mit Lungenmetastasen.
7
Fragestellung / Zielsetzung
Phase-I-Studie zur Evaluierung der Wertigkeit einer inhalativen Il-2-Therapie bei pulmonal metastasiertem RCC
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien
Pulmonal metastasiertes Nierenzellkarzinom mit Tumorprogression
in 2 Dimensionen messbare Metastasen
Keine alternative Behandlungsoption
Alter 18-75 Jahre
PS > 60%
Lebenserwartung > 2 Monate
Ausschlusskriterien
Refraktäre Hypertension oder Arrhythmien
Autoimmunerkrankungen
Schwere Zweiterkrankung
Schwangerschaft
u.s.
9
Prüf-Intervention
Natürliches Interleukin-2, verabreicht per Inhalation.
3 verschiedene Dosierungen:
200.000 U 5 x täglich,
300.000 U 5 x täglich oder
400.000 U 5 x täglich.
Alle Patienten begannen mit der niedrigsten Dosis; nach 12
bzw. 24 Wochen wurde bei Patienten ohne Response die
Dosisstufe erhöht.
10
Vergleichsintervention
entfällt
34
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
Einarmig, keine Vergleichsgruppe.
13
Zahl der Zentren
9 Zentren, in 7 Zentren wurden Patienten eingeschlossen;
die Zahl der Patienten pro Zentrum betrug zwischen 1 und
7.
14
Randomisierung
Nicht randomisiert
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
6 Patienten beendeten die Studie nach der maximalen Dauer von 48 Wochen, bei 15 Patienten wurde die Studie wegen Progression vorzeitig beendet, 3 Patienten zogen ihr
Einverständnis zurück (Zeitpunkt offen)
18
Primäre Zielkriterien
Anteil der Patienten mit einer Verkleinerung der Lungenmetastasen um 50% oder mehr bzw. mindestens 6-monatige
Stabilisierung bei vorher progressiven Lungenmetastasen
(Response).
19
Sekundäre Zielkriterien
Überleben;Toxizität, Lebensqualität
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Fallzahlplanung: 47 Patienten
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Nach Einschluss von 24 Patienten wurde die Studie vorzeitig beendet, ein Grund ist nicht angegeben. Alle 24 Patienten wurden ausgewertet.
24 Patienten, davon:
20 Pat. mit alleinigen pulmonalen Filiae
DTI< 24 Monate 16 (67%)
ECOG 0 10 (42%)
ECOG 1 13 (54%)
ECOG 2 1 (4%)
14 systemische Vortherapien
20 Nephrektomien (87%)
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
entfällt
35
23
Ergebnisse
Dosierungen: Alle Patienten erhielten Dosislevel I, 15 Pat.
Dosislevel II und 6 Pat. Dosislevel III
Dauer der Therapie Median 27,5 Mo (12-48)
Response:
6 von 24 Patienten erreichten einen partiellen Response (2
Patienten (8%) CI 1- 27%) oder Stable Disease (4 Patienten 4 (17%) CI 5 – 37%). Die Stabilisierung dauerte über
mehr als 6 Monate bei den Patienten mit Stable Disease,
nicht aber bei den PR-Patienten (25%; 95% KI 10% 47%).
Survival Daten sind limitiert, 4 Patienten verstarben während der Studie (unklar, auf welche Zeit sich die Angabe
bezieht)
1-Jhr. Überleben 75%
QuoL: 67% hatten eine Gewichtreduktion, 79% eine Verschlechterung der PS
24
Unerwünschte Therapiewirkung
75 % der Patienten hatten eine vermutlich medikamentenassoziierte Toxizität, 29% Grad 3-4.
Schwere Toxizitäten wurden bei 7 Pat. gemeldet (4x respiratorisch, 1x Gewichtsverlust, 2 ?).
Die häufigsten AE waren pulmonale Infektionen, Husten,
Erbrechen u.a..
25
Fazit der Autoren
Die Ansprechrate liegt bei 25% (Autoren rechnen PR + SD
!!). Wegen geringer Rekrutierungsfrequenz wurde die Studie nach 24 Pat. vorzeitig abgebrochen.
Die Toxizität war geringer als bei systemischer Applikation.
Die Survival-Daten (1-Jhr. 75%) sind vorsichtig zu interpretieren, da kein konsequentes „Follow-up“ durchgeführt
wurde.
Langzeittherapien bei ambulanten Patienten sind mit inhalativem Il-2 machbar.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Prüfmedikation: natürliches Interleukin-2.
Die Studie wurde als klassische Phase II geplant. Die Ansprechrate mit 8% (2/24) ist gering.
Bei 4 Pat. wurde ein SD > 6 Monate beobachtet. Ob sich
ein Überlebensvorteil ergibt, bleibt offen.
Die Studie wurde nach 24 Patienten abgebrochen. Bei der
Kalkulation von 47 Patienten initial war ein Ansprechen
von 30% angenommen worden.
36
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 28)
Heinzer H. et al.“Behandlung des pulmonal metastasierten
Nierenzellkarzinoms mit inhalativem Interleukin-2“. Urologe [A] 38, 1999, 466-473
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Übergreifender, kursorischer Bericht über mehrere „Studien“
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
X Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
‫ ٱ‬1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
x 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
37
5
Bezugsrahmen
Erfahrungsbericht über einen Zeitraum von 10 Jahren über
inhalatives IL-2: verschiedene Behandlungsprotokolle,
unterschiedliche Patienten, IL-2 Dosierung und Komedikation (teils keine, teils IFN, teils systemisch IL-2)
6
Indikation
Metastasiertes Nierenzellkarzinom (nur 42% der Patienten
mit isolierten Lungenmetastasen)
7
Fragestellung / Zielsetzung
Therapieansprechen (Überleben), Nebenwirkungen sowie
weitere unterschiedliche Ziele in den verschiedenen Studien! Z.B. den Stellenwert von inhalativem IL-2 als „second-line“-Therapie, oder die Lebensqualität, oder den
Vergleich mit der systemischen Therapie
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Nicht detailliert beschrieben
9
Prüf-Intervention
Inhalatives IL-2:
nIL-2: 0,5 – 2,5 x 106 BRMP U/d
rgIL-2: 1,665 – 10 x 106 IU/d
rIL-2: 18 – 36 x 106 IU/d
59 Patienten INF-α (15 x 106 IU/wo zusätzlich)
109 Patienten IL- 2 (7 x 106 IU/wo2 zusätzlich)
20 Patienten reine (alleinige) Inhalation
10
Vergleichsintervention
Lediglich Vergleich mit historischer Datenbank
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
entfällt
13
Zahl der Zentren
Monozentrisch
14
Randomisierung
entfällt
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
x Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Mediane Verlaufsbeobachtung:
12,4 Monate (Range 0,4 bis 68,8 Monate)
18
Primäre Zielkriterien
entfällt
19
Sekundäre Zielkriterien
entfällt
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
entfällt
38
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
188 Patienten, alle vorbehandelt, davon 42% mit isolierten
Lungenmetastasen.
Ob die Patienten vor Therapie progredient waren wird
nicht angegeben.
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
entfällt
23
Ergebnisse
3% CR, 10 % PR, 55% SD, 32% PD für Lungenmetastasen
2% CR, 9 % PR, 50% SD, 39% PD für alle Lokalisationen
24
Unerwünschte Therapiewirkung
10% Grad I, 66% Grad II, 24% Grad III =Husten
25
Fazit der Autoren
Inhalatives IL-2 ist eine sichere und effektive Therapie
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Patienten und Behandlungsmodalitäten sind zu Heterogen.
Drei verschiedene Interleukin-Präparate.
Zusätzliche systemische Gabe von IL-2 in unterschiedlicher
Dosierung.
Eine Interpretation der Ergebnisse ist kaum möglich. Auch
die Nebenwirkungen sind nicht genau aufgelistet.
Übergreifender, wenig differenzierter Bericht über mehrere
unkontrollierte Studien. Die Zahl der Studien ist nicht angegeben, die Zahl der Patienten in den einzelnen Studien ist
nicht angegeben und die insgesamt 188 Patienten sind
nicht bezüglich der 3 verwendeten Interleukine differenziert.
39
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 30)
Heinzer H. et al. „Subjective and Objective Prospective,
Long-Term Analysis of Quality of Life During Inhaled Interleukin-2 Immunotherapy” J Clin Oncol 17, 1999, 36123620.
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Prospective Quality of Life Analysis.
Non Randomised Approach
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
X Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
X 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
40
5
Bezugsrahmen
Die Publikation berichtet über 25 Patienten des Hamburger Zentrums bezüglich Erhebungen der Lebensqualität;
die Patienten sind offenbar auch in anderen Berichten enthalten (z. B. Quelle 028).
Alle 4 Autoren geben an, Forschungsgelder von der Herstellerfirma erhalten zu haben.
Der Rekrutierungszeitraum der Patienten ist nicht angegeben.
6
Indikation
Nierenzellkarzinom mit Lungenmetastasen
7
Fragestellung / Zielsetzung
Lebensqualität (QLQ-C30, Qaly).
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Patienten mit Nierenzellkarzinom und Lungen- oder Mediastinalmetastasierung in Progression, ECOG < 2.
Verschiedene schwere Erkrankungen, Hypersensitivität
gegenüber IL-2, Einnahme von Corticoiden.
9
Prüf-Intervention
IL-2; es ist unklar, welches IL-2 in dieser Studie verwendet
wurde. Der Verweis auf die Quelle Nr. 18 (Ausschuss: 048)
legt ebenso wie die Verwendung der Bezeichnung IL-2
nahe, dass es sich um verschiedene Arzneimittel handelt,
das Ausschlusskriterium „Hypersensitivität gegenüber
humanem rekombinantem IL-2“ und die Dosierung (kumulativ 36 Mio IU pro Tag) lassen dagegen vermuten, dass
hier nur rIL-2 verwendet wurde.
Dosis: 36 x M IU IL-2 (90% inhalativ 5 täglich), 10% sc,
zusätzlich „in most patients“ 15 x MIU Interferon-α pro
Woche.
10
Vergleichsintervention
Rekombinantes IL-2, Dosierung 9 x MIU pro qm pro Tag,
kontinuierliche IV-Infusion über 5 Tage, 7 Patienten erhielten einen solchen Zyklus, 3 Patienten 2 Zyklen 2 Wochen nach dem ersten.
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
Zwei Gruppen, nicht randomisiert.
13
Zahl der Zentren
1
14
Randomisierung
entfällt
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Für die 15 Patienten unter inhalativer IL-2 Therapie ist
eine Behandlungsdauer von im Mittel 16 Monaten angegeben, für die 10 Patienten mit iv-Therapie betrug die Behandlungsdauer überwiegend nur 1 Zyklus (1 Woche).
18
Primäre Zielkriterien
keine benannt
19
Sekundäre Zielkriterien
QLQ-C30, QALY.
41
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Fallzahlplanung.
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
15 Patienten mit inhalativer Therapie,
10 Patienten mit intravenöser Therapie, von ihnen hatten 3
Patienten keine post treatment-Daten und wurden daher
nicht in die Auswertung einbezogen.
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Die Gegenüberstellung der Beobachtungsdauer (siehe oben) sowie ein Vergleich der demographischen Daten (Tabelle 1 der Originalpublikation) verdeutlicht, dass die beiden Gruppen nicht vergleichbar sind: in der inhalativen
Gruppe waren deutlich mehr Männer (80% vs. 57%) die
zudem deutlich älter waren (60% über 60 Jahre vs. 0), alle
Patienten waren nephrektomiert vs. 3 von 7 Patienten in
der iv-Gruppe.
23
Ergebnisse
QLQ-C30:
Inhalation:
Vor Therapie 63,7 (8,7)
Nach einem Monat 72,9 (8,8)
Nach 12 Monaten 66,5 (12,3)
Intravenös:
Vor Therapie 66,3 (16,7)
„on treatment“ 83,2 (19,3)
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Husten bei „der Mehrzahl“ der Patienten unter Inhalation,
für die intravenöse Therapie werden die üblichen Nebenwirkungen aufgezählt ohne Quantifizierung.
25
Fazit der Autoren
„Patients who received intravenous IL-2 treatment experienced a more profound decline in quality of life then did
their counter parts who received inhalational IL-2 treatment”.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Kleine „Studie“ mit einer Kontrollgruppe unter inhalativer
Therapie; der Vergleich der beiden Therapiegruppen ist
wegen großer Unterschiede, insbesondere zum Zeitpunkt
der Lebensqualitätsmessung, nicht interpretierbar.
Es ist eine methodisch schwierig, dass die akute Toxizität
einer mittleren i.v. Dosierung mit der Toxizität einer Dauertherapie verglichen wird.
Daten zum tumorbezogenen Nutzen enthält die Publikation
nicht.
42
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 35)
Huland E. et al., “Efficacy and Safety of Inhaled Recombinant Interleukin-2 in High-Risk Renal Cell Cancer Patients
Compared with Systemic Interleukin-2 : an Outcome
Study”, Folia Biologica (Praha) 49, 2003, 183-190
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Keine Angabe
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
X Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
‫ ٱ‬1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
X 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
‫ ٱ‬3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
43
5
Bezugsrahmen
Dies ist die Publikation der in der Quelle 101 beschriebenen Auswertung. Details zum Hintergrund siehe dort.
6
Indikation
Metastasiertes Nierenzellkarzinom mit Lungenmetastasen,
Hochrisikopatienten.
7
Fragestellung / Zielsetzung
Vergleich zwischen inhalativer und systemischer Therapie.
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko (ECOG > 2 oder ECOG 1 und Zeit zwischen
Diagnose und Therapie einer Metastasierung von weniger
als 24 Monaten und mehr als zwei Orte der Metastasierung).
Ausschlusskriterien sind nicht angegeben.
9
Prüf-Intervention
Rekombinantes hydrolysiertes IL-2 (Aldesleukin):
36 MIU pro Tag, davon 3,3 MIU sc, der Rest inhalativ,
6 Tage pro Woche bis Progression.
Die Behandlung konnte ergänzt werden durch sc IFNα und
weitere sc-Gaben von IL-2.
10
Vergleichsintervention
Rekombinantes hydrolysiertes IL-2; die Therapieregime
waren in den 7 Studien, aus denen die Kontrollpatienten
rekrutiert wurden, sehr unterschiedlich. Sie reichten von
einer kontinuierlichen iv-Gabe über eine sc-Gabe bis zu
einer Kombination aus sc IL-2 und Interferon-α
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
Zweiarmig, nicht randomisiert, historische Kontrolle.
13
Zahl der Zentren
4 für die inhalative Gruppe,
unbekannt für die Kontrollgruppe.
14
Randomisierung
entfällt
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Die „days on study“ werden für die
inhalative Gruppe mit 15 bis 3.059 Tagen, für die systemische Gruppe mit 3 bis 385 Tagen angegeben.
18
Primäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben
19
Sekundäre Zielkriterien
Tumor-Response
44
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Fallzahlplanung
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
94 Patienten mit inhalativer Therapie (Behandlung zwischen 1994 und 2001);
103 Patienten mit systemischer Therapie (Behandlungen
zwischen 1987 und 1994).
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Die Patientengruppen unterschieden sich sehr deutlich in
ihren Baseline-Daten (die inhalative Gruppe war älter,
hatte einen deutlich höheren Männeranteil, einen schlechteren ECOG-Status und ein längeres DiagnoseTherapieintervall, insbesondere weisen aber die Therapiedauer (s. o) und die Dosis (kumulative Dosis im Mittel
6.766 MIU in der inhalativen Gruppe vs. 567 MIU in der
systemischen Gruppe) erhebliche Unterschiede auf.
Auch die Interferon-Therapie war sehr unterschiedlich in
den 2 Gruppen: 38 Pat. erhielten IFN in der inhalativen IL2 Gruppe, nur 24 Pat. in der i.v. IL-2 Gruppe
23
Ergebnisse
Hinsichtlich Tumorresponse:
Inhalativ:
CR/PR/SD 45%; 95% KI: 34%-55%
Systemisch:
CR/PR/SD 33% ; 95% CI 24%-43%
Überlebensraten nach 3 Jahren
Inhalativ 23%, systemisch 1%
Eine bezüglich Geschlecht, ECOG und Diagnosetherapieintervall adjustierte Analyse liefert ein Hazard Ratio von
0,435 (95% KI 0,3-0,63)
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Keine quantitativen Angaben.
Für die inhalative Therapie wird Husten als häufige Nebenwirkung angegeben.
25
Fazit der Autoren
Die Ergebnisse der Therapie mit inhalativem rhInterleukin-2 sprechen für ein längeres Überleben und
eine längere progressionsfreie Zeit.
Der Überlebensvorteil bedarf der weiteren klinischen Untersuchung.
45
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Die Untersuchung demonstriert, dass mit der IL-2Inhalation objektive Remissionen und Stabilisierungen bei
45 % der Patienten induziert werden können.
Eine Erklärung dafür könnte sein, dass eine niedrigere
kontinuierliche IL-2 Therapie besser verträglich ist, länger
durchgeführt werden kann und insgesamt besser wirksam
ist als eine intensivierte IL-2 Therapie.
Die Ergebnisse sind in methodischer Hinsicht angreifbar,
da es sich um eine retrospektive Auswertung zweier sehr
unterschiedlicher Patientengruppen handelt. Offensichtliche Unterschiede z. B. bezüglich des Rekrutierungszeitraumes, der Therapiedauer und der kumulativen Dosis
wurden bei der Auswertung nicht berücksichtigt.
46
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 38)
Huland, E. et al., “A Comparison of Systemic Versus Inhaled Recombinant IL-2 Administration for the Treatment
of Metastatic Renal Cell Carcinoma”, Folia Biologica
(Praha) 46, 2000, 241-250
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Retrospective Analysis
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
X Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
‫ ٱ‬1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
X 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
‫ ٱ‬3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
5
Bezugsrahmen
Universitätsklinik Hamburg Eppendorf und 2-3 andere
6
Indikation
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
47
7
Fragestellung / Zielsetzung
Vergleich des Outcomes inhalative vs. systemische Therapie.
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschluss:
INH: Patienten mit Nierenzellkarzinom und pulmonalen
oder mediastinalen Metastasen in Progression.
SYS: Nierenzellkarzinom in Progression.
Ausschluss:
INH: schwere Begleiterkrankungen ECOG 4
SYS: unterschiedlich
9
Prüf-Intervention
18 bis 36 MIU IL-2, davon 10% sc; zusätzlich 3 x wöchentlich 5 MIU IFN-α oder 9 MIU IL-2 sc
Im Text kein Anhalt, um welches IL-2 es sich handelt, nur
in der Abbildung 1 findet sich die Formulierung rIL-2.
10
Vergleichsintervention
IL-2 sc in unterschiedlichen Dosierungen und Protokollen,
in 2 Studien ergänzt durch IFN-α.
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
2 Gruppen, nicht randomisiert.
13
Zahl der Zentren
3 (Berlin-Steglitz, Hamburg , Paris)
14
Randomisierung
Entfällt
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
Entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Nicht angegeben, die Überlebenskurven reichen bis 42 bzw.
48 Monate.
18
Primäre Zielkriterien
Keine detaillierte Angabe
19
Sekundäre Zielkriterien
Objektiver Tumor-Response, Überleben, Nebenwirkungen
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Fallzahlplanung
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
75 Patienten unter Inhalativer + systemischer Therapie,
202 Patienten unter alleiniger systemischer Therapie,
keine Angaben zur Aufteilung der systemisch behandelten
Patienten auf die 4 Studien
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Deutlich höherer Anteil von Vortherapie, insbesondere
Strahlentherapie in der systemischen Gruppe, ebenso höherer Anteil von Kombination mit IFN-α, höherer Anteil von
ECOG 0 und tendenziell kürzere Diagnose-Therapiezeit
48
23
Ergebnisse
Tumor-Response :
INH/SYS :
CR : 1 (1,3%)/ 9 (4,4%)
PR : 7 (9,4%)/ 36 (17,8%)
SD : 37 (49,3%)/ 71 (35,1%)
PD : 30 (40%)/ 79 (39,1%)
Überleben :
INH/SYS :
Mediane ÜLZ : 13,8 Monate / 13,1 Monate
24
Unerwünschte Therapiewirkung
insgesamt hatten 24% in der INH-Gruppe und 46% in der
systemischen Gruppe Grad 3-Nebenwirkungen 0/3% Grad
4 Nebenwirkungen
INH: Husten als häufigste Nebenwirkung; alle Patienten
benötigten einen Hustenblocker oder Bronchodilatator,
25
Fazit der Autoren
Vergleichbarer Effekt auf das Überleben.
Inhalatives Interleukin-2 stellt eine therapeutische Option
für diese auf andere Weise nicht zu behandelnde Patienten
dar.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Retrospektive Auswertung, für die mehrere Studien und
Fallserien zusammengefasst wurden; die Darstellung der
Patienten, ihrer Aufteilung auf die Studien und ihrer Rekrutierungszeit ist unzureichend.
Den Anspruch, zu belegen, dass die innovative Therapie
insbesondere bei Patienten erfolgreich angewendet werden
kann, die für eine systemische Therapie nicht in Frage
kommen, wird durch die Daten der Studie nicht gestützt.
Die Analyse legt nahe, dass mit einer IL-2-Inhalation objektive Remissionen erzielt werden können, die in einer
kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 21 % resultieren.
Da die meisten Patienten auch systemisch IL-2 und oft auch
IFN erhielten, kann man nicht klar unterscheiden, ob der
inhalative Weg für die Unterschiede verantwortlich ist.
Wünschenswert wäre eine Untersuchung mit identischer
Dosierung in beiden. Gruppen!
Es ist unklar, welche(s) IL-2 verwendet wurde.
49
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 42, 48)
Huland E., Heinzer H, Huland H. Immunotherapy pf pulmonary metastatic carcinoma: success dependant on risk
factors? Hepato-Gstroenterology 1999. 46 1257-1262
Huland E., Heinzer H. et al.: Inhaled interleukin-2 therapy
in pulmonary metastatic renal cell carcinoma: six years of
experience. The Cancer Journal from Scientific American
(Cancer-J-Sci-Am) 3 (Suppl 1): S1-7, 1997, ISSN: 10814442.
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Keine detaillierten Angaben
(„in different protocols treated consecutive patients“)
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
x Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1-: Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
x 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
50
‫ ٱ‬3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
5
Bezugsrahmen
Uniklinik Hamburg
In Teilen unterstützt durch Renate und Hubertus Wald Stiftung, Hamburg
Behandelt in Hamburg und in der Freien Universität Berlin
6
Indikation
Histologisch gesichertes Nierenzell-Ca. mit mediastinaler
(nur mediastinal ohne Lunge: 4 %) oder pulmonaler Metastasierung (lung only: 46 %, Lunge und andere: 50 %).
Nachgewiesener pulmonaler oder mediastinaler Progress
in den vorausgegangenen 3 Monaten
7
Fragestellung / Zielsetzung
Evaluation der Ansprechraten, Überlebenszeiten, Toxizitäten,
teilweise auch in Abhängigkeit von Risikofaktoren
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschluss:
Patienten mit innerhalb der letzten 3 Monate progredienten
pulmonalen oder mediastinalen Metastasen eines Nierenzellkarzinoms.
Patienten mit zusätzlichen extrapulmonalen Metastasen
wurden nicht ausgeschlossen.
Ausschluss:
Klinisch relevante Herzerkrankung, schwere Infektion,
inoperable Hirnmetastase
9
Prüf-Intervention
Inhalatives IL-2 (verschiedene Protokolle):
6 bis 7 Tage pro Woche, 3 bis 5 x täglich Inhalation mit
Salvia Lifetec Jetair 20 von
nIL-2 0,5 bis 2,5 BRMP U/d n = 36
rgIL-2 1,7 bis 10 Mio. IU/d n =12
rIL-2 18 bis 36 Mio. IU/d n = 68
13 Pat.: nur Inhalation
65 Pat.: 15 Mio. IU/Woche INF-α
38 Pat.: 27 Mio. IU IL-2 in drei Dosen/Woche
10
Vergleichsintervention
keine
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
keine
12
Studiendesign
Einarmige Untersuchung
13
Zahl der Zentren
Monozentrisch, eine Ethikkommission
Bizentrisch, zwei Ethikkommissionen
14
Randomisierung
Nicht randomisiert
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
-- Entfällt
51
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
Wie wurde die Verblindung durchgeführt?
17
Beobachtungsdauer
Im Median 11,4 Monate (1,7 bis 68,8)
[identisch angegeben sowohl in der Publikation 1997 als
auch 2-Jahre später]
18
Primäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben
(Ansprechen/Therapieerfolg auch in Abhängigkeit von Risikofaktoren)
19
Sekundäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben.
(Nebenwirkungen, Überleben)
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Planungs-Biometrie
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
116 Patienten mit pulmonal oder mediastinal metastasiertem Nierenzellkarzinom
36 Pat. erhielten nIL-2
12 Pat erhielten glykosiliertes rgIL-2
68 Pat erhielten nicht-glykosiliertes rLl-2
Nur13 Pat wurden ausschließlich inhalativ behandelt. Die
anderen erhielten zusätzlich systemisch Il-2 (65 Pat)
und/oder IFN-a (38 Pat)
50% der Pat hatten ausschließlich pulmonale (46%) oder
mediastinale (4%)Filiae, die anderen 50% hatten zusätzliche Metastasenlokalisationen.
86% der Pat hatten einen PS von 0-1 ECOG.
92% waren nephrektomiert, 22% hatten eine systemische
Zytokintherapie erhalten, 4 % Hormonbehandlung, 5 %
Chemotherapie.
116 /112 bzgl. Überleben ausgewertet
110 bzgl. Ansprechen ausgewertet
Keine Angaben/112 vs. 6 bzgl. Risikofaktoren ausgewertet
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Entfällt
52
23
Ergebnisse
Mittlere Therapiedauer: 7,2 Mo. (1-51,7)
6 Patienten wurden wegen eines „follow-up“ von < 3 Monaten ausgeschlossen.
Response bei nur pulmonaler oder mediastinaler Metastasierung (n= 110 / nur pulmonal: 105):
3 CR (11,7 Mo: 6-21) / 3 CR (11,7 Mo : 6-21)
13 PR (18,2 Mo: 4,1-33) / 13 PR (18,2 Mo : 4-33)
61 SD (6,6 Mo: 3-51,7) / 58 SD (6,6 Mo: 3-52)
(Nicht aussagefähige Unterschiede zwischen den drei verschiedenen IL-2 Präparaten)
Tumorremissionen auch beobachtet an Leber, LK, Knochen, Pleura-Metastasen.
Bei 49 % konnte eine Stabilisierung für im median 6,6 Monate (3-51,7) erreicht werden.
Medianes rezidivfreies Überleben 9,69 Monate.
Medianes Überleben: 11,8 Monate (1,7 bis 68,8)
Im Vergleich zum geschätzten Überleben (Elson Score) von
5,3 Monaten
Medianes Überleben in Abhängigkeit vom Tumoransprechen:
Mittleres ÜL bei CR und PR (18 Mo) signifikant besser als
bei SD (11,9 Mo.; p = 0,037), und bei SD (11,9 Monate)
besser als bei PD (7,5 Monate; p = 0,028).
Mittleres Überleben unterschiedlich in Abhängigkeit vom
verwendeten Interleukin-2: nIL-2 (23,4 Mo) >> grIL-2 (8,6
Mo.) = rIL-2 (9,9 Mo.) [bei in jeder Gruppe etwa gleich
lange mittlere Therapiedauer]. Aber keine Signifikanzberechnung.
1-Jh. Überleben 58%, 2-Jhr Überleben 27%.
ECOG wichtigster Risikofaktor
53
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Die Toxizitäten sind nur global angegeben.
Keine Grad 4 und 16% Grad 3 Toxizitäten.
84% hatten eine Grad 1oder 2 Toxizität.
Grad I-III Toxizitäten:
Fieber, Frösteln, Krankheitsgefühl, Appetitlosigkeit,
Schwindel, Diarrhoe, respiratorische Symptome, kutane
Symptomatik und Arrhythmie.
Dosismodifikationen am häufigsten bei zusätzlich systemischer Gabe von IL-2 oder IFN-a
Dominante Toxizität war das Auftreten von unproduktivem
Husten häufigste Nebenwirkung, dosisabhängig, 75 % der
Patienten nahmen Medikamente deswegen.
25
Fazit der Autoren
Die Autoren folgern, dass inhalatives Il-2 eine sichere und
effektive Therapie für Patienten mit pulmonalen Metastasen
darstellt.
Insbesondere die Beobachtung von Langzeitstabilisierungen und die Anwendbarkeit bei Patienten mit CoMorbidität wird betont.
Risikofaktoren müssen bei der Interpretation von Ansprechraten berücksichtigt werden; ein hohes Risikoprofil
schließt andererseits Patienten nicht von der Behandlung
aus.
Inhalation von IL-2 ist eine sichere und wirkungsvolle Behandlung
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Die Daten sind schwer interpretierbar.
Es wurden 6 Patienten von der Analyse wegen kurzer
Nachbeobachtungszeit ausgeschlossen (keine „intention-totreat“-Analyse.)
Es wurden Daten mit natürlichem und zwei rekombinanten
IL-2 Präparaten zusammengefasst.
Außerdem erhielten nur 13/116 Patienten alleiniges inhalatives Il-2, die meisten wurden simultan systemisch therapiert.
Es erfolgt keine Stratifizierung der Patienten mit alleiniger
pulmonaler Metastasierung vs. diffuser Metastasierung.
Mischdaten aus First- und Second-line-Therapien.
Die Ansprechrate ist nicht höher als bei systemischer Therapie.
Ein detaillierter Vergleich der Toxizitäten zwischen Il-2
Inhalation allein und systemischer Immuntherapie liegt
nicht vor.
Die Überlebensdaten sind bei nicht randomisierten Studien
kaum interpretierbar. Patientenselektion kann eine Rolle
spielen.
Validität der Daten fraglich, kein extramural Review.
54
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 62)
Lorenz J, Wilhelm K, Kessler M, Peschel R, Schwulera U,
Lissner R, Struff W, Huland E, Huber Ch, Aulitzky W.
Phase I trial of inhaled natural interleukin-2 for treatment
of pulmonary malignancy: toxicity, pharmacokinetics, and
biological effects. Clin Cancer Res 1996, 2: 1115-1122
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Phase-I-Studie
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
X Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
‫ ٱ‬1+: Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
X 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
55
5
Bezugsrahmen
Phase-I-Studie mit dem natürlichen IL-2 mit Unterstützung
der Fa. Biotest Pharma (nIL-2) und Salvia (Hersteller des
verwendeten Verneblers), sowie durch Forschungsförderung der Uni Mainz
Durchführung an 4 Kliniken
REFERENZRADIOLOGIE involviert !
Teil einer Promotionsarbeit.
6
Indikation
Pulmonale Tumoren oder Metastasen (14 NZK, 2 NSCLC)
7
Fragestellung / Zielsetzung
Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit und pharmakodynamischer Parameter, sowie Tumoransprechen auf
Inhalation von IL-2
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einsschluss:
Alter > 18 Jahre
Progressive pulmonale maligne Erkrankung (genaue Definition wird nicht angegeben)
Messbare Tumorparameter
Refraktärität gegen „Standardtherapie“ (?)
Histologisch gesicherte, inoperable pulmonale Metastase,
die refraktär für andere Behandlungen ist
Im Röntgen oder Ultraschall messbare Läsion
Alter über 18 Jahre
Kontrazeption bei prämenopausalen Frauen
Ausschluss:
Hirnmetastasen, schwere Begleiterkrankungen
Leukopenie < 4000, Thrombopenie < 100.000, Anämie Hb
< 9,5, Kreatinin > 2,5 ml/l, Prothrombinzeit < 50 %, Karnofsky (> 60 %),
Positiver Methacholintest, Asthma,
Atopie,
respiratorische Insuffizienz,
andere Therapie innerhalb der letzten 4 Wochen
9
Prüf-Intervention
Nach Präinhalation von Albumin Inhalation von nIL-2:
5x/die in eskalierenden Dosierungen von 200.000, 600.000
und 1.200.000 IU mittels eines Verneblers von Salvia zur
Identifikation der MTD.
Dauer der Applikation mindestens 43 Tage, bei Response
(CR + PR) bis zum Progress
10
Vergleichsintervention
Keine
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
Keine
56
12
Studiendesign
Phase I, 3 Dosierungsstufen
Je 5 Pat. In den beiden niedrigeren Dosisstufen,
6 Patienten in der höchsten Dosisstufe
Einarmige Untersuchung
13
Zahl der Zentren
4 Zentren
14
Randomisierung
Keine
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
Wie wurde die Verblindung durchgeführt?
17
Beobachtungsdauer
Mindestens 70 Tage, bei Response bis zur Progression
18
Primäre Zielkriterien
Toxizität
19
Sekundäre Zielkriterien
Response,
Laborchemische Untersuchungen, Lungenfunktion, pharmakokinetische Untersuchungen
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
16 Patienten, keine spezielle Fallzahlkalkulation
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Eingeschlossen wurden
14 Patienten mit pulmonal metastasiertem Nierenzell-Ca.
und
2 Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchial-Ca.
14 mit Nierenzell-Ca.:
• 11/14 nephrektomiert; 1/14 Tumorresektion
• 5 /14 Chemo-Immunotherapie
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Entfällt
57
23
Ergebnisse
13/16 Patienten komplettierten die vorgesehen Therapie(vorzeitiger Abbruch 1x wegen Hirnmetastase, 1x wegen
progr. Knochenfiliae, 1x wegen Rippenfraktur)
Toxizitäten:
Dosisstufe I: Husten 1/5 (Grad 1-2); Dyspnoe 2/5 (Grad 12)
Dosisstufe 2: Husten 2/5 (Grad 1-2); 1/5 (Grad 3-4), Fieber
Dosisstufe 3: Husten 5/5 (Grad 1-2); Aphonie 1/6 (Grad 34), Rippenfraktur (Grad 3-4), Trachea Irritationen 2/6
(Grad 3-4)
Response:
1CR (6%) bei RCC, 33+ Monate
1 MR (6%; mixed, nur pulmonal CR; kein Ansprechen/Progression bei anderer Lokalisation) bei RCC
1 PR (6% bei RCC), 9 Monate (Tod an ZNS-Filiae)
7 SD
OR: 14 % (95 %CI: 2-42 %)
Remissionen in jeder Dosierungsstufe, kein offensichtlicher
Zusammenhang. zur Dosis.
24
Unerwünschte Therapiewirkung
1 Rippenfraktur durch Husten
1 Abbruch wegen Knochenmetastasierung, 1 wg. Auftreten
einer symptomatischen, neuen Hirnmetastase.
Unproduktiver Husten häufigste Nebenwirkung
25
Fazit der Autoren
Inhalatives IL-2 ist machbar bei geringer Toxizität.
Ein klinischer Effekt ist vorhanden.
Systemisch biologische Effekte und klinische Effekte auf
nicht pulmonale Filiae wurden nicht beobachtet.
Die Inhalation von IL-2 ist eine wirksame Behandlung, die
der weiteren Evaluation bedarf.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Die Phase-I-Studie wurde mit drei Dosisstufen durchgeführt. Eine MTD wurde nicht ermittelt.
Die Therapie ist durchführbar bei relativ geringer Toxizität.
Phase-I-Studie ohne Vergleichsgruppe mit eingeschränkter
Aussagekraft für die Bewertung der Wirksamkeit der Therapie
Positiv: Referenzradiologie wurde eingesetzt!
58
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 72)
Nakamoto T, Kasaoka Y, Mitani S, Usui T. Inhalation of
interleukin-2 combined with subcutaneous administration
of interferon for the treatment of pulmonary metastases
from renal cell carcinoma. Int J Urol 1997, 4:343-348
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Studientyp wird nicht bezeichnet
Keine spezifischen Angaben
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
X Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
x 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
59
5
Bezugsrahmen
Durchführung an der Hiroshima Universität, Japan, Studienmedikation von Takeda gestellt
6
Indikation
Pulmonal metastasiertes Nierenzellkarzinom
7
Fragestellung / Zielsetzung
Toxizität, Response, aber nicht näher spezifiziert
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Überwiegend histologisch gesichertes, pulmonal metastasiertes Nierenzellkarzinom.
9
Prüf-Intervention
100.000 IU humanes rekombinantes IL-2 (Takeda Chemical Industries),
Ultraschall Vernebler (nicht spezifiziert),
Inhalation 4 x tgl. 100.000 IU an 5 aufeinander folgenden
Tagen pro Woche
9 Mio. IU humanes rekombinantes INF-α-2a sc an 5 aufeinander folgenden Tagen der Woche
800 mg Cimetidin pro Tag
50 mg Indomethazin pro Tag
Therapiedauer: mindestens 3 Monate bei 6 Patienten
10
Vergleichsintervention
keine
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
keine
12
Studiendesign
Einarmig
13
Zahl der Zentren
Nicht eindeutig angegeben, vermutlich 1 Zentrum (Hiroshima, Japan)
14
Randomisierung
Nicht randomisiert
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
-- Entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
Wie wurde die Verblindung durchgeführt?
17
Beobachtungsdauer
Nicht im Detail angegeben
(4-20 Monate)
18
Primäre Zielkriterien
Response
19
Sekundäre Zielkriterien
Laborchemische Messung von Lymphozyten und NK-Zellen
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Nicht angegeben
Keine Studien-Biometrie
60
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
7 Patienten mit pulmonal metastasiertem Nierenzellkarzinom. 6/7 Patienten mit ausschließlich Lungenmetastasen
6/7 radikale Nephrektomie, 1 Patient Cavazapfen
3/7 hatten eine vorausgegangene Zytokintherapie mit IFNa, 1/7 nur IFN-a und IL-2
7 Patienten eingeschlossen, 6 ausgewertet, da ein Patient
bei extensiver Metastasierung wegen schlechtem Allgemeinzustand nicht weiterbehandelt wurde.
1 Patient wurde dialysiert wegen Zystenniere
Keine Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
entfällt
23
Ergebnisse
Response 2/7 PR (29%) für 8 und 48 Monate, bzw. bezogen
auf lung only: 2/6 PR und 3/6 NC (vorheriger Progress
nicht eindeutig; wahrscheinlich nicht gefordert).
Keine laborchemischen Veränderungen der Lymphozyten
bzw. Killerzellen (nicht anhand der Graphik nachvollziehbar)
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Toxizitäten:
Müdigkeit 1/7 (Grad 1-2), Dyspnoe 1/7 (pulmonale Fibrose), Anstieg der Kreatinin-Clearance 1/7
1 Patient entwickelte nach 4 Monaten Therapiedauer eine
pulmonale Fibrose, die sich nach Absetzen der Inhalation
und Kortisonbehandlung besserte.
25
Fazit der Autoren
Die Autoren konkludieren, dass inhalatives IL-2 tolerable
ist und zu einem Ansprechen führen kann.
Sie relativieren Ihre Daten dahin gehend, dass ähnliche
Responseraten auch mit IFN-a allein erreicht werden können.
Andererseits sprachen auch Patienten an, die auf eine systemische Zytokintherapie hin refraktär waren.
Sie fordern weitere Studien und sehen die Option für inhalatives Il-2 für selektierte Patienten.
61
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Die Daten zeigen, dass inhalatives IL-2 als topische Anwendung Remissionen erzielen kann,- auch bei Zytokin
refraktären Patienten.
Die Fallzahl mit 7Patienten ist klein, eine abschließende
Beurteilung kann nicht abgegeben werden.
Kasuistische Daten.
Anderes Behandlungsschema als in den Behandlungsprotokollen der Universitätsklinik Hamburg .
62
Nr. Feld
1
Quelle (Nr.79)
Pizza G, De Vinci C, Lo Conte G, Maver P, Dragoni E,
Aiello E, Fornarola V, Bergami T, Busutti L, Boriani S,
Palareti A, Capanna R. Immunotherapy of metastatic kidney cancer.
Int J Cancer. 2001 Oct 1;94(1):109-20.
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Studientyp wird nicht bezeichnet
Keine spezifischen Angaben
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
X Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
X2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
‫ ٱ‬3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
63
5
Bezugsrahmen
Studiengruppe aus Bologna und Florenz /Italien,
Sponsor ist Asclepios/Schweiz
6
Indikation
Metastasiertes Nierenzellkarzinom
7
Fragestellung / Zielsetzung
Response, Survival, Toxizität ;
Nicht explizit ausformuliert
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien
Überwiegend histologisch gesichertes, metastasiertes Nierenzellkarzinom, Alter >18 Jahre
Überwiegend nephrektomiert, keine immunologische Therapie zuvor, Lebenserwartung > 1 Monat
(nachgewiesener Progress wird nicht erwähnt)
Ausschlusskriterien
Lebenserwartung < 1 Monat.,
PS (Karnofsky) < 40%,
Behandlung kürzer 2 Monate,
Infektion
Autoimmunerkrankung
Kreatinin > 0,2 (?) [vermutlich Zahlendreher: 2,0 g/l]
Herzinfarkt während der letzten 2 Monate, Herzinsuffizienz
Kortisonmedikation
9
Prüf-Intervention
Verwendet wurde nicht rekombinantes IL-2:
Tag 1, 2, 3: Inhalation IL-2 4 x/d 250 U
Tag 4: Dosiseskalierend IL-2 (250 U bis 10.000 U) mit
LAK-Zellen (2 bis 8 Mio. Zellen)
Transferfaktor einmal im Zyklus
Interferon (z. T. INF-α-2a) 10 Mio. 2 x/Wo i.m. bei 34 Patienten
Bestrahlung bei 57 Patienten
Wiederholung monatlich; Ausnahme: die ersten 15 Patienten, 6 Monatszyklus
10
Vergleichsintervention
Keine Immuntherapie, ansonsten bis auf Radiatio nicht
spezifiziert
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
entfällt
12
Studiendesign
2 Behandlungsgruppen, historischer Vergleich
13
Zahl der Zentren
Vermutlich monozentrisch
14
Randomisierung
Nicht randomisiert
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
-Keine näheren Angaben für die Subgruppenermittlung
64
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
Wie wurde die Verblindung durchgeführt?
17
Beobachtungsdauer
3 – 140 Monate
18
Primäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben
(Medianes Überleben)
19
Sekundäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben.
(Klinisches Ansprechen)
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Planungsbiometrie angegeben
Behandelte Patienten:
n = 122 Immunotherapie (LAK + IL-2 systemisch)
zusätzlich:
71 IL-2 inhalativ
34 INF
57 zusätzlich Bestrahlung
n = 89 historische Kontrolle
65
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
122 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom.
Bei 25% waren multiple Organe befallen, 87% hatten mehr
als eine Metastase
Die Patienten wurden zwischen 1986 und 2000 eingeschlossen.
Immuntherapie
Historische Kontrolle
Metastasenlokalisation (%):
Lunge:
45
Leber + LK:
15
Knochen:
24
Gehirn:
3,5
Niere:
5
Multiple:
24
Metastasenlokalisation (%):
Lunge:
56
Leber + LK:
22
Knochen:
25
Gehirn:
2,5
Niere:
22
Multiple:
?
Immuntherapie
Historische Kontrolle
Histologisches Grading (%):
G2:
16
G3:
46
G4:
6
Unklar:
32
Histologisches Grading (%):
Nicht angegeben
Immuntherapiegruppe:
1 Patient wegen Dialyse ausgeschlossen, sonst alle ausgewertet
Keine Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Zu den Behandlungsgruppen liegt eine tabellarische Darstellung nur für die Immuntherapiegruppe vor, nicht für die
historische Vergleichsgruppe
66
23
Ergebnisse
Response:
Immuntherapie:
11 CR/9,1% (8 Progression innerhalb von 3 bis 90 Monaten, 3 nach 10 bis 90 Monaten immer noch in Remission)
13 PR/10,6% (9 Progress 7 bis 14 Monate, 4 ohne Progress 22 bis 29 Monate)
Remissionsdauer 1.668 – 1984 Tage
Ansprechen meisten in Lunge und Lymphknoten (45% bzw.
21% Ansprechen)
27 stable disease
Historische Vergleichsgruppe: Keine Angaben
Überleben:
Immunotherapie:
56 starben, 66 zensiertes Überleben
Medianes Überleben der therapierten Patienten lag bei 28
Monaten
Zusätzliche IL-2-Inhalation:
Medianes Überleben 26 vs. 48 Monate (p < 0,05), Überlebensraten nach 6 Jahren vergleichbar 34 % vs. 38 % gegen
historische Vergleichsgruppe
Zusätzliches INF: es verstarben 28/34 zu 59/88 unbehandelten Pat.
Historische Kontrollgruppe: medianes Überleben 7,5 Monate
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Immuntherapiegruppe:
7 % mehr als 20 mmHg Blutdruckabfall, medizinische Behandlung oder mildes Fieber
1 Pat. Bronchospasmus mit Dyspnoe, erforderte Cortison
bei intralymphatischer LAK-Zellapplikation 18% Schüttelfrost, 21% Fieber bei höherer Dosierung von 500 -10.000
IU IL-2
Unter der inhalativen Therapie bis auf 0,2 % Hypertensionen und 2 % Dyspnoe keine speziellen NW
Historische Vergleichsgruppe:
Keine Angaben
67
25
Fazit der Autoren
Die Autoren ziehen das Fazit, das das Therapieschema
tolerable und anwendbar ist mit sehr guten Ergebnissen
bezüglich des Überlebens.
Es wird klar zum Ausdruck gebracht, dass das komplexe
Therapieschema nicht für Routinebehandlungen eingesetzt
werden kann.
Außerdem kann die Wirkung der einzelnen Therapiebausteine in ihrer Wertigkeit nicht abgeschätzt werden.
Die zusätzliche Inhalation von IL-2 führt zu besseren Ergebnissen.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬den Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Die Autoren haben ein komplexes Therapieschema eingesetzt mit mindestens 4 Therapiekomponenten, die in ihrer
einzelnen Wertigkeit nicht beurteilbar sind.
Dies gilt insbesondere auch für die inhalative Komponente
mit extrem niedrigen Il-2 Dosierungen.
Es gibt erhebliche Dosisvariationen bzgl. IL-2 systemisch
und der Anzahl der LAK-Zellen.
Die Rekrutierung ging über einen Zeitraum von 14 Jahren.
Dies ist für die Konstanz des eingeschlossenen Patientenkollektives problematisch.
Der Vergleich mit einer historischen Gruppe ist problematisch, „matched pair“ Analysen wurden nicht durchgeführt.
Zur historischen Vergleichsgruppe fehlen für die Prognose
wichtige Angaben, z. B. zum Grading, Zeit bis zum Auftreten von Metastasen, Allgemeinstatus. Die Vorbehandlungen
bleiben unklar.
68
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 101)
Chiron BV: Evaluation of efficacy and safety of rhIL-2
administered by inhalation (retrospective clinical data) or
by systemic continous intravenous infusion or subcutaneous
injection (historical clinical data) in high-risk patients with
renal cell cancer having lung metastasis (Report 04/2003).
Final clinical study report full report. Report no: IL-2-INH002. Date of Report April 2003.
(Autor: G.J. Roest, 17.4.2003)
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Phase-II-Studie
Retrospektive Analyse mit historischen Kontrollgruppen
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
X Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
X 2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
‫ ٱ‬3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
69
5
Bezugsrahmen
Studienreport Chiron. Historische Vergleichgruppe aus
Studien ausgewählt, die von Chiron gesponsert wurden
Datenerhebung und statistische Auswertung durch Mitarbeiter von Chiron
6
Indikation
Metastasiertes Nierenzell-Ca. mit Lungenmetastasen bei
High-Risk-Patienten, (die für die systemische Gabe von
IL-2 heute als kontraindiziert betrachtet werden)
7
Fragestellung / Zielsetzung
Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von rhIL-2 bei
Applikation mittels Inhalation vs. systemischer (s.c., civ)
Verabreichung
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
Pulmonal metastasiertes Nierenzell-Ca.
1. Performance Status: ECOG ≥2 oder
2. PS ECOG 1 und ≥2 und einer Zeit von initialer Tumordiagnose bis Evaluation für die Studie von ≤ 24 Monaten
Ausschlusskriterien:
Keine benannt
9
Prüf-Intervention
Aldesleukin (rhIL-2-INH) sc 3,3 MIU, 5 x 6,5 MIU in dreistündigen Intervall mittels Salvia Lifetec Jetair d20 inhaliert pro Tag, 5 bis 6 Tage/Woche,
Dauer der Therapie bestimmen Arzt und Patient
40 % zusätzlich IFN-a
10
Vergleichsintervention
Aldesleukin (rhIL-2-SYS):
• iv: 18 MIU/m2/d Tag 1 bis 5, Wiederholung nach 6
bzw. 2 Tagen, dann alle 4 Wochen 5 Tage lang Infusionen oder
• sc: 18 MIU/d über 4 bis 10 Wochen (meist 6 bis 7
Wochen), dann 2 bis 4 Wochen Pause, Wiederholung in Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit oder
• IL-2 sc und zusätzlich INFα: z. B. 3 x 9 MIU
IL-2/Woche sc plus 3 x 5 MIU INF
Mehrere Chiron-Studien
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
Entfällt
12
Studiendesign
2 Behandlungsarme, historischer Vergleich
13
Zahl der Zentren
Genaue Anzahl der Zentren nicht benannt:
rhIL-2-INH: deutsche multizentrische Studie (Hamburg
n = 79, Praxis in Berlin n = 1, Dessau n = 10, Marburg
n = 4) 1994-2001
rhIL-2-SYS Norwegen, UK, Niederlande, Belgien, Deutschland, Dänemark und Frankreich 1987-1994
14
Randomisierung
Entfällt zwischen den Vergleichsgruppen
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
Entfällt
70
16
Verblindung der Behandlung
Keine Verblindung, offene Behandlung
17
Beobachtungsdauer
Unklar
18
Primäre Zielkriterien
Überleben
Progressionsfreies Überleben, nur für Patienten mit SD,
RP oder CP
Häufigkeit der Nebenwirkungen
19
Sekundäre Zielkriterien
Ansprechen nach WHO-Kriterien
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Aus 256 Patienten, für die Daten zur inhalativen IL-2Behandlung vorlagen, wurden 94 als Hochrisikopatienten
identifiziert.
Aus insgesamt 6 klinischen Studien zur systemischen Gabe
sowohl sc als auch i.v. mit und ohne INF wurden Patienten
mit Hochrisiko selektiert, die systemisch IL-2 erhalten hatten:
52 IL-SYS iv
17 IL-SYS sc
34 IL-SYS sc + INFα
n = 103
Eine Fallzahlschätzung wurde nicht durchgeführt.
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Die IL-2-INH-Gruppe wurden ab 1994 rekrutiert und bis
2001 beobachtet.
Die IL-2-SYS-Gruppe wurde 1987 rekrutiert und bis 1994
nachbeobachtet.
Nebenwirkungen wurden in der IL-2-INH-Gruppe nur für
die in Hamburg behandelten Patienten ausgewertet.
Progressionsfreies Überleben wurde nur für Patienten mit
Tumoransprechen berechnet (INH n = 42 vs. SYS n = 34).
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Die Gruppen zeigten statistisch signifikante Unterschiede
zu Beginn der Prüfung bzgl. Alter (INH 60 vs. SYS 56 Jahre), Größe und Geschlecht (INH 21 % weiblich, SYS 63 %).
ECOG 1: 72 % INH und 91 % SYS.
Es bestanden vor der Intervention statistisch signifikante
Unterschiede bzgl. Intervall zwischen Diagnose und Behandlung, dem Auftreten der ersten Metastase und Behandlung und dem krankheitsfreien Intervall zugunsten der SYSGruppe. Dies traf auch auf die Anzahl der Patienten mit
mehr als 3 Metastasen zu.
40 % der INH-Patienten erhielten zusätzlich INFα vs. 33 %
in der SYS-Gruppe, auch war die INFα-Dosis höher.
71
23
Ergebnisse
Überlebenszeitdifferenz betrug nach einem Jahr 5,7 Monate zugunsten der INH-Gruppe. Die kalkulierte Überlebensrate für alle Patienten betrug nach 5 Jahren 21 % und für
die SYS-Gruppe 1 % (n. 3 Jahren).
Tumoransprechen: In der INH-Gruppe sprachen (CP, PR,
SD) 42 Patienten (45 %) an vs. 34 (33 %), 12 CR + PR
(13 %) vs. 5 (5 %).
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Bezüglich Nebenwirkungen wurden 79 Patienten aus Hamburg aus der INH-Gruppe und 17 Patienten, die IL-2 sc
und 52 die IL-2 iv erhielten, ausgewertet.
Schwere/lebensbedrohliche Nebenwirkungen traten bei
48 %/14 % der INH und 41 %/18 % der sc und 54 %/15
der iv behandelten auf.
Dies betraf in allen Gruppen gleich häufig mit 11 % schwere und 3 % lebensbedrohliche Pyrexia. 14 (14 %) der INHund 20 (19 %) der SYS-Gruppe starben.
In der INH-Gruppe waren Müdigkeit (94 %), Anorexia
(92 %) und Husten (91 %) die häufigsten Nebenwirkungen.
Ein Beleg für einen kausalen Zusammenhang zwischen der
Interleukin-2-Inhalationstherapie und den im Zeitraum der
Therapie beobachteten Nebenwirkungen im engeren Sinn,
ist daraus jedoch nicht ableitbar.
25
Fazit der Autoren
Die Behandlungsgruppen waren bzgl. der Ausgangsparameter unterschiedlich.
Die Berechnung des Überlebens und progressionsfreien
Überlebens weist auf einen erheblichen Unterschied zugunsten der INH-Gruppe hin.
Nach 6 Monaten können die Patienten identifiziert werden,
die am meisten von der Behandlung profitieren.
Die Anwendung von IL-2 inhalativ ist sicher und durchführbar.
72
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ٱ‬die Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
X den Arbeitsausschuss
Es handelt sich um eine Untersuchung mit methodischen
Schwächen.
Die Behandlungsgruppen wurden nicht parallel, sondern
zeitversetzt behandelt.
Durch die zusätzliche Medikation von Interferon bleibt
unklar, ob die Behandlungseffekte ausschließlich auf das
inhalative Interleukin zurückzuführen sind.
Darüber hinaus ist auch die Vergleichsgruppe mit sehr
unterschiedlichen Interventionen behandelt worden.
Eine Randomisierung, eine Verblindung fehlt.
Methodisch schwierig sind:
• Datenaufbereitung der Hamburger Daten durch
Mitarbeiter von Chiron; Daten aus externen INH
Zentren durch CRO erhoben
• Ungleichverteilte Gruppen
• Kein Datenmonitoring für INH
• Statistik durch Sponsor, keine unhängige Datenaufbereitung
• Daten zu primären und sekundären Zielkriterien
nur im Licht der Daten aber ohne Signifikanzniveaus berichtet.
• Keine Informationen über Protokollverletzungen,
Compliance, Dosisanpassungen bei INH
• Keine konsistente Datenerhebung zu Labordaten,
Vitalzeichen, klinischer Untersuchung und Begleitmedikationen in der INH Gruppe
• Nur 3 % Patienten mit ausschließlich Lungenmetastasen (INH) gegenüber 0 bei SYS.
• Keine Daten zu Dosis-Wirkungsbeziehungen
73
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 102)
Merimsky O, Gez E, Weitzen R, Nehushtan H, Rubinov R,
Hayat H, Peretz T, Ben-Shahar M, Biran H, Katsenelson R,
Mermershtein V, Loven D, Karminsky N, Neumann A, Matcejevsky D, Inbar M. Targeting pulmonary metastases of
renal cell carcinoma by inhalation of interleukin-2.
Ann Oncol. 2004 Apr;15(4):610-2.
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Studientyp wird nicht bezeichnet;
„summary of national experience“
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
‫ ٱ‬Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
X Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2+: Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2-: Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
X 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
74
5
Bezugsrahmen
Durchführung an mehreren israelischen Zentren ( 15 laut
Autorenverzeichnis)
6
Indikation
Pulmonal metastasiertes Nierenzellkarzinom
7
Fragestellung / Zielsetzung
Response, Time to progression, Toxizität
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien
Histologisch/zytologisch gesichertes Nierenzell-Ca. mit
pulmonaler Metastasierung
Keine alternative Behandlungsoptionen
Alter >18 Jahre
Radiologisch gesicherte Progression der Lungenmetastasen
Pat. ist in der Lage zu inhalieren
9
Prüf-Intervention
Inhalation von rhIL-2 (Chiron) 3 x tgl., insgesamt 18 MU
(bei Progress bis 36 MIU)
Zusätzlich 1x/d 0,9 -1,8 Mill IU s.c. (wurde wegen intolerance nach den ersten 10 Patienten nicht mehr appliziert!)
Inhalation mit Salvia Lifetec Jetair d20c
Abbruch bei Progress, CR, lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, Zustimmung vom Pat. zurückgezogen
10
Vergleichsintervention
keine
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
keine
12
Studiendesign
Einarmige Studie ohne Vergleichsgruppe
13
Zahl der Zentren
Multizentrisch, Angabe der Zentren, die Patienten einbrachten, nicht spezifiziert
14
Randomisierung
Nicht randomisiert
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
Entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
Wie wurde die Verblindung durchgeführt?
17
Beobachtungsdauer
Nicht exakt angegeben
18
Primäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben
Response, bestes Ansprechen (unabhängig von der IL-2Dosis)
19
Sekundäre Zielkriterien
Nicht detailliert angegeben.
Zeit bis zur Progression, Nebenwirkungen (WHOKriterien)
75
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
40
keine Planungs-Biometrie
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
Insgesamt 40 Patienten (30 m, 10 f):
Alter 45 – 88 Jahre (im Mittel 66,5)
32 Patienten waren nephrektomiert
(15 bei synchroner Metastasierung; 17 bei lokalem Befund
mit metachroner Metastasierung)
Zeit bis zum Auftreten von Lungen-Metastasen im Median
10,5 Monate (0-240)
15 Patienten ausschließlich Lungenmetastasen
25 Patienten mit zusätzlich extrapulmonalen Herden (11 m.
Knochen, 6 mit retroperitonealen LK, 5 m. Lokalrezidiv, 4
m. mediastinalen LK, 1 m. Leber, 1 m. gastrointesti. Met., 3
mit Haut- u. Weichteiltumoren)
28 ohne systemische Vorbehandlung
12 chemo-immunotherapeutisch vorbehandelt
Alle Patienten ausgewertet
ITT-Analyse für bestes Ansprechen
Keine Darstellung des Patientenflusses nach dem CONSORT-Flussdiagramm
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
Entfällt
23
Ergebnisse
Tumoransprechen:
Response auf „intend-to-treat“-Basis:
1 PR/40 Pat. (2,5%), SD 55%
In 2 Fällen Response nicht klassifizierbar
37,5 % Progress (15/40)
Nota: Responsen nur bezogen auf die Lungenmetastasen !!
(Angewandt wurden die RECIST Kriterien, und nicht WHO
Kriterien)
Zeit bis zur Progression im Mittel 8,7 Monate (0,3 bis >
43).
76
24
Unerwünschte Therapiewirkung
Symptome bei jeweils x Patienten:
8 Husten
9 Schwäche
3 Dyspnoe
3 Fieber
1 Schläfrigkeit
1 Asthenie
1 Appetitverlust
1 Abdominalschmerzen
Grad der Toxizität ist nicht angegeben
25
Fazit der Autoren
Die Autoren sehen die IL-2 Inhalation als eine gut durchführbare und mit geringer Toxizität behaftete Therapie an,
die auch Patienten mit reduziertem AZ angeboten werden
kann.
Sie empfehlen, auch Krankheitsstabilisierungen als Erfolg
biologischer Therapien anzusehen.
26
Abschließende Bewertung
durch
X die Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
‫ ٱ‬den Arbeitsausschuss
Die Ansprechrate pulmonaler Filiae ist sehr gering.
Ob hinsichtlich des Überlebens ein Vorteil zu konstatieren
ist, lässt sich nicht entscheiden.
Positiv ist, dass ein Referenzradiologe eingebunden war.
Die Zuordnung von Therapieansprechen zur individuellen
Therapieform (mit [10 Pat.] oder ohne s.c. IL-2[30 Pat.])
ist nicht möglich; ebenso keine Informationen über das
biologische Verhalten extrapulmonaler Herde, Unterschiede ob first-line oder second-line behandelt wurde, oder ob
es sich um eine primär oder sekundär metastasierte Ausgangssituation handelte.
77
Nr. Feld
1
Quelle (Nr. 103)
Lümmen et al. Inhalative Immuntherapie beim pulmonal
metastasierten Nierenzellkarzinome. Urologe [A] 43: 457461, 2004
2
Studientyp vom Autor bezeichnet als
Therapieoptimierungsstudie
3
Studientyp nach Durchsicht
Zuordnung zu einem der folgenden Studientypen:
‫ ٱ‬Therapiestudie mit randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit nicht-randomisierter Vergleichsgruppe
‫ ٱ‬Therapiestudie mit Vergleichen über Zeit und Ort (z. B.
historische Kontrollen)
‫ ٱ‬Fall-Kontroll-Studien
‫ ٱ‬Kohorten-Studien
X Therapiestudie ohne Vergleichsgruppen (auch „VorherNachher-Studien“)
‫ ٱ‬Fallserie
‫ ٱ‬Fallbericht / Kasuistik (case report)
‫ ٱ‬Nicht eindeutig zuzuordnen
4
Formale Evidenzkriterien
gemäß SIGN
Hier folgt eine formale Zuordnung zu den Evidenzstufen
gemäß SIGN:
‫ ٱ‬1++: Qualitativ hochwertige Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs oder RCT mit sehr geringem
Risiko von Bias
+
‫ ٱ‬1 : Gut durchgeführte Metaanalyse bzw. systematischer
Review von RCTs oder RCT mit geringem Risiko von
Bias
‫ ٱ‬1 : Metaanalyse bzw. systematischer Review von RCTs
oder RCT mit hohem Risiko von Bias
‫ ٱ‬2++: Qualitativ hochwertiger systematischer Review von
Fallkontroll- oder Kohortenstudien
Qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit sehr geringem Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und hoher Wahrscheinlichkeit,
dass der Zusammenhang kausal ist
+
‫ ٱ‬2 : Gut durchgeführte Fallkontroll- oder Kohortenstudie
mit einem niedrigen Risiko von Confounding, Bias oder
Zufallsschwankungen und einer mittleren Wahrscheinlichkeit, dass der Zusammenhang kausal ist
‫ ٱ‬2 : Fallkontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko
von Confounding, Bias oder Zufallsschwankungen und
einem signifikanten Risiko, dass der Zusammenhang
nicht kausal ist
X 3: Andere Studien wie Einzelfallberichte, Fallserien
‫ ٱ‬4: Expertenmeinung
78
5
Bezugsrahmen
Universität Essen, es wird angegeben, dass keine Herstellerbeziehungen in diesem Bereich existieren
6
Indikation
Pulmonal metastasiertes Nierenzellkarzinom, histologisch
gesichert (16/21 Patienten mit ausschließlich Lungenmetastasen)
7
Fragestellung / Zielsetzung
Ansprechen messbarer Metastasen, Nebenwirkungen, therapiebedingte Veränderung der Lebensqualität (EORTCQLQ C-30)
8
Relevante Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
Karnofsky ≥ 70, Lebenserwartung mindestens 12 Wochen,
Hb ≥ 10g/dl, Leukozyten ≥ 3000/µl, Thrombozyten ≥
100.000 µl, Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl, Chemo-/Immuntherapie
seit mindestens 3 bzw. 6 Monaten abgeschlossen
Nachgewiesene (wie genau bleibt unklar) Progression pulmonaler Metastasen eines NZK, first- und second-line (frühestens 3 Monate nach vorheriger systemischer Therapie)
Ausschlusskriterien:
MI, symptomatische KHK, Asthma bronchiale, Leberzirrhose, akute Infektion, Schwangerschaft, Zweitmalignom
mit Ausnahme adäquat behandeltes Basalzellkarzinom der
Haut
9
Prüf-Intervention
Inhalatives humanes rekombinantes nicht-glykosyliertes IL2 (Proleukin, Chiron) 2xtgl. 9 MIU d1-5 (Salvia Lifetec
Jetair Delta 20),
rhu-IFN-a2a (Roferon A, Roche) 3 MIU/m2 s.c. d1,3,5
jeder Woche;
1 Zyklus = 4 Wochen; nach 2 Wochen Pause
2. Zyklus; Re-Evaluation nach 10 Wochen, bei Ansprechen
maximal 2 weitere Zyklen.
10
Vergleichsintervention
Keine
11
Evtl. weitere Behandlungsgruppen
keine
12
Studiendesign
Einarmige, nichtvergleichende Untersuchung
13
Zahl der Zentren
Monozentrisch (Urologie, Uniklinik Essen)
14
Randomisierung
keine
15
Concealment („Maskierung“ der Randomisierung)
entfällt
16
Verblindung der Behandlung
Erfolgte eine Verblindung der Behandlung?
X Nein, offene Behandlung
‫ ٱ‬Patienten verblindet
‫ ٱ‬Behandler verblindet
‫ ٱ‬Patienten und Behandler verblindet
17
Beobachtungsdauer
Mediane Verlaufsbeobachtung 9 Monate (Range 3-26 Monate)
79
18
Primäre Zielkriterien
Ansprechen der messbaren Metastasen, gemessen mit CT.
CR, PR, SD für mindestens 4 Wochen
19
Sekundäre Zielkriterien
Nebenwirkungen, Lebensqualität
20
Anzahl der zu behandelnden Patienten
Keine Planungs-Biometrie
21
Zahl und Charakteristika
der eingeschlossenen und
ausgewerteten Patienten
23 eingeschlossene Patienten, 21 auswertbare;
16/21 ausschließlich mit Lungenmetastasen;
pulmonaler Progress berichtet (genauer Nachweis fehlt),
alle Pat. nephrektomiert,
15/21 chemo- und immuntherapie-naiv
22
Vergleichbarkeit der Behandlungsgruppen
entfällt
23
Ergebnisse
Tumoransprechen:
Bewertung nach 2 Therapiezyklen:
1 PR (5 %; Lung only Patient): Dauer 4 Monate
10 SD (47,5 %): mittl. Dauer 6 Monate (3-26)
10 PD (47,5 %)
keine Überlebensdaten
Lebensqualitätsscores vor, während und nach Therapie
ohne signifikante Unterschiede
24
Unerwünschte Therapiewirkung
5/21 mit Temp. > 38,5 °C
keine Grad III/IV Toxizitäten,
keine Dosisreduktionen,
keine Therapieabbrüche
25
Fazit der Autoren
Therapie nebenwirkungsarm und gut tolerabel.
Vergleichsweise schlechtere objektive Tumoransprechraten
verglichen mit anderen systemischen Immun-chemoTherapien;
Beobachtungsdauer zu kurz;
Überlebenszeit-Vorteil durch IL-2 Inhalation im Vergleich
der Daten eher in Frage zu stellen.
26
Abschließende Bewertung
durch
‫ ٱ‬die Bearbeiter
‫ ٱ‬die Arbeitsgruppe
x den Arbeitsausschuss
Kleine Untersuchung ohne Vergleichsgruppe
Anderes Therapieschema als bei den Studien der Universitätsklinik Hamburg (hier insbesondere KEIN s.c. IL-2 !),
niedrigere Dosierungen; ähnliche Ergebnisse.