Hirnmetastasen

Hirnmetastasen
1. Definition und Basisinformation:
Die Einbeziehung des Zentralnervensystems und seiner meningealen Hüllen in das
Wachstum von Tumoren anderer Organe kann auf zweierlei Weise erfolgen: erstens
durch das Übergreifen von Tumoren aus benachbarten Regionen per continuitatem
(z.B. von Nasennebenhöhlen und anderen Abschnitten der Schädelbasis nach
intrakraniell; von Thorax- u. Abdominalhöhle nach intraspinal), zweitens durch
hämatogene Metastasierung. Letztere spielt zahlenmäßig die weitaus größere Rolle,
ihr kommt im Rahmen maligner Tumorerkrankungen oft eine verlaufs-entscheidende
Bedeutung zu. Die Häufigkeit von hämatogenen Hirnmetastasen bei Krebsleiden und
malignen Systemneoplasien wird mit ca. 25% angegeben und stellt somit ein äußerst
relevantes Risiko dar. Etwa ein Drittel der intrakraniellen Tumoren im
Erwachsenenalter sind Metastasen.
Pulmonale Malignome (v.a. kleinzellige Karzinome), Mamma-Karzinome, Tumoren
des Gastrointestinaltrakts (v.a. Kolon), malignes Melanom und Nierenkarzinome sind
die häufigsten Primärtumoren. Dabei zeigt das maligne Melanom mit einer Inzidenz
von ca. 65% die relativ größte Neigung zur ZNS-Metastasierung.
2. Diagnostik:
2.1 Symptome:
Die klinische Symptomatologie entspricht derjenigen von schnell wachsenden
hirneigenen Tumoren und zeigt keine eigene Charakteristik. Im Vordergrund stehen
Zeichen des erhöhten intrakraniellen Drucks und/oder progrediente neurologische
Herddefizite, abhängig von der Prozesslokalisation. In 15-20% werden epileptische
Anfälle als Initialmanifestation beobachtet. Hauptverantwortlich für die rasche
Symptom-Entwicklung ist das meist stark ausgeprägte perifokale Ödem. Daneben
kann, insbesondere bei infratentorieller Lokalisation, ein Verschlußhydrozephalus zur
akuten Hirndruckentwicklung beitragen. Charakteristisch für Hirnmetastasen ist ihre
besondere Neigung zu Tumorblutungen, die einen apoplektiformen Verlauf bedingen
(v.a. bei MM).
Jede neu auftretende neurologische Symptomatik, Hirndruckzeichen oder auch ein
Psychosyndrom, sind bei bekannter Malignomanamnese verdächtig auf eine
intrakranielle Metastasierung. Bei querschnittsartigem Bild muss natürlich an eine
spinale Beteiligung gedacht werden.
Der fehlende Herdcharakter und das anfängliche Vorherrschen eher unspezifischer
Symptome (Abgeschlagenheit, Kopfschmerz, Erbrechen, kognitive Einbußen), später
der oft sehr diffuse neurologische Symptomenkomplex (Hirnnervenlähmungen,
Anfälle, verschiedene sensomotorische Defizite), lassen die klinische
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Verdachtsdiagnose der Meningeosis blastomatosa (carcinomatosa, leucaemica)
meist wesentlich schwerer stellen.
2.2 Anamnese:
Jeder Verdacht auf einen raumfordernden intrakraniellen Prozeß erfordert eine
genaue Erhebung der Anamnese (zeitliche und qualitative Symptomentwicklung,
Anfalls-Charakteristik, Auftreten klinischer Hirndruckzeichen wie Kopfschmerz,
Erbrechen und Bewußtseinsstörung, frühere Tumorerkrankungen oder Hinweise auf
ein aktuelles malignes Geschwulstleiden); vom Patienten selbst zu erfragen oder im
Falle einer Bewußtseinsstörung als fremdanamnestische Exploration der
Angehörigen.
2.3 Körperliche Untersuchung:
Die körperliche Untersuchung und Erhebung einfacher klinischer Parameter können
beim Hirntumor-Patienten unter Umständen weiteren Aufschluß über die Art der
Tumorerkrankung sowie über das Ausmaß der intrakraniellen Drucksteigerung, d.h.
die Dringlichkeit therapeutischer Akutmaßnahmen liefern: z.B. reduzierter
körperlicher Allgemeinbefund oder Gewichtsverlust bei metastasierendem
Grundleiden, dermatologische Stigmata bei bestimmten, mit intrakraniellen Tumoren
einhergehenden erblichen, neoplastischen Syndromen (Neurofibromatose, tuberöse
Hirnsklerose); RR-Anstieg, Bradykardie und ggf. Atemregulationsstörungen als
Zeichen der beginnenden intrakraniellen Druckdekompensation.
Daran schließt sich eine Untersuchung der wichtigsten neurologischen Funktionen
an, begrenzt auf die präzise und zielgerichtete Prüfung der entscheidenden
Funktionssysteme: Bewusstseinslage (Reaktion auf Ansprache, Orientiertheit,
Merkfähigkeit);
Hirnnervenfunktionen
(Pupillenverhalten,
Gesichtsfeld,
Augenmotilität, mimische Innervation, Schutzreflexe); - Motorik (Gangbild, grobe
Kraft,
Tonus);
Sensibilität;
Reflexstatus
(Muskeleigenreflexe,
Pyramidenbahnzeichen); Sprache (spontane Sprachproduktion, Nachsprechen,
Wortverständnis); - zerebellare Funktionen (Koordination, Augenbewegungen,
Gleichgewicht). In Fällen fortgeschrittener intrakranieller Drucksteigerung und bei
Raumforderungen der hinteren Schädelgrube kann der Nachweis einer Nackensteife
(Meningismus) auf eine vital bedrohliche Einklemmungsgefahr hindeuten und muß
differentialdiagnostisch gegenüber Entzündung oder Blutung in den Liquorraum
abgegrenzt werden.
2.4 Labordiagnostik:
Blut-Laborwerte, BKS; Routine-Labor sowie Tumormarker
Liquoruntersuchungen nur in Ausnahmefällen und nach vorheriger Bildgebung.
2.5 Radiologische Untersuchungen:
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Der Nachweis von Hirnmetastasen ist durch die bildgebende Diagnostik (CT, MRT)
sehr
leicht
geworden.
Insbesondere
die
hohe
Sensitivität
der
Magnetresonanztomographie und ihre Möglichkeit, auch kleinste Metastasen
darzustellen, macht diese Untersuchungsmethode unverzichtbar für die Klärung einer
eventuellen Multiplizität der intrakraniellen Herde. Typisch ist für beide
diagnostischen Verfahren, die immer einen Nativ- und anschließenden
Kontrastmittel-Scan erforderlich machen, die Darstellung einer oder mehrerer, meist
kugelig konfigurierter Raumforderungen, deren kräftige Kontrastmittel-Aufnahme und
ein regelmäßig sehr stark entwickeltes perifokales Ödem. Auch zystische Anteile
oder kleinere Einblutungen sind möglich. Für die
Abklärung von
Schädeldachtumoren sind ebenfalls CT oder MRT die diagnostischen Verfahren der
Wahl, da sie die wichtige Frage einer Infiltration von Dura und Hirnoberfläche zu
klären helfen.
MRT: T1-gewichtet, nativ und nach Gabe von 0,2 - 0,3 mmol eines
paramagnetischen Kontrastmittels (eventuell mit Magnetization Transfer-Puls), etwa
Gadopentetatdimeglumin/kg KG, axialer Scan und 2. Ebene: koronar od. sagittal; T2gewichtet, axialer Scan, fakultativ 2. Ebene; 3 - 4 mm Schichtabstand; T2*- und FlairSequenz sowie funktionelles MRT im Bedarfsfall.
CT (nur wenn MRT nicht möglich): axialer Scan, nativ und nach Gabe von 1 - 1,5 ml
KM/kg KG, 4 - 8 mm Schichtabstand,Weichteil-Fenster
Angiographie, FDG-PET nur in besonderen Fällen.
2.6 Endoskopische Untersuchungen:
Bei intraventrikulären Prozessen zur bioptischen Gewebespezifizierung. Im Weiteren
zur speziellen Organdiagnostik im Rahmen des Primärtumors.
2.7 Zusatzdiagnostik:
Röntgen-Thorax; Routine-EKG. Thorax-CT; Skelett-Szintigraphie; Mammographie;
Gastro-, Rektoskopie; Schilddrüsen-Sonographie; Becken-CT; ggf. Bronchoskopie
/Biopsie (kleinzelliges Ca.?), Ganzkörper-PET, Röntgen-Thorax; OberbauchSonographie.
2.8 Wichtigste Differentialdiagnosen:
Die Differentialdiagnose umfasst in erster Linie hirneigene maligne Tumoren (v.a.
Glioblastom, auch multizentrisch), daneben das primäre zerebrale Lymphom,
anämische oder hämorrhagische Insulte, Hirnabszesse und (selten) Granulome
spezifischer, parasitärer oder mykotischer Genese. Insbesondere bei Patientinnen
mit Mammakarzinom erlangt die Abgrenzung zum Meningeom gar nicht so selten
praktische Relevanz: einerseits besitzen Meningeome und MammakarzinomMetastasen ganz ähnliche Charakteristika in der Bildgebenden Diagnostik,
andererseits trifft man bei Frauen mit Brustkrebs überdurchschnittlich häufig auf
Meningeome.
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- Im Schädeldach: eosinophiles Granulom und andere primäre Knochenprozesse
benigner oder maligner Natur.
- Bei meningealem Befall: bakterielle oder aseptische Meningitiden.
Differentialdiagnostische Überlegungen müssen außerdem berücksichtigen, dass bei
ca. 15% aller Patienten mit einem malignen Tumorleiden zeitgleich oder
zeitverschieden multiple Primärtumoren auftreten, und dass deshalb der Nachweis
eines intrakraniellen Tumors bei einem Patienten mit aktueller oder früherer
Tumoranamnese drei verschiedene Deutungsmöglichkeiten zulässt:
1. Metastase des bekannten Malignoms
2. Metastase eines bislang unbekannten Zweitmalignoms
3. maligner hirneigener Tumor.
Hirnmetastasen neigen in besonderer Weise zu Tumorblutungen mit apoplektiformer
Symptomentwicklung (s.o.). Bei einer spontanen Hirnblutung ist deshalb unter
bestimmten Voraussetzungen immer auch an die Möglichkeit eines solchen
Geschehens zu denken: Malignom in der Vorgeschichte, atypische
Hämatomlokalisation oder -konfiguration, Nachweis eines deutlichen Ödems bereits
in den ersten Stunden nach dem akuten Ereignis. Die CT- oder MRT-Diagnostik
sollte in diesen Fällen immer auch die Kontrastmittel-Gabe einschließen, die den
Nachweis eines evtl. zugrunde liegenden Tumors unterstützt.
Die klinische Differentialdiagnose einer neurologischen Symptommanifestation bei
Krebspatienten schließt die Entwicklung eines paraneoplastischen Syndroms ein .
3. Stadieneinteilung:
Das Auftreten einer zentralnervösen Filia oder Metastasierung beinhaltet ein
generalisiertes Krebsleiden. Die abgeleitete Therapie ist palliativ.
4. Therapie:
4.1 Chirurgische Therapie:
Ziele der Operation von Hirnmetastasen sind: Sicherung der histologischen
Klassifikation bei Verdachtsfällen, Verbesserung der neurologischen Funktionen oder
Beseitigung einer vital bedrohlichen Raumforderung, potentiell kurative Behandlung
bei solitären Metastasen eines therapeutisch kontrollierten Primärtumors. Unter
bestimmten Umständen ist auch bei multiplen Hirnmetastasen eine
Operationsindikation gegeben: Bei jüngeren Patienten und bei günstiger
Gesamtprognose des primären Tumorleidens kann die Extirpation von zwei oder
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mehreren, günstig gelegenen und in einer Sitzung erreichbaren Metastasen sinnvoll
sein.
Unter folgenden Umständen sollte nicht operiert werden:
-
-
-
Primärtumor nicht kontrolliert und Überlebensprognose < ½ Jahr,
fortgeschrittenes Stadium des Tumorleidens mit Multiorganbefall und
stark reduziertem Allgemeinzustand.
Multiple und nicht in einer einzigen Operation angehbare
Hirnmetastasen,
Zu erwartende hohe Operationsmorbidität durch Lokalisation in tief
gelegenen Hirnabschnitten (z.B. Hirnstamm, Stammganglien) oder in
eloquenten Arealen (z.B. Sprach-, Motorkortex).
Außerdem auch bei den hoch strahlensensiblen Metastasen bestimmter
Primärtumoren
(kleinzelliges
Bronchialkarzinom,
Lymphome,
Keimzelltumoren).
Spezielle operative Techniken bei Hirnmetastasen sind:
Die stereotaktische Probeentnahme zur histologischen Sicherung inoperabler
oder aus anderen Gründen primär zur Bestrahlung vorgesehener Filiae.
Die Anlage eines Ommaya-Reservoirs zur intrathekalen Applikation von
Zytostatika (z.B. bei Meningeosis blastomatosa) oder zur intermittierenden
Entlastung zystischer Metastasen.
Die Implantation einer Liquorableitung (Shunt) bei Okklusiv-Hydrozephalus.
Diese ist jedoch nur dann sinnvoll, wenn die zugrunde liegende, anderweitig
nicht operable Hirnmetastase einer Radiatio zugänglich und das primäre
Tumorleiden unter Kontrolle ist. Als alleinige Palliation im fortgeschrittenen
Stadium der Krebserkrankung halten wir die Shuntanlage bei einer
Hirnstamm- oder Kleinhirnmetastase nicht für indiziert.
4.2 Chemotherapie:
Die Chemotherapie hat bei Hirnmetastasen kaum eine Bedeutung. Sie ist den
Metastasen hoch chemosensitiver Malignome im Falle multipler intrakranieller
Absiedelung oder bei fortgeschrittenem Tumorstadium vorbehalten.
4.3 Strahlentherapie:
Die Strahlentherapie ist bei der Behandlung von Hirnmetastasen eine ebenfalls
wichtige Behandlungsmethode.
Nach der Resektion von Hirnmetastasen verbessert eine postoperative
Ganzhirnbestrahlung die lokoregionäre Kontrolle (Gesamtdosis 30-40 Gy bei einer
wöchentlichen Fraktionierung von 5 x 2-3 Gy). Bei Patienten mit multiplen
Hirnmetastasen, bei denen eine neurochirurgische Resektion nicht in Frage kommt,
wird eine alleinige Ganzhirnbestrahlung durchgeführt.
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Bei Vorliegen von 1-3 Hirnmetastasen kann alternativ zur Operation mit
nachfolgender Ganzhirnbestrahlung eine primäre Ganzhirnbestrahlung mit lokaler
Dosisaufsättigung größerer Metastasen erfolgen. Hier werden die besten
Therapieergebnisse mit einer Kombination aus Ganzhirnbestrahlung und Operation
oder Ganzhirnbestrahlung und radiochirurgischer Dosisaufsättigung erzielt. Alternativ
ist unter Berücksichtigung der Gesamtsituation auch eine alleinige radiochirurgische
Behandlung möglich (Gesamtdosis 15-20 Gy in einer Fraktion). Je nach Histologie
des Primärtumors muss bei diesem Vorgehen jedoch bei bis zu 45% der Patienten
mit einem intrakraniellen Rezidiv gerechnet werden, das zu einem späteren Zeitpunkt
dann doch eine Ganzhirnradiatio erforderlich macht.
Aufgrund der hohen Inzidenz von Hirnmetastasen wird beim kleinzelligen
Bronchialkarzinom
auch
ohne
Nachweis
von
Hirnmetastasen
eine
Ganzhirnbestrahlung
als
adjuvante
prophylaktische
Therapiemaßnahme
durchgeführt, sofern sich eine komplette Remission des Primärtumors durch die
Induktionschemotherapie erzielen ließ. (Gesamtdosis 30 Gy in niedrigen täglichen
Einzeldosen von 2 Gy).
Neben der konventionellen Bestrahlung wird heute in einigen Zentren zur primären
Behandlung von Hirnmetastasen die Strahlenchirurgie eingesetzt (stereotaktische
Einzeit-Bestrahlung am Linearbeschleuniger, Gamma-Knife). Die hiermit erzielten
Behandlungsergebnisse erscheinen der mikroneurochirurgischen Exstirpation
vergleichbar.
4.4 Supportive Behandlungen
In fortgeschrittenen Stadien der Tumorprogression und der neurologischen
Funktionseinbußen (Hemiparese, Aphasie) ist die symptomatische antiödematöse
Therapie mit Kortikoiden (Dexamethason: 2x2 mg bis 4x4 mg) nicht selten noch über
mehrere Wochen oder Monate in der Lage, die Lebensqualität in einem erträglichen
Rahmen zu stabilisieren.
4.5 Zusatztherapien:
Bei Hirnmetastasen von malignen Melanomen sind vereinzelt Interferon-γ
Applikationen angewendet worden. Eine wesentliche Verbesserung der
Gesamtprognose konnte damit nicht erzielt werden.
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4.6 Flow-Chart-Therapie:
Bekannter Primärtumor
Bekannter Primärtumor
Grunderkrankung kontrollierbar
Mehr- oder Multiorganbefall
≤3 Hirnmetastasen
> 3 Hirnmetastasen
Lokale Therapie
wenn Karnofsky > 70%
und Überleben > 3 Monate
Ganzhirnbestrahlung
ggf. lokale Aufsättigung
Operation
● operabel
● Große Metastasen
● Infratentorielle Metastasen
Radiochirurgie
● inoperabel
● Metastasen < 15cm³
● Kleinzelliges Karzinom
Ganzhirnbestrahlung
Ganzhirnbestrahlung
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Unbekannter Primärtumor
Primärtumor unbekannt
Kein ZNS-Lymphom
Verdacht auf primäres ZNS-Lymphom
Operabel
und ≤ 3 Metastasen
Inoperabel
oder > 3 Metastasen
Operation
Stereotaktische Biopsie
alternativ Primärtumorsuche
Histologie
Ganzhirnbestrahlung
Histologie
Ganzhirnbestrahlung
Primärtumorsuche
Systemische Therapie
Systemische Therapie
Stereotaktische Biopsie
Chemotherapie
ggf. Strahlentherapie
5. Verlaufskontrolle und Remission:
Die klinische und prognostische Bedeutung der Hirnmetastasen wird in erster Linie
vom Verlaufscharakter des zugrunde liegenden malignen Tumorleidens bestimmt.
Nach Therapie der Metastase entscheidet sich das Schicksal des Patienten in der
Regel außerhalb des Schädelraums, durch Progress des Primärtumors oder
metastatischen Befall weiterer Organe. Die Nachsorge orientiert sich deshalb
hauptsächlich an den für den jeweiligen Tumor spezifischen Empfehlungen zur
Überwachung dieser beiden Aspekte. Neurologischen Funktionseinbußen wird durch
häusliche Krankengymnastik, Logo- oder Ergotherapie, im Falle einer günstigen
Gesamtprognose auch im Rahmen einer stationären Rehabilitationsbehandlung
entgegengewirkt.
Da Hirnmetastasen, insbesondere ohne postoperative Nachbestrahlung bzw. nach
alleiniger Strahlentherapie, eine nicht geringe lokale Rezidiv-neigung aufweisen und
außerdem immer auch mit weiterer hämatogener Absiedelung im Schädelinnenraum
zu rechnen ist, sind regelmäßige CT- oder MRT-Nachkontrollen in 4- bis 6-monatigen
Abständen erforderlich.