Assoziierte Tumoren in Familien mit Familiären Mamma

Aus dem Schwerpunkt für den familiären Brust- und Eierstockkrebs
Leiterin: Universitätsprofessorin Frau Dr. med. R. K. Schmutzler
an der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. P. Mallmann
Assoziierte Tumoren in Familien mit Familiären Mammaund Ovarialkarzinom
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Katharina Weinhold
aus Linz/Rhein
promoviert am 06.07.2011
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln, 2011
2
Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. Dr. h.c. Th. Krieg
1. Berichterstatterin: Frau Universitätsprofessorin Dr. med. R.K. Schmutzler
2. Berichterstatter: Privatdozent Dr. med. A. Goßmann
Erklärung:
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne zulässige Hilfe Dritter
und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe;
die aus fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als
solche kenntlich gemacht.
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit
nicht beteiligt. Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters
in Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar
geldwerte Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem
Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher
oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch
noch nicht veröffentlicht.
Köln, den 01.05.2010
Katharina Weinhold
3
Die in der humangenetischen bzw. gynäkologischen Beratung erstellten
Stammbäume der untersuchten Familien des Zentrum für Familiären Brustund Eierstockkrebs der Universitätsklinik in Köln wurden von mir selbständig
telefonisch aktualisiert, ergänzt und ausgewertet.
Bei der Berechnung der kumulativen Altersinzidenzen
freundlicherweise von Frau Dr. K. Rhiem unterstützt.
4
wurde
ich
Danksagung
Für die Überlassung des Themas, die Beratung und gute wissenschaftliche
Betreuung meiner Dissertation möchte ich mich herzlich bei Frau Prof. Dr. Rita
Schmutzler bedanken.
Ein besonderer Dank sei an dieser Stelle Frau Dr. Kerstin Rhiem für die
ständige Unterstützung und fachliche Beratung bei der Anfertigung dieser Arbeit
ausgesprochen.
Außerdem danke ich Frau Dr. Kristin Bosse für die fachliche Hilfe bei
humangenetischen Fragestellungen.
Ich danke zudem den zahlreichen Mitgliedern der untersuchten Familien, die
sich die Zeit zur telefonischen Komplettierung der Stammbäume genommen
haben.
Einen herzlichen Dank möchte ich meiner Familie und meinen Freunden
aussprechen, die mich bei der Anfertigung dieser Arbeit stets unterstützt und
begleitet haben.
5
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung
Seite
1.1 Das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom
7
1.2 Epidemiologie
7
1.3 Genetik und Gendiagnostik
8
1.3.1 Die Gene BRCA1 und BRCA2
9
1.3.2. Existenz weiterer Brustkrebsgene?
12
1.3.3. Hereditäres Mammakarzinom innerhalb von Syndromen
14
1.3.4. Prädiktive Gendiagnostik und multidisziplinäre Beratung
17
1.4 Klinik
1.4.1. Klinik des familiären Mammakarzinoms
17
1.4.2. Klinik des familiären Ovarialkarzinoms
19
1.5 Prävention beim familiären Mamma- und Ovarialkarzinom
20
1.5.1 Primäre Prävention
21
1.5.2 Sekundäre Prävention
22
1.5.3 Tertiäre Prävention
24
1.6 Assoziierte Karzinome
25
1.6.1 Untersuchung von Familien mit BRCA1- und BRCA2Genmutationen auf das Vorkommen von Karzinomen
25
1.6.2 Auftreten von BRCA1 und BRCA2-Genmutationen
in verschiedenen Karzinomen
29
2. Fragestellung und Zielsetzung
34
3. Patienten und Methoden
35
3.1 Definition der Risikofamilien
35
3.2 Erstellung und Auswertung der Stammbäume
3.2.1 Stammbaumerfassung
36
3.2.2 Stammbaumauswertung
37
3.2.3 Beispiele von Stammbäumen
38
3.3 Beschreibung des Patientenkollektivs
40
3.4 Statistische Methoden
42
6
4. Ergebnisse
4.1 Aufgetretene Karzinome in den drei Kollektiven
47
4.1.1. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des
BRCA1-Kollektivs im Vergleich zur Allgemein-Bevölkerung
48
4.1.2. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des
BRCA2-Kollektivs im Vergleich zur Allgemein-Bevölkerung
50
4.1.3. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des
BRCA1/2-Negativ-Kollektivs mit Hochrisiko- Konstellation
im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
52
4.2 Darstellung der signifikanten Unterschiede der kumulativen Altersinzidenzen
der drei Kollektive im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
54
5. Diskussion
59
6. Zusammenfassung
66
7. Literaturverzeichnis
67
8. Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
80
9. Lebenslauf
81
7
1. Einleitung
1.1 Das familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom
Das Mammakarzinom stellt in den westlichen Ländern das häufigste Karzinom
bei den Frauen dar. Allein in Deutschland ist das Mammakarzinom jährlich für
ca. 55.000 Neuerkrankungen und 17.000 Todessfälle verantwortlich. Es ist in
der
Altersgruppe
der
Frauen
zwischen
35
und
50
Jahren
die
Haupttodesursache (AKBD 2006).
Rund 5% aller Mammakarzinome liegt eine erbliche Disposition zu Grunde.
Die zwölf spezialisierten und interdisziplinären Zentren des Verbundprojektes
„Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ haben seit 1996 ein strukturiertes
Früherkennungsprogramm
entwickelt,
um
betroffenen
Familien
eine
umfassende Beratung und Vorsorge anbieten zu können.
Für die Familien mit einer erblichen Belastung für das Mamma- und
Ovarialkarzinom gibt es Anhaltspunkte für eine Disposition für weitere maligne
Erkrankungen,
z.B.
für
das
Prostata-,
Kolon-
und
Pankreaskarzinom
(Brekelmans et al. 2005).
Diese Arbeit untersucht die betreuten Risikofamilien im Zentrum für Familiären
Brust- und Eierstockkrebs Köln bezüglich des Auftretens der Inzidenzen von
weiteren Karzinomerkrankungen sowie das Erkrankungsrisiko im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung (AB). Die Daten für die AB stammen
Krebsregister
Münster,
die
Daten
für
das
Melanom
aus dem
und
das
Plattenepithelkarzinom wurden zusätzlich aus dem Krebsregister Saarland
herangezogen.
1.2 Epidemiologie
Jährlich tritt bei ca. 55.000 Frauen in Deutschland ein Karzinom der Brustdrüse
auf, dies entspricht 27% aller bösartigen Neubildungen bei Frauen und stellt
somit deren häufigstes Karzinom in Deutschland dar.
Für Frauen unter 60
Jahren liegt dieser Anteil bei 40%. Das mittlere Erkrankungsalter liegt etwas
über 62 Jahren (AKBD 2006).
8
Die Erkrankung ist für 17.000 Todesfälle im Jahr verantwortlich. Die relative 5Jahres-Überlebensrate beim Mammakarzinom liegt bei 80%. Seit den 90er
Jahren ist ein deutlicher Rückgang der Sterblichkeit erkennbar, der auf
Fortschritte in der Therapie und Einführung von Früherkennungsprogrammen
zurückzuführen ist (Becker 2001). Man nimmt an, dass pro Jahr etwa 5000
Neuerkrankungen durch erbliche Faktoren bedingt sind, dabei sind rund die
Hälfte dieser familiären Karzinome sind auf eine Mutation in den bekannten
BRCA-Genen zurückzuführen (Schmutzler et al. 2003).
Jährlich erkranken ca. 10000 Frauen in Deutschland an einer bösartigen
Neubildung der Eierstöcke (Ovarialkarzinom), dies entspricht 5% aller
Krebsneuerkrankungen der weiblichen Bevölkerung. Die Erkrankung ist für
6000 Todesfälle im Jahr verantwortlich.
Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 68 Jahren. Die relative 5-JahresÜberlebensrate beträgt 40%, damit hat das Ovarialkarzinom im Vergleich zu
anderen Karzinomen der weiblichen Geschlechtsorgane die schlechteste
Prognose (AKBD 2006).
Man schätzt dass bei ca. 5-10% aller Ovarialkarzinome erbliche Faktoren zu
Grunde liegen, dies entspricht ca. 400 Neuerkrankungen im Jahr (Kiechle
2002). 90% dieser hereditären Ovarialkarzinome treten in Zusammenhang mit
einer BRCA1- oder BRCA2-Genmutation auf, die restlichen erblich bedingten
Ovarialkarzinome lassen sich auf seltene Syndrome und bisher noch nicht
identifizierte Gene zurückführen (Kuschel et al. 2004).
1.3 Genetik und Gendiagnostik
In rund 50% der familiären Mammakarzinomfälle liegt eine Mutation in den
bekannten Genen BRCA1 (breast cancer gene) und BRCA2 vor, für rund 45%
vermutet man die Existenz weiterer, bisher unentdeckter Gene, die für das
Mammakarzinom prädisponieren (Frank et al. 2002; Meindl A. et al. 2002).
1-5 % der erblichen Mammakarzinomfälle ist mit komplexen Syndromen
assoziiert (s. Kapitel 1.3.3).
9
BRCA 1+2: 50%
Komplexe
Syndrome: 5%
BRCAX: 45%
Abbildung 1: Erbliche Mammakarzinome
(Frank et al. 2002; Meindl A. et al. 2002)
1.3.1 Die Gene BRCA1 und BRCA2
Die erste Veröffentlichung über eine familiäre Häufung von Mammakarzinomen
erschien im Jahr 1866 von dem französische Neurologen Paul Broca. In der
Familie seiner Frau waren in 5 Generationen 10 von 24 Frauen am
Mammakarzinom verstorben (Broca 1886).
Durch zahlreiche Kopplungsanalysen in Familien mit frühem Erkrankungsalter
(vor
dem
45.
Lebensjahr)
sowie
einem
gehäuftem
Ovarialkarzinomen gelang es (Hall 1990) einen Genlokus
Auftreten
von
zu identifizieren,
dessen Mutation einen prädisponierenden Effekt auf die Entstehung von
Mamma- und Ovarialkarzinomen hat. Dieser Lokus wurde von Narod et al. 1991
bestätigt und “Breast Cancer Gene 1“ (BRCA1) benannt (Narod 1991).
Im Jahr 1994 wurde das BRCA1-Gen von Miki et al. sequenziert. Es liegt auf
dem langen Arm des Chromosoms 17 (17q21), besteht aus 24 Exons (22
davon kodierend) und kodiert für ein Protein aus 1863 Aminosäuren. (Miki
1994). Es handelt sich um ein Tumorsuppressorgen, welches vielfältige
Aufgaben in der Zellzyklusregulation, der Transaktivierung und bei DNAReparaturprozessen übernimmt und das mit zahlreichen Proteinen, u.a.
Tumorsuppressorgenen wie TP53 interagiert (Wonk et al. 1997; Yarden et al.
1999). Ein Fehlen von BRCA1 führt in Zellen zu einer Anhäufung von
Chromosomen-Anomalien (Chang-Claude 2003).
10
Durch weitere Genkopplungsanalysen konnten Wooster et al. 1994 einen
weiteren disponierenden Genort lokalisieren und diesen 1995 sequenzieren
(Wooster et al. 1994; Wooster et al. 1995). Das so genannte BRCA2-Gen liegt
auf dem langen Arm des Chromosoms 13 (13q12-13) und umfasst 27 Exons
(davon 26 kodierend), die für 3418 Aminosäuren kodieren. Auch hier handelt es
sich um ein Tumorsuppressorgen und ist an der DNA-Reparatur beteiligt. Im
Zusammenspiel mit dem Protein RAD51 ist es für die homologe Rekombination
nach Doppelstrangbrüchen mitverantwortlich (Venkitaraman 2004).
Tabelle 1: Eigenschaften von BRCA1 und BRCA2
BRCA1
BRCA2
Genlokus
17q21
13q12-13
Gengröße
24(22) Exons
27 Exons
Proteingröße (AS)
1863
3418
Gentyp
Tumorsuppressorgen
Tumorsuppressorgen
Insgesamt wurden über 1600 verschiedene Sequenzvarianten in BRCA1 und
über 1800 verschiedene Sequenzvarianten in BRCA2 gefunden, die in der
Datenbank „Breast Cancer Information Core (BIC)“ erfasst werden, einer
Institution des National Institutes of Health (http://research.nhgri.nih.gov/bic).
Neben diesen eindeutigen Mutationen wurden in beiden Genen zusätzlich
sogenannte
unklassifizierte
Aminosäurenaustauschen
Varianten
oder
(UCV)
gefunden,
Spleißveränderungen.
mit
Die
einzelnen
pathogene
Bedeutung dieser UCV ist größtenteils noch nicht geklärt (Schmutzler 2003).
Das Verbundprojekt „Familiärer Brust- und Eierstockkrebs“ konnte 2002 das
BRCA1/BRCA2- Mutationsspektrum der deutschen Bevölkerung darstellen.
Die identifizierten Gründermutationen entsprachen z.T. den Mutationen anderer
kaukasischer Populationen, es wurden aber auch populationsspezifische
Veränderungen nachgewiesen. Das nun bekannte Mutationsprofil ermöglicht
das gezielte Präscreening von potenziellen Mutationsträgerinnen (Meindl A. et
al. 2002).
Die überwiegende Zahl der Mutationen ist durch Insertionen bzw. Deletionen für
eine Verschiebung des Leserasters verantwortlich, die dazu führt, dass das
Protein nicht oder nur teilweise funktionsfähig ist (Couch et al. 1997).
11
Gayther et al. führten im Jahre 1995 eine Korrelation von Genotyp/Phänotypdurch. Die für das Ovarialkarzinom disponierenden Mutationen wurden gehäuft
in den Exons 1 bis 11 des BRCA1-Gens nachgewiesen, die disponierenden
Mutationen für das Mammakarzinom fanden sich dagegen häufig in den Exons
11-24 (Gayther et al. 1995). Im BRCA2-Gen sind die Mutationslokalisationen für
das Mammakarzinom recht gleichmäßig verteilt. Eine für die Entstehung des
Ovarialkarzinoms prädisponierende
Mutation ist besonders oft in Exon 11
anzutreffen, weshalb diese Region „ovarian cancer cluster Region (OCCR)“
genannt wurde.
Die Vererbung der Gene BRCA1 und BRCA2 erfolgt autosomal-dominant. Dies
bedeutet, dass die jeweilige Mutation geschlechtsunabhängig vererbt wird. Die
Kinder von Betroffenen haben ein 50prozentiges Risiko, das veränderte Allel zu
erben.
Voraussetzung für die Entstehung des Karzinoms ist die zufällige somatische
Inaktivierung des zweiten gesunden Allels beim chromosomalen Umbau in der
Zelle. Dadurch kommt es zum Verlust der Heterozygotie (loss of heterozygosity,
LOH). Dies bedingt eine unvollständige Penetranz von 85% (Schnürch 1998).
Mehrere Studien wurden mit der Vermutung veröffentlicht, dass die Vererbung
des BRCA-Gens vermehrt auf weibliche als auf männliche Nachkommen erfolgt
und somit keinem reinen autosomal-dominanten Erbgang folgt (De la Hoya et
al. 2003; Gronwald et al. 2003), was Veränderungen bei der genetischen
Beratung und der Risikoberechnung der Familien notwendig gemacht hätte.
Aktuelle Studien von (Agnese 2005) sowie eine erneute Veröffentlichung von
(Gronwald et al. 2005) mit einem anderen Studienaufbau konnten dies nicht
bestätigen und vermuten bei den erst genannten Studien verschiedene
Verzerrungen.
Trotz eingehender Untersuchungen der Gene BRCA1 und BRCA2 ist bis heute
ungeklärt, weshalb diese Mutationen so spezifisch für die Entstehung von
Karzinomen in Mamma und Ovar prädisponieren, obwohl das BRCA-Protein mit
allen Zell-Typen im Körper interagiert (Yoshida et al. 2004). Die Autoren
vermuten,
dass
heterozygoten
diese
hormonabhängigen
BRCA-Genmutation
Transformationen sind.
12
beiden
besonders
Gewebe
anfällig
für
bei
einer
weitere
1.3.2. Existenz weiterer Brustkrebsgene?
Rund 50% aller familiären Mammakarzinome sind auf eine Mutation in den
hochpenetranten Genen BRCA 1 und BRCA 2 zurückzuführen (Ford 1998).
Dies legt die Vermutung nahe, dass weitere Brustkrebsgene existieren.
In Kopplungsanalysen in Hochrisikofamilien wurden jedoch bisher keine
weiteren Genmutationen gefunden.
Um die familiäre Häufung von Mammakarzinomen in BRCA1- und BRCA2negativen Hochrisikofamilien zu erklären, wird auch eine polygene Vererbung in
Betracht gezogen (Antoniou et al. 2002; Bonadona et al. 2003). Man geht
davon aus, dass
penetranten
das gemeinsame Vorkommen von moderat- bis niedrig-
Genen
und
Umweltfaktoren
einen
zum
Mammakarzinom
prädisponierenden Effekt erzeugt. (Rahman et al. 2007; Turnbull et al. 2008)
Ein Beispiel für ein potentielles moderat-penetrantes Gen ist das CHEK2 (cell
cycle checkpoint kinase), dass eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle von
DNA-Reparatur und Replikation spielt und direkt mit dem BRCA1-Protein
interagiert. In einer Untersuchung eines internationalen CHEK2-Konsortiums
wurde in 5% der BRCA1/2-Negativen Familien eine Mutation in Exon 10
gefunden (Meijers-Heijboer et al. 2002). Eine Studie innerhalb der deutschen
Bevölkerung zeigte in den BRCA1/2-Negativen Familien jedoch geringere
Frequenzen der Mutation, weshalb aktuell im Rahmen der Gentestung die
Diagnostik des CHEK2-Gens nicht durchgeführt wird (Dufault et al. 2004).
Eine Mutation wurde zudem gehäuft (18%) in Familien mit hereditärem
Mamma- und Kolonkarzinom gefunden (HBCC= hereditary breast and
colorectal cancer). Dieses Gen scheint laut Studie nicht der hauptdisponierende
Faktor zu sein, lässt aber eine Rolle im Zusammenspiel mit anderen bisher
unbekannten disponierenden Genen vermuten (Meijers-Heijbor et al. 2003).
Ein weiteres moderat-penetrantes Gen ist das ATM-Gen (ataxia-telangiectasia
mutated), das eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus und in der
DNA Reparatur spielt und u.a. mit CHEK2 und BRCA1 interagiert (Rahman et
al. 2007; Turnbull et al. 2008).
13
Eine Mutation des ATM-Gens auf Chromosom 11q22 führt bei homozygoten
Merkmalsträger-/innen zum Ataxia-Teleangiektatika-Syndrom mit progressiver
zerebellärer Ataxie, einer erhöhten Strahlenempfindlichkeit und Neigung zu
Leukämien und Lymphomen. Heterozygote Trägerinnen des ATM-Gens haben
ein vierfaches Risiko an einem Mammakarzinom zu erkranken (Athma et al.
1996).
In aktuellen Genomweiten Assoziationsstudien wurden zusätzlich niedrigpenetrierende Gene gefunden, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für
das Mammakarzinom in Verbindung gebracht werden.
So wurden Varianten der Gene FGFR2, TNRC9 und MAP3K1 gefunden, die
mit
einem
erhöhten
Risiko
für
das
Mammakarzinom
in
der
Allgemeinbevölkerung assoziiert sind (Easton et al. 2007).
Hervorgehoben sei hier als Beispiel das FGFR2-Gen, welches für einen
Tyrosin-Kinase-Rezeptor kodiert.
Eine Untersuchung an 1145 postmenopausalen Frauen mit sporadischem
Mammakarzinom identifizierte 4 Einzelbasenpaar-Polymorphismen im Intron 2,
welche mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko in Zusammenhang gesehen
werden (Hunter et al. 2007). Dies zeigt, dass diese Risikogene auch bei dem
großen Teil der nicht hereditären Mammakarzinome vermutlich eine Rolle
spielen.
Danach folgten genomweite Studien um den eventuellen Einfluss dieser
gefundenen niedrig-penetranten Gene auf die bisher bekannten Hochrisikogene
BRCA1 und BRCA2 zu überprüfen. Im Rahmen eines internationalen
Konsortiums wurden die Genproben von über 10 000 Frauen untersucht. Es
zeigte sich, dass Frauen mit einer BRCA2-Genmutation deutlich früher
erkranken, wenn sie außerdem noch homozygote Mutationsträgerin des
FGFR2-Gens sind. Das Erkrankungsrisiko für das Mammakarzinom wurde
zusätzlich gesteigert, wenn eine Interaktion mit dem o.g. Risikogen MAP3K1
vorlag (Antoniou et al. 2008). Diese neuen Erkenntnisse erlauben nun in den
Zentren für Familiären Brust- und Eierstockkrebs eine gezielte Beratung und
Prävention der BRCA2-Genmutationsträgerinnen.
14
Die
Mutation
des
FGFR2-Gens
ist
deutlich
häufiger
Rezeptorpositiven als mit Östrogen-Rezeptornegativen
mit
Östrogen-
Mammakarzinomen
assoziiert. Dies erklärt den geringeren Zusammenhang des FGFR2-Gens mit
BRCA1-assoziierten Tumoren, die
meist rezeptornegativ sind. (s.a. Kapitel
1.4.1.)
1.3.3. Hereditäres Mammakarzinom innerhalb von Syndromen
In diversen erblichen Karzinomsyndromen kommt es zu einer Häufung von
Mammakarzinomen. Diese seltenen Gene sind zusammen für weniger als 1%
aller erblichen Mammakarzinome verantwortlich (Chang-Claude 2003).
Neben dem bereits oben erwähnten Ataxia-Teleangiektatika-Syndrom trifft dies
für das autosomal-dominant vererbbare Li-Fraumeni-Syndrom zu, dem eine
Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens TP53 zu Grunde liegt und bei
welchem das Mammakarzinom mit dem Auftreten von Sarkomen und
Karzinomen des ZNS assoziiert ist.
Beim Cowden-Syndrom ist für die Entstehung zahlreicher benigner und
maligner Tumoren der Schilddrüse, Brust, Leber und Knochen eine Mutation
des PTEN-Gens auf Chromosom 10q23 verantwortlich. Diese wird autosomaldominant vererbt (Liaw 1997). Die Bedeutung dieser Mutation bei der
Entstehung des Familiären Mammakarzinoms ist jedoch eher als untergeordnet
zu betrachten.
1.3.4. Prädiktive Gendiagnostik und multidisziplinäre Beratung
Durch molekulargenetische Untersuchungen ist es heute möglich, eine
prädikative Diagnostik
durchzuführen, um Mutationsträger/innen bereits vor
dem Ausbruch der Erkrankung zu identifizieren.
Seit 1996 fördert die Deutsche Krebshilfe ein Verbundprojekt von zwölf Zentren
für Familiären Brust- und
standardisierte
Eierstockkrebs. Damit soll flächendeckend eine
interdisziplinäre
Beratung,
eine
qualitätsgesicherte
Gendiagnostik sowie eine strukturierte Prävention beim Familiären Mammaund Ovarialkarzinom etabliert werden.
15
Eine multidisziplinäre Beratung und genetische Testung soll entsprechend der
aktuellen S3-Leitlinien in speziellen Zentren angeboten werden, wenn in der
Familie:
•
mindestens 3 Frauen an Mammakarzinom erkrankt sind
•
mindestens 2 Frauen an Mammakarzinom erkrankt sind, davor 1 vor
dem 51. Lebensjahr
•
mindestens 1 Frau an Mammakarzinom und 1 Frau an Ovarialkarzinom
erkrankt sind
•
mindestens 2 Frauen an Ovarialkarzinom erkrankt sind
•
mindestens 1 Frau an Mamma- und Ovarialkarzinom erkrankt ist.
•
mindestens 1 Frau mit 35 Jahren oder jünger an Mammakarzinom
erkrankt ist
•
mindestens 1 Frau mit 50 Jahren oder jünger an bilateralem
Mammakarzinom erkrankt ist
•
mindestens 1 Mann an Mammakarzinom und eine Frau an Mamma- oder
Ovarialkarzinom erkrankt ist
(Albert et al. 2003; Schmutzler et al. 2003; Kreienberg et al. 2008)
Zuerst wird in einem Erstgespräch geklärt, ob diese Einschlusskriterien erfüllt
sind. Danach folgen separate interdisziplinäre Gespräche, um die Ratsuchende
aus gynäkologischer, humangenetischer und psychoonkologischer Sicht zu
beraten. Dadurch ist es möglich, einen Stammbaum mit individueller
Risikoberechnung zu erstellen, die Ratsuchende über Möglichkeiten der
Früherkennung und Prävention zu informieren und um bei der Entscheidung für
oder gegen eine Gendiagnostik und präventive Maßnahmen psychologisch zur
Seite zu stehen.
Wird nach ausführlicher Stammbaumanalyse und Berechnung des individuellen
A-Prori-Risikos durch das Risikokalkulationsprogramm Cyrillic 2.0 keine deutlich
erhöhte Prädisposition für die Entstehung eines Mamma- und Ovarialkarzinom
festgestellt,
reichen
die
üblichen
Früherkennungsprogramme
der
Allgemeinbevölkerung aus und eine Gendiagnostik muss nicht durchgeführt
werden.
16
Ist eine Gen-Testung sinnvoll, müssen folgende Vorraussetzungen gegeben
sein:
1. Die Ratsuchende muss einer Risikofamilie angehören, volljährig sein und
an
den
o.g.
Beratungsgesprächen
(Gynäkologie,
Humangenetik,
Psychoonkologie) teilgenommen haben, wobei sich in letzteren keine
Kontraindikationen für den Gentest ergeben haben sollten.
2. Es sollte zunächst bei einer erkrankten Angehörigen die zu Grunde
liegende Mutation identifiziert werden. Der sog. Indexfall
muss mit der
Gentestung einverstanden sein.
Wird eine pathogene Mutation bei einem Indexfall nachgewiesen, kann das
statistische Erkrankungsrisiko der Angehörigen genau kalkuliert werden und
eine prädiktive Diagnostik wird für die gesunden Angehörigen möglich.
Durch
die
prädiktive
Testung
können
einerseits
die
intensiven
Früherkennungsuntersuchungen auf die Mutationsträgerinnen beschränkt
werden. Andererseits können diejenigen Frauen entlastet werden, bei denen
eine Mutation ausgeschlossen wurde. Eine gesunde Ratsuchende aus einer
BRCA1/- oder BRCA2-Gen -Familie, bei der die Mutation nicht nachgewiesen
werden konnte, hat so im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung kein erhöhtes
Erkrankungsrisiko für das Mamma- oder Ovarialkarzinom, so dass bei ihr die
allgemeinen Früherkennungsuntersuchungen ausreichend sind (Schmutzler et
al. 2003).
Bei der prädiktiven Testung muss beachtet werden, dass bei nachgewiesener
Mutation das Ergebnis eine große psychische Belastung darstellt, so dass die
Ratsuchende und ihre Familie im Vorfeld eingehend beraten werden sollten
(Ponder 1997).
Im Hinblick auf diese Probleme und die Tatsache, dass noch nicht alle
genetischen Hintergründe des Familiären Mamma- und Ovarialkarzinoms
erforscht sind, sollten Risikopatientinnen nur im Rahmen von wissenschaftlich
begleiteten Studien betreut werden (Schmutzler et al. 2005).
17
Folgende besondere Konstellationen sind bei der Gendiagnostik zu beachten :
(Schmutzler et al. 2003)
y
Wird bei einer Betroffenen keine Mutation in den beiden bekannten
Brustkrebsgenen gefunden, kann man zum jetzigen Zeitpunkt eine bisher
unentdeckte Genveränderung nicht ausschließen. Die Entscheidung für die
Prävention richtet sich nach der Berechnung des A-Priori-Risikos.
y
Eine weitere Problematik ergibt sich bei dem Fund von unklassifizierten
Varianten (UV). Nicht alle Sequenzveränderungen beeinträchtigen die
Genfunktion, so dass eine Aussage über ein erhöhtes Erkrankungsrisiko
nicht möglich ist und zur Entscheidung über die weitere Vorsorge das APriori-Risiko herangezogen wird.
y
Wenn keine lebende Index-Patientin zur Gendiagnostik zur Verfügung
steht, ist auch hier die prädiktive Testung einer gesunden Ratsuchenden
nicht sinnvoll, da wiederum eine bisher unbekannte Genmutation nicht
ausgeschlossen werden kann. Auch hier steht nur die individuelle
Risikoberechnung zur Präventionsplanung zur Verfügung.
1.4 Klinik
1.4.1. Klinik des familiären Mammakarzinoms
Im Vergleich zum sporadischen Mammakarzinom ist für das Familiäre
Mammakarzinom ein frühes Erkrankungsalter charakteristisch. In der jetzigen
Geburtenkohorte erkranken die Hälfte aller Mutationsträgerinnen bereits vor
dem 50. Lebensjahr, dabei liegt das mittlere Erkrankungsalter bei Trägerinnen
einer BRCA1-Genmutation niedriger als bei den Frauen mit einer BRCA2Genmutation (Easton et al. 1993; Ford 1994; Easton et al. 1995; Ford 1998;
Chang-Claude 2003).
Stammbaumanalysen von Familien von mehr als vier erkrankten Mitgliedern
errechneten ein Lebenszeitrisiko bis zum 70. Lebensjahr für BRCA1-GenTrägerinnen von 80%, während Frauen mit einer BRCA2-Gen- Mutation ein
84%iges Risiko haben, bis zum 70. Lebensjahr an einem Mammakarzinom zu
erkranken (Easton et al. 1993; Ford 1994; Ford 1998).
18
In einer populationsbasierte Studie, in der 289 Mutationsträgerinnen ohne
Berücksichtigung
der
Familienanamnese
untersucht
wurden,
lag
das
Erkrankungsrisiko für BRCA1–Genmutationsträgerinnen dagegen bei 65%, für
Frauen mit einem BRCA2-Genmutation bei 45% (Antoniou et al. 2003).
Außerdem ist für das BRCA-assoziierte Mammakarzinom ein gehäuftes
Vorkommen von bilateralen und Zweitkarzinomen sowie das Auftreten von
männlichen Mammakarzinomen kennzeichnend.
Während das sporadische Mammakarzinom in der Allgemeinbevölkerung nur
1% aller männlichen Krebserkrankungen ausmacht, haben Männer mit einer
BRCA2-Genmutation ein Erkrankungsrisiko für ein Mammakarzinom von 7%
(Thompson et al. 2001). Für Träger einer BRCA1-Genmutation ist das
Erkrankungsrisiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht wesentlich
erhöht, sie können aber Konduktoren sein und die Genmutation mit einer
Wahrscheinlichkeit von jeweils 50% an ihre Nachkommen vererben (Sporlango
et al. 2000).
Auch in der Histopathologie zeigen die sporadischen und die familiären
Mammakarzinome Unterschiede. Bei Erkrankten mit einer BRCA1-Genmutation
zeigten die Mammakarzinome häufiger ein medulläres Wachstum, eine
geringere Differenzierung und somit einen höheren Malignitätsgrad und eine
höhere Proliferationsrate (Armes et al. 1998; Eisinger 1999).
Eine Veröffentlichung von Tilanus-Linthorst zeigte eine deutlich kürzere TumorVerdoppelungrate (45 Tage) bei BRCA1/2-Gen-Trägerinnen im Vergleich zu
Nicht-Mutationsträgern (84 Tage). Die Proliferationsrate war umso höher, je
jünger die Frauen waren. Die Autoren empfehlen eine Anpassung des
Vorsorgeprogramms für junge Frauen an diese neuen Erkenntnisse (TilanusLinthorst 2005).
Mammakarzinome von BRCA1-Mutationsträgerinnen sind im Vergleich zu
sporadischen Mammakarzinomen häufiger Hormonrezeptor- und Her2neunegativ und haben ein vier- bis fünffach erhöhtes Risiko für die Entstehung
eines kontralateralen Mammakarzinoms (Verhoog 1998).
Verhoog et al. fanden 2000 zudem heraus, dass das Risiko für die Ausbildung
eines Zweitkarzinoms vom Ersterkrankungsalter abhängig ist. Bei den BRCA1Gen-Mutationsträgerinnen, die vor dem 50. Lebensjahr erkrankt waren,
19
entwickelten
40%
ein
kontralaterales
Mammakarzinom,
bei
den
zum
Diagnosezeitpunkt über 50-jährigen waren es nur noch 12% (Verhoog 2000).
In der aktuellen und größten Studie zum Zweiterkrankungsrisiko konnte das
deutsche Konsortium für Familiären Brust –und Eierstockkrebs erstmals eine
signifikante Abhängigkeit vom betroffenen Gen und dem Erkrankungsalter
nachweisen (Graeser 2009).
Bei den Erkrankten mit einer BRCA2-Genmutation wurden in Studien eine
geringere tubuläre Differenzierung sowie eine Häufung von lobulären
Mammakarzinomen
gefunden.
Die
Mammakarzinome
sind
eher
östrogenrezeptorpositiv als - negativ (Verhoog et al. 1999) .
Trotz
der
oben
beschriebenen
Unterschiede
in
der
Tumorhistologie
unterscheiden sich die Überlebensraten der sporadischen und familiären
Mammakarzinome nicht signifikant (Brekelmans et al. 2005; Veronesi 2005).
Ein Vergleich von BRCA-1- und BRCA2-Negativ getesteten Erkrankten aus
Hochrisikofamilien und Frauen mit einem sporadischen Mammakarzinom ergab
keinen Unterschied in Bezug auf
Überlebensrate sowie dem Risiko für ein
kontralaterales Mammakarzinom (Tilanus-Linthorst et al. 2005).
1.4.2. Klinik des familiären Ovarialkarzinoms
Man schätzt, dass bei ca. 5 % aller Ovarialkarzinome erbliche Faktoren zu
Grunde liegen. Rund 80% dieser erblichen Ovarialkarzinome sind auf
Mutationen im BRCA1-Gen zurückzuführen, nur 10-15% auf Mutationen im
BRCA2-Gen (Schmutzler et al. 2005). Das mittlere Erkrankungsalter liegt beim
Familiären Ovarialkarzinom rund 10 Jahre unter dem des sporadischen
Ovarialkarzinoms (Lakhani 2004). Dabei haben die Trägerinnen einer BRCA1Mutation ein höheres Erkrankungsrisiko für das Ovarialkarzinom und erkranken
früher als Trägerinnen einer BRCA2-Mutation (Easton et al. 1993; Ford 1994;
Easton et al. 1995; Ford 1998)
Auch beim Ovarialkarzinom schwanken die Zahlen für das Erkrankungsrisiko je
nach Aufbau der Studien. So berechneten
Ford et al. 1994 und 1998 das
Lebenszeitrisiko bis zum 70. Lebensjahr bei BRCA1-Mutationsträgern mit 44%,
für eine Mutation des BRCA2-Gens mit 27% (Ford 1994; Ford 1998).
20
In der bereits oben erwähnten populationsbasierten Studien ergab sich für
Trägerinnen des BRCA1-Gens ein Erkrankungsrisiko für das Ovarialkarzinom
bis zum 70. Lebensjahr von durchschnittlich 39% , für BRCA2 -positiv getestete
Frauen von 11% (Armes et al. 1998; Antoniou et al. 2003).
Histologisch betrachtet sind die familiären Ovarialkarzinome häufiger serös als
die sporadischen Tumorformen (Lakhani 2004). Mit dem Krankheitsverlauf von
familiären Ovarialkarzinomen im Vergleich zu den sporadischen haben sich
bisher
nur
wenige
Studien
beschäftigt,
welche
zu
unterschiedlichen
Ergebnissen kamen, so dass diese Fragestellung bisher unbeantwortet blieb.
Tabelle 2:
Erkrankungsrisiko für das Mamma- und Ovarialkarzinom bei einer BRCA1- oder
BRCA2-Mutation bis zum 70. Lebensjahr
Quelle: (Thompson et al. 2001; Antoniou et al. 2003)
BRCA 1
BRCA 2
Mammakarzinom
65%
45%
Ovarialkarzinom
39%
11%
0%
7%
Männliches
Mammakarzinom
1.5 Prävention beim familiären Mamma- und Ovarialkarzinom
Frauen mit erkrankten Familienmitgliedern 1. oder 2. Grades haben ein
erhöhtes Erkrankungsrisiko für ein Mammakarzinom. Dieses ist bei ein oder
zwei Erkrankten in der Familie über 50 Jahren als moderat einzustufen.
Dagegen ist das Risiko erhöht bei zwei an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom
erkrankten Angehörigen ersten oder zweiten Grades, wenn diese vor dem 50.
Lebensjahr erkrankt sind oder wenn eine Mutation im BRCA1-Gen oder
BRCA2-Gen festgestellt wurde (Pharaoah 1997).
Dies bedingt eine Anpassung der Früherkennung bei Risikopatientinnen. Die
zurzeit zur Verfügung stehenden Maßnahmen sollen im Folgenden erläutert
werden, wobei das Nutzen-Risiko-Verhältnis jeweils von der individuellen
Situation abzuwägen ist.
21
1.5.1 Primäre Prävention
Die primäre Prävention soll den Ausbruch der Erkrankung verhindern.
Dabei kommen beim Familiären Mamma- und Ovarialkarzinom operative
Maßnahmen wie die prophylaktische Mastektomie und die beidseitige
prophylaktische Salpingo-Ovarektomie als auch die Chemoprävention durch die
Prophylaktische Gabe von Tamoxifen in Frage.
Retrospektive Untersuchungen wie von Hartmann et al. (1999) bzw.
Prospektive Studien von (Meijers-Heijbor et al. 2001) konnten zeigen, dass eine
beidseitige Mastektomie in Familien mit einer erblichen Belastung für
Mammakarzinom das Erkrankungsrisiko signifikant verringert werden kann.
Das Ovarialkarzinom ist der Früherkennung nicht zugänglich, da nach
derzeitiger
Datenlage
die
Effizienz
der
routinemäßig
durchgeführten
Vaginalsonographien und die Bestimmung des Tumormarkers CA 125 nicht
belegt wurde (Bosse et al. 2006). Das Verbundprojekt Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs
empfiehlt
eine
prophylaktische
beidseitige
Salpingo-
Ovarektomie nach dem 35. Lebensjahr, nach Abschluss der Familienplanung
bei Frauen mit einer nachgewiesenen Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen
oder bei einem lebenslangen Erkrankungsrisiko > 30%. Allerdings bleibt ein
Restrisiko von 3% für die Entwicklung eines extraovariellen Ovarialkarzinoms,
da das Bauchfell entwicklungsgeschichtlich aus demselben Keímblatt entsteht
(Chen et al. 1985).
In einer Untersuchung bei Frauen mit BRCA1-Genmutation wurde durch diese
beidseitige Ovarektomie auch das Risiko für die Entstehung von einem
Mammakarzinom um 50% verringert. Dies wird durch den Wegfall der
hormonellen Stimulation des Brustdrüsengewebes erklärt (Rebbeck et al.
1999).
Die Entscheidung zu einer solchen prophylaktischen Operation ist erst nach
ausführlicher
Beratung
und
einer
gründlichen
Nutzen-Risiko-Abwägung
durchzuführen.
Als Alternative zu den oben genannten“ radikalen“ Operationsmethoden ist die
Prävention durch Gabe von Medikamenten zurzeit Gegenstand vieler klinischer
22
Studien.
Z.B.
werden
dabei
Hormonpräparate
untersucht,
die
einen
wachstumshemmenden Effekt auf die Entstehung von Mammakarzinom und
Ovarialkarzinom haben.
Eine randomisierte, klinische Studie des National Surgical Adjuvant Breast
Cancer and Bowel Project (NSABP-P1-Studie) zeigte eine Reduktion des
Mammakarzinomrisikos bei Frauen mit einer BRCA2-Genmutation durch eine
Tamoxifeneinnahme ab dem 35. Lebensjahr.
Allerdings ist der stimulierende Effekt auf die Ovarien bei Familien mit
Belastung für das Ovarialkarzinom nicht erwünscht. Als Alternative für Frauen
mit einer erblichen Belastung für ein Mamma- und Ovarialkarzinom werden
zurzeit die Wirksamkeit von Aromatasehemmer getestet, insbesondere an der
laufenden IBIS-II-Studie (Int. Breast Cancer Intervention Study), die den
postmenopausalen Einsatz des Aromatasehemmers Anastrozol gegen einen
Placebo testet. Die Ergebnisse stehen noch aus. Insgesamt ist zurzeit die
Anwendung von
medikamentösen Therapien außerhalb von Studien nicht
indiziert.
1.5.2 Sekundäre Prävention
Ziel der sekundären Prävention ist die Verminderung der Mortalität durch
Sicherstellung
der
frühstmöglichen
Diagnostik
und
Therapie
von
Tumorerkrankungen durch Früherkennungsuntersuchungen.
Allerdings sind Frauen mit einer erblichen Belastung für Mammakarzinom mit
denen der Allgemeinbevölkerung zur Verfügung stehenden FrüherkennungsUntersuchungen nicht ausreichend versorgt (Schmutzler et al. 2006).
Nicht
nur
das
hohe
Erkrankungsrisiko,
sondern
auch
das
frühe
Erkrankungsalter erfordert eine auf diese kleine Gruppe zugeschnittene
Untersuchung.
Zum einen beginnen die wirksamen Brustuntersuchungen, d.h. MammographieScreening in der Allgemeinbevölkerung erst ab dem 50. Lebensjahr. Studien
zeigen aber den Nutzen einer intensiven Früherkennung bereits vor dem 50.LJ
in dem Risikokollektiv (Schmutzler et al. 2003; Schmutzler et al. 2006).
23
Zum anderen empfiehlt sich für Frauen unter 40 Jahren die ScreeningMammographie
nicht,
da
aufgrund
der
hohen
Parenchymdichte
des
Brustdrüsengewebes die Fehlerrate zu groß ist.
Für dieses junge Risikokollektiv werden die zusätzliche Untersuchung durch
Kernspintomographie sowie die hochauflösende Sonographie der Brust
empfohlen (Warner 2001).
Im Rahmen eines multimodalen Screening-Programms fanden Rhiem et al
unter 44 untersuchten BRCA1-Genmutationsträgerinnen 12 Mammakarzinome,
dabei imponierten die dabei entdeckten zwei medullären Mammakarzinome
sonographisch als Fibroadenome, entsprechend einer BIRADS 3-Klassifikation.
Die Indikation zur einer stanzbioptischen Abklärung neu aufgetretener
Fibroadenome sollte gerade bei BRCA1-Mutationsträgerinnen großzügig
gestellt werden (Rhiem et al. 2006).
Auch im Rahmen der holländischen MRISC-Studie (MRI-Screening) wurde der
Einsatz der Kernspintomographie als
Screeningmöglichkeit bei Frauen mit
einer erblichen Belastung für das Mammakarzinom geprüft.
In den teilnehmenden Zentren wurden von 1999-2003 rund 1900 Frauen
untersucht, die Früherkennungsuntersuchungen beinhalteten eine halbjährliche
klinische
Untersuchung
sowie
eine
jährliche
Mammographie
und
Kernspintomographie (MRT). Es zeigte sich eine höhere Sensitivität aber auch
geringere Spezifität der MRT-Untersuchung gegenüber der Mammographie,
insbesondere waren 49% der im MRT detektierten Tumoren in der
Mammographie nicht erkennbar gewesen, rund 44% waren nicht tastbar
(Kriege 2007). Auch eine im Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs
Köln durchgeführte Studie belegte den Vorteil der Kombination von Ultraschall,
Mammographie
und
Kernspintomographie
um
hereditär
bedingte
Mammakarzinome in einem frühen Stadium entdecken zu können (Schmutzler
et al. 2006).
Aufgrund dieser Datenlage wurde von dem Konsortium Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs ein evidenzbasiertes Früherkennungsprogramm entwickelt, was
nachfolgend dargestellt werden soll.
24
Strukturiertes Früherkennungsprogramm:
Zielgruppen:
y
Frauen mit einer nachgewiesenen Mutation in den Genen BRCA1 und
BRCA2
y
Frauen mit einem Heterozygotenrisiko > 20% oder einem lebenslangen
Erkrankungsrisiko > 30% bei nicht durchführbarem oder nicht informativem
Gentest
Untersuchungen:
Ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem frühesten Erkrankungsalter in der
Familie:
y
Regelmäßige Selbstuntersuchung der Brust nach ärztlicher Einweisung
y
Tastuntersuchung der Brust alle 6 Monate
y
Ultraschalluntersuchung der Brust (mind. 7,5 MHz) alle 6 Monate
Ab dem 30. Lebensjahr:
y
Mammographie der Brust alle 12 Monate
y
Kernspintomographie der Brust (MRM) alle 12 Monate bis zum 50.
Lebensjahr oder bis zur Involution des Brustdrüsengewebes
1.5.3 Tertiäre Prävention
Die
Tertiäre
Prävention
beschäftigt
sich
mit
der
Verhinderung
von
Folgeerkrankungen beziehungsweise Verhütung von Rückfällen, dies bedeutet
bezogen
auf
das
Familiäre
Mammakarzinom
die
Prävention
des
Zweitkarzinoms. Bei an familiären Mamma- oder Ovarialkarzinom erkrankten
Frauen ist das Risiko für ein Zweitkarzinom stark erhöht (Easton et al. 1995;
Ford 1998).
Das Risiko für die Entwicklung eines Zweitkarzinoms der Brust hängt dabei vom
Ersterkrankungsalter und dem betroffenen Gen ab. (Verhoog 2000; Graeser
2009). Deshalb werden bereits erkrankten Frauen die gleichen Maßnahmen zur
primären sekundären Prävention empfohlen wie den Nichterkrankten. Die
üblichen Nachsorgeuntersuchungen sind davon unberührt.
25
1.6. Assoziierte Karzinome
1.6.1 Untersuchung von Familien mit BRCA1- und BRCA2-Genmutationen auf
das Vorkommen von Karzinomen
Auch schon vor der Entdeckung der Gene BRCA1 und BRCA2 wurde in
Familien mit einer Häufung von Mammakarzinomen das Auftreten weiterer
Tumorentitäten beschrieben (Macklin 1954; Thiessen 1974; Tulinius et al.
1992). Erst in den letzten Jahren wurde dieses Thema zur Fragestellung
zahlreicher internationaler Studien. Bei der Frage nach dem genauen
Erkrankungsrisiko für Träger einer BRCA1/2-Genmutation kommen die
bisherigen Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen.
Eine im Jahr 2005 veröffentlichte Metaanalyse von B. Friedenson macht die
uneinheitliche Datenlage deutlich. Sie fasst 30 epidemiologische Publikationen
zusammen.
Die
Inzidenz
von
Karzinomen
wurde
bei
bekannten
Mutationsträgern oder bei vermuteten Mutationsträgern in Hochrisikogruppen
berechnet bzw. Patienten mit Karzinomen außer Mamma- und Ovarialkarzinom
auf das Vorkommen von BRCA1- oder BRCA2- Genmutationen untersucht.
Ein generell erhöhtes Erkrankungsrisiko für andere Karzinome außer dem
Mammakarzinom und Ovarialkarzinom wurde insgesamt bestätigt, mehrere
signifikante
Unterschiede
wurden
in
verschiedenen
Veröffentlichungen
beschrieben. Die gefundenen Inzidenzen variieren aber von Studie zu Studie
erheblich.
Besonders oft wurden erhöhte Prädispositionen für das Magen-, Pankreas-,
Prostata- und Kolonkarzinom berichtet, nur wenig Studien schilderten eine
erhöhte
Inzidenz
Gallenblasenkarzinom
für
sowie
Ösophagus-,
für
Bronchial-,
Non-Hodgkin-Lymhome
Pharynxund
und
maligne
Melanome (Friedenson 2005).
Im Folgenden sollen die wichtigsten und größten Veröffentlichungen vorgestellt
werden, in denen BRCA1 und BRCA2–Mutationsträger untersucht wurden und
das Vorkommen von Karzinomen mit der Allgemeinbevölkerung verglichen
wurde.
26
Zwei umfangreiche Studien nutzen die Daten des „Breast Cancer Linkage
Consortium“, einem weltweiten Netzwerk von Wissenschaftlern mit dem
Forschungsschwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs:
1999 veröffentlichte dieses Consortium eine Studie an 173 Familien mit einer
BRCA2-Genmutation und fand ein signifikant erhöhtes Erkrankungsrisiko für
das Prostatakarzinom (RR=4,65; 95% CI 3,48-6,22; p<.0001),
das Pankreaskarzinom (RR= 3,51; 95%CI = 1,87-6,58; p=.0012),
das Gallenblasenkarzinom (RR= 4,97;95%CI=1,5-16,52;p=.03),
das Magenkarzinom (RR= 2,59; 95%CI = 1,46-4,61;p=.012) sowie das maligne
Melanom (RR= 2,58; 95%CI=1,28-5,17;p=.01) (The Breast Cancer Linkage
Consortium 1999).
In einer großen Studie von Thompson et al. untersuchte man 2245 BRCA1Genmutationsträger in West Europa und Nordamerika und fand ein signifikant
erhöhtes Erkrankungsrisiko für ein Karzinom der Leber (RR=4,06;95%CI=1,779,34;P=.004), des Pankreas (RR=2,26;95%CI=1,26-4,06;P=.004), des Uterus
(RR=2,65;95%CI=1,69-4,16;P=<.001) und der Zervix (RR=3,72;95%CI=2,266,1;P=<.001). Bei Männern mit bekannter Mutation die jünger als 65 Jahre alt
waren
fand
sich
ein
erhöhtes
Risiko
am
Prostatakarzinom
(RR=1,82;95%CI=1,01-3,29;P=.05) zu erkranken. (Thompson et al. 2002).
Brose et al. untersuchten ebenfalls Familien mit einer BRCA1-Genmutation
(147
Familien
mit
insgesamt
483
Mutationsträgern).
Dabei
war
das
Erkrankungsrisiko für das Kolonkarzinom (RR=2,0;95%CI=8,2-13,9), für das
Pankreaskarzinom (RR=2,8;95%CI=1,9-5,3) und für das Magenkarzinom
(RR=6,9;95%CI=3,4-7,5) signifikant erhöht. Im Gegensatz zu anderen Studien
lag keine Prädisposition für ein Prostatakarzinom vor (Brose et al. 2002).
Besonders auffällig war die insgesamt gesteigerte Krebsinzidenzrate bei den
Männern mit einem Lebenszeitrisiko von 26,1%.
In der Untersuchung von Risch et al. wurden zunächst 649 unselektierte Fälle
von Ovarialkarzinomen auf das Vorkommen von BRCA1-Gen- und BRCA2Genmutationen geprüft und das Vorkommen von Karzinomen bei erstgradig
Verwandten betrachtet. Bei den Familien mit BRCA1- Genmutationen war das
Risiko für das Magenkarzinom sechsfach (RR=6,2;95%CI=2,0-19), für eine
27
Leukämie 2,6fach erhöht (RR=2,6;95%CI=1,0-6,6). Bei einer BRCA2-Genpositiv getesteten Familie bestand eine signifikante Erhöhung der Inzidenzen
von Kolon-, Pankreas- Magen- und Prostatakarzinom, wenn sich die gefundene
Mutation in der so genannten ovarian-cancer cluster region (OCCR) in Exon 11
befunden hatte (RR=3,1;95%CI=1,7-5,7;P=.0003) (Risch et al. 2001).
(Lubinski et al. 2004) sehen die Ausprägung von Mamma-, Ovarial- und
assoziierten Karzinomen sowohl durch die Position der Mutation als auch die
ethnische Zugehörigkeit beeinflusst so tritt z.B. in jüdischen Ashkenazi-Familien
mit einer bestimmten Gründermutation das Ovarialkarzinom häufiger (odds ratio
1,58; p=0.002) und das Prostatakarzinom seltener (odds ratio 0,62; p= 0,04) auf
als in Nicht-jüdischen Familien.
Hemminki et al. bestätigten 2004 die Assoziation von BRCA1 und 2 Genmutationen mit dem Pankreas-, Prostata- und Magenkarzinom mit einem
großen Kollektiv (n= 944723) anhand Familien des schwedischen KrebsRegisters. Die Familien wurden klassifiziert anhand spezischer Kriterien, für die
einzelnen
Subgruppen
standen
anhand
einer
Studie
Konsortiums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs
des
deutschen
die Frequenzen der
BRCA1- und BRCA2- Mutationen zur Verfügung (Meindl A. et al. 2002).
Familien mit 2 Mammakarzinomen vor dem 50. Lebensjahr zeigten eine
signifikant erhöhte Inzidenz des Pankreas- (SIR = standardised incidence ratio
= 5,5;95%CI=1,43-14,2;) und des Prostatakarzinoms (RR=1,31;95%CI=1,051,62). In Familien mit an Ovarial- und Mammakarzinom erkrankten Mitgliedern
war
die
Inzidenz
des
Magenkarzinoms
signifikant
erhöht
(SIR=
2,04;95%CI=1,14-3,12) (Hemminki et al. 2004).
Es wird vermutet, dass die erhöhten Karzinominzidenzen, die nicht direkt mit
einer BRCA1- und BRCA2-Genmutation assoziiert sind, auf nicht-BRCA1/2Gen abhängige Komponenten für die
familiäre Anhäufung von Tumoren in
diesen Familien hinweisen.
Zur Vermeidung einer Verzerrung durch eine „testing bias“ (siehe Diskussion)
bezogen van Asperen et al. bei der Analyse von BRCA2-Gen-positiven Familien
nur diejenigen Angehörigen mit einer 50prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine
28
Genträgerschaft mit ein. Sie fanden ein signifikant erhöhtes Risiko für Tumoren
des Pankreas (RR=5,9;95%CI=3,2-10,0), der Prostata (RR=2,5;95%CI=1,63,8),
des
Knochen
(RR=14,4;95%CI=2,9-42,1)
und
des
Pharynx
(RR=7,3;95%CI=2,0-18,6) (van Asperen et al. 2006).
Nur sehr wenige Studien haben sich mit dem Vorkommen von assoziierten
Karzinomen in Familien mit einer erblichen Belastung für das Mammakarzinom
und negativem BRCA1/2-Mutationsstatus beschäftigt. Eine populationsbasierte
schwedische Studie von Loman et al. untersuchte Familien mit bekanntem
Mutationsstatus, in denen Mammakarzinome in jungem Erkrankungsalter (in
diesem Fall vor dem 41. Lebensjahr) aufgetreten waren. Bei erstgradig
Verwandten von Indexpatientinnen mit Hochrisikokonstellation ohne BRCA1oder BRCA2–Genmutation waren die Inzidenzen von Mammakarzinom
(SIR=2,8), Prostatakarzinom (SIR= 1,7;95% CI = 1.0–2.8), Zervixkarzinom
(SIR= 3,3;95% CI = 1.1–7.6) und einem Karzinom der Haut (außer Melanom)
(SIR= 2,8; 95% CI = 1.0–6.1) erhöht (Loman et al. 2003).
Unabhängig vom Mutationsstatus war das Risiko für die Angehörigen am
Mammakarzinom zu erkranken umso höher, je niedriger das Erkrankungsalter
der Indexpatientin war und je mehr Verwandte am Mammakarzinom erkrankt
waren.
Es sind nur wenige Daten über Inzidenzen von Karzinomen bei Kindern in von
BRCA1-oder BRCA2-Genmutation betroffenen Familien bekannt. Es wurde
über homozygote Mutationen des BRCA2-Gens in Zusammenhang mit der
Fanconi Anämie und von Hämatologischen Karzinomen in der Kindheit
berichtet (Wagner et al. 2004). Eine retrospektive Studie von 2006 fand bei
Familien mit BRCA1-
und BRCA2-Genmutationen kein erhöhtes Risiko für
kindliche
(p=0,1).
Karzinome
Die
bisherige
Praxis,
Angehörige
von
Risikofamilien erst im Erwachsenenalter zu testen, scheint dementsprechend
angemessen (Brooks 2006).
29
1.6.2 Auftreten von BRCA1 und BRCA2-Genmutationen
in verschiedenen
Karzinomen
Folgende Studien untersuchten die Erkrankten verschiedener Karzinome auf
BRCA1- und BRCA2–Keimbahnmutationen:
Prostatakarzinom
Eine genetische Untersuchung von (Gao 1995) an Prostatakarzinomen zeigte
in 44% der Präparate eine LOH (loss of heterozygosity) im BRCA1-Gen, bei
(Edwards et al. 1998) zeigte sich in 25% eine LOH im BRCA2–Gen in familiären
und sporadischen Prostatakarzinomen.
Eine Fall-Kontroll-Studie, die 251 an Prostatakarzinomen erkrankte AshkenaziJuden auf BRCA1/2 -Genmutationen untersuchte fand ein signifikant erhöhtes
Erkrankungsrisiko nur bei Trägern einer BRCA2–Genmutation (odds ratio 4,78;
95%CI=1,87-12,25;P=0,001) (Kirchhoff 2004).
Eine aktuelle Studie von 937 an Prostatakarzinom erkrankten Ashkenazi-Juden
fand in diesem Kollektiv doppelt so viele der für diese Population bekannten
Gründermutationen als in einem Vergleichskollektiv von gesunden AshkenaziJuden (odds ratio: 2,1;95%CI=1,2-3,6) Es zeigte sich in dieser Gruppe aber
kein früheres Erkrankungsalter oder histopathologische Unterschiede im
Vergleich zum sporadischen Prostatakarzinom (Giusti et al. 2007).
Vom erblichen Prostatakarzinom spricht man, wenn drei erstgradig Verwandte
in einer Familie erkrankt sind, bzw. wenn zwei erstgradig Verwandte mit einem
Erkrankungsalter unter 55 Jahren existieren (Grönberg et al. 2000).
Gayther untersuchte 38 erkrankte Angehörige von Familien mit einer Häufung
von Prostatakarzinomen und fand BRCA2-Genmutationen bei 2 Patienten mit
frühem Erkrankungsalter. Eine Mutation im BRCA2-Gen bei 5% der familiären
Prostatakarzinome wird vermutet (Gayther et al. 2000).
Eine weitere Untersuchung von 62 schwedischen Familien mit einer
genetischen Veranlagung für ein Prostatakarzinom fand eine signifikante
Häufung
von
Mamma-
(RR=1,58;95%CI=1,01-2,35;P=),
Magen-
(RR=2,78;95%CI=1,59-4,52;) und Nierenkarzinomen (RR=2,51;95%CI=1,15-
30
4,77) , eine Testung des Genstatus fand aber in dieser Untersuchung nicht statt
(Grönberg et al. 2000).
Eine Studie von 263 Prostatakarzinompatienten in Großbritannien mit einem
frühen Erkrankungsalter (<55 Jahre) errechnete für die Träger einer BRCA2Genmutation ein mit 23-fach deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko bis zum 56.
Lebensjahr (95% CI 9–57) (Edwards 2003).
Pankreaskarzinom
Es wird angenommen, dass rund 10 % aller Pankreaskarzinome eine hereditäre
Ursache haben (Lynch et al. 2001).
In einer Studie von (Hahn 2003), die 26 Familien mit gehäuften Vorkommen von
Pankreaskarzinomen auf BRCA1- und BRCA2– Genmutationen untersuchte,
wurde
ein
8-10
Jahre
früheres
Erkrankungsalter
bei
BRCA2-
Genmutationsträgern im Vergleich zum sporadischen Pankreaskarzinom
gefunden.
Murphy et al. fanden bei der DNA-Untersuchung von Patienten mit familiärem
Pankreaskarzinom eine Quote von 17% an BRCA2- Genmutationsträgern
(Murphy 2002).
Die zwei beschriebenen Studien legen nahe, dass ein Teil der Familiären
Pankreaskarzinome durch eine BRCA2-Mutation verursacht werden, allerdings
wurde in den untersuchten Familien keine Häufung von Mamma- oder
Ovarialkarzinomen gefunden.
Eine spanische Untersuchungsgruppe testete den BRCA2-Mutationsstatus an
Patienten mit familiären als auch mit sporadischen Pankreaskarzinomen. Sie
messen der Beteiligung von BRCA2-Genmutationen an Pankreaskarzinomen
eine sehr niedrige Bedeutung zu und sehen demzufolge auch keine
Notwendigkeit eines Screenings (Real et al. 2005).
Kolonkarzinom
Kirchhoff et al. verglichen die Häufigkeit von BRCA1/2-Genmutationen in 586
Ashkenazi-Juden, die an Kolonkarzinom erkrankt waren, mit 5012 Patienten
ohne diese Erkrankung und fanden keinen Zusammenhang zwischen einer
31
Mutation und einem erhöhten Erkrankungsrisiko (RR=0,5;95%CI=0,22-1,14)
(Kirchhoff 2004).
Die im selben Jahr veröffentlichte Studie von Niell et al., die 1422
Kolonkarzinom-Patienten auf die drei bekanntesten BRCA1/2-Genmutationen
untersuchte, ergab ein leicht erhöhtes Erkrankungsrisiko, dieses war aber nicht
statistisch
signifikant
(OR=1,03;95%CI=0,75-1,41).
Die
Anzahl
der
Mutationsträger in dem untersuchten Kollektiv war mit n=24 jedoch recht niedrig
(Niell 2004).
Die Forschungsgruppe um Farrell et al. wies 2006 auf die Gefahr hin, dass
Familien
mit
einer
Häufung
von
Ovarialkarzinomen
und
assoziierten
Karzinomen wie dem Kolonkarzinom dem Familiären Brust- und Eierstockkrebs
zugeordnet werden. Denn auch andere hereditäre Syndrome sind mit einem
gehäuften Vorkommen von Ovarialkarzinomen und Kolonkarzinomen assoziiert
(Farrell et al. 2006).
So ist z.B. das HNPCC (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer) mit einem
erhöhten Risiko für Kolonkarzinome (bis 90%), Korpuskarzinome (bis 60%) und
Ovarialkarzinome (13%) verbunden (Lynch et al. 1998).
Korpuskarzinom
Der häufigste histologische Typ unter den BRCA1/2-Mutations-assoziierten
Ovarialkarzinomen ist papillär-serös (Lakhani 2004). Die serösen Tumoren von
Geweben mit Abstammung der Müller’schen Gänge zeigen pathologische,
genetische und klinische Gemeinsamkeiten.
Vor diesem Hintergrund wurden 56 Patientinnen mit einem serös-papillären
Korpuskarzinom auf BRCA1- und BRCA2-Genmutationen untersucht. Ein
Zusammenhang zwischen der Erkrankung und dem Genstatus wurde nicht
gefunden, obwohl viele Probanden ein Mammakarzinom in der Eigen- oder
Familienanamnese vorwiesen. Bei keiner Patientin wurde eine BRCA-Mutation
entdeckt (Goshen et al. 2000).
Auch
eine
genetische
Korpuskarzinom
Untersuchung
erkrankten
von
199
Ashkenazi-Jüdinnen
an
zeigte
serös-papillären
kein
erhöhtes
Erkrankungsrisiko für die Träger einer BRCA Gründermutation (Levine et al.
2001). (RR=0,75;95%CI=0,24-2,34;P=0,6).
32
Das Mamma- und das Korpuskarzinom teilen einige ätiologische Faktoren, so.
z.B. die Exposition von Östrogen. Deshalb analysieren mehrere Studien den
Zusammenhang zwischen der
Erkrankung an einem Mammakarzinom und
einem erhöhten Erkrankungsrisiko für ein Korpuskarzinom vom Hochrisiko-Typ
(also papillär-serös, Sarkom oder klarzelliges Karzinom). Dabei wurde auch der
Einfluss von eventueller Tamoxifeneinnahme unter diesen Patientinnen
diskutiert.
Eine große populations-basierte Studie zeigte 2006, dass die Inzidenz von
Hochrisiko-Korpuskarzinomen bei Frauen mit einem Mammakarzinom in der
Eigenanamnese gegenüber Frauen ohne ein Mammakarzinom in der
Eigenanamnese signifikant erhöht waren (9,4% vs 6,3% für das papillär-seröse
Korpuskarzinom und 10,3% vs. 8,4% für Sarkome; P< 0,0001). Hinsichtlich der
Histologien der Korpuskarzinome zeigten sich keine Unterschiede bei
östrogenrezeptorpositiven- oder negativen Mammakarzinomen, über die
Einnahme
von
Tamoxifen
war
nichts
bekannt.
Die
Patientinnen
mit
Endometriumkarzinom oder Sarkom mit zusätzlichem Mammakarzinom in der
Eigenanamnese
hatten
zudem
eine
signifikant
schlechtere
5-Jahres-
Überlebensrate (84,4% vs 90,5%; P<0,0001 bzw. 49% vs. 63,6%; P<0,001)
(Chan et al. 2006).
Eine retrospektive Untersuchung von 53 Mammakarzinompatientinnen zeigte,
dass das Risiko, einen prognostisch ungünstigen histologischen Typ des
Korpuskarzinoms zu bekommen, durch die Einnahme von Tamoxifen erhöht
wurde (67% in Tamoxifen-Gruppe vs. 24% in der nicht mit Tamoxifen
behandelter Gruppe , P= 0,03) (Magriples et al. 1994). Eine andere Studie mit
73 Patientinnen konnte keine histologischen Differenzen
Tamoxifeneinnahme
bezüglich einer
entdecken (23% in Tamoxifen-Gruppe vs. 19% in der
nicht mit Tamoxifen behandelter Gruppe , P= nicht signifikant) (Barakat et al.
1994)
Lungenkrebs
Die mögliche Assoziation des Bronchialkarzinoms mit BRCA-Genmutationen ist
bisher nur wenig untersucht worden. Taro et al. testeten Tumorgewebe auf
BRCA1 mRNA von 55 Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom, die
33
neoadjuvant Gemcitabine und Cisplatin erhalten hatten. Patienten mit einem
geringen Level an BRCA1 mRNA hatten ein geringeres Sterberisiko als die mit
einem hohen mRNA-Level (HR=0,206;95%CI=0,05-0,83;P=0,026). (Taron et al.
2004)
Als Schlussfolgerung schlugen sie eine genetische Untersuchung auf eine
BRCA1-Genmutation als Möglichkeit zur Testung der
Chemotherapie-
Sensitivität vor.
Ovuläres Melanom/Melanom:
Eine Studie fand bei unter 2,8% der Patienten mit einem ovulären Melanom
eine BRCA2 –Genmutation (95% CI 0-5.6) (Iscovich et al. 2002).
Eine aussagekräftige Untersuchung zur Assoziation von Hautmelanomen mit
BRCA1/2-Genmutationen gibt es bisher nicht.
Magenkarzinom
Nur wenige Studien untersuchten speziell den Zusammenhang zwischen dem
Magenkarzinom und einer BRCA1- oder BRCA2-Genmutation.
2002 untersuchten Jakubowska et al. 29 Familien mit einer Häufung von
Mamma- und Magenkarzinomen
und fanden in 20,7% der Familien eine
Mutation des BRCA2-Gens.
Verglichen mit den bekannten BRCA2-Frequenzen in Familien mit Familiären
Brust- und Eierstockkrebs zeigte sich in den Familien mit gehäuftem Mammaund Magenkarzinom eine signifikant erhöhte Frequenz der BRCA2-Mutationen
(P<0.025) (Jakubowska et al. 2002).
34
2. Fragestellung und Zielsetzung
In den bisher durchgeführten Studien über assoziierte Karzinome in Familien
mit familiären Mamma- und Ovarialkarzinom kommen die Autoren zu
unterschiedlichen, z.T. sogar gegensätzlichen Ergebnissen. Die Frage, ob in
diesen Familien auch eine genetische Prädisposition für andere Karzinome
existiert und wie hoch dieses Erkrankungsrisiko jeweils ausfällt, ist bisher noch
unbeantwortet.
In dieser Arbeit wird das Vorkommen von assoziierten Karzinomen in den
Risikofamilien des Zentrums für Familiären Brust- und Eierstockkrebs Köln
untersucht.
Im Einzelnen wurden folgende Fragestellungen behandelt:
- Welche anderen Karzinome neben Mammakarzinomen und Ovarialkarzinom
enkommen in den untersuchten Kollektiven (BRCA1-positive, BRCA2-positive
Familien als auch BRCA1/2-negative Familien mit Hochrisikokonstellation) vor?
- Wie hoch sind die Inzidenzraten assoziierter Karzinome in den untersuchten
Gruppen verglichen mit der Allgemeinbevölkerung (Krebsregister Münster und
Saarland)?
35
3. Patienten und Methoden
In dieser Dissertation werden die Daten von Patientinnen und Angehörigen von
Risikofamilien ausgewertet, die im Zentrum für Familiären Brust- und
Eierstockkrebs der Universitätsklinik in Köln beraten wurden. Die ersten
Familien
wurden
Anfang
Erhebungszeitpunkt
ist
Querschnittanalyse
wurden
1996
in
1.
Mai
der
nur
die
Studie
2006.
Familien
mit
Für
aufgenommen,
diese
bekanntem
der
retrospektive
Genstatus
berücksichtigt, d.h. solche mit einer BRCA1- oder BRCA2-Genmutation, bzw.
Familien mit negativem Genstatus, die aber eine Hochrisikokonstellation haben.
Bislang existiert kein deutschlandweites Krebsregister. Um das Vorkommen von
Karzinomen in den drei Kollektiven mit denen der Allgemeinbevölkerung
vergleichen zu können, wurden diejenigen Datenbanken gewählt, die
geographisch am nächsten zu Köln lokalisiert sind.
Bei den meisten Karzinomen wurde auf das Krebsregister Münster (Stand
2004) zurückgegriffen. Nur für die Berechnung der Inzidenzen für die Basaliome
und Plattenepithelkarzinome wurden zusätzlich die Daten des Krebsregisters
Saarland verwendet.
3.1 Definition der Risikofamilien
Die Auswahl der Risikofamilien im Zentrum für Familiären Brust- und
Eierstockkrebs Köln erfolgt zuerst nach der Familienanamnese. Sie muss eine
Zuteilung zu den unter 1.3.4 beschriebenen Einschlusskriterien erlauben.
Die in die Studie aufgenommenen Familien werden danach in folgende
Kategorien aufgeteilt:
Tabelle 3: Kriterieneinteilung der Familien
Kriterien
Risikogruppe
A
>= 3 Ma-Ca, davon 2 unter 50 Jahren
HR
B
>= 3 Ma-Ca unabhängig von Alter
HR
C
2 Ma-Ca, beide unter 50 J
HR
D
2 Ma-Ca, davon 1 unter 50 J
MR
36
E
Ma-Ca und OV-Ca in Familie, unabhängig vom Alter
HR
F
>= 2 Ov-Ca, unabhängig vom Alter
HR
G
1 Ma-CA unter 35 Jahren
HR
H
1 Ov-Ca unter 40 Jahren
MR
I
1 bilaterales Ma-CA unter 40 Jahren
HR
J
1 Ma-Ca/Ov-Ca unter 40 Jahren(bei einer Person)
HR
K
Nur männliches Ma-Ca
MR
S
Sonderfälle (heterogen)
MR
Die Kategorien A, B, C, E, F, G, I und J werden zu den Hochrisikofamilien
gerechnet, den anderen wird nur ein moderates Risiko zugeordnet.
3.2. Erstellung und Auswertung der Stammbäume
3.2.1 Stammbaumerfassung
Alle Ratsuchenden, die nach Erfüllung der oben genannten Einschlusskriterien
in das Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs Köln aufgenommen
worden waren, erhielten eine humangenetische Beratung. Um fehlende und
unklare Daten zu vervollständigen, wurden für diese Untersuchung die Familien
nochmals ausführlich telefonisch befragt und Befunde aus Krankenakten
angefordert.
Es erfolgte die Erstellung eines differenzierten Stammbaums, in dem folgende
Informationen erfasst wurden:
- vollständiger Stammbaum über mindestens drei Generationen
- Erfassung aller aufgetretenen Karzinomentitäten in der Familie
- Alter bei Erstdiagnose für alle Karzinompatienten in der Familie
- Alter bzw. Sterbezeitpunkt und Geschlecht für alle gesunden und an
Karzinomen erkrankten Familienangehörigen
Ungenaue bzw. unklare Informationen wurden in die Datenauswertung nicht mit
einbezogen. Bei der überwiegenden Zahl der Karzinome wurde die genaue
Entität durch Vorlage der Histologie verifiziert.
37
3.2.2 Stammbaumauswertung
Beim Familiären Mamma- und Ovarialkarzinom folgt die Vererbung des
BRCA1-Gen und BRCA2-Gen einem autosomal-dominanten Erbgang. Dies
bedeutet, dass Verwandte ersten Grades ein Risiko von 50% haben, diese
Mutation zu tragen. Bei Auswertung der Stammbäume wurden alle Mitglieder
über 20 Jahre berücksichtigt.
Um genauer die Auswirkung des Genstatus auf die Inzidenz der assoziierten
Karzinome berechnen zu können, wurden die Familienmitglieder danach
unterteilt,
ob
sie
eine
100-prozentige
oder
eine
50-prozentige
Wahrscheinlichkeit haben, Genträger zu sein.
Dafür wurden folgende Definitionen festgelegt:
100% Wahrscheinlichkeit:
-
Obligate Genträger: Nachgewiesene Mutation für das BRCA1– oder
BRCA2-Gen unabhängig davon, ob die Person an Mamma- und/oder
Ovarialkarzinom erkrankt ist oder gesund ist.
-
Obligate
Überträger
(Gesunde
Familienangehörige
zwischen
2
Erkrankten aus der vorherigen und nachfolgenden Generation).
-
Ungetestete an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom Erkrankte aus
Familien mit bekannter BRCA1- oder BRCA2-Genmutation.
-
An
Mammakarzinom-
und/oder
Ovarialkarzinom
Erkrankte
aus
Hochrisikofamilien bei denen eine BRCA-Genmutation ausgeschlossen
wurde (Æ BRCA1/2-Negativ)
50%-Wahrscheinlichkeit:
-
erstgradige Verwandte von Personen, die einer der oben genannten
Gruppen angehören.
Es wurden alle Karzinomerkrankungen unter den Familienmitgliedern gezählt,
die entweder selber an Mamma- und/oder Ovarialkarzinom erkrankt waren,
obligate Genträger oder deren erstgradig Verwandte waren.
Bei Karzinompatienten, ausgenommen das Mammakarzinom oder das
Ovarialkarzinom, kam das Erkrankungsalter des ersten Karzinoms in die
38
Auswertung, bei den übrigen Familienmitgliedern wurde das letzte bekannte
Alter zum Erhebungszeitpunkt des Stammbaums bzw. das Sterbealter
genommen. Falls nur bekannt war, dass die Person ein hohes Alter erreicht
hatte, wurde das Alter von 80 Jahren eingesetzt.
3.2.3 Beispiele von Stammbäumen
Abbildung 2: Stammbaum der Familie 602
G.III
†80
†76
Darm-Ca (74)
G.II
58
60
Zervix-Ca (30)
†49
Bronchial-Ca(49)
50
47
52
Mamma-Ca (30)
BRCA 1 positiv
G.I
30
32
29
35
32
30
24
22
17
21
BRCA 1
positiv
30
Kennzeichnung für:
- 50%ige Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft: unterstrichen
- 100%ige Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft: Fettdruck
Die Ratsuchende (mit Pfeil markiert) suchte die Beratung im Jahr 2001 auf, da
ihre Mutter mit 30 Jahren sehr früh am Mammakarzinom erkrankt war. In der
Familie waren keine weiteren Fälle von Mamma- oder Ovarialkarzinom bekannt,
die
Familie
war
deswegen
der
Hochrisikogruppe
G
zuzuordnen
(1
Mammakarzinom unter 35 Jahren). Die erkrankte Mutter war demnach die
Indexpatientin, d.h. die jüngste lebende Erkrankte in der Familie. Nachdem bei
dieser eine pathogene Mutation im BRCA1-Gen gefunden worden war, ließ sich
auch die Tochter testen, auch sie ist Trägerin einer BRCA1-Genmutation. Die
ältere Schwester der Ratsuchenden hat sich nicht untersuchen lassen,
deswegen ist bei ihr von einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine
Genträgerschaft
auszugehen.
Die
Tanten,
Onkel
und
Großeltern
39
mütterlicherseits haben ebenfalls eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, eine
BRCA1-Genmutation zu tragen. Eine Tante erkrankte mit 30 Jahren an einem
Zervixkarzinom,
bei
einem
Onkel
ist
im
Alter
von
49
Jahren
ein
Bronchialkarzinom entdeckt worden, er verstarb im selben Jahr.
Die Großmutter erkrankte mit 74 Jahren an Kolonkarzinom.
Somit sind in dieser Familie 2 obligate Genträger für eine BRCA1-Gen-Mutation
bekannt, 7 Mitglieder haben eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, diese
Mutation zu tragen, darunter sind 3 assoziierte Karzinome zu finden.
Abbildung 3: Stammbaum der Familie 387:
G.IV
†80
†75
Darm-Ca
G.III
†80
†60
Darm-Ca
†62
Lungen-Ca
Magen-Ca
†34
Mamma-Ca(32)
†73
Mamma-Ca(60)
Ov-Ca(67)
G.II
55
43
60
Leukämie(50)
†0
†45
Mamma-Ca(40)
62
56
Mamma-Ca(40)
Melanom (56)
BRCA2 positiv
60
45
Zervix-Ca(30)
G.I
33
negativ
40
35
34
34
30
27
Kennzeichnung für:
- 50%ige Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft: unterstrichen
- 100%ige Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft: Fettdruck
Die Ratsuchende (Pfeil) kam im Jahr 2000 wegen familiärer Häufung von
Mammakarzinomen- und Ovarialkarzinomen in Ihrer Familie zur Beratung.
Ihre Mutter war im Alter von 40 Jahren an Mammakarzinom und mit 56 Jahren
an einem Melanom erkrankt. Eine Tante mütterlicherseits war im Alter von 40
Jahren am Mammakarzinom erkrankt und mit 45 verstorben. Bei der
Großmutter wurde im Alter von 32 Jahren ein Mammakarzinom entdeckt, sie
40
wurde 34 Jahre alt. Die Großtante derselben Seite war mit 60 Jahren am
Mamma- und mit 67 Jahren am Ovarialkarzinom erkrankt. Deren Tochter hatte
mit 30 Jahren ein Zervixkarzinom bekommen.
Somit erfüllte die Familie mehrere Kriterien einer Hochrisikogruppe.
Bei der Gendiagnostik war die erkrankte Mutter positiv für eine BRCA2-GenMutation, bei der Rat suchenden Tochter wurde keine Genmutation gefunden,
weshalb sie bei der Auswertung nicht berücksichtigt wurde.
Weitere Verwandte ließen sich nicht testen, so schließt man bei der erkrankten
Tante, Großmutter und Großtante auf eine 100-prozentige Wahrscheinlichkeit
für eine Genträgerschaft, bei den nicht an Mamma- und Ovarialkarzinom
erkrankten Tante, Cousin und Cousine beträgt diese Wahrscheinlichkeit 50%.
Letzteres würde theoretisch auch auf die Urgroßeltern zutreffen, da über diese
Generation keine Angaben gemacht werden konnten, wurden diese Personen
nicht berücksichtigt.
Zusammenfassend sind in dieser Familie 4 Genträger, 3 Familienmitglieder mit
einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für diese Genmutation, darunter ein
assoziierter Tumor.
3.3 Beschreibung des Patientenkollektivs
Für die Datenauswertung wurden nur Familien mit bekanntem Mutationsstatus
benutzt, bei den BRCA1- und BRCA2- Negativen Familien wurden nur solche
mit einer Hochrisikokonstellation berücksichtigt. Danach wurden die Familien
drei Kollektiven zugeordnet: BRCA1-Positiv, BRCA2–Positiv, BRCA1/2-Negativ.
Zusammenfassend besteht das hier untersuchte Patientinnenkollektiv aus 409
Familien. Insgesamt wurden 4407 Mitglieder erfasst, davon sind 2907 Frauen
und 1500 Männer.
Zu dem Kollektiv mit einer BRCA1-Genmutation gehören 86 Familien mit 921
Mitgliedern, in dieser Gruppe befinden sich 604 Frauen und 317 Männer.
In der Gruppe der 53 Familien mit einer BRCA2-Genmutation fanden sich unter
den 571 Angehörigen 365 Frauen und 209 Männer. Zu dem Kollektiv mit einem
negativen
Test
für
eine
BRCA1/2–Mutation,
aber
denen
nach
Stammbaumanalyse eine Hochrisikokonstellation zuzuschreiben ist, gehören
41
270 Familien mit insgesamt 2912 Mitgliedern, davon 1938 Frauen und 974
Männer.
Tabelle 4: Aufbau des untersuchten Kollektivs nach Genstatus und Geschlecht
Familien Ind. gesamt
Frauen gesamt
Männer gesamt
BRCA1
86
921
604
65,58%
317
34,42%
BRCA2
53
571
365
63,92%
209
36,60%
BRCA1/2neg
270
2913
1938
66,53%
974
33,44%
gesamt
409
4407
2907
65,96%
1500
34,04%
Unterscheidet man in den Kollektiven obligate Mutationsträger von Personen
mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit, das Gen zu tragen, ergibt sich
folgende Geschlechterverteilung:
Tabelle:5: Aufbau der untersuchten Kollektive BRCA1, BRCA2 und BRCA1/2Negativ nach Geschlechtern und Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft.
Familien
Ind.
Frauen
Frauen
Frauen
Männer
Männer
Männer
gesamt
gesamt
50%
100%
gesamt
50%
100%
BRCA1
86
921
604
245
359
317
281
36
BRCA2
53
571
365
141
224
209
183
26
270
2913
1938
934
1004
974
886
88
409
4407
2907
1320
1587
1500
1350
150
BRCA1/2
Negativ
Summe
Für die Berechnung der männlichen geschlechtsspezifischen Tumoren wurden
nur die männlichen Angehörigen, für die weiblichen geschlechts-spezifischen
Tumoren nur die weiblichen Angehörigen und für alle anderen Tumoren alle
gezählten Männer und Frauen berücksichtigt.
42
3.4. Statistische Methoden
In dieser Querschnittanalyse wurden die Standardisierten Inzidenzraten (SIR),
die Ratio zwischen der Anzahl beobachteter und erwarteter Karzinomfälle, als
Schätzung für das Relative Risiko an einem Karzinom zu erkranken, berechnet.
Für die beobachteten Fälle wird eine Poisson-Verteilung angenommen. Die
exakten 95%-Poisson-Konfidenzintervalle für die beobachtete Anzahl von
Karzinomfällen wurden nach Esteve et al. berechnet (Estève 1994).
Als Vergleichskollektiv diente die Allgemeinbevölkerung, deren Daten aus den
epidemiologischen Krebsregistern für den Regierungsbezirk Münster und für
das Saarland (nur Basaliom und Plattenepithelkarzinom der Haut) zur
Verfügung gestellt wurden.
Im
bevölkerungsbezogenen
Krebsregister
liegen
zunächst
die
rohen
Inzidenzraten, d.h. die beobachteten Anzahlen aller Neuerkrankungen pro
100.000 der Gesamtbevölkerung über ein Kalenderjahr, vor:
Ej =
Nj
Bj
× 105
E j = Rohe Inzidenzrate im Zeitraum j
N j = Neuerkrankungen im Zeitraum j
B j = Durchschnittliche Wohnbevölkerung im Zeitraum j
Aufgrund der starken Abhängigkeit der Krebserkrankungen vom Lebensalter
wurden hieraus die altersspezifischen Inzidenzraten von Altersklassen (i) in
einem Zeitraum (j) berechnet:
A ij =
N ij
Bij
×105
A ij = Altersspezifische Inzidenzrate der Altersklasse i im Zeitraum j
N ij = Neuerkrankte Personen der Altersklasse i im Zeitraum j
Bij = Durchschnittliche Gesamtbevölkerung der Altersklasse i im Zeitraum j
Im verwendeten Bericht des Krebsregisters Münster ist die Gesamtbevölkerung
in 18 Altersklassen eingeteilt, die (bis auf die höchste Altersklasse =85 und
älter) jeweils 5 Jahre umfassen.
43
Zur Berechnung des Relativen Risikos für assoziierte Karzinome im
Risikokollektiv wurden die kumulativen altersspezifischen Inzidenzraten der
Allgemeinbevölkerung für jedes Karzinom benötigt. Dazu wurde für jedes
Lebensjahr, vom jüngsten (20 Jahre) bis zum ältesten (87 Jahre) im
Risikokollektiv erfassten Lebensjahr, die kumulative altersspezifische Inzidenz
durch Addition der altersspezifischen Inzidenzen für jedes Lebensjahr
berechnet.
Zur Veranschaulichung wird in Tabelle 6 die Berechnung der kumulativen
altersspezifischen Inzidenz im Risikokollektiv am Beispiel des Magenkarzinoms
bei Männern gezeigt.
Anschließend wurde zur Bestimmung der kumulativen altersspezifischen
Inzidenz im Risikokollektiv die Anzahl der Gesunden zum Zeitpunkt der
Erstdiagnose (Alter) mit der jeweiligen kumulativen alterspezifischen Inzidenz in
diesem Lebensjahr multipliziert. Abschließend wurde die Summe der
kumulativen altersspezifischen Inzidenz gebildet (Ergebnis: 23836,5) und durch
100.000 dividiert (Ergebnis: 0,238365).
Tabelle 6:
Kumulative altersspezifische Inzidenz von Magenkarzinomen bei Männern
im BRCA2-Kollektiv bei 100%igem Risiko der Anlageträgerschaft
1
Ges 100
5
kum
Altersinz
im RK
100
20
21
22
23
24
25
0,3
0,3
0,3
0,3
0,3
0,2
0,3
0,6
0,9
1,2
1,5
1,7
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
56
57
58
59
60
61
30,6
30,6
30,6
30,6
49,7
49,7
311,7
342,3
372,9
403,5
453,2
502,9
1
0
0
0
1
0
311,7
0
0
0
453,2
0
26
27
28
29
30
31
0,2
0,2
0,2
0,2
1,3
1,3
1,9
2,1
2,3
2,5
3,8
5,1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
62
63
64
65
66
67
49,7
49,7
49,7
79,3
79,3
79,3
552,6
602,3
652
731,3
810,6
889,9
0
1
0
4
0
1
0
602,3
0
2925,2
0
889,9
32
33
34
35
36
37
1,3
1,3
1,3
2,1
2,1
2,1
6,4
7,7
9
11,1
13,2
15,3
0
0
0
1
0
0
0
0
0
11,1
0
0
68
69
70
71
72
73
79,3
79,3
117,6
117,6
117,6
117,6
969,2
1048,5
1166,1
1283,7
1401,3
1518,9
0
0
0
0
2
3
0
0
0
0
2802,6
4556,7
38
39
40
2,1
2,1
6,7
17,4
19,5
26,2
0
1
1
0
19,5
26,2
74
75
76
117,6
162
162
1636,5
1798,5
1960,5
0
2
1
0
3597
1960,5
Alter
44
2
3
4
Altersinz
kum
Ges
100.000/Jahr Altersinz 100
5
kum
Altersinz
im RK
100
1
2
3
4
Alter
Altersinz
100.000/Jahr
kum
Altersinz
1
Ges 100
5
kum
Altersinz
im RK
100
41
42
43
44
45
6,7
6,7
6,7
6,7
13,7
32,9
39,6
46,3
53
66,7
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
77
78
79
80
81
162
162
162
200,4
200,4
2122,5
2284,5
2446,5
2646,9
2847,3
1
0
0
0
0
2122,5
0
0
0
0
46
47
48
49
50
51
13,7
13,7
13,7
13,7
25,8
25,8
80,4
94,1
107,8
121,5
147,3
173,1
0
0
1
1
0
0
0
0
107,8
121,5
0
0
82
83
84
85
86
87
200,4
200,4
200,4
289,2
289,2
289,2
3047,7
3248,1
3448,5
3737,7
4026,9
4316,1
1
0
0
0
0
0
3047,7
0
0
0
0
0
52
25,8
198,9
0
0
53
54
25,8
25,8
224,7
250,5
0
0
0
0
Summe:
24
23836,5
Alter
2
3
4
Altersinz
kum
Ges
100.000/Jahr Altersinz 100
5
kum
Altersinz
im RK
100
1
2
3
4
Alter
Altersinz
100.000/Jahr
kum
Altersinz
E = 0,238365
Beispiel (s.a. Tabelle 6):
Die alterspezifischen Inzidenzraten der männlichen Allgemeinbevölkerung für
das Magenkarzinom wurden für jedes Lebensjahr vom 20. Jahr bis zum
höchsten beobachteten Lebensjahr notiert (Spalte Nummer 1+2).
Zur Berechnung der kumulativen alterspezifischen Inzidenzen (Spalte 3)
wurden die Altersinzidenzen von jedem Jahrgang addiert.
Anschließend wurde die Anzahl der Gesunden in jedem Jahrgang (Spalte 4) mit
der jeweiligen kumulativen alterspezifischen Inzidenz multipliziert (Spalte 5)
und die Ergebnisse aller Altersgruppen summiert (Ergebnis: 23836,5). Da sich
dieser Wert wie üblich auf 100.000 Personen bezieht, muss er zur Berechnung
der „Erwarteten Fälle“ durch 100.000 dividiert werden (Ergebnis: 0,238365).
Das Relative Risiko (RR) bezeichnet das Verhältnis zwischen Anzahl der
beobachteten (O) und der erwarteten (E) Fälle.
RR =
O
E
O = observed cases = beobachtete Fälle
E= expected cases = erwartete Fälle
Die 95% Konfidenzintervalle (U-RR, O-RR) der relativen Risiken (RR) werden
berechnet, indem die unteren (Unten) bzw. oberen (Oben) Konfidenzintervalle
der beobachteten Fälle durch die erwarteten Fälle (E) dividiert werden.
45
U - RR =
Unten
E
O - RR =
Oben
E
U-RR = unteres Konfidenzintervall der RR
Unten = unteres Konfidenzintervall der beobachteten Fälle O
O-RR = oberes Konfidenzintervall der RR
Oben = oberes Konfidenzintervall der beobachteten Fälle O
Die 95% Konfidenzinvervalle für die jeweilige Anzahl der erwarteten Fälle (o)
werden unter der Annahme einer Poisson Verteilung in der Tabelle nach Esteve
et al. (1994) abgelesen und gehen dann in die Berechnung der 95%
Konfidenzintervalle der Relativen Risiken ein (Tabelle 7).
Tabelle 7
Exakte 95% Konfidenzinvervalle für die Anzahl der beobachteten Fälle (O)
unter der Annahme einer Poisson-Verteilung (Esteve et al. 1994)
95% confidence
interval
Observed
cases (O)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
46
µ0
0,00
0,03
0,24
0,62
1,09
1,62
2,20
2,81
3,45
4,12
4,80
5,49
6,20
6,92
7,65
8,40
9,15
9,90
10,67
11,44
µ1
3,00
5,57
7,22
8,77
10,24
11,67
13,06
14,42
15,76
17,08
18,39
19,68
20,96
22,23
23,49
24,74
25,98
27,22
28,45
29,67
95% confidence
interval
Observed
cases (O)
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
µ0
12,22
13,00
13,79
14,58
15,38
16,18
16,98
17,79
18,61
19,42
20,24
21,06
21,89
22,72
23,55
24,38
25,21
26,05
26,89
27,73
28,58
µ1
30,89
32,10
33,31
34,51
35,71
36,90
38,10
39,28
40,47
41,65
42,83
44,00
45,17
46,34
47,51
48,68
49,84
51,00
52,16
53,31
54,47
Zur Veranschaulichung erfolgt die Berechnung der Relativen Risiken (RR=SIR)
beispielhaft für das Magenkarzinoms des Mannes (Tabelle 8). Es werden die
beobachteten Erkrankungsfälle (Obs) und das entsprechende untere (Unten)
und obere (Oben) Konfidenzintervall nach Esteve angegeben. Die erwarteten
Fälle (E) wurden durch die zuvor ermittelte kumulative altersspezifische
Inzidenz für diese Karzinomerkrankung berechnet. Das RR wird durch Division
von beobachteten Fällen (Obs) durch erwartete Fälle (E) berechnet, das
entsprechende untere (U-RR) und obere (O-RR) Konfidenzintervall mittels
Division durch die erwarteten Fälle (E).
Tabelle 8
Magenkarzinom des Mannes im BRCA2-Kollektiv bei 100%igem Risiko der
Anlageträgerschaft (Mutationsträger)
Lokalisation
sex
Unten
Obs
Oben
E
U-RR
RR
O-RR
Magen
m
0,24
2
7,22
0,238365
1,01
8,39
30,29
Abkürzungen: m=männlich, Obs=beobachtete Fälle, E=erwartete Fälle, U-RR=unteres
Konfidenzintervall, O-RR=oberes Konfidenzintervall, RR=relatives Risiko
95% Konfidenzintervalle >1 bedeuten ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung
signifikant erhöhtes Risiko für Männer und Frauen aus dem Risikokollektiv an
diesem Karzinom zu erkranken.
Anhand dieser beschriebenen statistischen Methoden wurden die in dieser
Arbeit erfassten Risiko-Familien im Zentrum für Familiären Brust- und
Eierstockkrebs Köln bezüglich des Auftretens folgender Tumorentitäten
untersucht:
Ösophagus-, Leber-, Gallen-, Kehlkopf-, Hoden-, Schilddrüsen-, Magen-, Darm,
Pankreas-, Lunge-, Melanom-, Basaliom-, Plattenepithel-, Prostata-, Vulva-,
Gebärmutter-, Zervix-, Harnblasen- und Nierenkarzinome sowie für M. Hodgkin,
Lymphome und Leukämien.
47
4. Ergebnisse
4.1 Aufgetretene Karzinome in den drei Kollektiven
Da der Schwerpunkt der Untersuchung auf der Auswertung der Assoziierten
Karzinome liegt, wurden bei der Berechnung der Inzidenzen keine Mamma- und
Ovarialkarzinome berücksichtigt.
Zusammenfassend sind in den drei untersuchten Kollektiven 492 Karzinome
verschiedener Entitäten gefunden worden, davon waren 258 bei Frauen und
234 bei Männern aufgetreten.
Im BRCA1–Kollektiv
waren bei den Frauen 50 und bei den Männern 47
Karzinome zu beobachten, in der Gruppe des BRCA2–Kollektivs waren 32
Frauen und 35 Männer an einem Karzinom erkrankt.
Im BRCA1/2-Negativ-Kollektiv fanden sich 176 Frauen und 152 Männer mit
einem Tumor.
Die
nachfolgende
Tabelle
zeigt
die
Verteilung
der
verschiedenen
Tumorentitäten in den verschiedenen Kollektiven:
Tabelle 9: Verteilung der Karzinome in den untersuchten Kollektiven
Lokalisation BRCA 1 ges m
w
BRCA 2 ges m
w
Negativ ges m
w
gesamt
Ösophagus
3
3
0
2
1
1
7
7
0
12
Leber
2
0
2
3
1
2
14
5
9
19
Galle
1
1
0
0
0
0
1
0
1
2
Kehlkopf
4
3
1
2
2
0
6
4
2
12
Schilddrüse
2
1
1
1
0
1
3
0
3
6
Magen
5
2
3
4
3
1
32 24
8
41
7 11
15
7
8
77 29 48
110
Darm
Pankreas
Lunge
18
7
4
3
8
3
5
17
5 12
13 10
3
5
3
2
34 28
32
6
52
Melanom
5
4
1
4
1
3
15
3 12
24
Basaliom
0
0
0
1
1
0
14
4 10
15
Plattenepithel
1
0
1
1
1
0
0
0
0
2
Harnblase
4
2
2
0
0
0
5
3
2
9
Niere
3
1
2
2
1
1
9
4
5
14
Lymphom
5
2
3
0
0
0
9
2
7
14
MH
2
0
2
0
0
0
3
2
1
5
48
Lokalisation BRCA 1 ges m
w
BRCA 2 ges m
0
0
0
1
1
w
Negativ ges m
0
w
gesamt
Leukämie
1
1
Hoden
1
1
Prostata
5
5
Vulva
1
1
0
0
0
0
1
Uterus
4
4
3
3
21
21
28
Zervix
10
10
5
5
23
23
38
Summe
97
10 10
68
13
7
6
14
5
5
7
20 20
35
328
492
4.1.1. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des BRCA1-Kollektivs im
Vergleich zur Allgemein-Bevölkerung
Bei den Frauen mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1Genmutation finden sich signifikant erhöhte Inzidenzen für das Uteruskarzinom
(RR=45,25;
95%CI=9,35-132,27),
das
Zervixkarzinom
(RR=54,67;
95%CI=21,94 - 112,61), das Kolonkarzinom (RR=2,27; 95%CI=1,04-4,31), und
M. Hodgkin (RR=13,86; 95%CI=1,66-50,04). Signifikante Unterschiede finden
sich bei den Frauen des Gesamt-BRCA1-Kollektivs für das Uteruskarzinom
(RR=15,90;
95%CI=4,33-40,71)
und
das
Zervixkarzinom
(RR=4,59;
95%CI=2,20-8,44) (s.a. Tabelle 10).
Die
Männer
Genträgerschaft
mit
einer
100-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
für
eine
einer BRCA1-Genmutation (RR=7,47;95%CI=0,90-26,98)
zeigen eine tendenzielle Erhöhung der Häufigkeit von Lymphomen.
Pankreaskarzinome treten bei den Männern und Frauen mit einer 50prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1-Genmutation häufiger in
Erscheinung (RR=2,57;95%CI=0,70-6,59 und (RR=3,66;95%CI=0,76-10,70).
Bei den gesamten Frauen des BRCA1-Kollektivs
zeigt sich eine höhere
Inzidenz von Kolonkarzinomen (RR=1,5;95%CI=0,75-2,67), M. Hodgkin (RR=
5,8;95%CI=0,70-20,93), bei den gesamten Männern des BRCA1-Kollektivs
eine erhöhte Inzidenz von Melanomen (RR=2,62;95%CI=0,71-6,71).
Keine erhöhten Inzidenzen fanden sich im BRCA1-Kollektiv für Karzinome des
Ösophagus, der Leber, der Galle, des Kehlkopfes, der Hoden, der Schilddrüse,
des Magens, der Lunge, der Prostata, der Harnblase, der Niere, des
Plattenepithels der Haut sowie für das Basaliom.
49
Tabelle 10: Kumulative Altersinzidenzen im BRCA1-Kollektiv
Lokalisation
Ösophagus
Leber
Galle
Kehlkopf
Hoden
Schilddrüse
Magen
Darm
Pankreas
Lunge
Melanom
Basaliom
Plattenepithel
Prostata
Harnblase
Niere
Lymphom
M. Hodgkin
Leukämie
sex
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
50%Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
100%Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
Gesamt-Kollektiv
RR (95%CI)
1,78 (0,21-6,42)
0,00 (0,00-3,29)
0,00 (0,00-10,57)
2,55 (0,31-9,19)
0,74 (0,02-4,14)
4,24 (0,13-23,64)
0,44 (0,01-2,45)
1,02 (0,41-2,09)
2,57 (0,70-6,59)
0,76 (0,30-1,56)
2,30 (0,47-6,71)
0,00 (0,00-0,65)
0,00 (0,00-1,97)
0,58 (0,19-1,34)
0,48 (0,01-2,68)
1,32 (0,16-4,78)
0,70 (0,02-3,90)
0,00 (0,00-9,50)
0,89 (0,03-4,96)
RR (95%CI)
4,84 (0,15-26,94)
0,00 (0,00-17,37)
15,43 (0,46-85,96)
7,00 (0,21-39,01)
0,00 (0,00-15,22)
0,00 (0,00-74,54)
2,10 (0,06-11,72)
0,00 (0,00-2,18)
0,00 (0,00-9,74)
1,74 (0,36-5,09)
4,53 (0,14-25,22)
0,00 (0,00-1,99)
0,00 (0,00-8,22)
1,15 (0,14-4,15)
2,23 (0,07-12,43)
0,00 (0,00-10,67)
7,47 (0,90-26,98)
0,00 (0,00-59,98)
0,00 (0,00-13,23)
RR (95%CI)
2,25
0,00
2,87
3,23
0,65
3,62
0,73
0,85
2,15
0,91
2,62
0,00
0,00
0,48
0,79
0,56
1,18
0,00
0,74
Ösophagus
w
0,00 (0,00-13,79)
0,00 (0,00-14,39)
0,00
Leber
w
0,00 (0,00-10,74)
0,00 (0,00-12,33)
3,83
Galle
w
0,00 (0,00-8,12)
0,00 (0,00-10,09)
0,00
Kehlkopf
w
0,00 (0,00-30,89)
10,04 (0,30-55,95)
5,08
Vulva
w
5,69 (0,17-31,68)
0,00 (0,00-17,92)
2,91
8,10 (0,24-45,11)
Uterus
w
45,25 (9,35-132,27)
15,90
Zervix
w
54,67 (21,94-112,61) 2,50 (0,52-7,30)
4,59
Schilddrüse
w
2,25 (0,07-12,54)
0,00 (0,00-5,38)
1,00
Magen
w
1,94 (0,23-7,00)
1,05 (0,03-5,83)
1,51
0,59 (0,07-2,12)
1,50
Darm
w
2,27 (1,04-4,31)
Pankreas
w
3,66 (0,76-10,70)
0,00 (0,00-4,34)
1,99
Lunge
w
1,54 (0,32-4,50)
0,00 (0,00-1,59)
0,78
Melanom
w
0,00 (0,00-2,27)
1,14 (0,14-4,12)
0,33
Basaliom
w
0,00 (0,00-0,39)
0,00 (0,00-0,67)
0,00
Plattenepithel w
0,00 (0,00-5,43)
2,36 (0,07-13,13)
1,02
Harnblase
w
2,14 (0,06-11,91)
2,50 (0,07-13,90)
2,30
Niere
w
1,57 (0,05-8,74)
1,68 (0,05-9,37)
1,62
Lymphom
w
1,15 (0,03-6,42)
1,16 (0,03-6,44)
1,73
0,00 (0,00-14,95)
5,80
M. Hodgkin
w
13,86 (1,66-50,04)
Leukämie
w
0,00 (0,00-4,92)
0,00 (0,00-4,96)
0,00
Kennzeichnung:
RR: Relatives Risiko; CI: Konfidenzintervall ; w: weiblich; m: männlich
Fettdruck: Karzinome mit signifikant erhöhter Inzidenz
50
(0,47-6,59)
(0,00-2,77)
(0,09-15,97)
(0,67-9,45)
(0,02-3,61)
(0,11-20,18)
(0,09-2,63)
(0,34-1,75)
(0,59-5,50)
(0,44-1,68)
(0,71-6,71)
(0,00-0,33)
(0,00-1,59)
(0,16-1,13)
(0,09-2,85)
(0,02-3,11)
(0,14-4,26)
(0,00-8,20)
(0,02-4,13)
(0,00-7,04)
(0,46-13,81)
(0,00-4,50)
(0,15-28,32)
(0,09-16,23)
(4,33-40,71)
(2,20-8,44)
(0,03-5,56)
(0,31-4,41)
(0,75-2,67)
(0,41-5,81)
(0,16-2,29)
(0,01-1,81)
(0,00-50,85)
(0,03-5,70)
(0,28-8,31)
(0,19-5,86)
(0,36-5,06)
(0,70-20,93)
(0,00-2,47)
4.1.2. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des BRCA2-Kollektivs im
Vergleich zur Allgemein-Bevölkerung
Bei den Frauen mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2Genmutation sowie bei den zusammengefassten Frauen des BRCA2-Kollektivs
finden sich signifikant erhöhte Inzidenzen für das Uteruskarzinom (RR=26,68;
95%CI=3,20-96,31 bzw. RR=17,75;95%CI=3,67-51,89) (s. Tabelle 11).
Fasst man alle Frauen des BRCA2-Kollektivs zusammen, ist eine signifikante
Erhöhung
des
Zervixkarzinoms
(RR=3,69;95%CI=1,20-8,61)
und
des
Pankreaskarzinoms (RR=5,10;95%CI=1,20-8,61) zu beobachten. Die Anzahl
der Magenkrebserkrankungen ist bei den Männern mit 100-prozentiger
Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2-Genmutation signifikant höher als in der
Vergleichsgruppe (RR=8,39;95%CI=1,01-30,29). Bei den Frauen
mit 100-
prozentiger Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2-Genmutation trifft dies für das
Pankreaskarzinom (RR=9,43;95%CI=3,06-22,02) zu.
Die Inzidenz von Prostatakarzinomen ist bei den Männern des Gesamt-BRCA2Kollektivs signifikant erhöht (RR=2,09;95%CI=1,00-3,84).
Bei den zusammengefassten Frauen des BRCA2-Kollektivs zeigt sich eine
höhere Inzidenz von Leberkarzinomen (RR=5,96;95%CI=0,72-21,53) und
Kolonkarzinomen (RR=1,67;95%CI=0,72-3,29). Fasst man die Männer des
BRCA2-Kollektivs
Magenkarzinomen
zusammen,
zeigt
sich
eine
(RR=3,02;95%CI=0,82-7,73)
höhere
Inzidenz
von
und
Kolonkarzinomen
und
Prostatakarzinome
(RR=1,75;95%CI=0,70-3,60).
Pankreaskarzinome
(RR=3,97;95%CI=0,82-11,61)
(RR=2,06;95%CI=0,89-4,05) treten bei den Männern mit einer 50-prozentiger
Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2-Genmutation häufiger in Erscheinung.
Die
Männer
mit
einer
100-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
Genträgerschaft für eine BRCA2-Genmutation
für
eine
zeigen eine tendenzielle
Erhöhung der Häufigkeit von Kolonkarzinomen (RR=4,10;95%CI=0,85-12,00).
Bei den Frauen mit 100-prozentiger Wahrscheinlichkeit findet man eine erhöhte
Inzidenz für das Zervixkarzinom (RR=3,69;95%CI=0,76-10,80).
Keine erhöhten Inzidenzen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung fanden sich
beim Karzinom des Ösophagus, der Galle, des Kehlkopfes, der Hoden, der
Lunge, der Harnblase, der Niere sowie für das Basaliom, Melanom,
Plattenepithelkarzinom der Haut , Lymphom, M. Hodgkin und Leukämie.
51
Tabelle 11: Kumulative Altersinzidenzen im BRCA2-Kollektiv
50%Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
100%Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
Gesamt-Kollektiv
Lokalisation
Ösophagus
Leber
Galle
Kehlkopf
Hoden
Schilddrüse
Magen
Darm
Pankreas
Lunge
Melanom
Basaliom
Plattenepithel
Prostata
Harnblase
Niere
Lymphom
M.Hodgkin
Leukämie
sex
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
RR (95% CI)
1,77
(0,05-9,84)
2,31
(0,07-12,87)
0,00
(0,00-22,75)
4,97
(0,60-17,95)
1,17
(0,04-6,51)
0,00
(0,00-22,70)
2,76
(0,57-8,07)
1,22
(0,33-3,13)
3,97
(0,82-11,61)
0,23
(0,01-1,26)
2,58
(0,08-14,36)
0,27
(0,01-1,52)
0,00
(0,00-4,51)
2,06
(0,89-4,05)
0,00
(0,00-6,16)
1,32
(0,04-7,33)
0,00
(0,00-4,13)
0,00
(0,00-15,98)
0,00
(0,00-5,40)
RR (95% CI)
0,00 (0,00-24,07)
0,00 (0,00-30,55)
0,00 (0,00-101,19)
0,00 (0,00-33,95)
0,00 (0,00-23,04)
0,00 (0,00-120,62)
8,39 (1,01-30,29)
4,10 (0,85-12,00)
0,00 (0,00-17,98)
2,01 (0,24-7,25)
0,00 (0,00-33,84)
0,00 (0,00-3,70)
0,00 (0,00-19,83)
2,21 (0,27-7,97)
0,00 (0,00-14,00)
0,00 (0,00-18,04)
0,00 (0,00-19,90)
0,00 (0,00-93,01)
0,00 (0,00-25,72)
RR (95% CI)
1,45
(0,04-8,07)
1,88
(0,06-10,49)
0,00
(0,00-18,58)
4,08
(0,49-14,72)
1,01
(0,03-5,65)
0,00
(0,00-19,11)
3,02
(0,82-7,73)
1,75
(0,70-3,60)
3,25
(0,67-9,51)
0,55
(0,11-1,62)
1,16
(0,03-6,46)
0,22
(0,01-1,24)
1,23
(0,04-6,82)
2,09
(1,00-3,84)
0,00
(0,00-4,28)
1,08
(0,03-6,01)
0,00
(0,00-3,42)
0,00
(0,00-22,95)
0,00
(0,00-4,46)
Ösophagus
Leber
Galle
w
w
w
0,00
6,54
0,00
(0,00-25,21)
(0,20-36,43)
(0,00-14,44)
6,56 (0,20-36,56)
5,48 (0,16-30,53)
0,00 (0,00-12,85)
3,69
5,96
0,00
(0,11-20,53)
(0,72-21,53)
(0,00-6,80)
Kehlkopf
Vulva
w
w
0,00
0,00
(0,00-56,74)
(0,00-30,33)
0,00
0,00
10,6
3
3,69
2,66
1,40
2,32
9,43
0,73
2,59
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
0,00
2,25
0,00
0,00
(0,00-24,22)
(0,00-13,49)
17,75
3,69
1,60
0,77
1,67
5,10
0,83
1,59
0,00
0,00
0,00
2,15
0,00
0,00
0,00
(3,67-51,89)
(1,2-8,61)
(0,05-8,92)
(0,02-4,29)
(0,72-3,29)
(1,65-11,90)
(0,10-2,99)
(0,33-4,64)
(0,00-0,52)
(0,00-4,15)
(0,00-5,23)
(0,06-11,96)
(0,00-2,74)
(0,00-14,13)
(0,00-3,78)
(0,00-42,26)
(0,00-24,28)
(0,32-59,22)
Uterus
w
26,68 (3,20-96,31)
Zervix
w
3,68
(0,44-13,30)
(0,76-10,80)
Schilddrüse
w
0,00
(0,00-12,04)
(0,08-14,83)
Magen
w
0,00
(0,00-5,15)
(0,04-7,77)
Darm
w
0,91
(0,11-3,29)
(0,85-05,04)
Pankreas
w
0,00
(0,00-6,66)
(3,06-22,02)
Lunge
w
0,95
(0,03-5,29)
(0,02-4,09)
Melanom
w
0,00
(0,00-4,09)
(0,54-7,58)
Basaliom
w
0,00
(0,00-1,19)
(0,00-0,93)
Plattenepithel w
0,00
(0,00-8,13)
(0,00-8,47)
Harnblase
w
0,00
(0,00-11,39)
(0,00-9,68)
Niere
w
2,90
(0,09-16,16)
(0,00-6,89)
Lymphom
w
0,00
(0,00-6,33)
(0,00-4,85)
M.Hodgkin
w
0,00
(0,00-61,11)
(0,00-36,76)
Leukämie
w
0,00
(0,00-8,60)
(0,07-12,54)
Kennzeichnung:
RR: Relatives Risiko; CI: Konfidenzintervall ; w: weiblich; m: männlich
Fettdruck: Karzinome mit signifikant erhöhter Inzidenz
52
4.1.3. Kumulative Altersinzidenzen der Karzinome des BRCA1/2-NegativKollektivs mit Hochrisiko- Konstellation im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung
Eine signifikante Erhöhung der Inzidenz von Leberkarzinomen ist bei den
Frauen
aus
dem
95%CI=2,02-8,38)
gesamten
sowie
bei
„BRCA1/2-Negativ-Kollektiv“
den
Frauen
mit
einer
(RR=4,41;
50-prozentiger
Wahrscheinlichkeit für dieses Kollektiv (RR=6,06; 95%CI=2,22-13,18) zu
beobachten. (s. Tabelle 12)
Hochsignifikant ist die Inzidenz der Magenkarzinome bei den Männern im
BRCA1/2-Negativ-Kollektiv sowohl bei den obligaten Genträgern (RR=7,98;
95%CI=2,17-20,42) als auch bei den Männern des Gesamt-BRCA1/2-Negativ
Kollektivs (RR=5,11; 95%CI=3,27-7,60) und denen mit einer 50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit (RR=4,77; 95%CI=2,91-7,36) für eine Mutation.
Die Inzidenz für Darmkrebs ist bei den Frauen, die mit einer 50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit dem BRCA1/2-Negativ-Kollektiv mit Hochrisikokonstellation
angehören, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung signifikant erhöht (RR=2,01;
95%CI=1,35-2,97). Dies trifft auch für die Männer (RR=1,57;95%CI=1,05-2,26)
und Frauen (RR=1,63; 95%CI=1,20-2,16) des Gesamt- BRCA1/2-NegativKollektivs zu.
Bei den Frauen im Gesamt-BRCA1/2- Negativ-Kollektiv (RR=1,98;95%CI=1,023,46)
als auch bei den Frauen im BRCA1/2-Negativ-Kollektiv mit einer 50-
prozentigen
Wahrscheinlichkeit
(RR=2,7;95%CI=1,16-5,32)
gibt
es
eine
signifikante Erhöhung beim Auftreten von Pankreaskarzinomen.
Bei allen drei untersuchten Frauen Gruppen des BRCA1/2-Negativ-Kollektivs
lässt sich eine signifikante Erhöhung der Inzidenz des Korpuskarzinoms
erkennen (50%:RR=20,43;95%CI=9,81-37,57; 100%: RR=20,83; 95%CI=10,3937,26; gesamt: RR=20,63; 95%CI=12,77-31,54).
Auch die Inzidenz des Zervixkarzinoms ist unter den Frauen in allen drei
Gruppen des BRCA1/2-Negativ-Kollektivs signifikant
95%CI=1,38-5,28;
100%:RR=3,05;95%CI=1,62-5,21;
erhöht (50%:RR=2,87;
gesamt:
RR=2,97;
95%CI=1,88-4,45).
Die Männer mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit im BRCA1/2-NegativKollektiv
zeigen eine erhöhte Inzidenz für das Kolonkarzinom (RR=1,19;
95%CI=0,75-1,81) und Leukämie (RR=2,27;95%CI=0,91-4,67).
53
Unter den zusammengefassten Männern des BRCA1/2-Negativ-Kollektivs
findet
man
erhöhte
Inzidenzen
für
das
Ösophaguskarzinom
(RR=1,92;95%CI=0,77-3,96) und Leukämie (RR=1,89;95%CI=0,76-3,88).
Das Lymphom tritt bei den zusammengefassten BRCA1/2–Negativ-Frauen
verglichen mit der Allgemeinbevölkerung häufiger auf (RR=1,97;95%CI=0,724,28).
Die Männer und Frauen mit einer 100-prozentigen Wahrscheinlichkeit im
BRCA1/2-Negativ-Kollektiv
Kolonkarzinom
(Männer
zeigen
eine
erhöhte
RR=1,76;95%CI=0,70-3,62)
Inzidenz
und
für
das
Leukämie
(RR=1,26;95%CI=0,76-1,97).
Keine Unterschiede im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung findet man bei
Karzinomen der Galle, der Hoden, der Schilddrüse, der Lunge, der Prostata,
der Harnblase, der Niere und beim Melanom, Basaliom, Plattenepithelkarzinom
und M. Hodgkin.
Tabelle 12: Kumulative Altersinzidenzen im BRCA1/2-Negativ-Kollektivs mit
Hochrisiko-Konstellation
Lokalisation
Ösophagus
Leber
Galle
Kehlkopf
Hoden
Schilddrüse
Magen
Darm
Pankreas
Lunge
Melanom
Basaliom
Plattenepithel
Prostata
Harnblase
Niere
Lymphom
MH
Leukämie
54
sex
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
m
100%50% -Wahrscheinlichkeit Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
für Genträgerschaft
Gesamt-Kollektiv
RR (95% CI)
1,82 (0,67-3,95)
2,07 (0,67-4,84)
0,00 (0,00-3,88)
1,86 (0,51-4,77)
1,19 (0,39-2,78)
0,00 (0,00-7,10)
4,77 (2,91-7,36)
1,19 (0,75-1,81)
1,18 (0,38-2,76)
1,03 (0,66-1,51)
0,53 (0,06-1,92)
0,20 (0,05-0,50)
0,00 (0,00-1,08)
0,54 (0,28-0,94)
0,54 (0,11-1,58)
0,74 (0,15-2,16)
2,12 (0,25-7,67)
3,43 (0,41-12,39)
2,27 (0,91-4,67)
RR (95% CI)
1,92 (0,77-3,96)
1,70 (0,55-3,98)
0,00 (0,00-3,15)
1,55 (0,42-3,98)
1,06 (0,34-2,48)
0,00 (0,00-6,31)
5,11 (3,27-7,60)
1,57 (1,05-2,26)
0,98 (0,32-2,28)
0,95 (0,63-1,37)
0,69 (0,14-2,01)
0,16 (0,04-0,41)
0,00 (0,00-0,92)
0,73 (0,45-1,13)
0,44 (0,09-1,29)
0,82 (0,22-2,09)
0,42 (0,05-1,53)
1,86 (0,22-6,71)
1,89 (0,76-3,88)
RR (95% CI)
0,00 (0,00-4,96)
0,00 (0,00-5,76)
0,00 (0,00-16,87)
0,00 (0,00-7,05)
0,00 (0,00-5,98)
0,00 (0,00-56,19)
7,98 (2,17-20,42)
1,76 (0,70-3,62)
0,00 (0,00-3,34)
0,58 (0,12-1,70)
1,61 (0,05-8,96)
0,00 (0,00-0,69)
0,00 (0,00-6,26)
1,57 (0,68-3,08)
0,00 (0,00-4,91)
1,20 (0,04-6,68)
0,00 (0,00-3,89)
0,00 (0,00-22,13)
0,00 (0,00-4,79)
50% -Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
Lokalisation sex RR (95% CI)
Ösophagus
w
0,00 (0,00-1,84)
Leber
w
6,06 (2,22-13,18)
Galle
w
0,00 (0,00-2,19)
Kehlkopf
w
3,02 (0,09-16,80)
Vulva
w
0,00 (0,00-7,19)
Gebärmutter w
20,43 (9,81-37,57)
Zervix
w
2,87 (1,38-5,28)
Schilddrüse
w
0,62 (0,02-3,48)
Magen
w
1,31 (0,43-3,07)
Darm
w
2,01 (1,35-2,97)
Pankreas
w
2,70 (1,16-5,32)
Lunge
w
0,74 (0,24-1,73)
Melanom
w
1,42 (0,57-2,92)
Basaliom
w
0,37 (0,13-0,80)
Plattenepithel w
0,00 (0,00-2,09)
Harnblase
w
1,14 (0,14-4,13)
Niere
w
1,34 (0,28-3,90)
Lymphom
w
1,97 (0,72-4,28)
MH
w
1,85 (0,06-10,29)
Leukämie
w
1,32 (0,27-3,85)
100%Wahrscheinlichkeit
für Genträgerschaft
RR (95% CI)
0,00 (0,00-1,57)
2,86 (0,59-8,37)
0,72 (0,02-4,01)
2,59 (0,08-14,40)
0,00 (0,00-6,42)
20,83 (10,39-37,26)
3,05 (1,62-5,21)
1,04 (0,12-3,75)
0,73 (0,15-2,14)
1,26 (0,76-1,97)
1,30 (0,35-3,32)
0,13 (0,00-0,73)
0,84 (0,27-1,97)
0,22 (0,06-0,57)
0,00 (0,00-1,96)
0,00 (0,00-1,66)
0,82 (0,10-2,94)
0,29 (0,01-1,64)
0,00 (0,00-4,69)
1,21 (0,25-3,55)
Gesamt-Kollektiv
RR (95% CI)
0,00 (0,00-0,85)
4,41 (2,02-8,38)
0,36 (0,01-2,02)
2,78 (0,33-10,05)
0,00 (0,00-3,39)
20,63 (12,77-31,54)
2,97 (1,88-4,45)
0,85 (0,18-2,49)
1,01 (0,44-2,00)
1,63 (1,20-2,16)
1,98 (1,02-3,46)
0,42 (0,15-0,91)
1,11 (0,57-1,93)
0,29 (0,14-0,54)
0,00 (0,00-1,01)
0,56 (0,07-2,03)
1,06 (0,34-2,48)
1,69 (0,68-3,48)
0,16 (0,00-0,86)
1,26 (0,46-2,75)
Kennzeichnung:
RR: Relatives Risiko; CI: Konfidenzintervall ; w: weiblich; m: männlich
Fettdruck: Karzinome mit signifikant erhöhter Inzidenz
4.2 Darstellung der signifikanten Unterschiede der kumulativen Altersinzidenzen
der drei Kollektive im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
Die Anzahl der Magenkrebserkrankungen ist bei den Männern mit 100prozentiger Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2-Mutation signifikant höher als in
der Vergleichsgruppe (RR8,39=;95%CI=1,01-30,29).
Hochsignifikant ist die Inzidenz der Magenkrebserkrankungen bei den Männern
im
BRCA1/2-Negativ-Kollektiv
sowohl
bei
den
obligaten
Genträgern
(RR=7,98;95%CI=2,17-20,42) als auch bei den Männern des GesamtBRCA1/2-Negativ Kollektivs (RR=5,11;95%CI=3,27-7,60) und denen mit einer
50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
(RR=4,77;95%CI=2,91-7,36)
für
eine
Mutation. (s. Abbildung 5)
55
BRCA Neg w ges
BRCA Neg m ges
BRCA Neg w 100
BRCA Neg m 100
BRCA Neg w 50
BRCA Neg m 50
BRCA 2 w ges
BRCA 2 m ges
BRCA 2 w 100
BRCA 2 m 100
BRCA 2 w 50
BRCA 2 m 50
BRCA 1 w ges
BRCA 1 m ges
BRCA 1 w 100
BRCA 1 m 100
BRCA 1 w 50
BRCA 1 m 50
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
Abbildung 4: Inzidenzen des Magenkarzinoms in den Kollektiven
Die Inzidenz für Darmkrebs ist bei den Frauen mit einer 50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
für
eine
Genträgerschaft
(RR=2,27;95%CI=1,04-4,31)
als
auch
für
eine
für
BRCA1-Mutation
BRCA1/2-Negativ
(RR=2,01;95%CI=1,35-2,97) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung signifikant
erhöht. Dies trifft auch für die Männer (RR=1,57;95%CI=1,05-2,26) und Frauen
(RR=1,63;95%CI=1,20-2,16) des Gesamt- BRCA1/2-Negativ-Kollektivs zu.
(s. Abbildung 6)
BRCA Neg w ges
BRCA Neg m ges
BRCA Neg w 100
BRCA Neg m 100
BRCA Neg w 50
BRCA Neg m 50
BRCA 2 w ges
BRCA 2 m ges
BRCA 2 w 100
BRCA 2 m 100
BRCA 2 w 50
BRCA 2 m 50
BRCA 1 w ges
BRCA 1 m ges
BRCA 1 w 100
BRCA 1 m 100
BRCA 1 w 50
BRCA 1 m 50
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
9,00
Abbildung 5: Inzidenzen des Darmkrebs in den Kollektiven
56
10,00
11,00
12,00
Bei den Frauen im Gesamt-BRCA2-Kollektiv (RR=5,1;95%CI=1,65-11,90) und
Gesamt-BRCA-1/2-Negativ-Kollektiv (RR=1,98;95%CI=1,02-3,46) als auch bei
den
Frauen
im
BRCA1/2-Negativ-Kollektiv
mit
einer
Wahrscheinlichkeit
(RR=2,7;95%CI=1,16-5,32)
gibt
es
50-prozentigen
eine
signifikante
Erhöhung beim Auftreten von Pankreaskarzinomen. Dies trifft auch auf die
Frauen mit einer 100-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA2-Mutation
(RR=9,43;95%CI=3,06-22,02) zu. ( s. Abbildung 7)
BRCA Neg w ges
BRCA Neg m ges
BRCA Neg w 100
BRCA Neg m 100
BRCA Neg w 50
BRCA Neg m 50
BRCA 2 w ges
BRCA 2 m ges
BRCA 2 w 100
BRCA 2 m 100
BRCA 2 w 50
BRCA 2 m 50
BRCA 1 w ges
BRCA 1 m ges
BRCA 1 w 100
BRCA 1 m 100
BRCA 1 w 50
BRCA 1 m 50
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Abbildung 6: Inzidenzen des Pankreaskarzinoms in den Kollektiven
Die Inzidenz von Prostatakarzinomen ist bei den Männern des GesamtBRCA2–Kollektivs signifikant erhöht (RR=2,09;95%CI=1,00-3,84).
BRCA Neg m ges
BRCA Neg m 100
BRCA Neg m 50
BRCA 2 m ges
BRCA 2 m 100
BRCA 2 m 50
BRCA 1 m ges
BRCA 1 m 100
BRCA 1 m 50
0,0
0
1,0
0
2,0
0
3,0
0
4,0
0
5,0
0
6,0
0
7,0
0
8,0
0
Abbildung 7:Inzidenzen des Prostatakarzinoms in den Kollektiven
57
Eine deutlich signifikante Erhöhung des Uteruskarzinoms ist bei den Frauen mit
einer
50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
für
eine
BRCA1-
(RR=45,25;
95%CI=9,35-132,27) und BRCA2–Mutation (RR=26,68; 95%CI=3,20-96,31) zu
beobachten
sowie
in
beiden
Gesamtkollektiven
(BRCA1
RR=15,90;
95%CI=4,33-40,71 bzw. BRCA2 RR=17,75;95%CI=3,67-51,89). Dies lässt sich
auch in allen drei untersuchten Gruppen des BRCA1/2-Negativ-Kollektivs
erkennen (50% RR=20,43; 95%CI=9,81-37,57; 100%RR=20,83; 95%CI=10,3937,26 ; gesamt: RR=20,63; 95%CI=12,77-31,54). (s. Abbildung 9)
BRCA Neg w ges
BRCA Neg w 100
BRCA Neg w 50
BRCA 2 w ges
BRCA 2 w 100
BRCA 2 w 50
BRCA 1 w ges
BRCA 1 w 100
BRCA 1 w 50
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95 100 105 110 115 120 125 130 135
Abbildung 8: Inzidenzen des Uteruskarzinoms
Eine signifikante Erhöhung der Inzidenz von Lebertumoren ist bei den Frauen
aus dem gesamten „BRCA1/2-Negativ-Kollektiv“ (RR=4,41;95%CI=2,02-8,38)
sowie bei den Frauen mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für dieses
Kollektiv (RR=6,06;95%CI=2,22-13,18) zu beobachten.
Die Inzidenz von M.Hodgkin ist bei den Frauen mit einer 50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit
für
eine
(RR=13,86;95%CI=1,66-50,04).
58
BRCA1-Mutation
signifikant
erhöht.
Auch die Inzidenz des Zervixkarzinoms ist in fas allen Gruppen signifikant
erhöht, so auch bei den Frauen mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit
einer Genmutation für BRCA1 (RR=54,67;95%CI=21,94-112,61), den Frauen
des Gesamt-BRCA1-Kollektivs (RR=4,59;95%CI=2,20-8,44) und GesamtBRCA-2-Kollektivs (RR=3,69;95%CI=1,2-8,61) und allen drei Gruppen des
BRCA1/2-Negativ-Kollektivs (50%:RR=2,87;95%CI=1,38-5,28; 100%: RR=3,05;
95%CI=1,62-5,21; gesamt: RR=2,97;95%CI=1,88-4,45). (s.Abbildung 10)
BRCA Neg w ges
BRCA Neg w 100
BRCA Neg w 50
BRCA 2 w ges
BRCA 2 w 100
BRCA 2 w 50
BRCA 1 w ges
BRCA 1 w 100
BRCA 1 w 50
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100 105 110 115
Abbildung 9: Inzidenz des Zervixkarzinoms
Für folgende Tumorentitäten konnte in keinem der drei Kollektive eine
signifikante Häufung der Inzidenz im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung
nachgewiesen werden: Gallen-, Kehlkopf-, Hoden-, Bronchial-, Nieren- und
Harnblasenkarzinom, sowie das Basaliom und Plattenepithelkarzinom der Haut.
59
5. Diskussion
In dieser retrospektiven Querschnittsanalyse wurde an einem großen Kollektiv
die Assoziation von Karzinomen in Familien mit einer BRCA1- oder BRCA2Genmutation
bzw.
Familien
mit
Hochrisikokonstellation
und
negativem
Mutationsstatus analysiert und mit der Allgemeinbevölkerung anhand der Daten
zweier Krebsregister in lokaler Nähe verglichen. Zudem fanden zusätzliche
getrennte Berechnungen für die Geschlechter einerseits und für Genträger und
ihre erstgradig Verwandten andererseits statt.
Durch die Größe des Kollektivs, die genaue Datenerhebung in den Familien
und
die
ausschließliche
Einbeziehung
von
Familien
mit
bekannten
Mutationsstatus konnten valide Berechnungen erfolgen.
Da
zum
einen
die
genauen
Unterscheidungen
von
Geschlecht
und
Mutationsstatus in den meisten bekannten Studien fehlen und sich zum
anderen der Aufbau der Studienkollektive in den verschiedenen erwähnten
Untersuchungen oft wesentlich unterscheidet, ist ein Vergleich der Ergebnisse
dieser Dissertation mit der bereits vorhandenen Literatur nur bedingt möglich.
Eine Gegenüberstellung soll im Folgenden anhand der verschiedenen
Karzinome
erfolgen.
Dabei
soll
auch
auf
die
bisher
empfohlenen
Vorsorgeuntersuchungen eingegangen werden.
In dieser Untersuchung fand sich für das Prostatakarzinom eine Tendenz zur
Signifikanz bei Männern mit einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine
BRCA2-Genmutation. Eine Signikanz war bei allen zusammengefassten
Männern des BRCA2–Kollektivs erkennbar.
Auch in der Literatur beschrieben mehrere Studien einen möglichen
Zusammenhang von Prostatakarzinomen und einer BRCA2-Genmutation
(Gayther et al. 2000; Edwards 2003; Kirchhoff 2004).
In der Untersuchung dieser Dissertation war bei den obligaten Trägern einer
BRCA2-Genmutation
allerdings
keine
Häufung
von
Prostatakarzinomen
vorhanden. Ein erhöhtes Risiko für Träger einer BRCA1-Genmutation wie bei
der Untersuchung des breast cancer consortiums (Thompson et al. 2002) bzw.
von BRCA1/2-Negativ Hochrisikofamilien wie bei Loman et al. (2003) konnte
nicht nachgewiesen werden.
60
Zurzeit
beginnen
in
Deutschland
die
Früherkennungsmaßnahmen
zur
Entdeckung des Prostatakarzinoms ab dem 50. Lebensjahr. Die Untersuchung
beinhaltet die digital-rektale Palpation und die Bestimmung des PSA-Wertes.
Bildgebende
Verfahren
wie
transrektaler
Ultraschall
spielen
nur
eine
untergeordnete Rolle (Börgermann 2006). Bisher prüften nur wenige kleine
Studien, ob diese Präventionsmaßnahmen für Männer mit genetisch erhöhtem
Risiko für das Prostatakarzinom ausreichend sind. Deshalb wurde im letzten
Jahr die IMPACT-Studie (Identification of man with a genetic predisposition to
ProstAte Cancer: Targeted screening for BRCA1 and BRCA2 carriers and
controls) von 39 weltweiten Zentren gegründet. Sie soll in den nächsten Jahren
ein Früherkennungsprogramm für Männer mit einer BRCA1- oder BRCA2Mutation
entwickeln,
insbesondere
in
Bezug
auf
das
PSA-Screening
(Festlegung eines Schwellenwertes und des Bestimmungsintervalles) (Mitra et
al. 2007).
Für das Pankreaskarzinom war eine signifikante Häufung bei den Frauen im
BRCA2-Kollektiv zu beobachten. Es existieren einige Untersuchungen, die
einen Teil der familiären Pankreaskarzinome durch eine BRCA2-Mutation
verursacht sehen (Murphy 2002; Hahn 2003), allerdings wurde in den
untersuchten Familien keine Häufung von Mamma- oder Ovarialkarzinomen
gefunden und eine Unterscheidung der Ergebnisse nach Geschlechtern fand
nicht statt, so dass die Resultate aufgrund der verwendeten unterschiedlichen
Kollektive nur bedingt miteinander vergleichbar sind.
Beim Pankreaskarzinom kommt der sekundären Prävention durch frühe
Diagnose eine besondere Bedeutung zu, da sich 80-90% der entdeckten
Karzinome meist schon in einem inoperablen Stadium befinden und daraus
resultierend eine schlechte Prognose aufweisen (Yeo 1999).
Lynch et al. schlagen deshalb vor, Mutationsträger vom BRCA1-Gen und
BRCA2-Gen und andere Gruppen mit einem erhöhten Risiko für die
Entwicklung eines Pankreaskarzinoms, so z.B. PC-familial atypic multiple mole
melanoma (PC FAMMM) und Personen mit drei erstgradig erkrankten
Verwandten, in eine spezielle Krebsvorsorge aufzunehmen,. Dies sollte
vorzugsweise in Studien erfolgen, um Möglichkeiten zu entwickeln, den Krebs
in einem frühen, operablen Stadium zu erkennen (Lynch et al. 2005).
61
Die bereits besprochene spanische Studiengruppe stufte dagegen die
Beteiligung von BRCA2-Genmutationen als gering ein und hielt die Bestimmung
des Genstatus bei Patienten mit einem Pankreaskarzinom für nicht sinnvoll
(Real et al. 2005).
Für das Kolonkarzinom zeigte die Mehrheit der untersuchten Subgruppen
Tendenzen zur Signifikanz bzw. signifikante Erhöhung des Erkrankungsrisikos.
Im BRCA1-Kollektiv trifft dies nur für die Frauen mit 50-prozentiger
Wahrscheinlichkeit für eine Genträgerschaft zu. Nur Brose et al (2002) hatten
auch eine Häufung von Kolonkarzinomen bei Trägern einer BRCA1Genmutation gefunden. Im BRCA2-Kollektiv gibt es nur Tendenzen zur
Signifikanz. Dies ist vergleichbar anderen Studienergebnissen (Hemminki et al.
2004; Kirchhoff 2004).
Im Hochrisikokollektiv ohne BRCA1/2-Genmutation sind sowohl für die Männer
als auch für die Frauen die Erkrankungsrisiken für das Kolonkarzinom
signifikant erhöht. Dies steht im Gegensatz zu der Arbeit von Loman et al, in der
kein
Zusammenhang
zwischen
BRCA1/2-Negativen
Familien
und
Kolonkarzinomen festgestellt worden war (Loman et al. 2003).
Nach Begutachtung der bisherigen Studien über die Assoziation von BRCA1oder BRCA2-Genmutationen mit dem Kolonkarzinom empfehlen Garber et al.
in
einem
Editorial
die
Durchführung
von
intensiven
Früherkennungs-
maßnahmen nur bei solchen BRCA1/2-Genmutationsträgern mit Kolonkarzinom
in der Eigen- oder Familienanamnese (Garber et al. 2004).
Dieselbe Empfehlung sprechen die Autoren Kirchhoff in der bereits oben
erwähnten Studie aus.
Eine gute humangenetische Beratung ist notwendig, um zu unterscheiden, ob
die familiäre Häufung für ein Ovarialkarzinom auf Basis eines Familiären
Mamma- und Ovarialkarzinoms entstanden ist, oder ob diese Akkumulation
auch durch andere hereditäre Syndrome wie z.B. HNPCC, Muir-Torre, PeutzJeghers, Cowden- Syndrom, oder Mutationen im CHEK2
hervorgerufen
werden könnte (Meijers-Heijbor et al. 2003). Kommt das Vorliegen eines
HNPCC Syndroms in Familien mit Ovarialkarzinomen in Betracht, haben diese
ein bis zu 60-prozentiges Risiko am Korpuskarzinom
62
oder ein bis 54-
prozentiges Risiko am Kolonkarzinom zu erkranken (Aarnio et al. 1999; Farrell
et al. 2006).
Eine gründliche Beratung ist Vorraussetzung für eine spätere optimale, auf die
Familie zugeschnittene Betreuung.
Bei Betrachtung des Uteruskarzinoms waren bei allen Frauen mit einer 50prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1– oder BRCA2–Genmutation
bzw. bei allen zusammengefassten Frauen dieser zwei Kollektive, sowie allen
Subgruppen
des
BRCA1/2-Negativ-Kollektivs
die
Inzidenzen
zur
Allgemeinbevölkerung signifikant erhöht.
Über die histologischen Typen der Uteruskarzinome konnten nur bei wenigen
Patientinnen
genaue
Einkünfte
eingeholt
werden,
so
dass
eventuelle
Unterschiede in der Auswertung nicht berücksichtigt werden konnten.
Da definitionsgemäß in der Gruppe der Frauen mit einer 50-prozentigen
Wahrscheinlichkeit für eine Genträgerschaft keine Mammakarzinome zu finden
sind ist in dieser Gruppe der Störfaktor einer eventuellen Tamoxifeneinnahme
ausgeschlossen.
Solch signifikant erhöhten Erkrankungsrisiken wurde bisher in keiner Studie
gezeigt, nur Thompson et al. hatten ein erhöhtes Risiko bei Trägerinnen einer
BRCA1-Genmutation beschrieben (Thompson et al. 2002). Eine Verzerrung
könnte sich bei der Stammbaumerhebung durch die Fokussierung der Frauen
auf gynäkologische Tumoren ergeben haben.
Die
Ergebnisse
zeigen
noch
einmal
die
Notwendigkeit
regelmäßiger
gynäkologischer Vorsorgeuntersuchungen in Familien mit familiärem Mammaund Ovarialkarzinom.
Die Frauen mit einer 50prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine BRCA1Genmutation, die zusammengefassten Frauen des BRCA1- und BRCA2Kollektivs sowie alle Frauen des BRCA1/2-Negativ-Kollektivs demonstrieren ein
signifikant erhöhtes Erkrankungsrisiko für das Zervixkarzinom.
Auch Thompson et al. (2002) hatten bei Familien mit einer BRCA1-Genmutation
und diesem Karzinom einen Zusammenhang vermutet. Auch Loman et al
(2003) fanden erhöhte Inzidenzen des Zervixkarzinom in BRCA1/2-Negativ
Hochrisikofamilien.
63
Die Ergebnisse des Uterus- und Zervixkarzinoms in den untersuchten
Kollektiven demonstrieren, dass bei der Betreuung von Familien mit einer
BRCA1- oder
BRCA2-Genmutation bzw. negativem Mutationsstatus mit
Hochrisikonstellation nicht nur die Früherkennung des Mamma-, Ovarialsondern auch die des Korpus- und Zervixkarzinom berücksichtigt werden
sollten. Des Weiteren sollte bei der primären Prävention neben der
prophylaktischen Mastektomie und Salpingo-Ovarektomie auch die vorsorgliche
Entfernung des Uterus inkl. der Zervix nach Abschluss der Familienplanung in
Betracht gezogen werden.
Mit Entwicklung und Zulassung von Impfstoffen gegen humane Papillomaviren
steht seit Oktober 2006 eine zusätzliche Präventions-Möglichkeit für das
Zervixkarzinom zur Verfügung. Die ständige Impfkommission am Robert-KochInstitut (STIKO) empfiehlt die generelle Impfung für alle Mädchen im Alter
zwischen 12 und 17 Jahren (STIKO; 2007). Die bisher entwickelten Impfstoffe
richten sich gegen die Hochrisiko-HPV-Viren 16 und 18, die zusammen für rund
70% aller invasiven Zervixkarzinome verantwortlich sind (Muñoz et al. 2003).
Da kein Schutz gegen die anderen bekannten Hochrisiko-HPV-Viren besteht,
müssen die bisherigen Früherkennungsmaßnahmen zum Zervixkarzinom
weiterhin durchgeführt werden.
Im Gegensatz zu anderen Studien waren die Inzidenzen des Magenkarzinoms
unter den Angehörigen mit einer BRCA1-Genmutation im Vergleich zur
Allgemeinbevölkerung nicht erhöht (Risch et al. 2001; Brose et al. 2002).
Bei den männlichen obligaten Mutationsträgern einer BRCA2-Genmutation
sowie bei allen Männern im BRCA1/2-Negativ-Kollektiv fand sich eine
signifikante Erhöhung von Magenkarzinomen. Auch Jakubowka et al. hatten
2002
einen
Zusammenhang
von
BRCA2-Genmutationen
und
Magenkarzinomen vermutet.
In dieser Analyse gab es keine Signifikanzen der Erkrankungshäufigkeiten von
Leukämien und Lymphomen. Im BRCA1/2-Negativ-Kollektiv hatte es bei 2
Gruppen Tendenzen zur Signifikanz gegeben. Auch in anderen Studien gibt es
kaum Hinweise auf
64
erhöhte Risiken bei Mutationsträgern, nur Risch et al.
fanden 2001 ein 2,6fach erhöhtes Risiko in Familien mit einer BRCA1Genmutation. Yossepowitsch untersuchten 2003 explizit das Blut von 286
Ashkenazi-Juden mit Lymphomen und hatten keinen Zusammenhang zwischen
dieser Erkrankung und dem Genstatus gefunden.
Korrespondierend zur derzeitigen Literaturlage gab es auch in dieser Studie
keine Häufung von Bronchialkarzinomen in den untersuchten Familien.
Vereinbar mit der Hauptätiologie des Bronchialarzinoms konnte bei der
Stammbaumauswertung in den meisten Fällen ein Nikotinabusus festgestellt
werden.
Verzerrungen bei der Auswertung der Familien können durch folgende
Einflüsse zustande kommen:
Als erstes wird die genetische Beratung bevorzugt von Familien mit vielen
erkrankten Mitgliedern aufgesucht („ascertainment bias“). Zudem lassen sich
erkrankte Frauen mit vielen weiblichen Nachkommen eher beraten und eine
genetische Testung durchführen. Dies bedeutet auch, dass erkrankte
Mutationsträger sich häufiger testen lassen („testing bias“).
Auch in dieser Untersuchung fiel ein hoher Frauenanteil unter den 4407
erfassten Familienmitgliedern auf (65,96%).
In Familien mit genetischer Veranlagung für das Mamma- und Ovarialkarzinom
wird mehr auf Erkrankungen bei weiblichen Familienmitgliedern geachtet. Der
Fokus liegt hierbei eher auf den gynäkologischen Karzinomen in der Familie.
Aus diesem Grund wurden sämtliche Stammbäume im Rahmen intensiver
Telefoninterviews komplettiert.
Welche Auswirkungen haben die bisherigen Ergebnisse auf die Beratung im
Zentrum für Familiären Brust- und Eierstockkrebs Köln?
Die Untersuchung an einem repräsentativen Kollektiv hat gezeigt, dass die
assoziierten Karzinome unspezifisch auf die Kollektive verteilt sind. Eine
Häufung von Karzinomen außer dem Mamma- und Ovarialkarzinom ist eher
familienspezifisch.
Hieraus
ergibt
sich
für
die
Tumorvorsorge,
dass
Früherkennungs-
Untersuchungen nicht aufgrund eines bestimmten Genstatus intensiviert
65
werden müssen, sondern bei eventuell familiärer Häufung einer Karzinomentität
in der Familie.
Aufgrund der momentanen uneinheitlichen Datenlage lässt sich zum jetzigen
Zeitpunkt nur eine individuelle Betrachtung der Familien nahelegen, so z.B. die
Empfehlung zur Koloskopie bei Familien mit vermehrtem Vorkommen von
Kolonkarzinom, etc.
Weitere Studien, wie die bereits gestartete „IMPACT“-Studie, sind sinnvoll, um
zu
überprüfen,
ob
Vorsorgeuntersuchungen
eine
der
Anpassung
assoziierten
der
bisherigen
empfohlenen
Tumorerkrankungen
für
das
Risikokollektiv der Familien mit hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom
notwendig ist.
66
6. Zusammenfassung
Für die
Familien mit einer erblichen Belastung und somit hohem
Erkrankungsrisiko für das Mamma- und Ovarialkarzinom gibt es Anhaltspunkte
für eine Disposition zu weiteren malignen Erkrankungen.
Diese Arbeit untersucht die erfassten Risiko-Familien im Zentrum für Familiären
Brust-
und
Eierstockkrebs
Köln
bezüglich
des
Auftretens
weiterer
Karzinomerkrankungen. Die Studie analysiert im Erhebungszeitraum Januar
1996 bis Mai 2006 die Assoziation von Karzinomen in 409 Familien mit
insgesamt 4409 Mitgliedern mit einer BRCA1- oder BRCA2- Genmutation, bzw.
Familien mit Hochrisikokonstellation und negativem Mutationsstatus. Ein
Vergleich dieser
Erkrankungsrisiken mit denen der Allgemeinbevölkerung
erfolgte anhand der Daten zweier Krebsregister in lokaler Nähe (Tumorregister
Münster und Saarland).
Signfikant erhöhte Erkrankungsrisiken zeigten sich für das Prostata-,
Pankreas-, Kolon-, Korpus-, Zervix- und Magenkarzinom.
Da die Inzidenzraten moderat sind, ergeben sich daraus keine neuen
Empfehlungen zur Früherkennung und Vorsorge.
Es bedarf größerer Studien, um zu überprüfen, ob eine Anpassung der
bisherigen empfohlenen Früherkennungsuntersuchungen der assoziierten
Tumorerkrankungen für das Risikokollektiv der Familien mit hereditärem
Mamma- und Ovarialkarzinom notwendig ist. So käme für weibliche Betroffene
neben der empfohlenen Salpingo-Ovarektomie auch eine gleichzeitige
Hysterektomie nach abgeschlossener Familienplanung in Betracht. Auch die
Vorsorgeuntersuchungen der männlichen Familienmitglieder insbesondere für
das Prostatakarzinom müssen weiter untersucht werden.
67
7. Literakturverzeichnis
(1)
Aarnio, M., Sankila, R., Pukkala, E. and Salovaara, R. (1999). "Cancer
risk in mutation carriers of DNA-mismatch-repair-genes." International
journal of cancer,1999;81:214-218.
(2)
Agnese, D. (2005). "Battle of the BRCA1/BRCA2 (offspring) sex ratios:
truth or consequences?" Journal of Medical Genetics 2006;43(3):201-2.
(3)
AKBD (2006). "Krebs in Deutschland- Häufigkeiten und Trends
Gesellschaft der epidiomologischen Krebsregister in Deutschland e.V.
In Zusammenarbeit mit dem Robert-Koch-Institut 5. überarbeitete,
aktualisierte Ausgabe."
(4)
Albert, U.-S.;K.-D. Schulz, und die Mitglieder der Planungsgruppe und
Leiter der Arbeitsgruppen Konzertierte Aktion Brustkrebs-Früherkennung
in Deutschland. (2003). "Stufe-3-Leitlinie Brustkrebs-Früherkennung in
Deutschland."
(5)
Antoniou, A., Pharaoah, P., McMullan, G., Day, N., Stratton, M., Eto, J.,
Ponder, B. and Easton, D. (2002). "A comprehensive model for familial
breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes." British
Journal of cancer (2002),86(1),76-83.
(6)
Antoniou, A. and Pharaoah, P. N., SA; Risch, HA; Eyfjord, JE; Hopper,
JL; Loman, N; Olsson, H; Johannsson, O; Borg, A; (2003). "Average risks
of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2
mutations detected in case series unselected for familiy history: a
cobined analysis of 22 studies." AM J Hum Genet; 72: 111-1130.
(7)
Antoniou, A. and Spurdle AB, S. O., Healey S, Pooley KA, Schmutzler
RK, Versmold B, Engel C, Meindl A, Arnold N, Hofmann W, Sutter C,
Niederacher D, Deissler H, Caldes T, Kämpjärvi K, Nevanlinna H, Simard
J, Beesley J, Chen X; Kathleen Cuningham, Consortium for Research
into Familial Breast Cancer, Neuhausen SL, Rebbeck TR, Wagner T,
Lynch HT, Isaacs C, Weitzel J, Ganz PA, Daly MB, Tomlinson G,
Olopade OI, Blum JL, Couch FJ, Peterlongo P, Manoukian S, Barile M,
Radice P, Szabo CI, Pereira LH, Greene MH, Rennert G, Lejbkowicz F,
Barnett-Griness O, Andrulis IL, Ozcelik H; OCGN, Gerdes AM, Caligo
MA, Laitman Y, Kaufman B, Milgrom R, Friedman E; Swedish BRCA1
and BRCA2 study collaborators, Domchek SM, Nathanson KL, Osorio A,
Llort G, Milne RL, Benítez J, Hamann U, Hogervorst FB, Manders P,
Ligtenberg MJ, van den Ouweland AM; DNA-HEBON collaborators,
Peock S, Cook M, Platte R, Evans DG, Eeles R, Pichert G, Chu C,
Eccles D, Davidson R, Douglas F; EMBRACE, Godwin AK, Barjhoux L,
Mazoyer S, Sobol H, Bourdon V, Eisinger F, Chompret A, Capoulade C,
Bressac-de Paillerets B, Lenoir GM, Gauthier-Villars M, Houdayer C,
Stoppa-Lyonnet D; Easton DF; CIMBA. (2008). "Common breast cancerpredisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1
and BRCA2 mutation carriers." American Journal of Human Genetics.
2008 Apr;82(4):937-48.
68
(8)
Armes, J. and Egan, A. S., MC; Dite, GS; McCredie, MR; Giles, GG;
Hopper, JL; Venter, DJ (1998). "The histologic phenotypes of breast
carcinoma occurring before age 40 years in women with and without
BRCA1 or BRCA2 germline mutations: a population-based study”.
Cancer 1998 / 83 (11):p. 2335-45.
(9)
Athma, P., Rappaport, R. and Swift, M. (1996). "Molecular genotyping
shows that ataxia-teleangiectasia heterozygotes are predisposed to
breast cancer” Cancer Gent cytogenet 1996, 92: 130-134.
(10) Barakat, R., Wong, G., Curtin, J., Vlamis, V. and Hoskins, W. (1994).
"Tamoxifen use in breast cancer patients who subsequently develop
corpus cancer is not associated with a higher incidence of adverse
histological features." Gynecologic Oncology, Volume 55 (1994): 164-8.
(11) Becker, N. (2001). "Entwicklung der Inzidenz und Mortalität an
Brustkrebs." Der Radiologe Bd 41,Heft 4: S.337-343.
(12) Bonadona, V. and Lasset, C. (2003). "Prédipositions héréditaires au
cancer du sein. Après BRCA1 et BRCA2, quel(s) autre(s) gène(s)?Inherited predisposition to breast cancer: after the BRCA1 and BRCA2
genes, what next?" Bull Cancer 2003, 90 (7):587-94.
(13) Börgermann, C. (2006). "Früherkennung des Prostatakarzinoms."
Deutsches Ärzteblatt; Jahrgang 103; Heft 37; 15. September 2006, Seite
A2399-2406.
(14) Bosse, K., Rhiem, K., Wappenschmidt, B., Hellmich, M., Madeja, M.,
Mallmann, P. and Schmutzler, R. (2006). "Screening for ovarian cancer
by transvaginal ultrasound and serum Ca125 measurement in women
with a familial predisposition: A prospective cohort study." Gynecologic
Oncology, Volume 103, Issue 3, December (2006): 1077-1082.
(15) Brekelmans, C. T. M. and C. Seynaeve, M. M.-P., H.T. Brüggenwirth,
M.M. A. Tilanus-Linthorst, C.C.M. Bartels, M. Kriege, A.N. van Geel, C.M.
Crein, J.C. Bloom, H. Meijers-Heijboer, J.G.M. Klijn (2005). "Survival and
prognostic factors in BRCA1-associated breast cancer." Annals of
Oncology,2005, doi 10.1093.
(16) Broca, R. (1886). "Traité des Tumeurs" Bd 1.
(17) Brooks, G., Jill E; Erlichman, Julie; Davidson, Rebecca; Nathanson,
Katherine L; Domchek, Susan M; (2006). "Childhood cancer in Families
with and without BRCA1 and BRCA2 Mutations Ascertaines at a HighRisk Breast Cancer Clinic." Cancer biology & Therapy 5:9,1098-1102,
September 2006.
(18) Brose, M. S., Rebbeck, T., Calzone, K. A., Stopfer, J. E., Nathanson, K.
L.; Weber, B. L. (2002). "Cancer Risk Estimates for BRCA1 Mutation
Carriers Identified in a Risk Evaluation Program." Journal of the National
Cancer Institute, Vol 94, No.18:1365-72.
69
(19) Chan, J. K., Manuel, M. R., Cheung, M. K., Osann, K., Husain, A., Teng,
N., Rao, A., Carlson, R. and Whittemore, A. (2006). "Breast cancer
followed by corpus cancer: is there a higher risk fpr agressive histologic
subtypes?" Gynecologic Oncology, Volume 102 (2006): 508-512.
(20) Chang-Claude, J. (2003). "BRCA1/2 and the prevention of breast
cancer." Human Genetics Epidemiology, chapter 26 Ed. Khoury and
Little, Oxford Universitiy Press.
(21) Chen, K., Schooley, J. and Flam, M. (1985). "Peritoneal carcinomatosis
after prophylactic oophorectomy in familial ovarian cancer syndrome."
Obstretics and Gynecology 1985; 66: 93-94.
(22) Couch, F. and DeShano ML, B. M., Calzone K, Stopfer J, Campeau L,
Ganguly A, Rebbeck T, Weber BL, (1997). "BRCA1 mutations- in women
attending clinics that evaluate the risk of breast cancer." N engl j med
336: 1409-1415.
(23) De la Hoya, M. and Fernadez JM, G. J., Sanchez de Abajo A, Vidart JA,
Perez-Segura P, Diaz-Rubiio E, Caldes T. (2003). "Association between
BRCA1 mutations and ratio of female to male births in offspring of
families with breast cancer, ovarian cancer or both." JAMA 2003,
290:929-931.
(24) Dufault, M., Betz, B., Wappenschmidt, B., Hofmann, W., Bandick, K.,
Golla, A., Pietschmann, A., Nestle-Krämling, C., Rhiem, K., Hüttner, C.,
von Lindern, C., Dall, P., Kiechle, M., Untch, M., Jonat, W., Meindl, A.,
Scherneck, S., Niederacher, D., Schmutzler, R. and Arnold, N. (2004).
"Limited relevance of the CHEK2 gene in hereditary breast cancer."
International journal of cancer: 110 (3) 320-325.
(25) Easton, D., Bishop, D., Ford, D. and Crockford, G. (1993). "Genetic
linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214
families." AM J Hum Genet; 52: 678-701.
(26) Easton, D., Ford, D. and Bishop, D. (1995). "Breast and ovarian cancer
incidence in BRCA1-mutation carriers Breast Cancer Linkage
Consortium." AM J Hum Genet 1995; 56: 265-271.
(27) Easton, D., Pooley, K., Dunning, A. P., PD, Thompson, D., Ballinger, D.,
Struewing, J., Morrison, J., Field, H., Luben, R., Wareham, N., Ahmed,
S., Healey, C., R, B., SEARCH collaborators, Meyer, K., Haiman, C.,
Kolonel LK, Henderson BE, Le Marchand L, Brennan P, Sangrajrang S,
Gaborieau V, Odefrey F, Shen CY and Wu PE, W. H., Eccles D, Evans
DG, Peto J, Fletcher O, Johnson N, Seal S, Stratton MR, Rahman N,
Chenevix-Trench G, Bojesen SE, Nordestgaard BG, Axelsson CK,
Garcia-Closas M, Brinton L, Chanock S, Lissowska J, Peplonska B,
Nevanlinna H, Fagerholm R, Eerola H, Kang D, Yoo KY, Noh DY, Ahn
SH, Hunter DJ, Hankinson SE, Cox DG, Hall P, Wedren S, Liu J, Low YL,
Bogdanova N, Schürmann P, Dörk T, Tollenaar RA, Jacobi CE, Devilee
P, Klijn JG, Sigurdson AJ, Doody MM, Alexander BH, Zhang J, Cox A,
70
Brock IW, MacPherson G, Reed MW, Couch FJ, Goode EL, Olson JE,
Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Uitterlinden A, Rivadeneira F,
Milne RL, Ribas G, Gonzalez-Neira A, Benitez J, Hopper JL, McCredie
M, Southey M, Giles GG, Schroen C, Justenhoven C, Brauch H, Hamann
U, Ko YD, Spurdle AB, Beesley J, Chen X; kConFab; AOCS
Management Group, Mannermaa A, Kosma VM, Kataja V, Hartikainen J,
Day NE, Cox DR, Ponder BA. (2007). "Genome-wide association study
identifies novel breast cancer susceptibility loci." Nature. 2007 Jun
28;447(7148):1087-93.
(28) Edwards, S., Dunsmuir, W., Gillett, C., Lakhani, S., Corbishley, C.,
Young, M., Kirby, R., Dearnaley, D., Dowe, A., Ardern-Jones, A., Kelly,
J., Spurr, N., Barnes, D. and Eeles, R. (1998). "Immunohistochemical
expression BRCA2 protein and allelic loss at the BRCA 2 locus in
prostate Cancer." Int J Cancer 78: 1-7.
(29) Edwards, S; Kote-Jarai; Meitz, J; Hamoudi, R; Hope, Q; Osin, P;
Jackson, R; Southgate, C; Singh, R; Falconer, A; Dearnaley, DP;ArdernJones, A; Murkin, A; Dowe, A; Kelly, J;Williams, S; Oram, R; Stevens, M;
Teare, DM; Ponder, BA; Gayther, SA; Easton, DF; Eeles, RA; (2003).
"Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline
mutations in the BRCA2 gene." American journal of human genetics Vol.
72 (1): 1-12.
(30) Eisinger, F; Jacquemier, J ; Charafe-Jauffret, E; Rio, MC; Birnbaum, D;
Sobol, H; (1999). "More about: multifactorial analysis of differences
between sporadic breast cancers and cancers involving BRCA1 and
BRCA2 mutations." Journal of the National Cancer Institute (1999)
91(16): 1421-2.
(31) Estève, J; Benhamou E; Raymond L. (1994). "Statistical methods in
cancer research. Volume IV. Descriptive epidemiology." IARC scientific
publications;1994 (128) 1-302.
(32) Farrell, C., Lyman, M., Freitag, K., Fahey, C., Piver, S. and Rodabaugh,
K. J. (2006). "The role of hereditary nonpolyposis colorectal cancer in the
management of familial ovarian cancer." Genetic In Medicine
2006:8(10):653-657.
(33) Ford, D.; Easton, DF; Bishop, DT; Narod, SA; Goldgar, DE; (1994).
"Risks of cancer in BRCA1 mutations carriers Breast Cancer Linkage
Consortium." Lancet 343:692-695.
(34) Ford, D; Easton,DF; Stratton, M; (1998). "Genetic heterogenecitiy and
penetrante Analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer
families." AM J Hum Genet; 62: 676-689.
(35) Frank, T. S., Deffenbaugh, A. M., Reid, J. E., Hulick, M., Ward, B. E.,
Lingenfelter, B., Gumpper, K. L., Scholl, T., Tavtigian, S. V., Pruss, D. R.
and Critchfield, G. C. (2002). "Clinical characteristics of Individuals with
germline mutations in BRCA1 and BRCA2: Analysis of 10.000
71
individuals." Journal of Clinical Oncology Volume 20, No 6, 2002: pp
1480-1490.
(36) Friedenson, B. (2005). "BRCA 1 and BRCA 2 Pathways and the Risk of
Cancers Other Than Breast or Ovarian." Medscape General Medicine 7
(2): 60.
(37) Gao, X. Zacharek, A; Salkowski, A.; Grignon, DJ; Sakr, W.; Porter, AT;
Honn, KV; (1995). "Loss of heterozygosity of the BRCA1 and other loci
on chromosome 17q in human prostate cancer." Cancer research 55:
1002-1005.
(38) Garber, J. and Syngal, S. (2004). "One less think to worry about: The
shrinking spectrum of tumors in BRCA founder mutations carriers."
Journal of the National Cancer Institute, Vol 96, p. 2-3.
(39) Gayther, S. A. and Warren, W. Mazoyer, S; Russell, P A. Harrington, P A.
Chiano, M. Seal, S. Hamoudi, R. van Rensburg, E J. Dunning, A M. Love,
R. Evans, G. Easton, D. Clayton, D. Stratton, M R. Ponder, B A. (1995).
"Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer
families provide evidence for a genotype-phenotype correlation." Nature
Genetics. 11(4):428-33, 1995 Dec.
(40) Gayther, S. A.; De Foy, KF; Harrington, Patricia; Pharaoah, Paul;
Dunsmuir, William D.; Edwards, Stephen M; Gillett Cheryl; Ardern-Jones,
Audrey; Dearnaley, David P; Easton, Douglas F. Ford, Deborah; Shearer,
Robert J; Kirby, Roger S.; Dowe, Anna L.; Kelly Joanne; Stratton, Michael
R.; The Cancer Research Campaign/British Prostate Group Unitdes
Kingdom Familial Prostate Cancer Study Collaborators and Ponder, B. A.
B., Diana; Eeles, Rosalind A. (2000). "The Frequency of Germ-line
Mutations in the Breast Cancer Predisposition Genes BRCA1 and
BRCA2 in Familial Prostate Cancer." Cancer Research; 60: 4513-4518,
August 15,2000.
(41) Giusti, R., Rutter, J., Duray, P., Freesman, L., Koniechezky, M., FisherFischbein, J., Greene, M., Maslansky, B., Fischbein, A., Gruber, S.,
Rennert, G., Ronchetti, R., Hewitt, S., Struewing, J. and Iscovich, J.
(2007). "A twofold increase in BRCA mutation related prostate cancer
among Ashkenazi Israelis is not associates with distinctive
histopathology." Journal of Medical Genetics 2003;40:787-792.
(42) Goshen, R., Chu, W., Elit, L., Pal, T., Hakimi, J., Ackermann, I., Fyles, A.,
Mitchell, M. and Narod, S. A. (2000). "Is Uterine Papillary Serous
Adenocarcinoma a Manifestation of the Hereditary Breast-Ovarian
Syndrome?" Gynecologic Oncology, Volume 79, Issue 3, December
2000, pages 477-481.
(43) Graeser, Monika K ; Engel, Christoph ; Rhiem, Kerstin ; Gadzicki,
Dorothea ; Bick, Ulrich ; Kast, Karin ; Froster, Ursula G ; Schlehe, Bettina;
Bechtold, Astrid ; Arnold, Norbert ; Preisler-Adams, Sabine ; NestleKraemling, Carolin ; Zaino, Mohammad ; Loeffler, Markus ; Kiechle,
72
Marion ; Meindl, Alfons ; Varga, Dominic ; Schmutzler, Rita K
“Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers.” Journal of clinical oncology: 2009 Band 27, Heft 35: 5887–5892
(44) Graeser, M ; Bosse, K ; Brosig, M ; Engel, C ; Schmutzler, R K
“Association of hormone receptor status with grading, age of onset, and
tumor size in BRCA1-associated breast cancer”. Virchows Archiv : an
international journal of pathology 2009 Band 454, Heft 5”: 519–524
(45) Grönberg, H., Bergh, A., Damber, J.-E. and Emanuelsson, M. (2000).
"Cancer Risk in Families with Hereditary Prostate Carcinoma." American
Cancer Society, p 1315-1321.
(46) Gronwald, J. and Byrsk, T; Huzarski,T; Narod, SA; Lubinski, J; (2005).
"Transmission of mutant alleles to female offspring of BRCA1 carriers in
Poland." Journal of medical genetics 2005/42 (7) e40.
(47) Gronwald, J. and Gorski B, B. T., Huzarski T, Jakubowska A, Menkiszak
J, Narod SA, Lubinski J. (2003). "Non-random transmission of mutant
alleles to female offspring in BRCA1 carriers in Poland." JMG 2003; 40:
719-720.
(48) Hahn, S. G., B; Ellis, I; Sina-Frey, M; Rieder, H; Korte, B; Gerdes, B;
Kress, R;Ziegler, A; Raeburn, JA; Campra, D;Grützmann, R; Rehder, H;
Rothmund, M; Schmiegel, W; Neoptolemos, JP; Bartsch, DK; (2003).
"BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma." Journal of
the National Cancer Institute Band 95; Heft 3: 214-21.
(49) Hall, J.; Lee, MK; Newman, B; Morrow, JE; Anderson, LA; Huey B; King
MC; (1990). "Linkage of early-onset familial breast cancer to
chromosome 17q21." Science ISSN 0036-8075; Band 250; Heft 4988:
Seiten 1684-9.
(50) Hemminki, K. and Bermejo, L. J. (2004). "Risk of cancer other than the
breast in Swedish families eligible for BRCA1 or BRCA 2 mutation
testing." Annals of Oncology,15: 1834-1841,2004.
(51) Hunter, D.; Kraft P, JK; Cox DG, Yeager M, Hankinson SE, Wacholder S,
Wang Z, Welch R, Hutchinson A, Wang J, Yu K, Chatterjee N, Orr N,
Willett WC, Colditz GA, Ziegler RG, Berg CD, Buys SS, McCarty CA,
Feigelson HS, Calle EE, Thun MJ, Hayes RB, Tucker M, Gerhard DS,
Fraumeni JF Jr, Hoover RN, Thomas G, Chanock SJ. (2007). "A
genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated
with risk of sporadic postmenopausal breast cancer." Nature Genetics.
2007 Jul;39(7):870-4.
(52) Iscovich, J. A., M; Cour, C; Fischbein, A; Peer, J, Goldgar, D. and
Körperschaft Selikoff Center for Environmental Health and Human
Development and the International Fertility Institute Ra'anana, I. (2002).
"Prevalence of the BRCA2 6174 del T mutation in Israeli uveal melanoma
patients." International journal of cancer, 1, p 42-4.
73
(53) Jakubowska, A., Nej, K., Huzarski, T., Scott, R. and Lubinski, J. (2002).
"BRCA2 gene mutations in families with aggregation of breast and
stomach cancers." British Journal of cancer (2002)87,888-891.
(54) Kiechle, M.; Schmutzler, R; (2002). "Epidemiologie,Genetik und
Prävention des Ovarialkarzinoms." Der Onkologe ISSN 0947-8965;Band
8; Heft 11: Seiten 1142-1148.
(55) Kirchhoff, T. K., ND; Mitra, N; Nafa, K; Huang, H; Palmer, C; Gulati, T;
Wadsworth, E; Donat, S; Robson, ME; Ellis, NA; Offit, K; (2004). "BRCA
mutations and risk of prostate cancer in Ashkenazi Jews." Clinical cancer
research: an official journal of the American Association for Cancer
Research Band 10; Heft 9; Seiten 2918-21.
(56) Kirchhoff, T.; Satagopan, J; Kauff, N; (2004). "Frequency of BRCA1 and
BRCA 2 mutations in unselected Ashkenazi Jewish patients with
colorectal cancer." J Natl Cancer Inst 2004; 96: 68-70.
(57) Krebsregister Münster (2004) ; Krebserkrankungen im Regierungsbezirk
Münster, Band 3: Bericht für die Jahre 1998-2002
(58) Kreienberg, I. K., U. Albert, H. H. Bartsch, M.W. Beckmann, D. B., U.
Bick, A. du Bois, W. Budach, J. D., J. Engel, B. Ernst, M. Geraedts, U.
Henscher, D. H., C. Jackisch, K. König, H. Kreipe, T. K., A. Lebeau, S.
Leinung, H. Link, H.-J. L., H. Madjar, A. Maiwald, G. Maiwald, N. M., M.
Marx, G. von Minckwitz, I. Naß-Griegoleit, K. P., A. Reiter, W. Sauerbrei,
W. Schlake, Schmutzler, R; I. Schreer, H. Schulte, K.-D. Schulz †, R. S.,
C. Thomssen, M. Untch, U. Wagner, J. W., T. Zemmler (2008).
"Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge
des Mammakarzinoms 1. Aktualisierung 2008."
(59) Kriege, M. B. C., Peterse H, Obdeijn IM, Boetes C, Zonderland HM,
Muller SH, Kok T, Manoliu RA, Besnard AP, Tilanus-Linthorst MM,
Seynaeve C, Bartels CC, Meijer S, Oosterwijk JC, Hoogerbrugge N,
Tollenaar RA, de Koning HJ, Rutgers EJ, Klijn JG. (2007). "Tumor
characteristics and detection method in the MRISC screening program for
the early detection of hereditary breast cancer." Breast Cancer Research
and Treatment. 2007 May;102(3):357-63.
(60) Kuschel, B., Anthuber, C., Kiechle, M.; Untch, M. (2004). "Hereditäres
Ovarialkarzinom. In: Schmalfeld B (Hrsg) Empfehlungen zur Diagnostik,
Therapie und Nachsorge. Maligne Ovarialtumoren." Zuckschwerdt 7.
Auflage.
(61) Lakhani, S.; Manek, S; Penault-Llorca, F; (2004). "Pathology of ovarian
camcers in BRCA1 and BRCA2 carriers." Clinical cancer research: an
official journal of the American Association for Cancer Research 10:
2473-81.
74
(62) Levine, D., Lin, O., Barakat, R., Robson, M., McDermott, D.; Cohen, L.,
Satagopan, J., Offit, K.; Boyd, J. (2001). "Risk of Endometrial Carcinoma
Associates with BRCA Mutation." Gynecologic Oncology, Volume 80,
Issue 3, March 2001, pages 395-398.
(63) Liaw, D. Marsh, DJ; Li, J; Dahia, PL; Wang, SI; Zheng, Z; Bose, S; Call,
KM; Tsou, HC; Peacocke, M; Eng, C; Parsons, R; (1997). "Germline
mutations of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and
thyroid cancer syndrome." Nature genetics 1997-05, 16 (1), p. 64-7.
(64) Loman, N., Anna, B., Oskar, J., Ake, B. and Hakan, O. (2003). "Cancer
incidence in relatives of a population-based set of cases of early-onset
breast cancer with a known BRCA1 and BRCA2 mutation status." Breast
Cancer Research 2003, 5:R175-R186.
(65) Lubinski, J., Phelan, C. M., Ghadirian, P., Lynch, H. T., Garber, J.,
Weber, B., Tung, N., Horsman, D., Isaacs, C., Monteiro, A. N., Sun, P.
and Narod, S. (2004). "Cancer variation associates with the position f the
mutation in the BRCA2 gene." Familial Cancer 3: 1-10, 2004.
(66) Lynch, H.; Brand RE, Deters, C., Shaw TG, Lynch JF, (2001). "Hereditary
pancreatic cancer." Pancreatology 2001; 1: 466-71.
(67) Lynch, H., Casey, M., Shaw, T. and Lynch, J. (1998). "Hereditary factors
in gynecologic cancer." Oncologist 1998; 3: 319-338.
(68) Lynch, H. T., Deters, C. A., Snyder, C. L., Jane F. Lynch, Villeneuve, P.,
Silberstein, J., Martin, H., A.Narod, S. and Brand, R. E. (2005). "BRCA 1
and pancreatic cancer: pedigree findings and their casual relationships."
Cancer Genetics and Cytogenetics 158(2005): 119-125.
(69) Macklin, M. (1954). "The genetic basis of human mammary cancer."
Anonymous proceedings of the national cancer Conference pp. 10741087 New York: American Cancer Society.
(70) Magriples, U., Naftolin, F., Schwartz, P., Carangiu, M. (1994). "Highgrade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated breast cancer
patients." Journal of Clinical Oncology 1993; 11: 485-90.
(71) Meijers-Heijboer, H., van den Ouweland, A., Klijn, J., Wasielewski, M., de
Snoo, A., Oldenburg, R., Hollestelle, A., Houben, M., Crepin, E., van
Veghel-Plandsoen, M., Elstrodt, F., van, D. C., Bartels, C., Meijers, C.,
Schutte, M., McGuffog, L., Thompson, D., Easton, D., Sodha, N., Seal,
S., Barfoot, R., Mangion, J., Chang-Claude, J., Eccles, D., Eeles, R.,
Evans, D., Houlston, R., Murday, V., Narod, S., Peretz, T., Peto, J.,
Phelan, C., Zhang, H., Szabo, C., Devilee, P., Goldgar, D., Futreal, P.,
Nathanson, K., Weber, B., Rahman, N. ; Stratton, M. (2002). "Lowpenetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC in
noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations." Nature genetics 2002
May;31(1):55-9.
75
(72) Meijers-Heijbor, H. ; Geel B, v. P. W., Henzen-Logmans SC, Seynave C,
Menke-Pluymers MB, Bartels CC, Verhoog LC, van den Ouweland AM,
Niermejer MF, Brekelmanns CTM, Klijn JGM, (2001). "Breast cancer after
prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA 1 or BRCA 2
mutation." N Eng J Med 2001; 345: 159-164.
(73) Meijers-Heijbor, H., Wijnen, J., Vasen, H., Wasielewski, M., Wagner, A.,
Hollestelle, A., Elstrodt, F., van den Bos, R., de Snoo, A., Tjon A Fat, G.,
Brekelmans, C., Jagmohan, S., Franken, P., Verkuijlen, P., van den
Ouweland, A., Chapman, P., Tops, C., Möslein, G., Burn, J., Lynch, H.,
Klijn, J., Fodde, R. and Schutte, M. (2003). "The CHEK2 1100delC
Mutation Identifies Families with a Hereditary Breast and Colorectal
Phenotype."
American journal of human genetics 2003/72 (5) 1308-14.
(74) Meindl A. for the "German Consortium of Hereditary Breast and Ovarian
Cancer"; (2002). "Comprehensive analysis of 989 patients with breast
and ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutations profiles and
frequencies for the German population."
International journal of cancer, 97, p. 472-480.
(75) Miki, Y.; Swenson, J; Shattuck, ED; (1994). "A strong candidate for the
breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1." Science 1994;
266:666-71.
(76) Mitra, A. V., Bancroft, E. K., Eeles, Rosalind, A. on behalf the IMPACT
Steering Committee and Collaborators (2007). "A review of targeted
screening for prostate cancer: introducing the IMPACT Study." British
Journal of Urology International 2007. Jahrgang 99, Heft 6, S. 1350-5.
(77) Muñoz, N.; Bosch, FX; de Sanjose, S; Herrero, R; Castellsague, X; Shah,
KV; Snijders, P; Meijer, CJ; (2003). "International Agency for Research
on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group: Epidemiologic
classification of human papillomavirus types associated with cervical
cancer." New England Journal of medicine 2003; 348: 518-527.
(78) Murphy, K. B., KA; Griffin, C; Sollenberger, JE; Petersen, GM; Bansal, R;
Hruban, RH; Kern, SE; (2002). "Evaluation of candidate genes MAP2K4,
MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious
BRCA2 mutations in 17%." Cancer research Band 62; Heft 13: 3789-93.
(79) Narod, S.; Feunteun, J; Lynch, HT; Watson, P; Conway, T; Lynch, J;
Lenoir, GM. (1991). "Familial breast-ovarian cancer locus on
chromosome 17q12-q23." Lancet ISSN 0140-6736; Band 338; Heft 8759:
Seiten 82-3.
(80) Niell, B; Rennert, G; Bonner, J; Almog, R; Tomsho, L; Gruber, S. (2004).
"BRCA 1 and BRCA 2 founder mutations and the risk of colorectal
cancer." J Natl Cancer: 2002; 98: 42-44.
76
(81) Pharaoah, P., Day, NE; Duffy, S; Easton, DF; Ponder, BA; (1997).
"Family history and the risk of breast cancer. A Systematic review and
meta-Analysis." Int j Cancer 1997 My 29; 71 (5): 800-9.
(82) Ponder, B. (1997). "Genetic testing for cancer risk." Science 1997;
278:1050.
(83) Rahman, N.; Scott, R. (2007). "Cancer genes associated with phenotypes
in monoallelic and biallelic mutation carriers: new lessons from old
players." Human Molecular Genetics. 2007 Apr 15;16 Spec No 1:R60-6.
(84) Real, F., Malats, N., Lesca, G., Porta, M., Chopin, S., Lenoir, G.
;Sinilnikova, O. for the PANKREAS II Study Group (2005). "Familiy
history of cancer and germline BRCA2 mutations in sporadic exocrine
pancreatic cancer." Gut 2002; 50: 653-657.
(85) Rebbeck, T. ; Levin AM, Eisen, A. (1999). "Breast cancer risk after
bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 Mutation carriers." J Natl
Cancer Inst 91 (17): 1475-1479.
(86) Rhiem, K., Flucke, U. ; Schmutzler, R. (2006). "BRCA1-associated breast
carcinomas frequently present with benign sonographic features."
American Journal of Roentgenology 2006 May;186(5):E11-2; author reply
E12-3.
(87) Risch, H. A., McLaughlin, J. R., Cole, D. E., Rosen, B., Bradley, L., Kwan,
E., Jack, E., Vesprini, D. J., Kuperstein, G., Abrahamson, J. L., Fan, I.,
Wong, B. ; Narod, S. A. (2001). "Prevalence and Penetrance of Germline
BRCA1 and BRCA2 Mutations in a Populatin Series of 649 Women with
Ovarian Cancer." American Journal of human genetics;68: 700-710.
(88)
Schmutzler, R; Beckmann, Matthias Wilhelm; Kiechle, Marion; (2002)
Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom - Vorschlag für ein
strukturiertes Früherkennungsprogramm; Deutsches Ärzteblatt; Jahrgang
99; Heft 20; 17. Mai 2002, Seite 1372-1378
(89) Schmutzler, R. ; Schlegelberger, B.; Meindl, A; Gerber, WD; Kiechle, M;
(2003). "Beratung, Genetische Testung und Prävention von Frauen mit
einer familiären Belastung für das Mamma- und Ovarialkarzinom.
Interdisziplinäre Empfehlungen des Konsortiums "Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs" der Deutschen Krebshilfe.; Counselling, genetic testing
and prevention in women with hereditary breast- and ovarian cancer.
Interdisciplinary recommendations of the consortium "Hereditary Breastand Ovarian Cancer" of the German Cancer AiD."
Zentralblatt für Gynäkologie ISSN 0044-4197; Band 125; Heft 12; Seiten
494-506.
(90) Schmutzler, R. K. (2003). "Genpolymorphismen und Onkologie. Steht die
Zukunft in den Gen-Karten?" Gynäkologie und Geburtshilfe Band 8, Heft
3, Seite 52-54.
77
(91) Schmutzler, K. ; Löffler, M. W., Jürgen; Thomas, Stefanie; Bruns,
Johannes; Rath, Thomas (2005). "Familiärer Brust- und Eierstockkrebs:
Von der Forschung zur Regelversorgung."
Deutsches Ärzteblatt 2005; 102(50): A-3486 / B-2948 / C-2461.
(92) Schmutzler, R. ; Rhiem K, Breuer, P; Wardelmann, E, Lehnert M,
Coburger S, Wappenschmidt B. (2006). "Outcome of a structured
surveillance programme in women with a familial predisposition for breast
cancer."
European Journal of Cancer Prevention 2006 Dec;15(6):483-9.
(93) Schnürch, H. (1998). "Mehrschrittkarzinogenese als Modell der
Tumorentwicklung." Der Gynäkologe 12/98, 31: S.1033-1038.
(94) Sporlango, P. ; Pisanillo D (2000). "Current Management of male breast
cancer." Ann Hal Chir 2000; 71 (2):165-6.
(95) STIKO; (2007). "Mitteilung der Ständigen Impfkommission (STIKO) am
Robert Koch-Institut: Impfung gegen humane Papillomaviren (HPV) für
Mädchen von 12 bis 17 Jahren - Empfehlung und Begründung."
Epidiomologisches Bulletin 23.März 2007, Nr. 12.
(96) Taron, M.;Rafael Rosell, Enriqueta Felip, Petro Mendez, John Souglakos,
Maria Sanchez Ronco, Christina Queralt, Joaquim Majo, Jose Miguel
Sanchez, Jose Javier Sanchez, Jose Maestre (2004). "BRCA1 mRNA
expression levels as an indicaor of chemoresistance in lung cancer."
Human Molecular Genetics 2004, Vol 13, No. 20, p. 2443-2449.
(97) The Breast Cancer Linkage Consortium (1999). "Cancer Risks in BRCA2
Mutation Carriers." Journal of the National Cancer Institute, Vol 91,
No.15:1310-6.
(98) Thiessen, E. (1974). "Concerning a familial association between breast
cancer and both prostatic and uterine malignancies." Cancer, 34: 11021107.
(99) Thompson, D.; Easton, D. (2001). "Variation in cancer risks, by mutation
position, in BRCA2 mutation carriers." AM J Hum Genet; 68: 410-419.
(100) Thompson, D., Easton DF ; Breast Cancer Linkage Consortium (2002).
"Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers." J Natl Cancer Inst 2002;
94:1358-65.
(101) Tilanus-Linthorst, Madelaine M.A. , Karina C.M. Bartels, Celina Alves,
Bonnie Bakri, Ellen Crepin, Ans van den Ouweland, Jan G.M. Klijn,
Hanne Meijers-Heijboer, Cecile T.M.Brekelmans (2005). "Selection bias
influences reported Contralateral breast cancer incidence and survival in
high risk non-BRCA 1/ 2 patients."
Breast Cancer Research and Treatment (2005)
78
(102) Tilanus-Linthorst, Madelaine M.A., Mieke Kriege; Carla Boetes; Wim C.J.
Hop; Inge-Marie Obdeijn; Jan C. Oosterwijk; Hans L. Peterse; Harmine
M. Zonderland; Sybren Meijer; Alexander M.M. Eggermont; Harry J.de
Koning; Jan G.M. Klijn; Cecile T.M. Brekelmans; (2005). "Hereditary
breast cancer growth rates and its impact on screening policy." European
Journal of cancer 41 (2005) 1610-1617.
(103) Tulinius, H. ; Egilsson, V.; Olafsdottir,GH; Sigvaldason H., (1992). "Risk
of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women
with breast cancer." British Medical Journal, 305: 855-857.
(104) Turnbull, C.; Rahman N. (2008). "Genetic predisposition to breast cancer:
past, present, and future." Annual Review of Genomics and Human
Genetics. 2008;9:321-45. Review.
(105) van Asperen, C., Brohet, R., Meijers-Heijboer, E., Hoogerbrugge, N.,
Verhoef, S., Vasen, H., Ausems, M., Menko, F., Gomez Garcia, E., Klijn,
J., Hogervorst, F., van Houwelingen, J., van't Veer, L., Rookus, M., van
Leeuwen, F. on behalf of the Netherlands Collaborative Group on
Hereditary Breast Cancer (HEBON) (2006). "Cancer risks in BRCA2
families: estimate for sites other than breast and ovary." Journal of
Medical Genetics 2005;42:711-719.
(106) Venkitaraman, A. R. (2004). "Tracing the network connecting BRCA and
Fanconi Anaemia proteins." Nature Review Cancer 4, 266-276.
(107) Verhoog, LC, Brekelmans M, Seynyaeve C, Dahme G, von Geel AN,
Bartels CC, Tilanus-Linthorst MM, Wagner A, Deville P, Halley DJ, an
den Ouwenland AM, Meijers-Heijboer EJ, Klijn JG. (1999). "Survival in
hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA 2."
J Clin Oncol 1999; 17 (11):3396-402.
(108) Verhoog, LC; Berns, EM; Seynyaeve, C; Meijers-Heijboer, EJ; Klijn, JG;
(2000). "Prognostic Significance of Germline BRCA2 Mutations in
Hereditary Breast Cancer Patients." J Clin Oncol. 2000 Nov 1;18(21
Suppl):119S-24S.
(109) Verhoog, LC; Brekelmans, M; Seynyaeve C; (1998). "Survival and Tumor
characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of
BRCA1." The Lancet, 1998;351:316-321.
(110) Verhoog, LC; Brekelmans, M; Seynyaeve, C;Meijers-Heijboer, EJ;Klijn,
JG; (2000). "Contralateral breast cancer risk is imflenced by the age at
onset in BRCA1-associated breast cancer." Br J Cancer 2000; 384-386.
(111) Veronesi, A;Clelia de Giacomi; Maria D Magri; Davide Lombardi; Martina
Zanetti; Cristina Scuderi; Riccardo Dolcetti; Alessandra Viel; Diana
Crivellari; Ettore Bidoli; Mauro Boiocchi; (2005). "Familial breast cancer:
characteristics and outcome of BRCA1-2 positive and negative cases."
BMC Cancer 2005, 5:70 doi:10.1186/1471-2407-5-70.
79
(112) Wagner, J., Tolar, J., Levran, O., Scholl, T., Deffenbaugh, A., Satagopan,
J., Ben-Porat, L., Mah, K., Batish, S., Kutler, D., MacMillan, M.,
Hanenberg, H.; Auerbach, A. (2004). "Germline mutations in BRCA2:
Shared genetic susceptibility to breast cancer, early onset leukemia and
Fanconi anemia." Blood 2004;103:3226-9.
(113) Warner, E;Plewes, DB;Shumak, RD (2001). "Comparison of breast
magnetic resonance imaging, mammography and ultrasound for
surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer." J Clin
Oncol 2001; 19: 3524-31.
(114) Wonk, AKC, Pero R, Ormonde PA, Tavtigian SV, Bartel PL, (1997).
"RAD51 interacts with the evolutionary conserved BRC motifs in the
human breast cancer susceptibility gene BRCA2."
J Biol Chem 272: 31941-4.
(115) Wooster, R.; Bignell, G. Lancaster, J. Swift, S. Seal, S. Mangion, J.
Collins, N. Gregory, S. Gumbs, C. Micklem, G. (1995). "Identification of
the breast cancer susceptibility gene BRCA2." Nature. 378(6559):789-92,
1995 Dec 21-28.
(116) Wooster, R. ;Neuhausen, S L; Mangion, J. Quirk, Y. Ford, D. Collins, N.
Nguyen, K. Seal, S. Tran, T. Averill (1994). "Localization of a breast
cancer susceptibility gene, BRCA 2, to chromosome 13q12-13." Science
1994; 265: 2088-2090.
(117) Yarden, R.; Brody, L. (1999). "BRCA 1 interacts with components of the
histone deacetylase complex." Proc natl Acad Sci U S A Apr 27 96:49834988.
(118) Yeo, CJ;Cameron, JL. (1999). "Pancreatic cancer." Curr Probl Surg
1999;36: 59-152.
(119) Yoshida, K.; Miki Y. (2004). "Role of BRCA 1 and BRCA 2 as regulators
of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage."
Cancer Sci, 2004, Vol 95 (11):866-871.
(120) Yossepowitsch, O; Olvera, N; Satagopan, J;Huang, H;Jhanwar, S;
Rapaport, B; Boyd, J; Offit, K; (2003) BRCA1 and BRCA2 germline
mutations in lymphoma patients. Leuk Lymphoma 2003; 44(1): 127-31
80
8. Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen (nach Erscheinung im Text)
Abbildung 1:
Erbliche Mammakarzinome, S. 9
Tabelle 1:
Eigenschaften von BRCA 1 und BRCA 2, S. 10
Tabelle 2:
Erkrankungsrisiko für das Mamma- und Ovarialkarzinom bei
einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation bis zum 70. Lebensjahr,
S. 20
Tabelle 3:
Kriterieneinteilung der Familien, S. 35
Abbildung 2 :
Stammbaum der Familie 602, S. 38
Abbildung 3:
Stammbaum der Familie 387, S. 39
Tabelle 4:
Aufbau des untersuchten Kollektivs nach Genstatus und
Geschlecht, S. 41
Tabelle 5:
Aufbau der untersuchten Kollektive BRCA1, BRCA2 und
BRCA1/2-Negativ nach Geschlechtern und
Wahrscheinlichkeit für Genträgerschaft, S. 41
Tabelle 6 :
Kumulative altersspezifische Inzidenz von Magenkarzinomen
bei Männern, S. 43
Tabelle 7:
Exakte 95% Konfidenzinvervalle für die Anzahl der
beobachteten Fälle (O) unter der Annahme einer PoissonVerteilung (Esteve et al. 1994), S. 43
Tabelle 8:
Magenkarzinom des Mannes im BRCA2-Kollektiv bei
100%igem Risiko der Anlageträgerschaft (Mutationsträger),
S. 46
Tabelle 9:
Verteilung der Tumorentitäten in den untersuchten
Kollektiven, S. 47
Tabelle 10:
Kumulative Altersinzidenzen im BRCA1-Kollektiv, S. 49
Tabelle 11:
Kumulative Altersinzidenzen im BRCA2-Kollektiv, S. 51
Tabelle 12:
Kumulative Altersinzidenzen im BRCA1/2-Negativ-Kollektivs
mit Hochrisiko- Konstellation, S. 53
Abbildung 4:
Inzidenzen des Magenkarzinoms in den Kollektiven, S.55
Abbildung 5:
Inzidenzen des Darmkrebs in den Kollektiven, S. 55
Abbildung 6:
Inzidenzen des Pankreaskarzinoms in den Kollektiven, S.56
Abbildung 7:
Inzidenzen des Prostatakarzinoms in den Kollektiven, S.56
Abbildung 8:
Inzidenzen des Uteruskarzinoms, S.57
Abbildung 9:
Inzidenz des Zervixkarzinoms, S.58
81
9. Lebenslauf
Mein Lebenslauf wird aus Gründen des Datenschutzes in der
elektronischen Fassung meiner Arbeit nicht veröffentlicht.
82