Gegenüberstellung evidenzbasierter Therapiestrategien zur

Aus der
Neurochirurgischen Klinik
im Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum GmbH
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Kirsten Schmieder
Gegenüberstellung evidenzbasierter Therapiestrategien zur Behandlung intrakraniell
beziehungsweise intraspinal gelegener Meningeome unter Berücksichtigung der aktuellen
Literatur
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Sebastian Wawrzyniak
aus Dortmund 2013
Dekan:
Prof. Dr. med. Klaus Überla
Referent:
Prof. Dr. med. Kirsten Schmieder
Korreferent: Prof. Dr. med. Irenäus Adamietz
Tag der mündlichen Prüfung: 08.04.2014
INHALTSVERZEICHNIS
1! EINLEITUNG ................................................................................................. 7!
1.1! Meningeom Definition .............................................................................................. 7!
1.2! Anatomische und histopathologische Grundlagen .................................................... 9!
1.3! Inzidenz und Entstehung von Meningeomen .......................................................... 10!
1.4! Krankheitserscheinungen......................................................................................... 11!
1.5! Lokalisation von Meningeomen .............................................................................. 12!
1.6! Therapie der Meningeome....................................................................................... 14!
1.6.1! Operation..................................................................................................... 15!
1.6.2! Konventionelle fraktionierte Bestrahlung ................................................... 17!
1.6.3! Stereotaktische Bestrahlung ........................................................................ 18!
2! ZIELSETZUNG DER ARBEIT .................................................................... 21!
3! MATERIAL UND METHODEN.................................................................. 22!
3.1! Systematische Literatursuche .................................................................................. 22!
3.2! Selektionsprozess..................................................................................................... 23!
3.3! Verwendete Suchbegriffe ........................................................................................ 24!
3.4! Manuelle Suche ....................................................................................................... 25!
4! ERGEBNISSE ............................................................................................... 26!
4.1! Quantitative Ergebnisse........................................................................................... 26!
4.2! Eingeschlossene Literatur und Bewertung .............................................................. 30!
4.3! Meningeome im Bereich des Tuberculum sellae .................................................... 32!
4.4! Spheno-orbitale Meningeome.................................................................................. 35!
4.5! Meningeome des Planum sphenoidale und der Olfaktoriusrinne............................ 38!
4.6! Meningeome des Nervus opticus (Optikusscheide) ................................................ 40!
1
4.7! Petroclivale Meningeome ........................................................................................ 42!
4.8! Sinus cavernosus Meningeome ............................................................................... 44!
4.9! Parasagittale Meningeome mit Beteiligung des Sinus sagittalis superior ............... 49!
4.10! Spinale Meningeome ............................................................................................. 52!
4.11! Maligne Meningeome............................................................................................ 53!
4.12! Asymptomatische Meningeome ............................................................................ 56!
4.13! Allgemeine Analyse strahlentherapeutischer Arbeiten ......................................... 57!
5! DISKUSSION ............................................................................................... 61!
6! ZUSAMMENFASSUNG .............................................................................. 65!
7! LITERATURVERZEICHNIS....................................................................... 66!
8! TABELLARISCHER ANHANG.................................................................. 74!
8.1! Bewertungsformulare .............................................................................................. 74!
2
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
AVM
Arteriovenöse Malformation
CT
Computertomografie
CUSA
Cavitron ultrasonic surgical aspirator, (Ultraschalldissektor)
DAHTA
Deutsche Agentur für Health Technology Assessment
DESTATIS
Statistisches Bundesamt Deutschland
DIMDI
Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information
DRG
Diagnosis related groups, (Diagnosebezogene Fallgruppen)
EBM
Einheitlicher Bewertungsmaßstab
EEG
Elektro-Enzephalographie
EG
Evidenzgrad
FSRT
Fraktionierte stereotaktische Radiotherapie
GKS
Gamma knife surgery, (Gamma knife-Chirurgie)
HN
Hirnnerven
HOPS
Hirnorganisches Psychosyndrom
HTA
Health Technology Assessment
ICD
International classification of diseases
INAHTA
International network of agencies for Health Technology Assessment
KPS
Karnofsky performance score, (Karnofsky-Index)
LINAC
Linear accelerator, (Linearbeschleuniger)
MC
Mikrochirurgie
MeSH
Medical Subject Heading
MRT
Kernspintomographie
MS
Mikrochirurgie
OP
Operation
PM
Permanente Morbidität
RC
Radiochirurgie
RCT
Randomised controlled trial, (Randomisierte kontrollierte Studie)
SRS
Stereotactic radiosurgery, (Stereotaktische Radiochirurgie)
SRT
Stereotactic radiotherapy, (Stereotaktische Radiotherapie)
WHO
World Health Organisation, (Weltgesundheitsorganisation)
3
TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 1:
WHO-Klassifikation intrakranieller Tumore............................................7-8
Tab. 2:
Histopathologische Subtypen der Meningeome und ihre Häufigkeiten.....10
Tab. 3:
Häufigkeitsverteilung von klinisch neurologischen Symptomen bei
Patienten mit intrakraniellen Meningeomen..............................................12
Tab. 4:
Simpson-Graduierung und die Auswirkung des Resektionsgrades auf
die 5-Jahresrezidivrate................................................................................16
Tab. 5:
Zur Literaturrecherche herangezogene Datenbanken...........................22-23
Tab. 6:
Evidenzbasierte Medizin – Evidenzlevel...................................................24
Tab. 7:
Final eingeschlossene medizinische Literatur.......................................28-30
4
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb. 1: Häufigkeitsverteilung intrakranieller Tumore......................................................8
Abb. 2: Prädilektionsstellen basaler Meningeome...........................................................14
Abb. 3: Selektionsprozess................................................................................................27
Abb. 4: Behandlungsstrategie bei Tumoren im Bereich des Tuberculum
sellae in Abhängigkeit des erzielten Resektionsgrades und der Rezidivrate.....34
Abb. 5: Behandlungsstrategie bei Spheno-orbitalen Meningeomen mit besonderer
Berücksichtigung des Visus in Bezug auf die Radikalität der
Operation............................................................................................................37
Abb. 6: Behandlungsstrategie bei Meningeomen im Bereich des Planum
sphenoidale bzw. der Olfaktoriusrinne, Rezidivraten unter Berücksichtigung
der Radikalität der Operation und des gewählten Zugangsweges.....................39
Abb. 7: Behandlungsstrategie bei Meningeomen der Optikusscheide. Mit besonderer
Berücksichtigung der postoperativen Visusentwicklung in Abhängigkeit der
Radikalität der Resektion...................................................................................41
Abb. 8: Kombinierte Behandlungsstrategien bei petroklivalen Meningeomen.
Mit besonderer Berücksichtigung der erweiterten Therapie bei nur
teilresizierten Tumoren..................................................................................... 43
Abb. 9: Isoliert chirurgische Behandlungsstrategie bei Sinus Cavernosus
Meningeomen.....................................................................................................47
Abb. 10: Kombinierte Behandlungsstrategien bei Sinus Cavernosus Meningeomen. Mit
detaillierten Abläufen bei alleiniger strahlentherapeutischer Behandlung, bei
alleiniger operativer Behandlung und bei Patienten die einer kombinierten
Therapie zugeführt wurden................................................................................48
Abb. 11: Behandlungsstrategie bei Meningeomen des Sinus sagittalis superior. Gegenüberstellung der rein chirurgischen Behandlungsstrategie im Gegensatz zur
strahlentherapeutischen Behandlungsstrategie..................................................51
Abb. 12: Operative Behandlungsstrategie bei spinalen Meningeomen.............................53
Abb. 13: Multimodaler Therapieansatz bei malignen beziehungsweise atypischen
Meningeomen. Mit Einsatz von kombinierter oder alternierender
Mikrochirurgie und Strahlentherapie mit besonderer Berücksichtung der
Tumorkontrolle..................................................................................................55
5
Abb. 14: Unterschiedliche strahlentherapeutische Behandlungsstrategien bei
Meningeome ohne mikrochirurgische Operation..............................................60
Abb. A1: Bewertungsfragebogen Primärstudie............................................................74-76
Abb. A2: Bewertungsfragebogen Übersichtsarbeiten..................................................76-78
6
1 EINLEITUNG
1.1 Meningeom Definition
Im Vergleich zu den anderen im Körper wachsenden Tumoren nehmen die
Hirntumore eine Sonderstellung ein. Bei extrakraniell wachsenden Tumoren sind
benigne Tumoren im Allgemeinen dadurch definiert, dass sie räumlich abgegrenzt
und von einer tumoreigenen Kapsel umgeben wachsen. Weiterhin respektieren sie
die den Tumor unmittelbar umgebenden Zellgrenzen und infiltrieren das
umliegende Gewebe nicht. Maligne extrakranielle Tumore sind dadurch
charakterisiert, dass sie in das den Tumor umgebende Gewebe einwachsen,
Basalmembranen durchbrechen und sich somit infiltrativ ausbreiten und zur
Absiedlung von Metastasen neigen.
Die meisten Hirntumoren weichen von diesem allgemeinen Schema mehr oder
weniger stark ab und müssen deshalb gesondert betrachtet und klassifiziert werden
[76].
Die WHO hat 1979 deshalb eine Klassifikation verabschiedet, welche sich an dem
histologischen Aufbau der Tumore und dessen vermutliche Abstammung orientiert
[6, 54, 76]. Diese wurde im Jahre 2007 das letzte Mal aktualisiert [43].
Tab. 1: WHO- Klassifikation intrakranieller Tumore [43]
Grad I:
Geringe Zelldichte mit gleichförmigen Zellen ohne atypische
Mitosen und ohne Gefäßproliferationen, die durch eine operative
Entfernung üblicherweise geheilt werden können.
Grad II:
Geringe bis mäßige Zelldichte mit Unregelmäßigkeiten in Form,
Größe und Chromatingehalt der Kerne. In geringem Ausmaße mit
einigen atypischen Mitosen ohne Gefäßproliferation. Sie wachsen
häufig infiltrativ und neigen zu Rezidiven, ohne jedoch die
Überlebenszeit wesentlich einzuschränken.
7
Grad III :
Erhebliche
Zelldichte
mit
mäßiger
bis
starker
Zell-
und
Kernpolymorphie und zahlreichen auch teilweise atypischen
Mitosen, Gefäßproliferation möglich, diese Tumoren gehen in der
Regel mit einer Reduktion der Überlebenszeit einher.
Grad IV :
Hohe, manchmal auch wechselnde Zelldichte mit starken Zell- und
Kernpolymorphien, Riesenzellen, zahlreichen atypischen Mitosen
und ausgedehnten Nekrosen sowie erheblicher Gefäßproliferation,
diese Stufe bezeichnet äußerst bösartige Tumoren, die mit einer
deutlichen Reduktion der Überlebenszeit einhergehen, sofern keine
effektive Behandlung zur Verfügung steht.
Mengenmäßig
bilden
die
neuroepithelialen
Tumoren
nach
Metastasen
extrakranieller Primärtumoren den größten Anteil an intrakraniellen Neoplasien
[54, 76]. Unter ihnen sind die Gliome am häufigsten, welche grob in Astrozytome,
Oligodendrogliome und Ependymome eingeteilt werden können. Weitere 20-25 %
der primären Tumoren des Gehirns machen die Meningeome aus, sie stellen die
bedeutendste Gruppe der mesodermalen intrakranieller Tumoren dar [40, 54, 66,
84, 96].
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Abb. 1: Häufigkeitsverteilung intrakranieller Tumore [54] [40]
8
1.2 Anatomische und histopathologische Grundlagen
Erste Hinweise auf Meningeome finden sich schon in einem 365.000 Jahre alten
Schädel [12].
Der erste Bericht über eine chirurgische Resektion eines intrakraniellen Tumors,
welcher seinen Ursprung in den Meningen hatte wurde von Felix Peter im 18.
Jahrhundert verfasst [3]. Es dauerte jedoch noch bis 1922, bevor der Begriff
Meningeom durch Cushing und Eisenhardt eingeführt und geprägt wurde [10, 11,
60].
Bei einem Meningeom handelt es sich meistens um einen benignen Tumor, der
vom Arachnothel der Dura mater ausgeht. Meningeome treten vor allem im
Bereich der Granulationes arachnoidales auf, die in der Nähe von venösen Sinus
liegen [6]. Am häufigsten kommen sie im Bereich der Falx (20%), am
Keilbeinflügel (18%) und im Bereich der Olfaktoriusrinne (9%) vor [54].
Prinzipiell können sie jedoch an jeder von Dura bedeckten Stelle entstehen.
Makroskopisch sind die meisten Meningeome prall, elastisch und fest in ihrer
Konsistenz.
Als benigne Tumore wachsen sie langsam verdrängend und nicht-infiltrativ. Eine
Metastasierung erfolgt nicht. Die Tumore wachsen gut abgrenzbar zu umliegenden
Strukturen und haben in der Regel eine breite Anheftungsstelle an der Dura [6,
85]. Wenn die Tumore die Dura mater durchbrechen und den Knochen erreichen,
erfolgt in diesem Bereich eine hyperostotische Reaktion der Tabula interna. Der
Knochen erscheint in diesem Bereich verdickt und aufgetrieben [6].
Mikroskopisch handelt es sich um einen mäßig zelldichten, isomorph aufgebauten
Tumor, der im klassischen Fall durch die Bildung von Synzytien gekennzeichnet
ist [6]. Eine vielfach beobachtete mikroskopische Struktur der Meningeome ist die
zwiebelschalenartige
konzentrische
Tumorzellformation.
Histopathologisch
gesehen entspricht das meningotheliomatöse Meningeom der klassischen benignen
Form und ist am häufigsten anzutreffen [54].
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterscheidet derzeit 15 verschiedene
Arten von Meningeomen, von denen nur 6 Entitäten als Tumoren WHO-Grad II
oder III eingestuft werden, während alle übrigen als Grad I klassifiziert werden
[85] (siehe Tab. 2).
9
Tab. 2: Histopathologische Subtypen der Meningeome und ihre Häufigkeiten [85]
Histologischer Subtyp
Häufigkeit (in %)
WHO-Grad
Meningeome mit geringer Rezidivneigung und einem geringen Risiko, maligne zu
entarten
Meningotheliomatös
50 bis 60
I
Transitionalzell-Meningeom
20 bis 40
I
Fibrös (fibroblastisch)
7 bis 25
I
5
I
Psammomatös
<1
I
Mikrozystisch
<1
I
Sekretorisch
<1
I
Lymphoplasmazellenreich
<1
I
Metaplastisch
<1
I
Angiomatös
Meningeome mit erhöhter Rezidivneigung und einem erhöhten Risiko, maligne zu
entarten
Atypisches Meningeom
5
II
Chordoid
<1
II
Klarzellen Meningeom
<1
II
1,2 bis 10
III
Papillär
<1
III
Rhabdoid
<1
III
Anaplastisches Meningeom
1.3 Inzidenz und Entstehung von Meningeomen
Meningeome machen ca. 20 bis 25 % aller diagnostizierten intrakraniellen
Neoplasien aus. Sie zeigen eine Inzidenz von 6 pro 10000 pro Jahr [33, 66, 84,
96]. Frauen erkranken ca. 2-3-mal so häufig an einem Meningeom wie Männer.
Bei Ihnen macht das Meningeom etwa ein Viertel aller intrakraniellen Tumore aus
[54, 76, 84]. Bei spinal auftretenden Meningeomen beträgt die weibliche
Prädominanz sogar 8:1 [67]. Der Häufigkeitsgipfel für das Auftreten von
Meningeomen liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, lediglich 1,5% aller
Meningeome treten bei Patienten auf, die jünger als 19 Jahre sind [18, 49, 84].
10
Die Ätiologie für die Entstehung von Meningeomen ist im Allgemeinen unklar.
Als
prädisponierender
Faktor
wurde
die
(mehrfache)
Bestrahlung
(Computertomographie, konventionelle Röntgenuntersuchung) des Schädels in der
Kindheit beschrieben. Weiterhin wurde ein gehäuftes Auftreten von multiplen und
malignen Meningeomen bei Patienten nach Radiotherapie einer Leukämie oder
Tinea Capitis beobachtet [78, 86].
Als bedeutendste genetische Prädisposition für die Erkrankung an einem
Meningeom gilt die Neurofibromatose-Typ II [54, 61].
Weiterhin kontrovers diskutiert wird, ob die Entstehung von Meningeomen durch
hormonelle Einflüsse begünstigt wird, da diese einerseits bei der weiblichen
Bevölkerung
häufiger
auftreten
und
andererseits
die
Expression
von
Östrogenrezeptoren in Meningeomen nachgewiesen wurde [94].
1.4 Krankheitserscheinungen
Die Symptome, mit denen Patienten mit intrakraniellen Meningeomen auffallen,
sind mannigfaltig. Auf Grund des meist langsamen Wachstums von Meningeomen
treten die Symptome teils nur schleichend auf. Es kommt zu einer Anpassung des
den Tumor umgebenden Hirngewebes, so dass Jahre vergehen können, bis sich ein
Meningeom klinisch bemerkbar macht.
Patienten, die an einem Meningeom erkrankt sind, werden durch die
raumfordernde Wirkung des Tumors klinisch auffällig. Durch die knöcherne
Begrenzung richtet sich dieser Druck nach innen und führt je nach Lage und
Größe des Tumors entweder zu allgemeinen klinischen Symptomen wie
Kopfschmerz und Hirndruckzeichen oder zu spezifischen neurologischen
Störungen bzw. Ausfällen [76]. Zu den häufigsten klinischen neurologischen
Symptomen aller intrakraniellen Meningeomen zählen: Parese, Kopfschmerzen
und Gedächtnisstörungen (Tab. 3).
11
Tab. 3: Häufigkeitsverteilung von klinisch neurologischen Symptomen bei Patienten mit
intrakraniellen Meningeomen [84]
neurologische Ausfälle
Häufigkeiten
Paresen
57 %
Kopfschmerzen
36 %
Gedächtnisstörungen
29 %
Hirndefizite
21 %
Gesichtsfeldausfälle
19 %
Parästhesien
17 %
Aphasien
17 %
Sehstörungen
16 %
Epilepsie
15 %
Stauungspapille
15 %
okulomotorische Störungen
12 %
Bewusstseinsstörung
9%
Nystagmus
6%
Hörverschlechterung
4%
Schwindel
2%
Durch die in den letzten Jahrzehnten verbesserte Qualität und Zugänglichkeit
radiologischer
Diagnoseverfahren
werden
heutzutage
immer
häufiger
asymptomatische Meningeome als Zufallsbefunde diagnostiziert.
Ferner wird durch das höhere demographische Alter der Bevölkerung die Inzidenz
für die Diagnose eines asymptomatischen Meningeomes größer, während die Zahl
der symptomatischen Meningeome im Verlauf der Zeit konstant geblieben ist [39].
1.5 Lokalisation von Meningeomen
Bei Meningeomen im Bereich des Sinus cavernosus können der Nervus
oculomotorius, der Nervus trochlearis und der Nervus facialis mitbetroffen sein,
was zu Doppelbildern und Störungen der Okulomotorik führen kann [54]. Wenn
das Meningeom eine bestimmte Größe erreicht hat, kann es auch noch den Nervus
opticus oder den Nervus trigeminus affektieren, was zu einer Visusverminderung
oder neuralgischen Gesichtschmerzen führen kann [76]. Auch Reaktionen im
12
Bereich der Hypophyse oder des Hypothalamus mit konsekutiven hormonellen
Dysregulation wurden beschrieben [70].
Ähnliche Symptome wie bei den Meningeomen im Bereich des Sinus cavernosus,
zeigen sich bei Meningeomen im Bereich des Tuberculum sellae und des Planum
sphenoidale, wobei sich in dieser Lokalisation bei ausreichender Größe des
Tumors auch ein Frontalhirnsyndrom mit Orientierungsstörungen, sowie
psychische Veränderungen bemerkbar machen können. Meningeome, die im
Bereich des Kleinhirnbrückenwinkels oder des Felsenbeins wachsen, werden
häufig durch eine Störung der Hirnnerven VII und VIII auffällig, was zu
Schwindel, Gleichgewichtstörungen oder einer Hörminderung führen kann.
Darüber
hinaus
kann
sich
auch
eine
Kleinhirnsymptomatik
mit
Koordinationsstörungen und Tremor bemerkbar machen [35, 63].
Petroklival gelegene Meningeome sind für die Irritation der kaudalen
Hirnnervengruppe IX bis XII prädestiniert. Dies wiederum führt zu Schluck- und
Phonationsstörungen sowie zu Schulter-, Zungen- bzw. Schlundlähmungen [46,
80].
Darüber hinaus kann es zu einer Irritation der aufsteigenden Bahnen kommen
(z. B. Tractus spinothalamicus lateralis und spinothalamicus anterior), welche mit
Schmerzen, einer Temperaturempfindungs- oder Sensibilitätsstörung einhergehen
kann [54, 76].
Für tumorbedingte Krampfanfälle, Halbseitenlähmungen oder hirnorganische
Psychosyndrome (HOPS) kommen hingegen Tumore, die im Bereich der
Konvexität oder des Sinus sagittalis superior gelegen sind, in Frage [64].
Tritt eine Raumforderung im Bereich des medialen Keilbeins auf, so können
Störungen des Nervus opticus und der Hypophyse sowie des Hypothalamus
auftreten, ähnlich der Symptome bei Meningeomen, die im Sinus cavernosus
gelegen sind. Bei weiter lateral gelegenen Prozessen steht ein ähnlicher
Symptomkomplex wie bei den Konvexitätsmeningeomen im Vordergrund.
Bei Meningeomen im Sulcus olfactorius, können Geruchsstörungen bis hin zum
Geruchsverlust auftreten [4, 56]. Abbildung 2 zeigt eine Übersicht über die
Prädilektionsstellen basaler Meningeome.
13
!
!
!! Mittellinie
------- Lateral
•!• Paramedian
Abb. 2: Prädilektionsstellen basaler Meningeome [92]
1.6 Therapie der Meningeome
Durch ihr langsames Wachstum und die Anpassungsfähigkeit des Gehirns, können
Meningeome eine enorme Größe erreichen, bis sie klinisch auffällig werden [6,
76]. Dadurch befindet sich der asymptomatische Patient nahezu immer in einer
elektiven Situation für die nachfolgende Therapie [54].
Ein sorgfältiges Abwägen in Kenntnis der behandlungsbezogenen Vor- und
Nachteile ist deshalb nicht nur möglich, sondern auch einzufordern. Dabei hat der
behandelnde Arzt in enger Zusammenarbeit mit dem Patienten die Aufgabe, nach
14
Abwägung der therapiespezifischen Risiken, die für den Betroffenen bestmögliche
zur Verfügung stehende Therapieoption zu wählen.
Galt es in der Vergangenheit bei einem chirurgischen Eingriff zur Resektion eines
intrakraniellen
Meningeoms
möglichst
eine
radikale
und
vollständige
Tumorentfernung anzustreben, auch wenn sich dadurch schwerwiegende
neurologische Defizite ergeben haben, so hat sich dieses Credo in den letzten
Jahren drastisch verändert [58].
Heutzutage wird eine Therapiestrategie gewählt, die das Alter und die klinische
Situation des Patienten, sowie die Lokalisation des Tumors stärker bei einer
Therapieentscheidungsfindung mit einbezieht. Bei der Operation wird vor allem
Wert auf die Funktionserhaltung und Beschwerdelinderung des Patienten gelegt
und nicht mehr auf die Radikalität der Tumorresektion [2].
Aus diesem Grund werden neben der alleinigen mikrochirurgischen Operation
weitere nicht chirurgische Therapieoptionen bzw. Therapiealternativen immer
stärker
favorisiert
und
auch
von
Patientenseite
gewünscht.
Diese
Therapiealternativen werden häufig auch als Begleittherapie oder bei Tumorrest
bzw. Tumorrezidiv angewendet.
1.6.1 Operation
Die Therapie der ersten Wahl ist bei gut erreichbaren Tumoren die operative,
mikrochirurgische Entfernung der Tumore über eine Kraniotomie. Große Vorteile
der Operation sind die sofortige Reduktion oder Entfernung des Tumors und die
daraus resultierende unmittelbare Entlastung des umliegenden Nervengewebes.
Die Indikation zur operativen Intervention hängt entscheidend von der
Tumorlokalisation, der Tumorgröße und dem Allgemeinzustand des Patienten ab
[53].
Ein Tumor der WHO Klasse I bildet eine Grenzschicht gegen das Nervengewebe
und ist bei guter Erreichbarkeit und entsprechendem chirurgischen Vorgehen
komplett entfernbar, ohne dass gesundes Nervengewebe in Mitleidenschaft
gezogen werden muss. Bei der Operation wird über dem Tumor nach Hautschnitt
und Entfernen des Schädelknochens die Hirnhaut eröffnet. Als prinzipielle
Strategie
gilt
die
mikrochirurgische
Trennung
des
Tumors
von
der
15
Gefäßversorgung und anschließende Resektion, die üblicherweise von der
angrenzenden Dura mater aus erfolgt. Größere und tiefer sitzende Tumore müssen
meistens vor ihrer Entfernung verkleinert werden. Dieses geschieht durch
Aushöhlen des Tumors mittels Cavitron ultrasonic surgical aspirator (CUSA) oder
unter Zuhilfenahme des Saugers und/oder von Tumorfasszangen. Hierdurch
können die verbleibenden Tumorwände ohne Druck auf das angrenzende
Hirngewebe auszuüben, von der angrenzenden Arachnoidea und damit vom
Hirngewebe präpariert werden. Tiefliegende Tumore können Strukturen wie
Nerven oder Gefäße nicht nur ummauern, sondern diese sogar infiltrieren. In
diesen Fällen kann eine vollständige Entfernung unmöglich werden, da das Risiko
einer Verletzung bzw. Funktionseinbuße steigt [23]. Der Operateur muss abwägen,
ob die vollständige Entfernung angestrebt werden soll oder ob man Reste an den
umwachsenen Strukturen belässt. Je nach Operationserfolg, wird der Operation ein
Grad in der Simpson-Klassifikation zugeteilt (siehe Tab.4).
Das Resektionsausmaß steht im direkten Verhältnis zur 5-Jahres-Rezidivrate [31].
!
Tab. 4: Simpson-Graduierung und die Auswirkung des Resektionsgrades auf die
5-Jahresrezidivrate [85]
!
Simpson-Grad
I
II
Komplette Tumorentfernung einschließlich der
befallenen Dura und des befallenen Knochens
Komplette Tumorentfernung mit Koagulation
der Dura und/oder des befallenen Knochens
5-Jahres-Rezidivrate
9%
19 %
Komplette makroskopische Tumorentfernung
III
ohne Entfernung der Dura und/oder des
29 %
befallenen Knochens
IV
Nur Biopsie, Tumor in situ belassen
44 %
V
Nur Tumordekompression
100 %
!
!
Nach der Entfernung des Meningeoms wird die vorher eröffnete z. T. entfernte
Dura mater plastisch wieder verschlossen. Wiederholte Tumorentfernungen bei
unvollständiger Resektion oder Rezidiven sind möglich
16
Bei einer kompletten Resektion des Meningeoms und histopathologisch
nachgewiesener Benignität ist eine adjuvante Weiterbehandlung des Patienten
nicht notwendig. In diesem Fall sollten computer- bzw. kernspintomographische
Verlaufsuntersuchungen durchgeführt werden [44, 57, 96].
Meningeome, die nicht komplett entfernt werden konnten oder in Hirnarealen
liegen, die eine primäre Komplettresektion mit einer akzeptablen Morbidität
unmöglich erscheinen lassen, werden gegebenenfalls mit einer nicht invasiven
Therapiemaßnahme ergänzend behandelt [44].
Maligne typisierte Meningeome werden ebenfalls einer weiterführenden
Nachbehandlung zugeführt [34, 48].
1.6.2 Konventionelle fraktionierte Bestrahlung
Meningeome besitzen auf Grund Ihrer geringen Mitoserate nur eine geringe
Empfindlichkeit für die übliche Bestrahlung. Die perkutane Bestrahlung, wie sie
als Behandlung bei vielen anderen Tumorerkrankungen bekannt ist, bleibt hier
Einzelfällen vorbehalten [79].
Sollte in der histopathologischen Aufarbeitung des entnommen Tumorgewebes
jedoch durch den Neuropathologen Anzeichen für Malignität gefunden werden,
wird eine fraktionierte Nachbestrahlung angestrebt [34, 48].
Ist der Tumorrest größer als 3,5 cm sollte von einer Gamma-Knife Therapie
abgesehen und eine konventionell fraktionierte Strahlentherapie erwogen werden
[85].
Bei dieser Art der Strahlentherapie wird das Zielvolumen nach Bildfusion der
Computertomographie mit der Magnetresonanztomographie definiert. Das
Zielvolumen erfasst die kontrastmittelaufnehmenden Regionen mit einem
Sicherheitsabstand von 3 bis 4 mm [17, 37].
Die
konformale
Strahlentherapie,
wie
sie
weltweit
bereits
seit
den
Neunzigerjahren angewendet wird und heute als Standard der Bestrahlungstechnik
gilt, basiert auf der Kombination von mehreren Strahlenfeldern, die aus
verschiedenen Richtungen das Zielvolumen erfassen [7, 50]. Diese Strahlenfelder
können zwar bezüglich ihrer Begrenzung geformt werden, weisen jedoch in jedem
Punkt dieselbe Dosisintensität auf, d. h. sie sind homogen. Unterschieden wird
17
eine 2-dimensionale von einer 3-dimensionale, konformale Strahlentherapie,
wobei bei der 2-dimensionalen Therapie koplanare Bestrahlungsvektoren zum
Einsatz kommen. Bei der 3-dimensionalen Bestrahlungstherapie werden dagegen
nicht-koplanare Bestrahlungsvektoren genutzt, womit die Bestrahlung von
gefährdeten Organen vermieden oder zumindest reduziert werden kann [52].
Bei
der
intensitätsmodulierten
stereotaktischen
Strahlentherapie
können
unregelmäßig geformte Tumoren gut bestrahlt werden [25]. Jedoch bleibt auch bei
dieser Art der Bestrahlung ein Restrisiko für die Schädigung von eloquenten
Gewebestrukturen in unmittelbarer Nähe zum Tumor. Durch die Fraktionierung
der Strahlendosis soll den umliegenden gesunden Strukturen während der
Strahlenpausen die Möglichkeit zur Restitution gegeben werden.
1.6.3 Stereotaktische Bestrahlung
Bei der Teilresektion eines Meningeoms wird abhängig von der Größe und der
Lokalisation des Resttumors über die Notwendigkeit einer Nachbestrahlung
entschieden. Gerade an für den Neurochirurgen nur schwer- oder gar
unerreichbaren
Hirnarealen
strahlenchirurgischer
mit
Eingriff
Tumorresten,
durch
einen
kann
ein
stereotaktischer
Linearbeschleuniger
(LINAC,
Gamma Knife) zur Tumorbehandlung herangezogen werden [16].
Der Tumor sollte im Falle einer Bestrahlung eine maximale Größe von ca. 3,5 cm
nicht überschreiten und muss einen Mindestabstand von 2 bis 5 mm zu sensiblen
angrenzenden Strukturen aufweisen [19, 41, 42, 85, 88, 89].
Gleiches gilt für Fälle, in denen eine Operation bei gesicherter Diagnose aufgrund
anderer
Begleitumstände
nicht
in
Frage
kommt.
Beispielsweise
bei
eingeschränkter Operationsfähigkeit des Patienten oder Rezidiven bereits
voroperierter Tumoren, bei denen eine erneute Operation auf Grund der
Lokalisation nicht möglich ist.
Für den strahlenchirurgischen bzw. den strahlentherapeutischen Eingriff ist eine
genaue, computerberechnete Bestrahlungsplanung notwendig, die exakt nur den
Tumor oder Tumorrest erfasst.
Im Gegensatz zur fraktionierten stereotaktischen Bestrahlung erfolgt die
Bestrahlung in einmaliger Sitzung, bei der eine hohe lokale Strahlendosis
18
punktgenau appliziert wird. Die hierfür zur Verfügung stehenden Geräte sind das
Gamma knife [21], bei dem hochdosierte !-Strahlen aus 201 einzelnen
radioaktiven Cobalt-60-Quellen durch einen helmförmigen Kollimator geleitet und
auf den Kopf des Patienten gerichtet werden, sowie das Novalis-System, bei dem
ein Linerabeschleuniger die erforderliche Strahlenenergie generiert.
Die
Genauigkeit der Strahlenapplikation mit dem Linerabeschleuniger (LINACSystem) wird mit 0,2 ± 0,1 mm angegeben [13].
Somit arbeitet dieses System im selben Genauigkeitsbereich wie das Gamma knife
[21, 95]. Darüber hinaus sind mit dem LINAC-System auch fraktionierte
konventionelle Bestrahlungstherapien möglich.
Die Schonung des umliegenden Gewebes, wird bei dieser Art der Strahlentherapie
durch den rapiden Dosisabfall am Rand des Planungsvolumens erreicht. Trotzdem
sollte auch hier ein gewisser Abstand z. B. zu angrenzenden Hirnnerven bestehen
[53]. Die Größe des Restmeningeoms und seine Lage bedingen die Grenze dieser
Methode.
Bei ausgewählten Meningeomen können die Stereotaktische Radiochirurgie
(SRS), wie auch die Stereotaktische Radiotherapie (SRT) die Behandlung der
ersten Wahl darstellen [64, 95].
Gerade in Bezug auf größere Tumore (> 4 ml), die in unmittelbarer Nachbarschaft
zu Risikostrukturen liegen (< 2 mm), scheint die Stereotaktische Radiotherapie
(SRT) genau so effektiv zu sein wie die Stereotaktische Radiochirurgie (SRS),
wobei Nervenläsionen, als unerwünschte Nebenwirkung bei der Stereotaktischen
Radiotherapie (SRT), seltener auftreten als bei der Stereotaktischen Radiochirurgie
(SRS) [27] . Ein Nachteil bei der primären Bestrahlung von Tumoren ist jedoch,
dass sich keine histologische Diagnose stellen lässt, da kein Tumormaterial
gewonnen werden kann.
Die fraktionierte, stereotaktische Bestrahlungstherapie stellt eine sichere und vom
Patienten gut tolerierte Möglichkeit der Tumorbehandlung dar. Es wurde gezeigt,
dass Patienten im Alter von 20 bis 60 Jahren, nach einer fraktionierten
stereotaktischen
Konformationstherapie,
keine
negativen
kognitiven
Auswirkungen aus dieser Behandlung zurückbehielten, bei gleichzeitig guter
Tumorkontrolle ohne Größenzuwachs [50]. Aufgrund neuer Protokolle der
fraktionierten Therapie (Heidelberger-System) werden bei dieser Art der
19
Behandlung
auch
die
früher
beschriebenen,
vornehmlich
kognitiven
Einschränkungen nach Ganz- oder Teilhirnbestrahlung vermieden. Diese
Ergebnisse lassen sich auch über einen längeren Zeitraum nachweisen [87].
20
2 ZIELSETZUNG DER ARBEIT
Ziel dieser Arbeit ist die Gegenüberstellung evidenzbasierter Therapiestrategien
zur Behandlung intrakraniell bzw. intraspinal gelegener Meningeome unter
Berücksichtigung der aktuellen Literatur. Ein besonderer Fokus liegt auf der
Effektivität
und
der
Durchführbarkeit
der
stereotaktischen
Radiochirurgie/Radiotherapie (SRS/SRT) im Vergleich zur mikrochirurgischen
Behandlung in Abhängigkeit der verschiedenen Tumorlokalisationen und
Tumorgrößen.
Um den modernen Richtlinien der evidenzbasierten Medizin gerecht zu werden
und um qualifizierte und fundierte Empfehlungen, wann ein Meningeom operativ
therapiert werden sollte und wann der Patient primär einer Radiotherapie
zugeführt werden sollte, aussprechen zu können, wurde als Grundlage dieser
Arbeit ein HTA (Health technology Assessment) Bericht des Deutsches Institut für
Medizinische Dokumentation und Information herangezogen [77]. Die Ergebnisse
dieses Berichtes (an dem der Autor als Co-Autor beteiligt ist) bilden die
Grundlage der vorliegenden Dissertation und wurden in Form einer Publikation im
Zentralblatt für Neurochirurgie (Central European Neurosurgery) veröffentlicht
[65].
21
3 MATERIAL UND METHODEN
3.1 Systematische Literatursuche
Zunächst wurde eine Literaturrecherche in den wichtigsten medizinischen
Datenbanken durchgeführt (siehe Tab. 5). Der durchsuchte Zeitraum erstreckt sich
von Januar 2003 bis Februar 2008
!
Tab. 5: Zur Literaturrecherche herangezogene Datenbanken
Datenbankschlüssel Datenbankname
Datenbankhersteller
DAHTA
DAHTA-Datenbank
Bundesministerium für Gesundheit
INAHTA
NHS-CRD-HTA
NHS CRD 2004
NHSEED
NHS-EED
HS EED 2003
HT83
IHTA
ECRI
CDAR94
NHS-CRD-DARE
Cochrane
CDSR93
Cochrane Library - Cochrane
CDSR
ME90
MEDLINE
National
library
of
medicine
(NLM)
EM90
EMBASE
2006 Elsevier B. V.
CB85
AMED
The British library 2003
BA90
BIOSIS Previews
Thomson Scientific
MK77
MEDIKAT
Zentralbibliothek für Medizin (ZB
MED)
CCTR93
Cochrane Library - Cochrane
Central
GA03
gms
gms
SM78
SOMED
LÖGD 2002
CV72
CAB Abstracts
CAB
II78
ISTPB + ISTP/ISSHP
Thomson Scientific
ED93
ETHMED
IDEM 2005
AZ72
GLOBAL Health
CAB
AR96
Deutsches Ärzteblatt
DAEB
ME0A
MEDLINE Alert
NLM
22
EA08
EMBASE Alert
2006 Elsevier B. V.
IS90
SciSearch
Thomson Scientific 2003
CC00
CCMed
Zentralbibliothek für Medizin (ZB
MED)
IN73
Social SciSearch
Thomson Scientific 2003
KR03
Karger-
Karger-Verlag
Verlagsdatenbank
KL97
Kluwer-
Kluwer Academic Publishers
Verlagsdatenbank
SP97
Springer-
Springer-Verlag
Verlagsdatenbank
SPPP
Springer-
Springer-Verlag
Verlagsdatenbank
PrePrint
TV01
Thieme-
Thieme-Verlag
Verlagsdatenbank
LQ97
DIQ-Literatur
Gemeinsamer
Bundesausschuss,
Siegburg
GM03
gms Meeting
gms (German medical science)
TVPP
Thieme
Springer Verlag
Verlagsdatenbank Pre
Print
3.2 Selektionsprozess
Die Literatursuche erfolgte in drei Teilschritten:
Zunächst wurden die Literaturreferenzen anhand Ihrer Abstracts und Titel
quantitativ bewertet. Die in diesem Schritt als relevant erscheinenden Studien
wurden als Volltextexemplare angefordert.
Im zweiten Schritt des Selektionsprozesses wurden die Volltextartikel unabhängig
evaluiert und analysiert. Darüber hinaus wurde das Evidenzlevel eines jeden
Berichtes bezüglich internationaler Richtlinien bestimmt [73] (siehe Tab.6).
23
Tab. 6: Evidenzbasierte Medizin - Evidenzlevel
Level
Anforderung an die Studie
Ia
I
Ib
IIa
II
IIb
III
IV
Evidenz
auf
Grund
einer
systemischen
Übersichtsarbeit
randomisierter,
kontrollierter
Studien (eventuell mit Metaanalyse)
Evidenz auf Grund mindestens einer hoch
qualitativen randomisierten, kontrollierten Studie
Evidenz auf Grund mindestens einer gut angelegten,
kontrollierten Studie ohne Randomisierung
Evidenz auf Grund einer gut angelegten, quasi
experimentellen Studie
Evidenz auf Grund gut angelegter, nicht
experimenteller deskriptiver Studien
Evidenz auf Grund von Berichten / Meinungen von
Expertenkreisen, Konsensuskonferenzen und / oder
klinischer Erfahrung anerkannter Autoritäten
Als dritter Schritt folgte die Datenextraktion. Um die Darstellung der Daten
möglichst aktuell zu halten, wurden Publikationen, die vor 2003 veröffentlicht
wurden, nicht berücksichtigt. Bei der Literatursuche wurde ein besonderer Fokus
auf Primärstudien und Übersichtsarbeiten gelegt. Die Literatursuche erfolgte nach
den Kriterien der evidenzbasierten Medizin. Um eine interdisziplinäre Sichtweise
über die Wirksamkeit der Radiochirurgie in der Meningeomtherapie zu erzielen,
wurden
die
Themenschwerpunkte
Medizin,
Ethik
und
Recht
bei
der
Schlagwortsuche berücksichtigt.
3.3 Verwendete Suchbegriffe
Die Datenbanksuche wurde mit freien Testwörtern und Medical Subject Headings
(MeSH) durchgeführt. Die für die Datensuche verwendeten Schlagwörter waren:
Radiosurgery, Neurosurgery, Microsurgery, Mikrochirurgie, Radiofrequency,
Gamma knife Radiosurgery, Leksell, Gamma knife, RFT, SRT, SRS, Stereotactic
Radiotherapy, Stereotactic Radiosurgery, Meningeom, Stereotactic Technique,
Linac, Linac Radiosurgery, Linear Accelerator.
24
3.4 Manuelle Suche
Um die Ergebnisse der Datenbanksuche noch zu ergänzen und zu verbessern,
wurde zusätzlich noch eine manuelle Suche durchgeführt, bei der
die
Referenzlisten der bereits vorliegenden Literatur durchsucht und bewertet wurden.
In einem weiteren Schritt der Datenerfassung wurden die Suchkriterien auch durch
die Internetsuchmaschine Google überprüft und deren Ergebnisse gegebenenfalls
ergänzt.
25
4 ERGEBNISSE
4.1 Quantitative Ergebnisse
Als Ergebnis der Datenbanksuche wurden 2.167 potentielle Literaturquellen
ermittelt. Nach Bereinigung der Duplikate ergab sich eine Gesamtanzahl der zu
berücksichtigenden Studien von 2.027. Nach einer erweiterten Selektion und
Relevanzklassifizierung der einzelnen Studien, werden erneut 1.860 Studien als
nicht relevant und 167 als relevante Literaturreferenzen eingestuft. Von diesen in
der Erstselektion als relevant eingestuften Studien werden im Verlauf 86 Volltexte
zur weiteren Analyse angefordert. Nach qualitativer Beurteilung und Auswertung
dieser Studien mit Hilfe eines Standartberichtes (siehe tabellarischer Anhang S.4953) wurden weitere 55 Artikel ausgeschlossen. 31 Publikationen wurden zur
ausführlichen Datenanalyse eingeschlossen.
26
!
Abb. 3: Selektionsprozess
28 eingeschlossenen Studien waren in einem retrospektiven Design konzipiert [2,
4, 9, 15, 22, 24, 26, 27, 36, 47, 48, 51, 55, 56, 59, 62-64, 68, 69, 71, 74, 75, 82, 83,
91, 93, 95]. Nur 3 Studien waren prospektiv gestaltet [29, 30, 45].
21 der eingeschlossenen Studien hatte Evidenzgrad IV. Bei 10 Studien konnte der
Evidenzgrad III erreicht werden. Keine der Studien überschritt Evidenzgrad III
(siehe Tab.7).
27
Tab. 7: Final eingeschlossene medizinische Literatur
Nr. Autor
Jahr
E
G
1.
Aghi et al.
2006
III
2.
Bassiouni et
al.
2007
IV
3.
Colli et al.
2006
IV
4.
Davidson et
al.
2007
IV
5.
Franzin et al.
2007
III
6.
Goldsmith et
al.
2006
IV
7.
Haegelen et
al.
2005
IV
8.
Hamm et al.
2006
IV
9.
Henzel et al. /
Kondziolka.
et al.
2006
IV
10.
Huffmann et
al.
2005
III
Bemerkung
Evidenzbasierter Review der Therapie benigner
Hirntumore, 504 symptomatische und asymptomatische
Meningeome unterschiedlicher Lokalisation mit
verschiedenen Therapien
56 olfaktorische Meningeome, Follow-up: 5,6 Jahre,
Resektion nach Simpson, Kontrollgrößen Geruch, Visus,
Rezidiv, retrospektiv
53 Patienten mit Meningeomen und Beteiligung des
Sinus sagittalis superior, Follow-up: 93,7 Monate,
Kontrollgrößen Radikalität, Rezidive, Mortalität,
retrospektiv
Postoperative Gamma knife-Therapie bei 36
Schädelbasismeningeomen nach 1 oder mehrfacher
Operation, Follow-up: 81 Monate, Kontrollgrößen
Tumorgröße, Komplikationen, progressionsfreies
Überleben, retrospektiv
Verlauf bei 123 Patienten mit Meningeomen im Sinus
cavernosus und Gamma knife-Therapie, Follow-up: 36
Monate, Kontrollgrößen Tumorgröße/progressionsfreies
Überleben, Hirnnervenfunktion, vergleichend
retrospektiv
Übersicht zur Therapie von Meningeomen, insbesondere
zur fraktionierten Radiotherapie und -chirurgie, Technik,
Wirkung und Toxizität
33 Patienten mit spinalen Meningeomen und
chirurgischer Therapie, Follow-up: 70,7 Monate,
Kontrollgrößen neurologisches Outcome, Rezidive,
retrospektiv
Ergebnisse nach stereotaktischer Bestrahlung den
Nervus opticus komprimierende Meningeome, 65
Patienten mit primärer Radiotherapie (n = 20),
einmaliger (n = 27) oder mehrmaliger vorheriger
Operation (n = 18), Follow-up: 45 Monate,
Kontrollgrößen Lokalbefund, Toxizität, Symptomatik
(Visus), gemischtes Patientenklientel, retrospektiv
Resultate nach SRT bei 84 benignen Meningeomen, 34
mit primärer Bestrahlung, 36 nach einer und 14 nach
multiplen Operationen, Sinus cavernosus Beteiligung
bei allen Tumoren, Follow-up: 30 Monate,
Kontrollgrößen Tumorvolumen, prospektiv, 2-ZentrenStudie
Therapieverlauf nach Gamma knife-Therapie bei 15
Patienten mit atypischen Meningeomen, 4 mit primärer
Radiotherapie, 10 mit vorangegangener Operation, ein
Patient mit operativer und strahlentherapeutischer
Therapie, Follow-up: 35 Monate, prospektiv
28
11.
Kollová et al.
2007
IV
12.
Maruyama et
al.
2004
III
13.
Mathiesen et
al.
2006
IV
14.
Mattozo et al.
2007
III
15.
Metellus et al.
2005
III
16.
Nakamura et
al.
2006
III
17.
Nakamura et
al.
2007
IV
18.
Natarajan et
al.
2007
IV
19.
Pamir et al.
2005
III
20.
Pamir et al.
2005
IV
21.
Pamir et al.
2007
IV
Gamma knife-Therapie bei benignen Meningeomen, 368
Patienten mit 400 Meningeomen unterschiedlicher
Lokalisation, Follow-up: 60 Monate, Kontrollgrößen
Tumorgröße, Komplikationen, neurologische Befunde,
retrospektiv
Behandlungsergebnisse bei 40 Sinus cavernosus
Meningeomen, je nach Ausdehnung und Lage nur
radiochirurgisch, mit Kompression optisches
System/Hirnstamm kombiniertes
chirurgisches/strahlentherapeutisches Konzept, Followup: 47 Monate, Kontrollgrößen Tumorgröße, Rezidiv,
Karnofsky, prospektiv, vergleichend
23 Patienten mit Tuberculum sellae Meningeomen,
Follow-up: 66,2 Monate (40,2 bei Rezidiven),
Kontrollgröße Visus, retrospektiv
Ergebnisse nach SRS und SRT bei 31 Patienten mit
nicht-benignen Meningeomen (WHO I-III) mit
unterschiedlichen Lokalisationen und vorangegangener
Operation, Follow-up: 42 Monate, Kontrollgrößen
Tumorgröße, progressionsfreies Überleben, retrospektiv,
vergleichend in Bezug auf die strahlentherapeutischen
Therapien
Vergleich fraktionierter Radiotherapie (n = 38) und
Gamma knife Behandlung (n = 36), Follow-up: 88,6
versus 63,6 Monate, Kontrollgröße Tumorgröße,
neurologischer Status, Morbidität, vergleichend –
retrospektiv
Behandlungsergebnisse bei medialen
Keilbeinmeningeomen mit und ohne Sinus cavernosus
Infiltration, 108 Patienten, Follow-up: 79 Monate,
Kontrollgrößen Radikalität, Tumorvolumen,
Rezidivrate, Hirnnervenfunktion abhängig von der
Lokalisation, retrospektiv vergleichend
82 olfaktorische Meningeome, Follow-up: 4 Jahre,
Kontrollgrößen Zugang, chirurgische Technik, Simpson,
Visus, Geruch, retrospektiv
150 petroklivalen Meningeomen mit 207 Operationen,
Follow-up: 101,6 Monate, Kontrollgrößen Radikalität,
Rezidive, neurologisches Outcome, Lebensqualität
(Karnofsky), retrospektiv
Rezidivrate, vergleichend rein chirurgischer Therapie (n
= 10), reine Gama knife-Therapie (n = 26) und Gamma
knife nach Chirurgie (n = 12), Kontrollgrößen
Radikalität, Rezidive, Hirnnervenfunktionen,
vergleichend, retrospektiv
42 Tuberculum sellae Meningeome, Follow-up: 37,5
Monate, Kontrollgrößen Visus, Rezidive, Resektion
nach Simpson, retrospektiv
43 Patienten mit Meningeomen und Beteiligung des
Sinus sagittalis superior, 28 Patienten mit
vorangegangener Operation, Gamma knife-Therapie,
Follow-up: 46 Monate, retrospektiv
29
22.
Reinert et al.
2006
III
23.
Ringel et al.
2007
IV
24.
Roser et al.
2006
IV
25.
Schick et al.
2004
IV
26.
Schick et al.
2006
IV
27.
Sindou et al.
2007
IV
28.
Sindou et al.
2006
IV
29.
Yano et al.
2006
III
30.
Yoon et al.
2007
IV
31.
Zachenhofer
et al.
2006
IV
Morbidität bei chirurgischer Therapie von 201
Meningeomen unterschiedlicher Lokalisation,
asymptomatisch (n = 102) und symptomatisch (n = 99),
Vergleich mit Literatur über stereotaktischer Therapie,
Follow-up: 10 Jahre, Kontrollgrößen Morbidität,
Mortalität
Behandlungsergebnisse nach Operation von 63 ossären
Keilbeinmeningeomen mit Orbitabeteiligung, Followup: 4,5 Jahre, Kontrollgrößen: Radikalität, Rezidive,
Hirnnervenfunktion, retrospektiv
Chirurgische Therapie bei Optikusscheiden
Meningeomen, 24 Patienten, Follow-up: 90 Monate,
Kontrollgröße Visus, Hirnnervenfunktion, Rezidive,
Radikalität, retrospektiv
73 Patienten mit Meningeomen der Optikusscheide nach
chirurgischer Therapie, 10 Patienten erhielten eine
Radiotherapie anschließend, Follow-up: 45,4 Monate,
Kontrollgrößen Visus, Radikalität, Rezidive,
retrospektiv
Beobachtung von 67 Patienten mit en plaque
Meningeomen des Keilbeinflügels, Follow-up: 45,7
Monate, Kontrollgrößen Radikalität, Tumorvolumen,
Hirnnervenfunktionen, Rezidive, retrospektiv
Long-time follow-up nach rein chirurgischer Therapie
von 100 Patienten mit Meningeomen des Sinus
cavernosus, Follow-up: 8,3 Jahre, Kontrollgrößen
Radikalität, Rezidivrate, neurologische Funktion,
retrospektiv
100 Patienten mit Meningeomen und Beteiligung des
Sinus sagittalis superior, Follow-up: 8 Jahre,
Kontrollgröße Radikalität in Bezug auf Lokalisierung,
Rezidiv, retrospektiv
Verlauf bei 603 asymptomatischen Meningeomen
verschiedener Lokalisation, 351 mit konservativer
Therapie, 191 primär operiert, 61 stereotaktische
Strahlentherapie, insgesamt 213 operiert (nach
Wachstum und Symptomentwicklung), Follow-up: 3,9
Jahre, Kontrollgrößen Tumorgröße, Rezidive,
Mortalität, Komplikationen, retrospektiv, vergleichend
38 Patienten mit spinalen Meningeomen und
chirurgischer Therapie, Follow-up: 100 Monate,
Kontrollgrößen Radikalität und Rezidive, retrospektiv
Gamma knife-Therapie bei 36 Patienten mit
Schädelbasismeningeomen unterschiedlicher
Lokalisation, Follow-up: 103 Monate, Kontrollgrößen
Tumorgröße, neurologischer Befund, retrospektiv
4.2 Eingeschlossene Literatur und Bewertung
Die Foci der Auswertung waren die lokale Tumorkontrolle, das progressionsfreie
Überleben und die Rezidivhäufigkeit nach einem Beobachtungszeitraum von
30
länger als 36 Monate. Des Weiteren wurde das klinisch- und neurologische
Ergebnis
unmittelbar
nach
der
Intervention
(chirurgisch
oder
strahlentherapeutisch) und im Langzeitverlauf bewertet. Hierbei wurde besondere
Rücksicht auf die unterschiedlichen operativen Behandlungsstrategien genommen.
Ein weiterer Aspekt bei der Beurteilung der Literatur war das optimale
Therapiemanagement bei malignen Meningeomen.
Zur besseren Gliederung wurden die einzelnen Tumorentitäten nach Lokalisation
getrennt betrachtet und bewertet.
Evidenzbasierte Aussagen zu der mikrochirurgischen Therapie beziehungsweise
der Operation sind bei allen Tumorlokalisationen mit Ausnahme der
Konvexitätsmeningeome möglich. Bei Meningeomen dieser Lokalisation ist die
Datenlage nur unzureichend.
Nimmt man diese Parameter als Grundlage zur Auswertung der Literatur, dann
lassen sich in Bezug auf die Strahlentherapie zu allen Tumorlokalisationen
Aussagen treffen.
Ein besonderer Fokus liegt im strahlentherapeutischen Sektor im Vergleich
verschiedener Bestrahlungsmodalitäten (Gamma knife versus stereotaktischer
Bestrahlung) sowie in der Analyse der angewandten strahlentherapeutischen
Techniken
und
ihrem
Ergebnis
(Fraktionierung,
Bestrahlungsvolumen,
Bestrahlungsplanung) [29, 48, 51].
Häufig bewertete Probleme hierbei sind zusätzlich die Sicherheit beziehungsweise
die Toxizität der Therapie sowie das Auftreten von Komplikationen wie die eines
Hirnödems [15, 36]. Ein häufig angestrebter Vergleich in der Literatur betrifft
alleinige Strahlentherapie (ohne histologische Sicherung) versus Operation mit
darauf folgender Strahlentherapie [24, 27, 30, 45, 62].
In den für die weitere Bearbeitung eingeschlossenen Volltexten werden zu den
folgenden Lokalisationen von Meningeomen und für ihre Therapie relevante
Aussagen getroffen:
• Optikusscheidenmeningeome
• Sinus cavernosus Meningeome
• Keilbeiflügel- und Nervus opticus assoziierte Meningeome
• Tuberculum Sellae Meningeome
• Parasagittale Meningeome
31
• Meningeome in der hinteren Schädelgrube (Kleinhirnbrückenwinkel und
petroklival)
• Spinale Meningeome
• Maligne Meningeome
• Meningeome im Kindesalter
Die differenzierte Unterteilung in einzelne Tumorgruppen entsprechend ihrer
Lokalisation beruht nicht auf einer unterschiedlichen histologischen Einstufung
oder einem unterschiedlichen Wachstumsverhalten der einzelnen Tumoren. Sie
folgt vielmehr der chirurgischen Sicht auf diese Tumore, die für jede dieser
Lokalisationen ein eigenständiges Risikoprofil kennt, das vor allem durch die enge
Lagebeziehung zu nervalen und vaskulären Strukturen begründet ist. Die
Therapieverfahren der einzelnen Meningeome aus strahlentherapeutischer Sicht
werden im Anschluss an die chirurgischen Therapieschemata zusammengefasst
und gesondert diskutiert.
4.3 Meningeome im Bereich des Tuberculum sellae
Bei Patienten mit Tumoren in dieser Lokalisation zeigen sich vor allem
Sehstörungen und Gesichtsfeldausfälle, als Symptom durch Kompression des
optischen Sytsmes. Die Tumoren erreichen bei Diagnosestellung eine mittlere
Größe von ca. 2 bis 4 cm und eignen sich damit sowohl für die chirurgische als
auch für die strahlentherapeutische Behandlung. Bei der Literaturrecherche fanden
sich zwei chirurgische Studien für Meningeome in dieser Lokalisation [47, 63].
Eine Gesamtzahl von 71 Patienten wurde untersucht, eine komplette
Tumorentfernung (Simpson Grad I und II) wurde bei 63 der 71 Patienten erzielt.
Bei 47 von 63 Patienten (75%) zeigte sich postoperativ eine Verbesserung der
präoperativ bestandenen Sehstörungen. Bei 5 (8%) der 63 beschriebenen Patienten
kam es zu einer postoperativen Verschlechterung des Sehens.
Die Rezidivrate in einem Beobachtungsintervall von 37,5 Monaten betrug 2,4 %
[63]. Die behandlungsbezogene Morbidität lag in diesen Studien bei 42,8 %.
Besonders hervorgehoben wurden hierbei Visusstörungen (13,8 %) und nicht
visusbezogene Komplikationen (38,1 %).
32
Prädilektionsfaktoren für ein gutes klinisches Ergebnis des Patienten waren ein
Alter des Patienten unter 60 Jahre, die Dauer der Symptome kürzer als 12 Monate
sowie das Ausmaß des perifokalen Ödems und der Resektion, wobei ein kleines
perfifokales Ödem beziehungsweise eine niedrige Simpson Graduierung mit
einem guten klinischen Ergebnis korrelierte.
33
Abb. 4: Behandlungsstrategie bei Tumoren im Bereich des Tuberculum sellae in Abhängigkeit des erzielten Resektionsgrades und der Rezidivrate
34
4.4 Spheno-orbitale Meningeome
Meningeome, die ihren Ansatz am medialen Keilbeinflügel haben und sich bis in
die Orbita ausbreiten, infiltrieren häufig das Orbitadach und führen zu einer
Protrusio
bulbi
oder
durch
Knochenauftreibungen
zu
kosmetischen
Veränderungen.
Darüber
hinaus
besteht
ein
erhöhtes
Risiko,
dass
medial
gelegene
Keilbeinmeningeome in den Sinus cavernosus einwachsen. Dieses kann zum einen
zu Hirnnervenausfällen führen und zum anderen dazu, dass diese Tumoren oft
operativ nicht vollständig reseziert werden können bzw. die Resektion mit einer
erhöhten Morbidität verbunden ist. Je nach Größe und Ausbreitungsrichtung dieser
Meningeome kommt es zu Störungen der Augenbewegungen sowie der Sehschärfe
oder zu Gesichtsfeldeinschränkungen.
Die knöcherne Tumorinfiltration des Orbitadaches führt postoperativ häufig zu
Rezidiven, da die vollständige Entfernung innerhalb der ersten Operation oft nicht
gelingt. Insofern ist die unterstützende Bestrahlung gerade in der Rezidivsituation
eine wichtige Option in der gesamten Therapie dieser Meningeome.
Insgesamt konnten 238 Patienten in drei chirurgischen Arbeiten zu dieser
Tumorlokalisation gefunden werden [55, 69, 74]. Besondere Schwerpunkte dieser
Arbeiten
lagen
in
der
Evaluation
von
postoperativen
Visus-
und
Gesichtsfeldeinschränkungen sowie Einschränkungen der Augenmotilität (Abb.
5).
Als Hauptindikator für eine vollständige Entfernung dieser Meningeome stellte
sich die präoperative Ausdehnung des Tumors heraus.
Nakamura et al.[55] zeigten, dass eine komplette Tumorresektion (Simpson Grad I
und II) bei 92,3% der operierten Patienten erreicht werden konnte, wenn der
Tumor ausschließlich im Keilbeinflügel lokalisiert war. Wächst der Tumor bis in
den Sinus cavernosus hinein, so lässt er sich in den meisten Fällen nicht
vollständig entfernen (14,5 %) [55].
Schick et al. berichteten in 44% der operierten Patienten (n= 104) über eine
postoperative
Verbesserung
der
präoperativ
bestanden
Sehstörungen.
Gesichtsfeldeinschränkungen bessern sich bei 10 von 24 Patienten (41,6 %) [74].
35
Eine Verbesserung von Hirnnervendefizite lässt sich bei drei von elf Patienten
beobachten (27 %), wobei in zwei Fällen auch eine Aggravierung der präoperativ
bestandenen Hirnnervenläsionen auftrat.
Neue operationsbedingte Hirnnervendefizite traten in (38,1 %) der beobachteten
Patienten auf. Bei 3,9 % der Patienten trat eine Verletzung bzw. Infarzierung der
durch die Arteria cerebri media versorgten Hirnareale auf [55].
Ringel et al. zeigten bei insgesamt 63 Patienten, dass sich bei bis zu 76% der
operierten Tumoren ein meningealer Rest finden lässt. Von diesen Resttumoren
zeigten sich 61 % als größenstabil, wohingegen 31% eine Größenprogredienz
aufwiesen [69].
Diese Rezidivtumore sollten einer strahlentherapeutischen Behandlung zugeführt
werden [74].
36
Abb. 5: Behandlungsstrategie bei Spheno-orbitalen Meningeomen mit besonderer Berücksichtigung des Visus in Bezug auf die Radikalität der Operation.
37
4.5 Meningeome des Planum sphenoidale und der Olfaktoriusrinne
Patienten, die Meningeome in dieser Lokalisation aufweisen, werden vor allem
durch Veränderungen der Psyche auffällig. Zusätzlich können Gedächtnis- und
Kognitivestörungen sowie Kopfschmerzen hinzukommen. Aufgrund dieser
unspezifischen Symptome kann es vorkommen, dass Tumore in dieser
Lokalisation eine beträchtliche Ausdehnung erreichen, bevor sie diagnostiziert
werden. Die genannten Symptome werden oft verkannt und als altersbedingte
Veränderungen eingestuft. Tumorgrößen von ! 5 cm werden dabei häufig
beobachtet
[4,
56].
Aus
diesem
Grund
sind
strahlentherapeutische
Behandlungsmöglichkeiten nur eingeschränkt zur Therapie dieser Tumoren
geeignet. In diesen Fällen stellt die operative Entfernung der Tumoren die
Therapie der Wahl dar. Eine Ausnahme bilden die Patienten, die auf Grund ihres
Allgemeinzustandes einer operativen Entfernung der Meningeome nicht zugeführt
werden können.
Eine vergleichende Betrachtung der verschiedenen Therapiemodalitäten ist
dementsprechend nur bei Tumoren ! 3 cm möglich.
Zwei Studien mit einer Gesamtpatientenzahl von 183 wurden in die weitere
Analyse eingeschlossen [4, 56].
In den genannten Studien ist eine komplette Entfernung des Tumors (Simpson I
und II) bei 93,5 % bzw. bei 100 % der Patienten möglich. Eine Verbesserung von
präoperativ bestandenen Sehstörungen wurde bei 8 von 12 Patienten (67 %) bzw.
11 von 20 Patienten (55 %) erzielt. Der Geruchssinn ließ sich postoperativ bei 10
von 28 Patienten verbessern. Bei 15 Patienten wurde über eine dauerhafte
Verschlechterung des Geruchsinns postoperativ berichtet (Abb. 6).
Bei 43 von 51 Patienten mit präoperativ bestandenen kognitiven Defiziten konnte
postoperativ diesbezüglich eine Verbesserung verzeichnet werden [4].
Die therapiebezogene Morbiditätsrate lag bei 8,7 %. Bei 6 Patienten zeigten sich
subdurale Hygrome, bei zwei Patienten bildete sich ein Hydrocephalus aus. Die
Tumorrezidivrate betrug nach einem Nachbeobachtungszeitraum von 67 bzw. 89
Monaten 7,1 bzw. 4,9 % [4, 56].
38
xx = keine Angabe
Abb. 6: Behandlungsstrategie bei Meningeomen im Bereich des Planum sphenoidale bzw. der Olfaktoriusrinne, Rezidivraten unter Berücksichtigung der
Radikalität der Operation und des gewählten Zugangsweges.
39
4.6 Meningeome des Nervus opticus (Optikusscheide)
Tumore in dieser Lokalisation sind selten und zugleich sehr speziell. Da eine
absolute Nähe zum Sehnerv besteht, führen schon kleine Tumorvolumina zu
teilweise erheblichen Visusausfällen bzw. Visuseinschränkungen. Bei dieser
Tumorlokalisation finden sowohl chirurgische als auch strahlentherapeutische
Therapieverfahren ihre Anwendung.
Eine abwartende Haltung führt nicht selten zu einem fortschreitendem
Tumorwachstum und einem Befall des gegenseitigen Sehnervs [71].
Es konnten zwei Studien mit einer Patientengesamtzahl von 97 eingeschlossen
werden [71, 75]. In beiden Studien war eine komplette Resektion der Meningeome
bei noch erhaltenem Restvisus nicht möglich. Bei Patienten, die auf Grund der
Tumorerkrankung erblindet waren, konnten Roser et al.[71] in 27,2% eine
komplette Entfernung des Tumors erzielen (Abb.7).
Eine postoperative Verbesserung des Visus konnte in 8,2 % bzw. 14,6% der
behandelten Patienten erzielt werden, wohingegen es bei 16,4 % [71] bzw. 45,4 %
[75] zu einer postoperativen Verschlechterung der Symptomatik kam.
Die therapiebedingte Morbidität betrug bei transient auftretenden Ausfällen 12%,
permanente Ausfälle wurden in 2,7% der behandelten Patienten beobachtet [75].
Die beobachteten Komplikationen umfassten sub- und epidurale Blutungen,
Liquorfisteln und Infarkte im Versorgungsgebiet der A. cerebri media.
Die Rezidivrate lag in einem Nachbeobachtungszeitraum von 59 Monaten bei
17,8 % [71] bzw. bei 4,9 % [75] innerhalb des Beobachtungszeitraums von 90
Monaten [71, 75]. In den eingeschlossenen Studien wurden nach der Operation
zusätzlich 9 bzw. 3 Patienten strahlentherapeutisch behandelt. Schick et al.
berichten von einem Patienten, der nach erfolgter strahlentherapeutischer
Behandlung eine Besserung der Symptome zeigte [75]. In der Studie von Roser et
al. zeigte sich nach strahlentherapeutischer Behandlung keine Besserung der
Symptome. Eine Größenreduktion bei fehlendem Visus wurde bei zwei von drei
Patienten erreicht [71].
40
Abb. 7: Behandlungsstrategie bei Meningeomen der Optikusscheide. Mit besonderer Berücksichtigung der postoperativen Visusentwicklung in
Abhängigkeit der Radikalität der Resektion.
41
4.7 Petroclivale Meningeome
Die Therapie der petroclival gelegenen Meningeome ist
neben den Sinus
cavernosus infiltrierenden Meningeomen in Bezug auf ihr therapeutisches
Management sehr anspruchsvoll. Dies liegt hauptsächlich an der Ausdehnung der
Tumore, die weite Teile der Schädelbasis erfassen können, eine komplette
Entfernung unmöglich macht; ferner weisen diese Tumore eine enge
Lagebeziehung zu einer Vielzahl nervaler und vaskulärer Strukturen auf.
Historisch
gesehen
hat
es
eine
Phase
der
aggressiven
chirurgischen
Behandlungsansätze in Bezug auf die Therapie dieser Meningeome gegeben [80].
Aufgrund der erhöhten Morbidität dieser Strategien und der Verbesserung der
strahlentherapeutischen Möglichkeiten in den letzten Jahren hat ein Umdenken
gerade in Bezug auf in dieser Lokalisation gelegene Tumoren stattgefunden [20,
59, 80].
Mikrochirurgische und strahlentherapeutische Ansätze finden bei diesen Tumoren
oftmals
eine
gemeinsame
strahlentherapeutischen
Anwendung,
Maßnahme
wobei
die
vorgeschaltet
Operation
wird,
um
der
eine
Volumenreduktion zu erzielen bzw. genügend Abstand zwischen Tumor und
vulnerablen nervalen Strukturen zu schaffen. Die strahlentherapeutischen Ansätze
dienen dann dazu, eine Kontrolle des Tumorwachstums sicher zu stellen.
Insgesamt konnte eine Studie mit 150 Patienten eingeschlossen werden [59].
Natarajan et al. berichtet über eine komplette Entfernung des Tumors (Simpson I
und II) in 32 % der Fälle (n = 48). Bei 102 Patienten wurde eine Teilresektion oder
eine erweiterte Biopsie durchgeführt (Abb.8).
Nach erfolgter Teilresektion des Primärtumors erhielten 46 Patienten mit
relevantem Tumorrest nach der chirurgischen Resektion des Tumors eine
strahlentherapeutische
Weiterbehandlung.
strahlentherapeutische
Ansätze
zum
Hierbei
Einsatz.
kamen
Eine
unterschiedliche
Verbesserung
der
Hirnnervenfunktion wurde, abhängig vom betroffenen Hirnnerven, bei 1 von 9
Patienten erzielt. Die therapiebedingte Morbidität betrug bis zu 20,3 %. Der
progressionsfreie
Anteil
lag
in
einem
Nachbeobachtungszeitraum
von
drei/sieben/zwölf Jahren bei 96 % / 86,8 % / 79,5 % [59].
42
Abb. 8: Kombinierte Behandlungsstrategien bei petroklivalen Meningeomen. Mit besonderer Berücksichtigung der erweiterten Therapie bei nur
teilresizierten Tumoren.
43
4.8 Sinus cavernosus Meningeome
Wie bereits erwähnt ist das therapeutische Management der Meningeome in dieser
Lokalisation sehr anspruchsvoll. Auf der einen Seite liegt dieses an der
Tumorausdehnung, welche oft weite Teile der Schädelbasis erfasst und somit eine
komplette Tumorresektion unmöglich macht, zum anderen an der unmittelbaren
Nachbarschaft dieser Tumoren zu wichtigen vaskulären und nervalen Strukturen
(A. carotis interna, Hirnnerven).
Auf Grund der hohen Morbidität und Mortalität, welche eine aggressive, auf eine
komplette Resektion ausgelegte chirurgische Strategie mit sich bringt, hat sich die
operative Herangehensweise an Tumoren im Bereich des Sinus cavernosus in den
letzten
Jahrzehnten
Therapiemanagement
grundlegend
aus
einer
gewandelt.
Kombination
Heutzutage
aus
besteht
primär
das
operativer
Tumorreduktion, mit anschließender radiotherapeutischer Behandlung des
verblieben Tumorrestes [51, 62, 82].
Sindou et al. [82] veröffentlichte eine Arbeit mit 100 Patienten, die an einem Sinus
cavernosus Meningeom litten und ausschließlich durch eine Operation behandelt
wurden [82] (Abb.9). Der Nachbeobachtungszeitraum wurde abhängig von der
Tumorlokalisation in drei separaten Gruppen erfasst. In der Gruppe der Patienten,
die an einem extra- und intracavernös gelegenen Meningeom litten und bei denen
eine
radikale
Resektion
durchgeführt
wurde,
zeigte
sich
in
einem
Beobachtungsintervall von 8.3 Jahren kein Hinweis auf ein Rezidiv. In der Gruppe
der Patienten, die ebenfalls an einem intra- und extracavernösen Meningeom
litten, bei denen jedoch nur eine Teilresektion durchgeführt wurde, zeigte sich eine
Tumorrezidivrate von 18 %.
In der dritten Nachbeobachtungsgruppe, in der die Patienten mit ausschließlich
extracavernös gelegenen Meningeomen zusammengefasst wurden, zeigte sich eine
Rezidivrate von 11%.
Die Mortalität lag bei 5 %, die permanenten, therapiebedingten neurologischen
Defizite wurden mit 8 % angegeben.
Pamir et al. [62] zeigten in ihrer Arbeit, dass eine komplette Tumorresektion in
88% der Fälle nicht möglich war [62]. Das progressionsfreie Intervall bei
44
Patienten, welche ausschließlich operativ behandelt wurden, betrug im
Durchschnitt 18 Monate. Die Morbidität stieg bis auf 40 % an.
In der Gruppe der Patienten, die nach der Operation noch mit einer
Strahlentherapie behandelt wurden, war die Morbidität nach 3 Monaten 0 %. Nach
36 Monaten ergab sich in dieser Gruppe immer noch kein Hinweis auf ein
Tumorrezidiv. 9 Monate nach erfolgter strahlentherapeutischer Behandlung zeigt
sich in dieser Gruppe eine signifikante Tumorvolumenreduktion.
Bei den Patienten dieser Studie, die ausschließlich einer strahlentherapeutischen
Behandlung mit dem Gamma-Knife zugeführt wurden, ergab sich bei 19% der
Patienten eine Verbesserung der initial bestandenen Symptome. Darüber hinaus
stellte sich heraus, dass auch in einem Nachbeobachtungsintervall von 40 Monaten
kein erneutes Tumorwachstum beobachtet werden konnte.
Franzin et al. [22] verglich in einer Studie ein Patientenkollektiv nach GammaKnife Therapie (n= 82) mit einem Kollektiv, welches zusätzlich mikrochirurgisch
vorbehandelt wurde (n= 41).
Nach Abschluss der Studie konnte eine gesamt Tumorkontrollrate von 98,4%
erreicht werden. Bei den mikrochirurgisch vorbehandelten Patienten betrug die
Tumorkontrollrate 97,6 %. In der Gruppe der Patienten, die nur eine
strahlentherapeutische Behandlung erhielten, ergab sich eine Tumorkontrollrate
von 99,9% (Abb.10).
Das Tumorvolumen verminderte sich durschnittlich bei 43.1 % der Patienten. Bei
55,3% der beobachteten Patienten blieb das Tumorvolumen über einem
Nachbeobachtungszeitraum von 36 Monaten konstant.
Zu einer Verbesserung der Hirnnervenfunktion kam es bei 31,1 % der Patienten
beider Gruppen. In Bezug auf die übrigen erhobenen Parameter zeigten sich keine
signifikanten Unterschiede zwischen den primär definierten Gruppen.
Metellus et al. [51] analysierten das postinterventionelle Endergebnis einer
Patientengruppe nach Gamma-Knife-Therapie (n= 38) und verglichen diese mit
einer Patientengruppe, die mit einer fraktionierten Strahlentherapie behandelt
wurden (n= 38) [51].
In der ersten Gruppe zeigte sich eine Reduktion des Tumorvolumens bei 52,7%
der Patienten. In der zweiten Gruppe war dies lediglich bei 29% der Patienten der
Fall. Die vorübergehend auftretende Morbidität betrug 10,5 % gegenüber 2,8 %,
45
die permanente Morbidität 2,6 % bzw. 0 %. In Bezug auf das progressionsfreie
Überleben in einem Nachbeobachtungszeitraum von 36 Monaten ergaben sich
keine Unterschiede.
46
Abb. 9: Isoliert chirurgische Behandlungsstrategie bei Sinus Cavernosus Meningeomen
47
Abb. 10: Kombinierte Behandlungsstrategien bei Sinus Cavernosus Meningeomen. Mit detaillierten Abläufen bei alleiniger strahlentherapeutischer
Behandlung, bei alleiniger operativer Behandlung und bei Patienten die einer kombinierten Therapie zugeführt wurden.
48
4.9 Parasagittale Meningeome mit Beteiligung des Sinus sagittalis superior
Die parasagittal gelegenen Meningeome sind durch Anheftungen der Dura sowohl
im Bereich der Konvexität als auch im Bereich der Falx cerebri und / oder des
Sinus sagittalis charakterisiert.
Patienten mit parasagittalen Meningeomen leiden neben Kopfschmerzen häufig
unter
Krampfanfällen
unterschiedlicher
Ausprägung.
Abhängig
von
der
Ausdehnung des Tumors ist eine chirurgische Therapie bei infiltriertem Sinus teils
sehr aufwendig und kompliziert, wenn das Ziel in einer kompletten
Tumorentfernung besteht (Simpson I und II) [9]. Darüber hinaus ist die
Rezidivrate bei diesen Tumoren höher als bei anderen Meningeomen der
Konvexität, was die Kombination mit einer postoperativen Strahlentherapie nahe
legt. Lassen sich die Tumore gut entfernen, ist eine einmalige Operation
ausreichend. Wenn der Sinus sagittalis superior durch den Tumor infiltriert ist,
besteht das Ziel der Operation in einer Tumorverkleinerung und einer
Rekonstruktion des betroffenen Sinus sagittalis superior. Insbesondere bei
Patienten mit bereits bestehenden Kollateralkreisläufen zur Umgehung des durch
den Tumor eingeengten oder verschlossenen Sinus sagittalis superior stellt die
Strahlentherapie eine wichtige Option dar.
Zwei Publikationen mit chirurgischem Schwerpunkt konnten zu dieser
Tumorlokalisation herangezogen werden [9, 83]. Hier wurde eine Gesamtzahl von
153 Patienten untersucht, die alle einer chirurgischen Therapie zugeführt wurden.
Dabei konnte nach einer Veröffentlichung von Sindou et al. [81] in 93 % eine
komplette Tumorresektion erreicht werden. Der Sinus sagittalis superior war in 67
Fällen infiltriert und konnte bei 45 Patienten rekonstruiert werden. Postoperativ
zeigte sich eine dauerhafte Verschlechterung der neurologischen Symptomatik bei
8% der Patienten. Die Mortalität in dieser Studie war in erste Linie durch
Hirnparenchymschwellung infolge venöser Infarkte gekennzeichnet [81].
Die Rezidivrate lag bei insgesamt 4 %. Der postoperative Beobachtungszeitraum
erstreckte sich über insgesamt 24 Monate [81].
In der Arbeit von Colli et al. [9] wurde eine radikale Tumorentfernung bei mehr
als 90% der Patienten beschrieben. Es zeigte sich eine deutlich längere
Überlebenszeit für das männliche Geschlecht. Die Rezidivrate nach 5 Jahren
49
entsprechend der histologischen Graduierung war bei Meningeomen WHO-Grad I
19,2 %, bei Meningeomen WHO-Grad II 28,6% und bei Meningeomen WHOGrad III 100%. In einem postoperativen Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren
stiegen diese auf 32,5 % bei Meningeomen WHO-Grad I , bei Meningeomen
WHO-Grad II waren es 82,1% und bei Meningeomen WHO-Grad II 100 %. Die
intraoperative Mortalität lag bei 1,9 %, die operationsassoziierte Mortalität betrug
5,7 % und die Gesamtmortalität betrug 26,4 %.
Die Morbidität lag in beiden Studien zwischen 5,7 % und 8 % und beinhaltete epiund subdurale Hämatome sowie venöse Infarkte.
Pamir et al. [64] untersuchten die Effektivität der Gamma-Knife Therapie bei 43
Patienten, die an einem Meningeomen litten, und die den Sinus sagittalis superior
infiltrierten [64]. Die Arbeitsgruppe schloss in diese Studie Patienten mit
Rezidiven eines Meningeoms in dieser Lokalisation (n= 17), Patienten, bei denen
nur eine operative Teilresektion möglich war (n=11) und neu diagnostizierte
Patienten mit einem Meningeom (n= 15) ein. Eine Tumorvolumenreduktion
konnte bei 10 der 17 Patienten mit Rezidivmeningeomen erzielt werden. In der
Gruppe
der
operativ
teilresezierten
Tumoren
zeigte
sich
eine
Tumorvolumenreduktion bei 3 von 11 Patienten. Bei den Patienten mit einem neu
diagnostizierten Meningeom gelang eine Tumorreduktion in 5 von 15 Fällen (Abb.
11).
Im Nachuntersuchungszeitraum von 46 Monaten konnte in der Gruppe der
Rezidivmeningeome bei 13 Patienten (77%) kein erneutes Tumorwachstum
nachgewiesen werden. Bei den teilresezierten Meningeomen zeigte sich bei 10
Patienten (91%) im Nachbeobachtungszeitraum kein Tumorwachstum. Bei keinem
der neu diagnostizierten Meningeomen fand sich nach 46 Monaten ein Hinweis
auf erneutes Tumorwachstum.
Eine postinterventionelle Besserung der zuvor bestandenen Symptomatik zeigte
sich bei 63% der behandelten Patienten. Die Morbidität lag bei 5 %.
50
Abb. 11: Behandlungsstrategie bei Meningeomen des Sinus sagittalis superior. Gegen- überstellung der rein chirurgischen im Gegensatz zur
strahlentherapeutischen Behandlungsstrategie
51
4.10 Spinale Meningeome
In der Untergruppe der spinalen Meningeome konnten nur rein chirurgische
Veröffentlichungen der Evidenzkategorie IV eingeschlossen werden [26, 93].
Gangstörungen, Lähmungen oder sensorische Defizite sind die häufigsten
Symptome,
die
bei
spinal
gelegenen
Meningeomen
auftreten.
Die
Diagnosestellung eines intraspinal gelegenen Meningeoms erfolgt häufig erst sehr
spät, so dass die Tumoren schon eine beachtliche Größe erreicht haben und das
Myelon teilweise schon komprimieren. Aus diesem Grund steht bei Tumoren in
dieser Lokalisation die radikale Entfernung deutlich mehr im Vordergrund als die
Tumorkontrolle.
Spinale
Meningeome
zeigen
unabhängig
von
der
Höhenlokalisation innerhalb des Spinalkanals gute postoperative Ergebnisse
bezogen auf die Besserung der neurologischen Ausfallerscheinungen. Eine
vollkommene Erholung der Symptome ist am wahrscheinlichsten bei Tumoren
unterhalb der Höhe des vierten Halswirbelkörpers, bei dorsaler oder dorsolateraler
Anheftungsstelle
des
Tumors
sowie
bei
Fehlen
hochgradiger
Lähmungserscheinungen vor der Operation [26, 28, 72, 93].
In den zwei eingeschlossenen Arbeiten wird von 71 operierten Patienten berichtet,
von denen bei 63 eine totale Tumorentfernung gelang. Eine partielle Resektion
wurde bei 8 Patienten durchgeführt.
Im postoperativen Nachbeobachtungszeitraum von 70 Monaten traten 6
Rezidivtumoren auf (Abb.12).
Auch bei Vorliegen einer hochgradigen neurologischen Ausfallssymptomatik
(Paraparese, Kraftgrad 1/5 oder Paraplegie), wurde in 63 Fällen eine Besserung
der Ausfälle nach der Operation erzielt [26]. Bei 19 von 33 Fällen zeigte sich
sogar
eine
vollkommene
Rekonvaleszenz
der
präoperativ
bestandenen
Symptomatik.
Bei 14 von 33 Patienten stellten sich die postoperativ vorhandenen neurologischen
Defizite unverändert zu denen präoperativ dar. Lediglich bei zwei Patienten zeigte
sich
eine
postoperative
Verschlechterung
der
präoperativ
bestandenen
neurologischen Defizite.
52
Abb. 12: Operative Behandlungsstrategie bei spinalen Meningeomen.
4.11 Maligne Meningeome
Die malignen Meningeome stellen unabhängig von der eigentlichen Lokalisation
eine besondere therapeutische Herausforderung dar, da die Prognose für die
Patienten insgesamt schlecht ist [48].
Das ubiquitäre Vorhandensein von duralen bzw. arachnoidalen Deckzellen macht
eine
radikale
Tumorentfernung
unmöglich.
Darüber
hinaus
sind
auch
tumorchirurgische Grundlagen in der Therapie maligner Tumore, wie zum
Beispiel Resektion mit Sicherheitsabstand im Bereich des Gehirns bzw. der
53
angrenzenden Schädelbasis nicht anwendbar. Eine vergleichende Betrachtung der
verschiedenen zur Diskussion stehenden Therapiemaßnahmen fehlt. Das Ziel der
Therapie der malignen Meningeome liegt darin, eine Kontrolle über das
Tumorwachstum zu erlangen [30]. Dementsprechend werden sowohl die
mikrochirurgische Operation, also auch die Radiotherapie eingesetzt. Beide
Verfahren werden sowohl im zeitlichen Ablauf hintereinander, als auch in Abfolge
oder wiederholt alternierend eingesetzt, um eine Tumorkontrolle zu erreichen.
Als Hauptkenngrößen für den Therapieerfolg in der Behandlung maligner
Meningeome werden das Tumorwachstum und der Überlebenszeitraum des
Patienten angesehen. Einen einheitlichen Behandlungsalgorithmus zu erstellen ist
aus den oben genannten Gründen nur bedingt sinnvoll und möglich.
Es konnten zwei Studien zu atypischen Meningeomen eingeschlossen werden.
Insgesamt wurden 40 Patienten mit 73 Tumoren untersucht. In beiden Studien
wurden strahlentherapeutische und mikrochirurgische Therapieansätze zusammen
durchgeführt [30, 48]. Es zeigt sich, dass bei allen Patienten mit Meningeomen
WHO-Grad I innerhalb des Beobachtungszeitraums von 42 Monaten eine
Tumorkontrolle
mit
stereotaktischer
Radiochirurgie
und
stereotaktischer
Radiotherapie erreicht werden konnte. Bei den Tumoren mit der histologischen
Klassifikation WHO-Grad II ergibt sich kein Ansprechen des Tumors auf die
Therapie bei 10,5 % der behandelten Patienten nach Stereotaktischeradiochirurgie
und bei 40 % nach Stereotaktischeradiotherapie (Abb.13).
Bei keinem der Tumoren, die als WHO Grad III klassifiziert wurden, ließ sich mit
Hilfe der Strahlentherapie eine Zunahme der Größenprogredienz verhindern.
Die präinterventionell bestandenen Symptome besserten sich bei zwei Patienten
(8 %), waren stabil bei 20 Patienten (80 %) und verstärkten sich bei drei Patienten
(12 %). Die 3-Jahres-Überlebensraten bezogen auf die Histologie betrug bei
Patienten mit einem Meningeom WHO-Grad I 100%. Bei Patienten mit einem
Meningeom WHO-Grad II 100% und bei Patienten mit einem Meningeom WHOGrad III 57%.
Huffmann et al. [30] untersuchten in ihrer Arbeit 15 Patienten mit insgesamt 21
atypischen Meningeomen, von denen 20 als WHO-Grad II eingestuft wurden. Bei
einem eingeschlossenen Tumor lag keine pathologische Graduierung vor.
54
Es stellte sich dabei heraus, dass von diesen 10 Tumore eine Größenregredienz
nach Gamma-Knife Therapie zeigten. Zehn Tumore verhielten sich volumenstabil.
In einem Fall kam es zu einer Größenprogredienz [30].
Abb. 13: Multimodaler Therapieansatz bei malignen beziehungsweise atypischen
Meningeomen. Mit Einsatz von kombinierter oder alternierender
Mikrochirurgie und Strahlentherapie mit besonderer Berücksichtung der
Tumorkontrolle.
55
4.12 Asymptomatische Meningeome
Diese Tumorgruppe stellt insofern eine Besonderheit dar, da es sich bei den
Patienten um Betroffene handelt, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
subjektiv und auch objektiv keinerlei Beeinträchtigung durch den Tumor hatten.
Die Anzahl der Patienten in dieser Gruppe ist im Verlauf der letzten Jahre stetig
gestiegen. Als Hauptgrund hierfür ist die in den letzten Jahren immer bessere
Verfügbarkeit
diagnostischer
Magnetresonanztomographie
Verfahren,
anzusehen.
Bei
immer
insbesondere
der
mehr
mit
Patienten
unspezifischen Symptomen, wie Kopfschmerzen oder Schwindel wird eine
Magnetresonanztomographie durchgeführt [90]. Die so zufällig gefundenen
Meningeome sind meist klein bis mittelgroß (< 4 cm). Die Anforderungen, die an
die Therapie dieser Tumoren gestellt werden, sind extrem hoch. Auf der einen
Seite soll eine möglichst komplette Tumorentfernung und eine langjährige
Kontrolle des Tumorwachstums erreicht werden, wobei auf der anderen Seite
gleichzeitig eine fehlende Mortalität bzw. Letalität vorausgesetzt wird, da es sich
bei dem Patientengut in dieser Gruppe per Definition um beschwerdefreie, quasi
gesunde Patienten handelt [90]. Auf Grund des langsamen Wachstums von
Meningeomen hat eine zurückhaltende beobachtende Strategie in dieser Gruppe
von Tumoren auch ihren berechtigten Stellenwert und muss im Einzelfall
diskutiert werden.
Sollte der Patient eine Therapie wünschen, ist die komplette operative Entfernung
des
Tumors
der
einzige
Weg
zur
Heilung.
Strahlentherapeutische
Therapieverfahren stellen keine wirkliche Alternative dar, weil sie nur eine
Kontrolle des Tumorwachstums bzw. eine Volumenreduktion ermöglichen.
Yano et al. [90] berichteten in Ihrer Arbeit über 1.434 Patienten die an einem
Meningeom erkrankt waren. Bei 603 dieser Patienten wurde ein asymptomatisches
Meningeom diagnostiziert.
Bei 315 Patienten wurde eine konservative Therapiestrategie gewählt und das
diagnostizierte Meningeom über einen Zeitraum von 5 Jahren überwacht. Bei 37,3
% der Patienten zeigte sich dabei in diesem Zeitraum eine Volumenzunahme. 16,4
% der Patienten zeigten neu aufgetretene Symptome in einem Zeitraum von 3,9
Jahren. Bei 213 Patienten mit asymptomatischen Meningeomen wurde die
Indikation zur Operation gestellt. Die Morbidität betrug 4,4 % bei Patienten, die
56
jünger als 70 Jahre waren. Bei Patienten, die älter als 70 Jahre waren, lag die
Morbiditätsrate bei 9,9%.
Jo et al. [32] berichteten in Ihrer Studie über 154 Patienten
mit einem
Durchschnittsalter von 59,2 Jahren, die an einem asymptomatischen Meningeom
litten [32]. Der Nachbeobachtungszeitrum betrug 61,2 Monate. 77 der Patienten
wurde auf Grund ihrer Konstitution und der Konfiguration des Meningeoms von
Beginn an nur beobachtet und keiner primären Therapie zugeführt. Bei diesen
beobachteten Patienten zeigte sich bei 31,2 % eine Größenzunahme des
Meningeoms. Nach durchschnittlich 48,8 Monaten wurden 9 dieser Patienten einer
mikrochirurgischen Operation oder einer Gamma-Knife Therapie zugeführt. Bei 8
Patienten wurde initial eine mikrochirurgische Operation als Primärtherapie
durchgeführt. Hierbei traten keinerlei Komplikationen auf, die zu einem
permanenten neurologischen Defizit führten.
Eine strahlentherapeutische Primärtherapie mit dem Gamma-Knife wurde bei 69
Patienten durchgeführt. Bei 57 Patienten blieb das Tumorvolumen nach erfolgter
Strahlentherapie konstant. Bei 12 Patienten verringerte sich das Tumorvolumen.
Keiner der beobachteten Patienten zeigte nach strahlentherapeutischer Intervention
eine Tumorvolumenzunahme im untersuchten Nachbeobachtungszeitraum von 63
Monaten [32]. Temporär bestehende neurologische Defizite wurden bei 27 der
radiotherapeutisch behandelten Patienten beobachtet.
4.13 Allgemeine Analyse strahlentherapeutischer Arbeiten
Allgemeine Arbeiten zur Behandlung von Meningeomen geben einen guten
themenbezogenen Überblick über die Literatur [1, 24, 44].
Goldsmith et al. berichten in ihrer Arbeit, dass Meningeome chirurgisch entfernt
werden sollten, insofern ihre Lage dem Chirurgen die Möglichkeit mit einer
vertretbaren Morbidität dazu gibt [24]. Daneben ist die fraktionierte Radiotherapie
für Meningeome jeder Größe und Lage geeignet.
Die Radiochirurgie hingegen ist eher für kleinere Tumore bis 35 mm in kritischen
Lokalisationen geeignet. Tumorkontrollraten und Toxizität sind dabei vergleichbar
gut [24].
57
Marosi et al. [44] berichten über ein progressionsfreies Intervall von fünf Jahren
bei 77 bis 97 % der Patienten nach kompletter chirurgischer Tumorentfernung
(Simpson Grad I oder II) [44], bei 18 bis 70 % der Patienten nach subtotaler
Tumorentfernung (Simpson ! III) und bei 82 bis 97 % der Patienten nach
kombinierter chirurgischer und strahlentherapeutischer Behandlung. Andere
Therapieformen wie zum Beispiel die Hormontherapie haben bislang keinen
durchgreifenden Erfolg gezeigt [44].
In einer Arbeit von Aghi et al. [1] wurden 504 Patienten nach operativer Therapie
mit 170 Patienten, die mit einer Strahlentherapie ohne Operation behandelt
wurden, verglichen [1]. Es zeigten sich Rezidive in Abhängigkeit vom primären
Resektionsausmaß, das während der Operation erreicht werden konnte. Bei
kompletter Resektion (Simpson I und II) kam es bei 16 beziehungsweise bei 20 %
zu Rezidivtumoren. In 70 % der Patienten, bei denen nur eine Teilresektion von
Simpson Grad IV möglich war, zeigte sich ein Tumorrezidiv. Der 3-Jahres- und 7Jahres-tumorfreie Anteil betrug nach einer Operation mit Resektionsgrad Simpson
Grad I 100 %. Nach einer Operation bei der der Tumor mit einer Vollständigkeit
von Simpson Grad II reseziert wurden konnte betrug dieser Anteil 96 %.
Nach einer radiochirurgischen Intervention zeigt sich ein 3-Jahres- und 7-Jahrestumorfreier Anteil von 91 % und 92 % [1].
In den strahlentherapeutischen Veröffentlichungen erfolgt die Therapie meistens
ohne Differenzierung der Patienten hinsichtlich ihrer Vorbehandlungen oder der
zugrunde liegenden Tumorlokalisation. Es handelte sich dabei meistens um
Patienten, die zuvor operiert worden sind oder an Tumoren litten, die operativ
schlechter zugänglich sind.
Die Rezidivrate für radiochirurgisch behandelte Tumoren liegt in der Arbeit von
Aghi et al. bei 2 % [1].
Kolova et al. beschreiben eine Tumorkontrolle über einen Beobachtungszeitraum
von 68,5 Monaten bei 98,5 % der behandelten Patienten [36].
Zachendorfer et al. berichten in einer Arbeit über eine Tumorkontrolle von 94% in
einem Beobachtungszeitraum von 8 Jahren [95]. Im Einzelnen ließen sich eine
Tumorvolumenreduktion bei elf Patienten und stabile Tumorvolumina bei 20
Patienten nachweisen. Eine Tumorprogression zeigte sich bei 2 Patienten.
Postinterventionell verbesserte sich der neurologische Status bei 16 Patienten. In
58
19 Fällen blieb er stabil und bei einem Patienten wurde eine Verschlechterung des
neurologischen Status nach Gamma-Knife Intervention beobachtet. Unerwünschte
Auswirkungen strahlentherapeutischer Intervention traten nur innerhalb der frühen
Nachbeobachtungsphase auf.
Davidson et al. beschreibt die Rate der Tumorkontrolle
nach Gamma-Knife
Therapie mit 97,2 % in einem Nachbeobachtungszeitraum von 81 Monaten [15].
In einem Nachbeobachtungszeitraum von 48 Monaten stellte sich bei den
Patienten, welche zunächst voroperiert wurden und denen die ausschließlich
radiochirurgisch behandelt wurden, ein ähnliches Ergebnis ein. Bei den zunächst
voroperierten Patienten lag die Rate der Tumorreduktion bei 52 %. Bei den
Patienten ohne vorausgegangene Operation lag diese bei 55%. Nach einem
Nachbeobachtungszeitraum von 96 Monaten ergab sich jedoch eine deutliche
Überlegenheit in der Gruppe der radiotherapeutisch behandelten Patienten
(Abb.14).
Hamm et al. [27] wiesen nach, dass bei stereotaktischer Behandlung von Tumoren,
welche die Sehbahn komprimieren, eine Verbesserung der Hirnnerven II bis VII in
44% der Fälle erzielt werden konnte. 51 % der behandelten Patienten hatten einen
stabilen Verlauf. In 5% der Fälle trat eine Verschlechterung der beschriebenen
Symptome auf. Als therapiebedingte Morbidität stellten sich temporär lokal
begrenzte Reizerscheinungen (Dermatitis, Haarausfall) bei 60 % der behandelten
Patienten dar. Langfristige Sehstörungen in Form von Gesichtsfelddefekten
wurden mit 3% angegeben.
Henzel et al. [29] beschrieben in ihrer Arbeit, dass jüngere Patienten mit einem
Alter von unter 56 Jahren und einer Tumorgröße von weniger als 11,1 cm3 ein
signifikant
besseres
Ansprechen
des
Tumors
auf
eine
stereotaktische
Radiotherapie hatten. Es wurden Volumenreduktionen von 24,5 % nach 12
Monaten, von 33,2 % nach 24 Monaten und von 36 % nach 36 Monaten erreicht
[29].
Die Arbeitsgruppe um Henzel zitiert hierbei Arbeiten, die Tumorvolumina
zwischen 14,5 und 52,5 cm3 mit stereotaktischer Radiotherapie behandeln. Im
Bereich der Radiochirurgie liegen die behandelten Tumorvolumina bei 4,1 bis 8,1
cm3.
59
Abb. 14: Unterschiedliche strahlentherapeutische Behandlungsstrategien bei Meningeome ohne mikrochirurgische Operation.
60
5 DISKUSSION
Zentrales Thema der vorliegenden Arbeit ist der Einsatz verschiedener
evidenzbasierter Therapieverfahren bei intrakraniellen Meningeomen. Es soll die
Frage beantwortet werden, ob es eine evidenzbasierte Empfehlung in Bezug auf
die
Behandlung
von
intrakraniellen
Meningeomen
in
verschiedenen
Lokalisationen bzw. intraspinalen Meningeomen gibt. Besonderes Augenmerk
wurde hierbei auf den Vergleich zwischen der mikrochirurgischen Operation und
der stereotaktischen Radiochirurgie bzw. der Radiotherapie gelegt. Nach
ausführlicher Literaturrecherche und genauer Analyse der eingeschlossenen
Literatur zeigt sich, dass der durchschnittliche Evidenzlevel sehr niedrig ist. Dafür
gibt es verschiedene Gründe:
1.) Die meisten Patienten werden bei der Erstdiagnose eines Meningeoms zunächst
einem Neurochirurgen vorgestellt, der aus seiner Sicht natürlich zunächst die
mikrochirurgische Operation präferiert. Eine Vorstellung des Patienten in
einer Klinik für Radiotherapie erfolgt in der Regel nur bei einem Rezidiv eines
bereits voroperierten Tumors oder bei Tumoren, welche in operativ schwer
zugänglichen oder gefährlichen Lokalisationen auftreten. Oder aber, wenn sich
der klinische Zustand des Patienten als zu schlecht erweist, um ihn einer
Operation zuzuführen.
2.) Nur sehr wenige Studien führen eine lückenlose Randomisierung durch.
3.) Der Erfolg einer mikrochirurgischen Operation wird durch die SimpsonGraduierung bemessen, welche das Ausmaß der Tumorresektion nach
Operation bewertet. Im Vergleich dazu wird der Erfolg der stereotaktischen
Radiochirurgie, beziehungsweise der stereotaktischen Radiotherapie, in einer
Reduktion des Tumorvolumens beziehungsweise im Vorhandensein eines
stabilen Tumorvolumens bemessen. Ein Vergleich zwischen diesen beiden
Parametern ist in der Realität schwierig.
Obwohl Meningeome im allgemeinen als benigne Hirntumore einzustufen sind
und die mikrochirurgische Resektion die Therapie der Wahl darstellt, müssen wir
uns in den meisten Fällen fragen, ob diese Herangehensweise wirklich korrekt und
die einzig Richtige ist. Denn in Bezug auf den natürlichen Verlauf der Erkrankung
ist nur sehr wenig bekannt.
61
Unumstrittene Vorteile der stereotaktischen Radiochirugie sind, dass viele der
Risiken und Komplikationen der konventionellen Chirurgie wie Infektionen,
Nachblutungen oder das allgemeine Risiko einer Narkose nicht zutreffen. Die
Patienten werden in der Regel in einer einzigen Sitzung behandelt und können am
selben Tage das Krankenhaus verlassen. Ein weiterer Vorteil des Gamma-Knife
oder des LINAC (Linearbeschleuniger) ist die sehr hohe Präzision der Therapie,
die mit 0.2±0.1 mm angegeben wird [14]. Des Weiteren kann eine sehr gute
Schonung des umliegenden und gesunden Hirngewebes durch einen rapiden
Abfall der applizierten Strahlendosis in nicht zu therapierenden Gebieten erreicht
werden.
Ein Nachteil der Radiochirugie ist, dass sie eine nicht flächendeckend verfügbare
Therapiemethode darstellt. In Europa mit mehr als 500 Millionen Einwohnern
stehen zum Beispiel nur 34 Gamma-Knife Zentren zur Verfügung. Ein weiterer
Nachteil ist der Zeitverzug, mit der die Reduktion des behandelten Tumors eintritt,
und dass die Therapie mittels stereotaktischen Radiochirurgie auf einen
maximalen Tumordurchmesser von 3,5cm beschränkt ist. Tumoren mit einem
größeren Durchmesser sollten anders therapiert werden. Stellt die stereotaktische
Radiochirurgie die primäre Therapie der Tumorerkrankung dar, so ist es nicht
möglich ein histologisches Präparat zur genauen Graduierung der Erkrankung zu
gewinnen [68].
Bei der konventionell fraktionierten Radiotherapie wird das zu behandelnde
Tumorvolumen mit einem Sicherheitsabstand von ca. 3-4 mm zu wichtigen
umgebenden Hirnstrukturen behandelt [95]. Wird diese Art der Therapie gewählt,
so ist es möglich, auch Tumorvolumina größer als 3,5 cm wie bei der
stereotaktischen Radiochirurgie zu behandeln. Die Nachteile der konventionellen,
fraktionierten Radiotherapie, sind vergleichbar mit denen der stereotaktischen
Radiochirurgie.
Zieht man die Publikationen mit einem akzeptablen Evidenz Niveau zur
Beurteilung heran, so sollte die stereotaktische Radiochirurgie oder die
konventionell fraktionierte Radiotherapie als primäre Therapieoption nur bei
Patienten in einem schlechten Allgemeinzustand bzw. einem erhöhten
perioperativen Risiko oder bei Tumoren in operativ nicht oder nur schwer
erreichbaren Lokalisationen Anwendung finden. Aus diesem Grunde stellen
62
Meningeome des Sinus Cavernosus, der Optikusscheide oder schwer erreichbare
Meningeome im Bereich der Schädelbasis, eine Gruppe von Tumoren dar, für die
eine primäre Behandlung mittels stereotaktischer Radiochirurgie beziehungsweise
(fraktionierter) stereotaktischer Radiotherapie indiziert ist. In Fällen, in denen nach
operativer
Intervention
ein
atypisches
oder
anaplastisches
Meningeom
histopathologisch gesichert werden kann, sollte die stereotaktische Radiochirurgie
beziehungsweise die fraktionierte Radiotherapie als sekundäre Therapieoption im
Falle eines erneuten Tumorwachstums, nach Auftreten von Rezidiven oder der
Behandlung von nur teilweise entfernten Tumoren Anwendung finden.
Mikrochirurgische Techniken haben sich über Jahrzehnte hinweg entwickelt und
verbessert. Auf Grund der breiten Verfügbarkeit neurochirurgischer Kliniken ist
heute eine landesweite Patientenversorgung gewährleistet. Die mikrochirurgische
Intervention stellt die einzige Möglichkeit einer kompletten Tumorresektion dar.
Darüber hinaus zeigt sich, dass Symptome, welche auf eine Kompression der
umliegenden Hirnstrukturen durch das Tumorgewebe zurückzuführen sind, sich
nach operativer Entlastung schneller bessern als nach einer Therapie mittels
stereotaktischer Radiochirurgie, beziehungsweise (fraktionierter) stereotaktischer
Radiotherapie. Nicht zu vernachlässigen jedoch sind die bekannten allgemeinen
Risiken einer intrakraniellen Operation, die auch in direkter Abhängigkeit zur
Lage des Tumors stehen.
In Bezug auf die vorhandene Literatur lässt sich auf Grund eines Mangels an
evidenzbasierten Daten keine Empfehlung in Bezug auf ein allgemeingültiges
favorisiertes Therapieverfahren bei der Behandlung von Meningeomen treffen. Es
ließ sich keine Studie finden, in der die stereotaktische Radiochirugie /
stereotaktische Radiotherapie randomisiert der mikrochirurgischen Intervention
gegenübergestellt wurde.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle Meningeome mit einer Größe > 3cm,
die
durch
Kompression
der
umliegenden
Hirnstrukturen
oder
die
Hirnnervensymptome zur Folge haben, einer primär mikrochirurgischen Therapie
zugeführt werden sollten.
Obwohl die chirurgische Entfernung von Meningeomen eine Standardprozedur ist,
zeigt diese Arbeit deutlich, dass es weiterhin einen Mangel an evidenzbasierten
Veröffentlichungen bezüglich der bestmöglichen Therapiestrategie gibt. In
63
Zukunft sollten vermehrt randomisierte Studien durchgeführt werden, die die
stereotaktische
Radiochirugie
/
stereotaktische
Radiotherapie
mit
der
konventionellen Mikrochirurgie vergleichen. Besonders bei Patienten mit
asymptomatischen Meningeomen, bei welchen die Morbiditätsrate nahe Null
liegen sollte, besteht noch vermehrter Forschungsbedarf. Hierbei sollten nicht nur
verschiedene Therapieoptionen gegenübergestellt und verglichen werden, sondern
auch der natürliche Verlauf der Erkrankung sollte in randomisierten Studien
dargestellt und verglichen werden. Um in Zukunft eine bessere Vergleichbarkeit
verschiedener Studien, sowie einen Qualitätsstandard zu gewährleisten, um somit
das Evidenzlevel zu erhöhen, sollten es Absprachen unter den Autoren geben,
welche die klinischen Endpunkte sowie die verwendeten Skalen standardisieren.
64
6 ZUSAMMENFASSUNG
Auf Grund der großen Anzahl an Veröffentlichungen mit Fokus auf die
mikrochirurgische Primärtherapie bei Meningeomen kann eine Empfehlung
hierfür unter Berücksichtigung der Lage des Tumors und der Verfassung des
Patienten ausgesprochen werden.
Die eingeschlossenen Veröffentlichungen im Bereich der Radiochirurgie sind in
ihrem Aufbau so heterogen, dass ein direkter Vergleich der einzelnen
radiochirurgischen Arbeiten sowohl in Bezug auf das klinische Ergebnis des
Patienten, den nachbeobachteten Zeitraum, als auch in Bezug auf die behandelten
Tumorlokalisationen und -größen nicht möglich ist. Es lässt sich ebenfalls keine
klare Aussage treffen, ob die stereotaktische Radiochirurgie der stereotaktischen
Radiotherapie überlegen ist.
Bei asymptomatischen Meningeomen ist die Datenlage sehr unzureichend, so dass
bei diesen Tumoren eine besonders vorsichtige Abwägung der zur Verfügung
stehenden Optionen zu erfolgen hat, bevor eine Therapie begonnen wird.
Einzig bei spinal gelegenen Meningeomen kann auf Grund der Datenlage eine
primär mikrochirurgische Therapie uneingeschränkt empfohlen werden [5, 8, 15,
24, 27, 29, 38, 45, 68]
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73
8 TABELLARISCHER ANHANG
8.1 Bewertungsformulare
Bewertungsformulare zur Kategorisierung der eingeschlossenen Literatur. Es
wurden zwei Bewertungsfragebögen verwenden. Einer für Primärstudien und ein
zweiter für Übersichtsarbeiten.
Eingeschlossen
ID:
EG:
Bewertungsformular / Primärstudie
Titel
Autor
Zeitschrift / Verlag
Fragestellung
Wortlaut
der
Fragestellung/
Zielsetzung
Methodik
Studientyp
Perspektive
Art der
ökonomischen
Evaluation
Statistische Methode
Setting
Erhebungszeitraum
Follow-up: Mittelwert
(Monate)
74
Datierung
Adressat
Anzahl beteiligter
Zentren
Patienten
Prozedere
Anzahl
Diagnose
Lokalisation
Alter: Mittelwert
(Streubereich)
GeschlechtsVerteilung:
w (%):m (%)
Histologie
Zusatzinformationen
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Intervention
Technologie
Behandlungsmodalität
Anwendungsform
Zusatztherapie
Gesundheitseffekte/Outcome
Primäre Zielgrößen
Sekundäre
Zielgrößen
Reproduzierbarkeit
der
Studienergebnisse
75
Ergebnisse
Ermittelte
Gesundheitseffekte
Kosten
Synthese
/
von
Kosten und Nutzen
/
Schlussfolgerung
Empfehlung/Fazit
Einschränkungen/
Schwächen
Zuordnung
zur
Forschungsfrage
Kommentar
Abb. A1: Bewertungsfragebogen Primärstudie
Eingeschlossen
ID:
EG:
Bewertungsformular / Übersichtsarbeiten
Titel
Autor
Zeitschrift / Verlag
Fragestellung
Wortlaut
der
Fragestellung/
Zielsetzung
76
Methodik
Anzahl
berücksichtigter
Primärstudien
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Methoden
der
Datengewinnung
Methoden
zur
Bewertung
der
Qualität
Methode
der
Zusammenführung
der Parameter
Patienten
Prozedere
Anzahl
Diagnose
Lokalisation
Alter:
Mittelwert
(Streubereich)
Geschlechtsverteilun
g: w (%):m (%)
Histologie
Zusatzinformationen
Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Intervention
Technologie
Behandlungsmodalität
Anwendungsform
Zusatztherapie
77
Gesundheitseffekte/Outcome
Primäre Zielgrößen
Sekundäre
Zielgrößen
Reproduzierbarkeit
der
Studienergebnisse
Ergebnisse
Ermittelte
Gesundheitseffekte
Kosten
Synthese
/
von
Kosten und Nutzen
/
Schlussfolgerung
Empfelung/Fazit
Einschränkungen/Sc
hwächen
Zuordnung
zur
Forschungsfrage
Kommentar
Abb. A2: Bewertungsfragebogen Übersichtsarbeiten
78
9 DANKSAGUNG
Mein Dank gilt meiner Familie, insbesondere meiner Mutter und meinem Vater,
der uns leider viel zu früh verlassen musste.
Ebenso danke ich Frau Prof. Dr. med. Kirsten Schmieder, Herrn PD. Dr. med.
Martin Engelhardt und Herrn PD. Dr. med. Ioannis Pechlivanis für das Überlassen
des Themas und die tatkräftige Unterstützung bei der Auswertung der
aufgeführten Daten.
10 LEBENSLAUF
PERSONALIEN
Name und Vorname:
Sebastian Wawrzyniak
Geburtsdatum:
18.12.1980
Geburtsort:
Dortmund
Familienstand:
ledig
SCHULISCHER WERDEGANG
1991 - 2000
Leibniz Gymnasium, Dortmund
24.06.2000
Abitur
UNIVERSITÄRER WERDEGANG
WS 2000 / SS 2007
Beginn des Studiums der Medizin an der Friedrich Schiller
Universität Jena
21.08.2002
Ärztliche Vorprüfung
25.03.2004
1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
18.04.2007
2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
20.06.2007
Approbation
BERUFSPRAKTISCHER WERDEGANG:
St. Johannes Hospital, Dortmund
03.03.2003 – 03.04.2003
Famulatur in der Klinik für Chirurgie (Aufnahme und
Betreuung von Patienten, assistieren im OP)
Friedrich Schiller Universität, Jena
01.09.2003 – 03.10.2003
Famulatur in der Klinik für Neurochirurgie (Aufnahme und
Betreuung von Patienten, assistieren im OP)
02.08.2004 – 02.09.2004
04.09.2004 – 03.10.2004
St. Joseph's Hospital, Elliot Lake, Ontario (Canada)
Famulatur Chirurgie, Innere Medizin
Privat Praxis Dr.med. Marina Petzold, Jena
Famulatur in einer Praxis für Allgemeinmedizin
1.Tertial des Praktischen Jahres, Friedrich Schiller Universität
18.10.2005 – 12.02.2006
Jena
Klinik für Anästhesiologie
2.Tertial des Praktischen Jahres, Kantonsspital Winterthur
13.02.2006 – 02.06.2006
(Schweiz)
Klinik für Chirurgie
3.Tertial des Praktischen Jahres (1.Teil) Friedrich Schiller
06.06.2006 – 31.07.2006
Universität, Jena
Klinik für Endokrinologie / Diabetologie
3.Tertial des Praktischen Jahres (2.Teil) St. Michaels Hospital
01.08.2006 – 31.09.2006
Toronto, Ontario (Canada)
Klinik für Innere Medizin
01.08.2007 – 30.06.2009
05.06.2008 - 07.06.2008
28.11.2008 – 06.12.2008
Assistenzarzt in der Klinik für Neurochirurgie Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum Langendreer
Weiterbildung Neuronavigation Brain Lab (Deutschland,
Feldkirchen)
Fachkundenachweis “Rettungsdienst”
Zusatzbezeichnung “Notfallmedizin”
Praktikum in der Klinik für Neurochirurgie, Abt. für Tiefe
25.06.2009 – 23.07.2009
Hirnstimulation Vanderbilt University Nashville TN
01.08.2009 – 30.06.2011
01.08.2011 –
Assistenzarzt in der Abteilung für Neuroradiologie Klinikum
Rechts der Isar der Technischen Universität München
Assistenzarzt in der Abteilung für Augenheilkunde Klinikum
Rechts der Isar der Technischen Universität München