High Grade Glioma und Glioblastom

Anaplastische Gliome und Glioblastome
1. Definition und Basisinformation:
Hierunter versteht man zum einen die von der WHO als Grad III ("maligne")
eingestuften entdifferenzierten Astrozytome, Oligodendrogliome, Oligo-Astrozytome
und Ependymome. "Entdifferenziert" kann bedeuten: sekundäre Progression eines
ursprünglich differenzierten Glioms Grad II, oder aber primäre Manifestation als
anaplastisches Gliom mit den mikroskopischen Merkmalen der Zell- und
Kernpolymorphie, der mitotischen Aktivität und der Endothelproliferation.
Bevorzugtes Auftreten im mittleren Lebensalter, überwiegend in den GroßhirnHemisphären, meist mit diffuser Infiltration des umgebenden Hirngewebes.
Zum anderen wird das Glioblastom des Gehirns subsumiert, ein hochmaligner, rasch
und diffus infiltrierend wachsender Tumor mit Neigung zu großvolumiger zentraler
Nekrose und peritumoröser Ödembildung. Histopathologisch charakterisiert durch
Gewebs- und Zellpolymorphie, hohe Mitoserate, ausgeprägte Gefäßproliferation,
strichförmige oder flächenhafte Tumorgewebsnekrosen. Ein Teil der Glioblastome
entsteht sekundär durch fortschreitende Anaplasie aus Gliomen höherer
Differenzierung. Seltene Varianten sind das Glioblastom mit sarkomatöser
Komponente (Gliosarkom), das dem Glioblastom herkömmlicher Prägung
prognostisch gleichzustellen ist, sowie das sog. Riesenzellglioblastom, dessen
bessere Abgrenzung gegenüber dem Hirngewebe eine etwas günstigere Prognose
bedingt.
Wichtige klinische Prognosefaktoren für ein besseres Behandlungsergebnis sind:
Das Alter des Patienten (< 60 Jahre), ein Karnofsky Performance Scale Score (KPS)
größer 70, eine vollständige Radiotherapie mit einer Gesamtdosis von mindestens 54
Gy, eine Totalresektion des Tumors und mit eingeschränkter Signifikanz die
Durchführung einer Chemotherapie und die erneute (Zweit-)Kraniotomie bei
Vorliegen eines Rezidivtumors (Stark 2005).
2. Diagnostik:
2.1 Symptome:
Die Erstmanifestation eines Hirntumors kann auf zweierlei Weise erfolgen: einerseits
durch neurologische Herdstörungen wie z.B. Hemiparese, Aphasie, Hemianopsie
oder auch Krampfanfälle, andererseits durch Symptome der intrakraniellen
Drucksteigerung als Ausdruck einer klinisch bis dato inapparent entwickelten
Raumforderung oder Liquorabflußstörung, im klinischen Sprachgebrauch oft -nicht
ganz korrekt- als "Hirndruck" bezeichnet. Beide Manifestationsformen sind in ihrer
Kausalität zunächst mehrdeutig und lassen neben der tumorbedingten Entstehung in
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erster Linie auch an eine vaskuläre oder entzündliche Akut-erkrankung des Gehirns
denken.
Glioblastome zeichnen sich durch eine meist sehr kurze Anamnese von Wochen
oder
wenigen
Monaten
aus.
Manifestation
durch
Hirndruckzeichen,
herdneurologische Ausfälle oder Epilepsie.
2.2 Anamnese:
Jeder Verdacht auf einen raumfordernden intrakraniellen Prozess erfordert eine
genaue Erhebung der Anamnese (zeitliche und qualitative Symptomentwicklung,
Anfalls-Charakteristik, Auftreten klinischer Hirndruckzeichen wie Kopfschmerz,
Erbrechen und Bewusstseinsstörung, frühere Tumorerkrankungen oder Hinweise auf
ein aktuelles malignes Geschwulstleiden); vom Patienten selbst zu erfragen oder im
Falle einer Bewusstseinsstörung als fremdanamnestische Exploration der
Angehörigen.
2.3 Körperliche Untersuchung:
Die körperliche Untersuchung und Erhebung einfacher klinischer Parameter können
beim Hirntumor-Patienten unter Umständen weiteren Aufschluss über die Art der
Tumorerkrankung sowie über das Ausmaß der intrakraniellen Drucksteigerung, d.h.
die Dringlichkeit therapeutischer Akutmaßnahmen liefern.
Daran schließt sich eine Untersuchung der wichtigsten neurologischen Funktionen
an, begrenzt auf die präzise und zielgerichtete Prüfung der entscheidenden
Funktionssysteme: Bewusstseinslage (Reaktion auf Ansprache, Orientiertheit,
Merkfähigkeit);
Hirnnervenfunktionen
(Pupillenverhalten,
Gesichtsfeld,
Augenmotilität, mimische Innervation, Schutzreflexe); - Motorik (Gangbild, grobe
Kraft,
Tonus);
Sensibilität;
Reflexstatus
(Muskeleigenreflexe,
Pyramidenbahnzeichen); Sprache (spontane Sprachproduktion, Nachsprechen,
Wortverständnis); - zerebellare Funktionen (Koordination, Augenbewegungen,
Gleichgewicht). In Fällen fortgeschrittener intrakranieller Drucksteigerung und bei
Raumforderungen der hinteren Schädelgrube kann der Nachweis einer Nackensteife
(Meningismus) auf eine vital bedrohliche Einklemmungsgefahr hindeuten und muss
differentialdiagnostisch gegenüber Entzündung oder Blutung in den Liquorraum
abgegrenzt werden.
2.4 Labordiagnostik:
Bei Glioblastomen mit ausgeprägter zentral nekrotischer Komponente ist die
differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber einem Hirnabszess erforderlich:
Anamnese (entzündlicher Streuherd?), Fieber, Leukozytose, BSG-Beschleunigung.
Zu beachten ist allerdings, dass im Stadium der aktuellen klinischen Manifestation
des Hirnabszesses entzündliche Parameter wie Fieber, Leukozytose, Meningismus
oder auch Zellzahlerhöhung im Liquor nicht oder nicht mehr anzutreffen sein
müssen.
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2.5 Radiologische Untersuchungen:
MRT: T1-gewichtet, nativ und nach Gabe von 0,1 - 0,2 mmol eines
paramagnetischen Kontrastmittels (eventuell mit Magnetization Transfer-Puls),
axialer Scan und 2. Ebene: koronar od. sagittal; T2- oder Flair-Sequenz, axialer
Scan, fakultativ 2. Ebene; 3 - 4 mm Schichtabstand; T2*-Sequenz sowie MRSpektroskopie, Perfusions-MRT, Diffusions-MRT oder funktionelles MRT im
Bedarfsfall.
CT (nur wenn MRT nicht möglich): axialer Scan, nativ und nach Gabe von 1 - 1,5 ml
KM/kg KG, 4 - 8 mm Schichtabstand, Weichteil-Fenster
Angiographie, FDG-PET nur in besonderen Fällen.
a
b
Abbildung: Glioblastom im rechten Temporallappen; (a) nativ T1-gewichtetes MRT,
(b) nach Gadolinium-Gabe girlandenförmige Anreicherung
2.6 Endoskopische Untersuchungen:
Bei intraventrikulären Prozessen zur bioptischen Gewebespezifizierung.
2.7 Zusatzdiagnostik:
Röntgen-Thorax; Routine-EKG
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2.8 Wichtigste Differentialdiagnosen:
Maligne Hirntumoren anderer Ätiologie und insbesondere
Hirnabszesse und andere Entzündungen, Hirnblutungen
Hirnmetastasen,
3. Stadieneinteilung:
Grad I Gliome Tumoren mit niedrigem Proliferationspotential und der
Möglichkeit einer Heilung nach alleiniger Operation.
Grad II Gliome sind langsam, aber diffus-infiltrativ wachsende Tumoren mit
einer erheblichen postoperativen Rezidivneigung, wenngleich oft erst nach
mehreren Jahren. Charakteristisch ist eine Progressionstendenz hin zu
höheren Malignitätsgraden.
Grad III Gliome sind proliferationsaktiv, invasiv wachsend, weisen deutliche
histologische Merkmale der Anaplasie auf. Sie rezidivieren trotz multimodaler
Therapiekonzepte nahezu ausnahmslos, meist innerhalb weniger Jahre.
Der hochgradigen histopathologischen Malignität des Glioblastoms (=Grad IV)
entspricht dessen klinisches Verhalten, das durch sehr kurze
Entwicklungsdauer, rapid invasives Wachstum und durch eine sich meist
innerhalb der ersten 12 Monate manifestierende Rezidivbildung alle anderen
Hirntumoren an Bösartigkeit weit übertrifft.
Zur histologischen Charakterisierung siehe Tabelle.
Tumortyp
Astrozytäre Tumoren
Pilozytisches Astrozytom
Differenziertes Astrozytom
Anaplastisches Astrozytom
Glioblastoma multiforme
Oligodendrogliale Tumoren
Isomorphes Oligodendrogliom
Anaplastisches Oligodendrogliom
Gemischte Gliome
Differenziertes Oligo-Astrozytom
Anaplastisches Oligo-Astrozytom
Ependymale Tumoren
Ependymom
Anaplastisches Ependymom
WHO-Grading
1°
2°
3°
4°
2°
3°
2°
3°
2°
3°
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4. Therapie:
4.1 Chirurgische Therapie:
Therapeutischer Standard beim Glioblastom ist die operative Exstirpation. Ziel der
Operation ist eine weitgehende, möglichst vollständige Entfernung des Glioblastom
innerhalb seiner makroskopisch sichtbaren Grenzen. Wenngleich über die
prognostische Bedeutung des Resektionsausmaßes in Fachkreisen noch keine
Einigkeit besteht, so sprechen doch die auf einer frühen postoperativen Kontrolle
(MRT am 1.-2. postop. Tag) basierenden Befunde dafür, dass der Operationsumfang
das progressionsfreie Intervall und auch die Überlebenszeit deutlich beeinflusst.
Andererseits müssen beim Glioblastom wegen seiner elementar schlechten
Prognose Operationsindikation und Resektionsradikalität noch wesentlich strikter als
bei den weniger malignen Gliomen entschieden werden nach dem Grundsatz einer
möglichst geringen Morbidität und hohen Überlebensqualität. Dies schließt a priori
solche Tumoren aus, deren Größe und Lokalisation schwerwiegende neurologische
Befundverschlechterungen als Eingriffsfolge erwarten lassen, etwa durch
unmittelbare Nachbarschaft zu Zentren für Motorik und Sprache, durch Lokalisation
im Balken oder in den Stammganglien. Ebenso sollte die Indikation bei Patienten mit
fortgeschrittenen neurologischen Ausfällen, in schlechtem internistischem Status und
in höherem Lebensalter zurückhaltend gestellt werden.
Wenngleich die moderne bildgebende Diagnostik heute mit großer Zuverlässigkeit
die Verdachtsdiagnose "Glioblastom" zulässt, muss bei inoperablen Fällen
insbesondere im Hinblick auf eine strahlentherapeutische Entscheidung oder zum
Ausschluss eines Hirnabszesses oder einer Metastase der bioptische Nachweis
gefordert werden. Dieser erfolgt am sichersten als stereotaktische Serienbiopsie.
Bei anaplastischen Gliomen – selten auch bei Glioblastomen - mit zentralnekrotischen Anteilen kann die Implantation eines Ommaya-Punktionsreservoirs zur
intermittierenden Druckentlastung erwogen werden. Allerdings sollte diese palliative
Maßnahme hier wirklich nur in Ausnahmefällen erfolgen (junger Patient, gute
Performance, protrahierter Krankheitsverlauf; Nekrose als Folge der Strahlen- oder
Chemotherapie).
4.2 Chemotherapie:
Im Gegensatz zu Operation und Radiatio ist die Chemotherapie noch nicht
allgemeiner Standard der primären Behandlung.
Bei Grad III-Gliomen, und hier insbesondere bei den oligodendroglialen Tumoren
scheint sie jedoch auch in der Primärtherapie erfolgreich zu sein (Siew 2004).
Welcher Stellenwert der primären Chemotherapie bei WHO Grad III Tumoren
zukommt, wird derzeit in einer multizentrischen Studie untersucht. Die Ergebnisse
werden in 2006 erwartet.
Bei Glioblastomen scheint die Chemotherapie in der Primärbehandlung in
Kombination mit der Radiotherapie bessere Behandlungsergebnisse zu erreichen als
die Radiotherapie alleine.
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Die wichtigste Bedeutung hat die Chemotherapie in der Behandlung von Hirntumoren
bisher jedoch in der Rezidivtherapie. Sie wird als Monotherapie mit alkylierenden
Substanzen wie Temozolomide oder Nitrosoharnstoffderivaten (ACNU,BCNU,CCNU)
oder als Kombinationstherapie (z.B. Procarbazin+CCNU+Vincristin; CCNU + VM26.)
Zahlreiche andere Schemata in diversen Studienprotokollen sind bisher ohne
Nachweis einer eindeutig überlegenen Wirksamkeit (s. auch Grossmann 2004)
4.3 Strahlentherapie:
Die Strahlentherapie gehört, zusammen mit der operativen Behandlung, zur
Standardtherapie der anaplastischen Gliome WHO Grad III und des Glioblastoms. So
wird nach Operation eine Nachbestrahlung (Tumorvolumen und Sicherheitssaum von
2 cm, 57 Gy GHD, ggf. stereotaktischer Einzeit-Boost auf soliden Resttumor), immer
durchgeführt. Aufgrund positiver Ergebnisse wird die Strahlentherapie in Verbindung
mit einer adjuvanten Chemotherapie durchgeführt (Kortmann 2003, Carpentier 2005,
Stupp 2005).
Bei Tumorrezidiven können auch radiochirurgische Maßnahmen angezeigt sein,
wenn kleine Rezidivtumoren chirurgisch nicht behandelbar erscheinen.
4.4 Supportive Behandlungen
In fortgeschrittenen Stadien der Tumorprogression und der neurologischen
Funktionseinbußen (Hemiparese, Aphasie) ist schließlich die symptomatische
antiödematöse Therapie mit Kortikoiden (Dexamethason: 2x2 mg bis 4x4 mg) nicht
selten noch über etliche Wochen oder Monate in der Lage, die Lebensqualität in
einem erträglichen Rahmen zu stabilisieren. Alternativ kommt die Anwendung von
Boswellia serrata (H15) zur Hirnödemtherapie in Frage. Sie sollte dann beendet
werden, wenn ihre Wirksamkeit sich erschöpft und Hirndruckzeichen die beginnende
finale Dekompensation des Patienten ankündigen.
4.5 Zusatztherapien:
Die trotz aller Anstrengungen äußerst schlechte Prognose des Glioblastoms
rechtfertigt verschiedenartige weitere Behandlungsansätze systemischer oder lokaler
Natur, die unter dem Begriff der "immunologisch basierten Therapie" oder des
"Genetic engineering" zusammengefaßt werden können. Alle diese Therapieoptionen
befinden sich im Stadium der experimentellen klinischen Studien, eine abschließende
Wertung ist noch nicht möglich.
Im Prinzip sind verschiedene Angriffspunkte der Therapie denkbar, alle werden
zurzeit in unterschiedlichen Studien überprüft.
 Immunologie
 Angiogenese
 Chemotherapie
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 Gentherapie
Zur Zeit am weitesten Erfolg versprechend scheinen Antikörper-basierte
Immuntherapien, Vakzinierungen mit autologen Virus-modifizierten Tumorzellen
(Steiner 2004), sowie die Gabe von Inhibitoren der Signalinduktion (Übersicht bei
Grossmann 2004). Auch virale Vektoren in der Glioblastomtherapie erleben eine
Renaissance (Carpentier 2005).
4.6 Flow-Chart-Therapie:
Maligne Gliome
Anaplastische Gliome WHO III
Glioblastome
Therapieplanung nach MRT
abhängig von: Karnofsky
Lokalisation
Alter > 75 Jahre
Negative Prognosefaktoren:
● nur antiödematös
● und/oder antikonvulsiv
MRT-Bildgebung
Stereotaktische Biopsie
Nur bei klinischer Besserung
Mikrochirurgische Resektion
● Neuronavigation
● MRT intraoperativ
● Radikalitätskontrolle
wenn MRT-Bildgebung unklar:
Stereotaktische Biopsie/Histologie
Postoperative Strahlentherapie
adjuvante Chemotherapie
Strahlentherapie/Chemotherapie
Ggf. keine Therapie oder:
Strahlentherapie/Chemotherapie
Experimentelle Therapieverfahren
Rezidivverdacht/Progress
Rezidivverdacht/Progress
Ungünstige Prognosefaktoren: Höheres Alter (> 60 Jahre), KPS ≤ 70
Histologie
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5. Verlaufskontrolle und Remission:
Die hohe Rezidivrate anaplastischer Gliome WHO 3° macht regelmäßige MRTVerlaufskontrollen alle 4-6 Monate erforderlich, bei Verdacht auf das Vorliegen eines
Rezidivs verkürzt auf 3-4 Monate um möglichst rasch therapeutische Maßnahmen
einleiten zu können (Operation? Radiatio? Chemotherapie?).
Die Nachbetreuung des Glioblastompatienten (WHO 4°) nach Operation und
Bestrahlung
muss
krankheitsund
Behandlungsbedingte
neurologische
Funktionsstörungen berücksichtigen (Krankengymnastik, Logopädie). Hilfreich ist die
krankengymnastische Betreuung im häuslichen Umfeld, ihre auch psychologisch
stabilisierende Bedeutung darf nicht unterschätzt werden. Ist eine evtl. auch nur
kurzfristige Rückkehr in das frühere Berufsleben möglich, so sollte dies - ebenfalls
seiner psychologischen Komponente wegen - unterstützt werden; ggf. muss eine nur
stundenweise tägliche Beschäftigung ermöglicht werden.
Nach Abschluss der Primärbehandlung sollte unbedingt der Nutzen einer
neurologischen Rehabilitationsbehandlung geprüft werden zum einen zur
Verbesserung fokaler Defizite (Aphasie, Paresen) zum anderen zur Unterstützung
bei der Krankheitsverarbeitung und ggf. bei der Vorbereitung einer beruflichen
Reintegration.
Die hohe Rezidivneigung macht regelmäßige klinische Nachuntersuchungen mit
MRT-(CT-)Kontrollen in ca. 3-monatigen Abständen sinnvoll. In Einzelfällen kann
hierdurch ein Rezidivtumor rechtzeitig entdeckt und unter günstigen Umständen ein
zweites Mal operiert werden. Selbst wenn in sehr vielen Fällen auch der frühzeitige
Nachweis der erneuten Tumorprogression bzw. des Rezidivs keine unmittelbaren
operativen oder strahlentherapeutischen Konsequenzen mehr zulässt, da durch
Tumorausdehnung und Vorbestrahlung diese Optionen erschöpft sind, liegt darin
doch eine wichtige allgemeine Aufgabe der Nachbetreuung: der Patient schöpft aus
dem regelmäßigen Kontakt mit dem ihm vertrauten Therapeuten Zuversicht und
Hoffnung, oft ergibt sich dabei auch die Möglichkeit zur stufenweisen Aufklärung und
zur Begleitung des Patienten und seiner Angehörigen, sich mit dem schließlich
unvermeidlichen Schicksal des progredienten Tumorleidens abzufinden.