Infektiologie & Spitalhygiene
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Infektiologie & Spitalhygiene Weissbuch 2013 Inhaltsverzeichnis Allgemeine Infektiologie 3 Sepsis und empirische Infekttherapie ................................................................................................ 3 Infektiöse Endokarditis (IE) ................................................................................................................ 7 Intravaskuläre Katheterinfekte: Phlebitis, Infektion und Sepsis .........................................................16 Ambulant erworbene Pneumonie .....................................................................................................21 Spital-erworbene Pneumonie ...........................................................................................................26 Tuberkulose .....................................................................................................................................31 Harnweginfekt (HWI) ........................................................................................................................42 ZNS-Infektionen ...............................................................................................................................45 Gelenkprotheseninfektionen .............................................................................................................58 Zecken-übertragene Erkrankungen in der Schweiz ..........................................................................64 Dosierung von Anti-Infektiva bei Patenten auf der Intensivstation mit schweren Infektionen und Niereninsuffizienz, Hämodialyse und Hämofiltration (für Erwachsene): ............................................71 HIV-Infektion 77 Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion und erworbenes Immundefizit-Syndrom (AIDS) .....77 Antiretrovirale Medikamente .............................................................................................................80 Liste der möglichen Abklärungen von symptomatischen HIV-infizierten Patienten ...........................84 Opportunistische Infektionen: Neurologische Krankheitsbilder bei HIV-Infektion ..............................87 Opportunistische Infektion bei HIV-Patienten: Prophylaxe und Therapie ..........................................89 HIV in der Geburtshilfe ...................................................................................................................101 Postexpositionsprophylaxe (PEP) ..................................................................................................107 Infektionen bei Immunsuppression 112 Prophylaxe und empirische antimikrobielle Therapie bei febrilen neutropenischen Patienten (Isolierstationsrichtlinien) ................................................................................................................112 Cytomegalievirus (CMV)-Infektion beim immunkompromittierten Patienten ....................................139 Impfungen bei transplantierten Patienten .......................................................................................145 Tropenmedizin 149 Malaria-Richtlinien ..........................................................................................................................149 Diverses 155 Interpretation von Körperflüssigkeiten ............................................................................................155 Massnahmen bei möglicher Tollwutexposition ................................................................................157 Chirurgische Prophylaxe ................................................................................................................161 Wir danken allen Autoren des Weissbuches Infektiologie & Spitalhygiene (Kontakt: [email protected]). Die hier aufgeführten Richtlinien zu Indikationen und Dosierungen von Antibiotika dienen zur Orientierung für den behandelnden Arzt. Zusätzliche wichtige klinische Informationen müssen im individuellen Fall berücksichtigt werden und können Indikationen und Dosierungen wesentlich beeinflussen. Die Verantwortung für die Verschreibung liegt einzig beim behandelnden Arzt, Dosierungen sind nachzuprüfen und ggf. anzupassen. Mai 2013 1 Index Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) ................................................................................ 77, 87 Ambulant erworbene Pneumonie .......................................................................................................... 21 Antiretrovirale Therapie ........................................................................................................... 80, 81, 102 Ascitespunktion ................................................................................................................................... 155 Chirurgische Prophylaxe ..................................................................................................................... 161 Community-acquired pneumonia ........................................................................................................... 21 Cytomegalievirus-Infektionen .............................................................................................................. 139 Empirische Infekttherapie ................................................................................................................ 3, 118 Encephalitis ........................................................................................................................................... 45 Endokarditis ............................................................................................................................................ 7 Fieber .............................................................................................................................................. 3, 118 Fieber in Neutropenie .......................................................................................................................... 118 Gelenkprotheseninfektionen .................................................................................................................. 58 Harnweginfekt ....................................................................................................................................... 42 Hirnabszess .......................................................................................................................................... 52 HIV-Infektion ......................................................................................................................................... 77 Hospital-acquired pneumonia ................................................................................................................ 26 Immunsuppression ........................................................................................................................ 77, 112 Impfungen nach Transplantationen ..................................................................................................... 145 Isolierstationsrichtlinien ....................................................................................................................... 112 Katheterinfekt ........................................................................................................................................ 16 Kniegelenkpunktion ............................................................................................................................. 155 Körperflüssigkeiten .............................................................................................................................. 155 Lumbalpunktion ................................................................................................................................... 155 Malaria ................................................................................................................................................ 149 Meningitis .............................................................................................................................................. 45 Niereninsuffizienz (Antibiotikadosierung) ............................................................................................... 71 Nosokomiale Pneumonie....................................................................................................................... 26 Opportunistische Infektionen bei HIV..................................................................................................... 89 Phlebitis ................................................................................................................................................ 16 Pilz-Infektionen .................................................................................................................................... 136 Pleurapunktion .................................................................................................................................... 155 Pneumonie ................................................................................................................................ 21, 26, 31 Porth-a-Cath.......................................................................................................................................... 16 Postexpositionsprophylaxe .......................................................................................................... 103, 107 Prophylaxe (Endokarditis) ..................................................................................................................... 13 Prophylaxe (präoperativ) ..................................................................................................................... 161 Protheseninfektionen ............................................................................................................................. 58 Punktion .............................................................................................................................................. 155 Rabies ................................................................................................................................................. 157 Sepsis ............................................................................................................................................... 3, 16 Spital-erworbene Pneumonie ................................................................................................................ 26 Tollwut ................................................................................................................................................. 157 Tropenkrankheiten .............................................................................................................................. 149 Tuberkulose .......................................................................................................................................... 31 Zecken-übertragene Krankheiten .......................................................................................................... 64 ZNS-Infektionen .................................................................................................................................... 45 Mai 2013 2 Allgemeine Infektiologie Sepsis und empirische Infekttherapie Letzte Revision: April 2012 1. Definitionen 1.1. Bakteriämie: Nachweis von Bakterien in der Blutkultur Transient: Dauer wenige Minuten; z.B. während Endoskopien, Zahnextraktionen und Manipulationen von infektiösen Herden Kontinuierlich: Dauer Stunden, Tage oder noch länger; 100% positive Blutkulturen; ist ein klarer Hinweis auf einen intravaskulären Herd (Endokarditis, septische Thrombose, infiziertes Aneurysma, infizierte Gefässprothese). Intermittierend: positive Blutkulturen nur zu Beginn der klinischen Symptome (evtl. Patient noch afebril); v.a. bei extravaskulären Infektionsherden wie z.B. einer Cholangitis oder einer Pyelonephritis. 1.2. SIRS (systemic inflammatory response syndrome): Mindestens zwei der folgenden Entzündungszeichen: Temperatur >38°C (tympanal) oder <36°C, Tachypnoe >20/min, PaCO2 < 4.25kPa/32mmHg, Tachykardie >90/min und Leukozyten >12x109/L oder <4x109/L oder >10% stabkernige Neutrophile. 1.3. Sepsis: SIRS mit dokumentiertem Infektfokus (klinisch oder mikrobiologisch) 1.4. Schwere Sepsis (in-hospital-mortality ca. 30%): Sepsis mit Hypotension (BD syst. < 90mmHg oder Abfall 40mmHg) oder Zeichen einer Organdysfunktion: Oligurie < 0.5 ml Urin/kg KG in 1h bei liegendem Blasenkatheter oder Nierenersatzverfahren oder Kreatininanstieg > 0.5mg/dl, marmorierte Haut, kapilläre Reperfusion > 3s, arterielle Hypoxämie (PaO2/FiO2 <300), Ileus (fehlende Darmgeräusche), disseminierte intravasale Gerinnung (INR > 1.5 oder aPTT > 60s), Thrombopenie (< 100'000/ml), kardiale Dysfunktion (Echokardiographie) Laktat > 1mmol/L, neue Bewusstseinsstörung u/o abnormes EEG, Hyperbilirubinämie (> 70mmol/L). 1.5. Septischer Schock (in-hospital-mortality ca. 50%): Schwere Sepsis mit Zeichen der Organminderperfusion und Hypotension (BD syst. < 90mmHg oder Abfall 40mmHg) trotz adäquater Rehydrierung (40-60ml/KG NaCl oder 2030ml/KG kolloidale Flüssigkeiten) oder: Vasoaktiva für Hypotonie und Zeichen der Organminderperfusion 1.6. Multiorganversagen (MOF) Verminderte Organfunktion bei einem akut erkrankten Patienten, so dass die Homöostase nicht ohne Intervention erhalten werden kann (primär oder sekundär). Mai 2013 3 2. Diagnostik/Fokusabklärung Da eine Sepsis empirisch möglichst gezielt behandelt werden soll, und da ein nicht sanierter Fokus die Prognose erheblich verschlechtern kann, ist die Suche des Primärherdes wichtig. 2.1. Anamnese/Status Ausführliche Anamnese und vollständiger klinischer Status 2.2. Infekt-Labor - Bakt. Kulturen (Blut, Urin, Sputum, Wunde, Pleurapunktat, Ascites, Liquor, Gelenkspunktat) - Hautläsionen biopsieren (Gram, Kultur) - differenziertes Blutbild, CRP, Leber- und Nierenfunktion (Antibiotikadosierung) - evtl. Serologien gemäss klinischer Verdachtsdiagnose 3. Therapie 3.1. Allgemeines - optimale supportive Therapiemassnahmen - rascher Beginn einer empirischen Antibiotikatherapie - chirurgische Fokussanierung 3.2. Antibiotika Bei Sepsis (SIRS-Kriterien s. Kapitel „Fieber“) sollte die antibiotische Therapie möglichst rasch empirisch eingeleitet und später gezielt angepasst werden. Die Prognose der Sepsis/septischen Schocks ist abhängig vom Zeitpunkt des Starts einer adäquaten Therapie. 3.2.1. Checkliste vor Antibiotikatherapie Vor jeder Antibiotikatherapie sollten die folgenden Fragen gestellt werden: - Antibiotikum auf Grund der Klinik (Hinweis für bakteriellen Infekt) indiziert? - Mikrobiologische Diagnostik erfolgt? - Ist eine sofortige empirische Therapie notwendig, oder können die mikrobiologischen Resultate abgewartet werden? - Wahl des Antibiotikums? (DD Erreger, Keim-Spektrum, Pharmakokinetik, Toxizität, Preis) - Synergistische Kombination nötig (z.B. Endokarditis)? - Zusatzprobleme (Immunsuppression)? - Verabreichung: Allergien, Applikationsart (i.v., p.o.), Dosis, Niereninsuffizienz, Dauer? - Fokussanierung notwendig? 3.2.2. Richtlinien zur empirischen Infekttherapie Die untenstehenden Empfehlungen gelten primär für Patienten ohne vorbestehende ABXTherapie und ohne Niereninsuffizienz. Bei vorbestehender/kürzlich stattgehabter ABX-Therapie, muss dies bei der Wahl der Antibiotika berücksichtigt werden. Ebenso müssen bekannte Kolonisierungen mit multiresistenten Keimen (z.B. ESBL) beachtet werden. Die nachfolgend genannten Alternativtherapien für Patienten mit nicht-IgE vermittelter Penicillinallergie sind nicht anzuwenden bei Patienten mit Typ 1-Penicillinallergie (Anamnese von anaphylaktischer Reaktion, Bronchospasmus, Gesichts-/Hals-/Larynxödem). Bei Typ1Penicillinallergie sollte die Antibiotikatherapie individualisiert und ggf. mit dem DA Infektiologie besprochen werden. Die nachfolgende Tabelle ist als kurze Übersicht zur empirischen Antibiotikatherapie gedacht, detaillierte Informationen finden sich in den entsprechenden Weissbuchkapiteln. Mai 2013 4 Organsystem/Klinik Abdominale Infekte - ambulant erworben, hämodynamisch stabil - proximal bis Jejunum - distal (Ileum, Colon) - nosokomial oder hämoynamisch instabil Arthritis, septisch Encephalitis Endokarditis - Nativklappe - Prothesenklappe - < 1 Jahr postoperativ - > 1 Jahr postoperativ Empirische Therapie Alternative (Penicillinunverträglichkeit, nicht Typ 1-Allergie) Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v oder Ceftriaxon 1x2g i.v.+ Metronidazol 3x500mg i.v. Ceftriaxon 1x2gi.v. + Metronidazol 3x500mg i.v/p.o. Ceftriaxon 1x2g i.v.+ Metronidazol 3x500mg i.v. Ceftriaxon 1x2gi.v. + Metronidazol 3x500mg i.v./p.o. Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v Meronem 3x1g i.v. Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v Zovirax 3x10mg/kg i.v. (bei Verdacht auf Herpesencephalitis) Cefazolin 3x2g i.v. Amoxicillin/Clavulansäure 4x2.2g i.v.+ Gentamicin 1x3mg/kg i.v. Cefazolin 3x2g i.v.+ Gentamicin 1 1x3mg/kg i.v. Vancomycin 2x15mg/kg i.v.+ Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v.+ Rifampicin 2x600mg i.v. Vancomycin 2x1g i.v.+ Gentamicin 1x3mg/kg i.v.+ Rifampicin 2x600mg i.v. wie Nativklappe + Rifampicin 2x600mg i.v. wie Nativklappe + Rifampicin 2x600mg i.v. Cefazolin 3x2g i.v., evtl. Clindamycin 3x600mg po bei wenig ausgeprägtem Befund Cefepim 3 x 2g i.v. + Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Meropenem 3x2g i.v. Erysipel/Weichteilinfekt Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. Fieber in Neutropenie ohne Fokus (< 500 Neutrophile) Cefepim 3 x 2g i.v. + Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v + Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Hirnabszess - ohne Operation/Trauma Ceftriaxon 2x2g i.v.+ Metronidazol 4x7.5mg/kg i.v. (max. 4g/d) Ceftriaxon 2x2g i.v.+ Rifampicin 2x600mg i.v. Meropenem 3x2g i.v. Ceftriaxon 2x2g i.v. ± Amoxicillin 6x2g i.v. evtl. + Vancomycin 2x1g i.v. Imipenem 4x500mg i.v. + Clindamycin 3x900mg i.v. Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v + Clindamycin 3x900mg i.v. Meropenem 3x2g i.v. Pneumonie: - Aspiration und CAP (schwere CAP) Amoxicillin/Clavulansäure 3x1.2-2.2g i.v (+ Clarithromycin 2x500mg) Ceftriaxon 1x2g für CAP Ceftriaxon 1x2g i.v. + Metronidazol 3x500mg i.v./p.o. (bei Aspiration) - hospital acquired < 6 d Amoxicillin/Clavulansäure 3x1.2-2.2g i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. - hospital acquired > 6 d und VAP Sepsis ohne Fokus - ambulant erworben Piperacillin/Tazobactam 3x4.5.g i.v. Cefepim 2x2g i.v. Amoxicillin/Clavulansäure 3x2.2g i.v. ± Amikacin 1x15mg/kg (max. 1g/d) Cefepim 2x2g i.v. - nosokomial erworben Urosepsis Piperacillin/Tazobactam 3x4.5g i.v Ceftriaxon 1x2g i.v. Cefepim 3x2g i.v. Ceftriaxon 1x2g i.v. - nach Trauma - nach Operation Meningitis, bakteriell - bei Auslandanamnese Nekrotisierende Faszitis Mai 2013 Meropenem 3x2g i.v. Vancomycin 2x1g i.v. und Rücksprache mit DA Infektiologie Imipenem 4x500mg i.v. + Clindamycin 3x900mg i.v. 5 4. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. Mai 2013 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 20:864-874, 1992 Annane D, Bellisant E and Cavaillon JM: Septic shock. Lancet 365:63-78, 2005 Bochud PY, Glauser MP and Calandra T: Antibiotics in sepsis. Int Care Med 27:S33-S48, 2001 Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345:1368-1377, 2001 Dellinger RP, Vincent JL: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Intensive Care Med 34:17–60, 2008 6 Infektiöse Endokarditis (IE) Letzte Revision: April 2013 1. Keimidentifikation Mindestens 3 x 2 Blutkulturen (BK) entnehmen aus peripherer Vene Akute Endokarditis: Entnahme der BK über ca. 30 Minuten verteilt (rasche empirische Therapie indiziert) Subakute Endokarditis: Entnahme der BK nach 0, 2 und 4 Stunden; falls klinisch vertretbar nach 12 Stunden Vorgängige Antibiotikatherapie: Antibiotika Stopp falls klinisch vertretbar, dann Entnahme von 5-10 BK über mehrere Tage verteilt Wichtig: Vermerk „Endokarditisverdacht“ auf Formular für Mikrobiologielabor (längere Bebrütungszeit, spezielle Subkulturen) Bei Streptokokken Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für Penicillin G, bei Enterokokken Ausschluss einer high level-Resistenz gegen Gentamicin und Streptomycin. Mögliche Diagnostik bei Kultur-negativer IE: Serologien: Coxiella burnetii (Phase I IgG), Bartonella spp., Brucella spp., Chlamydophila spp. und Mycoplasma spp. Isolatorblutkulturen: für spezifische, nicht auf üblichen Nährmedien wachsende Keime (speziell verlangen) 2. Diagnose der IE mittels modifizierter Duke-Kriterien Major Kriterien Minor Kriterien 1. Positive Blutkulturen: 2 sep. BK, beide positiv für typischen IEassoziierten Keim* oder persistierend pos BK: 2 mehr als 12h auseinander, oder 3 hintereinander, oder die Mehrheit von mind. 4 BK abgenommen über 1h 2. Evidenz für endokardiale Beteiligung: - ECHO: Vegetationen auf Klappenapparat oder implantiertem Material, perivalvulärer Abszess, neue Dehiszenz Kunstklappe - neues Insuffizienz-Geräusch 3. Positive Q-Fieber Serologie (antiphase I IgG > 1:800) oder einzelne BK pos. für Coxiella burnetii 1. Prädisposition: Kunstklappe, Valvulopathie, IVDU 2. Fieber > 38°C 3. Vaskuläre Phänomene: art. Embolien, mykot. Aneurysma, Janeway, intrakranielle od. Bindehaut Hämorrhagien 4. Immunologische Phänomene: Glomerulonephritis, Osler-Knötchen, Petechien, pos. Rheumafaktor, Roth spot 5. Einzelne BK pos. mit typischem Keim o. serol. Evidenz für aktive Infektion mit kompatiblem Keim * Viridans-Streptokokken, S. aureus, S. gallolyticus/S. infantarius (früher S. bovis), HACEKGruppe oder Enterokokken (Enterokokken falls kein primärer Fokus und ambulant erworben) Definitive IE: 2 Major, oder 1 Major und 3 Minor, oder 5 Minorkriterien Mögliche IE: 1 Major und 1 Minor, oder 3 Minorkriterien Mai 2013 7 2.1. Echokardiographie Indikation nur bei positiven Blutkulturen oder nach infektiologischem Konsil Transthorakale oder transösophageale Echokardiographie: Quelle: Eur Heart J 2009;30:2379 3. Antibiotikatherapie der IE - - Mai 2013 Antibiotika-Dosierungsangaben gelten für normale Kreatinin-Clearance → für Dosisanpassung bei reduzierter Kreatinin-Clearance siehe Kapitel „Anpassung der Dosis bei Niereninsuffizienz“. Penicillinallergie: - Soforttyp (Coombs-Typ I): Urticaria, Angioödem, Bronchospasmus, Anaphylaxie - Spättyp (Coombs-Typ II-IV): Zytopenie, Serumkrankheit, Exanthem, interstitielle Nephritis, Hepatitis 8 3.1. Empirische Antibiotikatherapie der IE Situation Nativklappen (NVE) Häufigste Erreger S. aureus, ViridansStreptokokken1 Penicillinallergie a) Spättyp b) Soforttyp Kunstklappen (PVE) < 1 Jahr postoperativ Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus > 1 Jahr postoperativ S. aureus, koagulaseneg. Staphylokokken, Viridans-Streptokokken, Enterokokken 1 Evidenz IIb C a) Cefazolin2 3x2g i.v. + Gentamicin 1x3mg/kg b) Vancomycin 2x15mg/kg i.v. IIb C + Gentamicin 1x3mg/kg Vancomycin Gentamicin + Rifampicin wie für NVE + Rifampicin 2x15mg/kg i.v. + IIb C 2x1.5mg/kg i.v. 2x600mg i.v. IIb C 2x600mg i.v.3 S. aureus 31%, Streptokokken 29%, Enterokokken 11% (JAMA 2005) Enterokokken und HACEK nicht abgedeckt Rationale: je früher Rifampicin-Gabe, desto weniger Biofilm-Bildung 2 3 3.2. Empirische Therapie Amoxicillin/Clavulansäure 4x2.2g i.v. + Gentamicin 1x3mg/kg Gezielte Therapie der IE 3.2.1. Therapie der NVE und PVE mit Viridans-Streptokokken und S. gallolyticus/S. infantarius, Penicillin-sensibel (MHK < 0.125 µg/mla) AB Penicillin G oder Ceftriaxon Penicillin G oder Ceftriaxon + Gentamicin1 Dosierung 4x5 Mio E i.v. 1 a b Mai 2013 Evidenz IB 4-6 Wochen 1x2g i.v. 4x5 Mio E i.v. IB IB 2 Wochen 1x2g i.v. 1x3mg/kg i.v. Penicillinallergie vom Soforttyp2 Vancomycin1 2x1g i.v. 2 Dauer 2 Wochen 4-6 Wochen IC Kommentar 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Nicht bei PVE, Niereninsuffizienz, perivalvulärem Abszess, septischen Embolien, S. milleriGruppeb 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel < 1 mg/L; Vancomycin: Ziel 10-15 mg/L) Penicillinallergie vom Spättyp: Ceftriaxon in Analogie zu publizierten Guidelines, nicht kongruent mit EUCAST (MHK < 0.25 µg/ml = S S.anginosus, S. constellatus, S. intermedius 9 3.2.2. Therapie der NVE und PVE mit Viridans-Streptokokken und S. gallolyticus/ S. infantarius, relative Penicillinresistenz (MHK 0.125 - 2 µg/ml) und mit nutritionally variant streptococci (Abiotrophia spp., Granulicatella spp.) AB Dosierung Penicillin G 4x5 Mio E i.v. oder Ceftriaxon 1x2g i.v. + Gentamicin1 1x3mg/kg i.v. Penicillinallergie vom Soforttyp2 Vancomycin1 2x1g i.v. + Gentamicin1 1x3mg/kg i.v. 1 Dauer Evidenz IB Kommentar 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE IC 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE 4-6 Wochen 2 Wochen 4-6 Wochen 2 Wochen Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel < 1 mg/L; Vancomycin: Ziel 10-15 mg/L) Penicillinallergie vom Spättyp: Ceftriaxon 2 3.2.3. Therapie der NVE und PVE mit S. pneumoniae und mit β-hämolysierenden Streptokokken (S. pyogenes und Streptokokken der Gruppen B, C und G) - Penicillin G 4x5 Mio E i.v. oder Ceftriaxon 1x2g i.v. für 4 Wochen (NVE) bzw. 6 Wochen (PVE) - Penicillinallergie vom Soforttyp: Vancomycin 2x1g für 4 Wochen (NVE) bzw. 6 Wochen (PVE); Penicillinallergie vom Spättyp: Ceftriaxon - Streptokokken der Gruppe B: können eine relative Penicillinresistenz aufweisen → wenn Penicillin-MHK ≥ 0.125 µg/ml, zusätzlich Gentamicin 1x3mg/kg i.v. während der ersten 2 Wochen 3.2.4. Therapie der NVE mit Staphylokokken AB Flucloxacillin + Gentamicin Dosierung 6x2g i.v. Dauer 4 Wochen 2x1.5mg/kg i.v. 3-5 Tage Evidenz IB Kommentar Falls sensibel, Penicillin G 4x5 Mio E i.v. anstelle von Flucloxacillin Gentamicin-Gabe fakultativ1 Penicillinallergie vom Spättyp Cefazolin 3x2g i.v. 4 Wochen IB Gentamicin-Gabe + fakultativ1 Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v. 3-5 Tage Penicillinallergie vom Soforttyp oder Oxacillin-resistente Staphylokokken Vancomycin2 2x1g i.v. 4 Wochen IB Gentamicin-Gabe + fakultativ1 Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v. 3-5 Tage 1 Mai 2013 Benefit nicht erwiesen, potentiell nephrotoxisch 2 Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Ziel 10-15 mg/L) 10 3.2.5. Therapie der PVE mit Staphylokokken AB Dosierung Dauer Evidenz Flucloxacillin + Rifampicin + 1 Gentamicin 6x2g i.v. 6 Wochen IB 2x600mg i.v./p.o. 6 Wochen 2x1.5mg/kg i.v. 2 Wochen Kommentar Penicillinallergie vom Spättyp Cefazolin 3x2g i.v. 6 Wochen IB + Rifampicin 2x600mg i.v./p.o. 6 Wochen + 1 Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v. 2 Wochen Penicillinallergie vom Soforttyp oder Oxacillin-resistente Staphylokokken Vancomycin + Rifampicin + 1 Gentamicin 1 1 2x1g i.v. 6 Wochen 2x600mg i.v./p.o. 6 Wochen 2x1.5mg/kg i.v. 2 Wochen IB Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel < 1 mg/L; Vancomycin: Ziel 10-15 mg/L) 3.2.6. Rechtsherzendokarditis mit S. aureus (nicht PM-/ICD-assoziiert) - i.a. bei i.v. Drogenabusus oder als Komplikation einer ZVK-Sepsis - 2-wöchige Therapie mit Flucloxacillin 6x2 g i.v. (oder Penicillin 4x5 Mio E i.v. falls sensibel) +/- Gentamicin 2x1.5mg/kg i.v.. (fakultativ) möglich falls: - S. aureus Oxacillin-sensibel - gutes Therapieansprechen - keine septischen Foci ausserhalb der Lunge - kein Rechtsherzversagen, keine respiratorische Insuffizienz - Vegetation < 20mm, kein perivalvulärer Abszess - keine Kunstklappe, keine zusätzliche Linksherzendokarditis - keine schwere Immunsuppression (HIV: CD4 < 200) Falls nicht alle Kriterien erfüllt: Therapie wie Linksherzendokarditis - Bei septischen Lungenabszessen p.o. Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Clindamycin im Anschluss an i.v. Therapie solange bis Lungenabszesse radiologisch nicht mehr nachweisbar - Falls Patient nicht im Spital bleiben will: p.o. Therapie mit Ciprofloxacin 2x750mg und Rifampicin 2x450mg (2x450mg anstatt 2x600mg wegen geringerer Tablettenmenge) für 4 Wochen – CAVE: Interaktion Rifampicin mit Methadon, CAVE: Compliance! - Penicillinallergie vom Spättyp: siehe 3.2.4 - Penicillinallergie vom Soforttyp oder MRSA: Daptomycin 6mg/kg/24h für 4 Wochen (nur für Rechtsherzendokarditis zugelassen) oder Ciproxin + Rifampicin (s.o.) Mai 2013 11 3.2.7. Therapie der NVE und PVE mit Enterokokken, sensibel auf Pencillin und auf Gentamicin (high level) AB Amoxicillin + Gentamicin1 Dosierung 6x2g i.v. Dauer 4-6 Wochen 2x1.5mg/kg i.v. 4-6 Wochen Penicillinallergie vom Spättyp und Soforttyp Vancomycin1 2x1g i.v. 6 Wochen + Gentamicin1 2x1.5mg/kg i.v. 6 Wochen 1 Evidenz Kommentar 4 Wochen: NVE IB mit Symptomen <3 Monate; 6 Wochen: NVE mit Symptomen >3 Monate, PVE IC Dosisanpassung gemäss Talspiegel (Gentamicin: Ziel < 1 mg/L; Vancomycin: Ziel 10-15 mg/L). Audiogramm baseline und nach 4 Wochen 3.2.8. Therapie der NVE und PVE mit Enterokokken, sensibel auf Pencillin und high-level resistent auf Aminoglyokoside AB Amoxicillin + Ceftriaxon 2 Dosierung 6x2g i.v. Dauer 6 Wochen 2x2g i.v. 6 Wochen Evidenz2 Kommentar Nach Rücksprache Infektiologie Noch kein Evidenzgrad, eine grosse prospektiv kontrollierte Studie, 3.2.9. Therapie der NVE und PVE mit Erregern der HACEK-Gruppe (Haemophilus, Aggregatibacter, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella) AB Ceftriaxon Dosierung 1x2g i.v. Penicillinallergie vom Soforttyp Ciprofloxacin 2x400mg i.v. oder 2x500mg p.o. Mai 2013 Dauer 4-6 Wochen Evidenz Kommentar IB 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE 4-6 Wochen IIC 4 Wochen: NVE 6 Wochen: PVE 12 4. OPAT (= outpatient antibiotic therapy) für Linksherzendokarditis (Rechtsherzendokarditis siehe 3.2.6), immer nach Rücksprache mit Infektiologie: Behandlungsphase Kritische Phase (Woche 0-2) Kontinuitätsphase (> 2 Wochen) Grundsatz 5. Empfehlungen Komplikationen zu erwarten Hospitalisation empfohlen OPAT: falls Viridansstreptokokken, Patient stabil, keine Komplikationen OPAT: wenn Patient stabil Kontraindikation: Herzinsuffizienz, fokal neurologische Zeichen, Niereninsuffizienz, Verschlechterung des ECHOBefundes Nur auf MedPol, keine Heiminfusionen empfohlen Regelmässige ärztliche Kontrollen (1-2x/Wo) Kommentare - - - Jede bakterielle Endokarditis sollte mit dem infektiologischen Konsiliardienst besprochen werden, da Fehler in der Therapie Konsequenzen auf die Morbidität und Mortalität haben Fokussuche (z.B. bei IE mit Viridans-Streptokokken OPT mit Frage nach Zahngranulom/Abszess, bei IE mit S. gallolyticus/S. infantarius Koloskopie mit Frage nach Kolonkarzinom) Überwachungsblutkulturen: 2 Tage nach Beginn einer adäquaten Therapie; 2 und 4 Wochen nach stopp der Therapie An Interaktion Rifampicin mit Marcoumar denken → engmaschige INR-Kontrolle (erhöhtes Blutungsrisiko) Bei längerer Gabe (> 1 Woche) von Gentamicin oder Vancomycin: erstmalige Messung Serum-Talspiegel nach 48 Stunden → sobald im Zielbereich, Messung 1x/Woche (für Dosisanpassung siehe Kapitel Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz). Verlaufs-Echokardiographie: sofort bei Auftreten eines neuen Symptoms (z.B. Herzinsuffizienz, neues Herzgeräusch, neuer Leitungsblock) oder bei persistierendem Fieber/CRP; bei unkompliziertem Verlauf am Ende der Antibiotikatherapie Nach durchgemachter Endokarditis: Endokarditisprophylaxe → Ausweis mitgeben effektive Tage werden gezählt ab 1. Tag mit negativer BK (Voraussetzung, mind. 1x2 BK im Abstand von 24-48h entnommen, bis negativ) Rifampicin-Gabe bei frühzeitigem Klappenersatz bei S. aureus IE: Diskrepanz zwischen AHA 2005 und ESC 2009 Guidelines: grundsätzlich postoperative Therapie wie für PVE, d.h. Zugabe von Rifampicin unabhängig davon ob Kultur Klappenbiopsie positiv wird. 6. Endokarditisprophylaxe gemäss Schweizerischer Herzstiftung: 6.1. Herzfehler, die eine antibiotische Endokarditisprophylaxe benötigen1: 1. Nach Klappenersatz (mechanische oder biologische Prothese oder Homograft) 2. Nach durchgemachter Endokarditis 3. Mit/nach rekonstruierten Herzklappen a. unter Verwendung von Fremdmaterial für die Dauer von 6 Monaten nach Intervention b. mit paravalvulärem Leck Mai 2013 13 4. Angeborene Vitien: a. unkorrigierte zyanotische Vitien sowie mit palliativem aortopulmonalem Shunt oder Conduit b. korrigierte Vitien mit implantiertem Fremdmaterial während den ersten 6 Monaten nach Implantation c. korrigierte Vitien mit Residualdefekten an oder nahe bei prothetischen Patches oder Prothesen d. Ventrikelseptumdefekt und persistierender Ductus arteriosus 5. Nach Herztransplantation mit neu aufgetretener Valvulopathie 1 Weiterführende Erklärungen in Flückiger U., Jaussi A. Kardiovaskuläre Medizin 2008;11(12):392-400 6.2. Prophylaxe nach Organsystem: erste orale (60 Minuten) oder parenterale Dosis (30 – 60 Minuten) vor Intervention Organsystem A. Zähne, Kiefer Prozedere, Eingriff Manipulationen des gingivalen Sulcus oder der periapikalen Region der Zähne Standard Amoxicillin 2g po oder iv (Einzeldosis) Perforation der oralen Schleimhaut Soforttyp: Clindamycin po oder iv Vancomycin Therapie wie unter C. Dosis und Dauer entsprechend Infektion Amoxicillin 2g po oder iv Spättyp: (Einzeldosis) Cefuroxim-Axetil oder Cefazolin oder Ceftriaxon Operation bei Infektion B. Respirationstrakt (ORL) Tonsillektomie oder Adenektomie Inzision der Mukosa oder Biopsieentnahme Operation bei Infektion C. Gastrointestinaltrakt 3 3 Endoskopien mit/ohne Biopsie, ohne Vorliegen einer Infektion Elektive chirurgische 4 Abdominaleingriffe Endoskopien mit/ohne Biopsie oder Operationen mit Vorliegen einer Infektion Mai 2013 Penicillinallergie Spättyp: Cefuroxim-Axetil 1g po Cefazolin 1g iv oder Ceftriaxon 2g iv Soforttyp: Clindamycin po oder iv oder Vancomycin Therapie wie unter C. Dosis und Dauer entsprechend Infektion Keine Prophylaxe Amoxicillin/Clavulansäure 2.2g iv (Einzeldosis) Amoxicillin/Clavulansäure 2.2g iv oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g iv 600mg 1g iv 1g po 1g iv 2g iv 600mg 1g iv Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g iv + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g iv + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol 14 D. Urogenitaltrakt und gynäkologische Interventionen 5 Elektive Eingriffe bei sterilem Urin und gynäkologische Interventionen ohne Vorliegen einer Infektion Eingriffe bei 6 Harnweginfektion Gynäkologische Intervention bei Vorliegen 6 einer Infektion E. Haut und Diverses Inzision von Furunkeln oder Abszessen Keine Prophylaxe Amoxicillin/Clavulansäure 2.2g iv oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g iv Amoxicillin/Clavulansäure 2.2g iv oder Piperacillin/Tazobactam 4.5g iv Amoxicillin/Clavulansäure 2g po oder 2.2g iv Dosis und Dauer entsprechend Infektion Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g iv + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) Spät- oder Soforttyp: Vancomycin 1g iv + Aminoglykosid (oder Ciprofloxacin) + Metronidazol Spättyp: Cefuroxim-Axetil 1g po oder Cefazolin 2g iv Soforttyp: Clindamycin po oder iv oder Vancomycin 3 4 5 6 600mg 1g iv Bei Drainage von Abszessen oder eines Pleuraempyems soll die antibiotische Therapie der Infektion ein Antibiotikum mit Wirksamkeit gegen die wahrscheinlichsten Erreger (Viridans-Streptokokken, S. aureus) enthalten. z.B. Cholezystektomie, Sigmaresektion, Appendektomie, benötigen für Prophylaxe ein Antibiotikum mit Aktivität gegen Enterokokken z.B. Prostatachirurgie, Zystoskopie, urethrale Dilatation Endokarditis-Prophylaxe und anschliessende Therapie mit Antibiotikum mit Aktivität gegen Enterokokken, bei gynäkologischem Eingriff und Infektion zusätzlich Anaerobier abdecken 7. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Mai 2013 Habib G et al. Guidelines on the Prevention, Diagnosis and Treatment of Infective Endocarditis. European Society of Cardiology, endorsed by the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and by the International Society of Chemotherapy for Infection and Cancer. Eur Heart J 2009;30:2369-2413 Baddour LM et al. Infective Endocarditis: Diagnosis, Antimicrobial Therapy and Management of Complications. Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005;111: e394-e434 Li JS et al. Proposed Modifications to the Duke Criteria for the Diagnosis of Infective Endocarditis. Clin Inf Dis 2000;30:633-8 Moreillon P et al. Infective Endocarditis. Lancet 2004;363:139-148 Cosgrove S et al. Initial Low-Dose Gentamicin for Staphylococcus aureus Bacteremia and Endocarditis Is Nephrotoxic. Clin Inf Dis 2009;48:713-721 Fowler VG et al. Daptomycin versus Standard Therapy for Bacteremia and Endocarditis Caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med 2006;355:653-665 Gavaldà J et al. Brief communication: treatment of Enterococcus faecalis endocarditis with ampicillin plus ceftriaxone.Ann Intern Med 2007; 146: 574–9 Fernández-Hidalgo N et al. Ampicillin Plus Ceftriaxone Is as Effective as Ampicillin Plus Gentamicin for Treating Enterococcus faecalis Infective Endocarditis. Clin Inf Dis 2013;56:1261-1268 15 Intravaskuläre Katheterinfekte: Phlebitis, Infektion und Sepsis Letzte Revision: Juni 2012 1. Definitionen und diagnostische Kriterien Infektion Definition Kolonisierter Katheter Signifikantes Wachstum 1 Mikroorganismen an Katheterspitze Ausrollmethode: 15 KBE (Kolonie bildende Einheiten) 2 der folgenden Kriterien: Überwärmung, Induration, Rötung, Druckdolenz oder Schmerz Phlebitis (periphere Katheter) Exit-site Infektion Klinisch: Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit im Abstand ≤ 2cm um Katheter-Austrittsstelle, ev. plus Eiter und Fieber oder Mikrobiologisch: Keimnachweis aus Exudat von Katheteraustrittstelle mit oder ohne Kathetersepsis Tunnelinfektion Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit > 2cm um Katheter-Austrittsstelle entlang dem getunnelten Katheter mit oder ohne Kathetersepsis Kathetersepsis Catheter-related bloodstream infection =CR-BSI Bakteriämie oder Fungämie ( 1 pos. Blutkultur aus peripherer Vene) bei liegenden ZVK plus SIRS ohne andere Quelle für Sepsis. ZUSÄTZLICH eines der folgenden Kriterien: - Isolation identischer Keim von Katheterspitze in relevanter Menge oder - Differential Time to Positivity (DTP) 2 Stunden Catheter-associated bloodstream infection =CA-BSI Primäre Sepsis ( 1 pos. Blutkultur ohne Hinweis für andere Infektquelle) in Anwesenheit eines ZVK ≥ 48h (v.a. für Surveillance) 2. Kathetereinlage und Pflege 2.1. Material Standardkatheter USB aus Polyurethan Bei immunsupprimierten Patienten auf Med Iso: Chlorhexidin-beschichteter Katheter 2.2. Auswahlkriterien nach voraussichtlicher Liegedauer ("Daumenregel") ≤ 7 Tage: peripherer Katheter oder Jugularis-ZVK 7-28 Tage: Subclavia-Katheter, PICC (=Peripheral Inserted Central Catheter >28 Tage: Long-term Katheter: tunnelierte Katheter (z.B. Hickman), Port-à-Cath 2.3 Einlage und Pflege Einlage ZVK in „full barrier precautions“: Mund-/Nasen-Schutz, sterile Handschuhe, Haube, Überschurz, Hautdesinfektion mit Braunoderm® oder Octeniderm®. ZVK-Verband mit Chlorhexidin-Patch (Tegaderm®) für alle ZVK und arterielle Katheter (ausser tunnelierte Katheter, Port-à-Cath, Dialysekatheter). Alle unter REA-Bedingungen eingelegten intravaskulären Katheter nach Stabilisierung des Patienten oder spätestens innerhalb 48h ziehen oder wechseln. Kein routinemässiger Wechsel intravaskulärer Katheter ohne Infektzeichen. Mai 2013 16 3. Diagnostik bei Katheterinfektionen 3.1. Blutkulturen Bei Verdacht auf Katheterinfektion gleichzeitige Entnahme von je 1 Paar Blutkultur aus Katheter und peripher vor Antibiotikagabe. Immer Ort und Zeit der Entnahme auf dem Auftragsformular vermerken (wichtig für Berechnung DTP!) 3.2. Katheterspitze Kultur von Katheterspitze (10 cm) mittels Ausrollmethode bei: - Verdacht auf CR-BSI, Exit-site Infektion oder Phlebitis, auch bei peripheren Katheter - Entfernung ZVK bei hämatologischen Patienten Keine routinemässige Kultur Katheterspitze ohne Verdacht auf CRBSI. 3.3 Indikation für Echokardiographie Bei CR-BSI (v.a. bei gram-positiven Keimen) und 1. Fehlendes Therapieansprechen (persistierend Fieber/positive Blutkulturen ≥ 72h) 2. Klinische Zeichen einer Endokarditis oder septischer Streuherde 3. Kardialen Risikofaktoren (künstliche Herzklappe, Pacemaker/ICD, Klappenvitium) empfohlen 4. Allen S. aureus CR-BSI mit kardialen Risikofaktoren zu diskutieren In der Regel keine Notfalluntersuchung (am sensitivsten 5-7 Tage nach Beginn Bakteriämie) 3.4 Indikation für Duplexsonographie 1. Klinische Hinweise auf Thrombose oder septische Thrombophlebitis 2. Fehlendes Therapieansprechen (persistierend Fieber/positive Blutkulturen ≥ 72h) ohne Hinweise für Endokarditis 3.5. Phlebitis Entfernung peripherer Katheter und Einsendung der Spitze auf Mikrobiologie. Bei systemischen Infektzeichen Entnahme von Blutkulturen peripher (nicht durch peripherer Katheter) Mai 2013 17 4. Management und Therapie von Katheterinfekten 4.1 Management CR-BSI bei nicht-tunnelierten ZVK (gemäss IDSA-Guidelines 2009) * * Komplizierte CR-BSI: Persistierendes Fieber und Bakteriämie/Fungämie ≥ 72h, intravaskulärer Fremdkörper in situ (z.B. Herzklappenprothese), Komplikationen wie Endokarditis, septische Thrombophlebitis, Osteomyelitis oder andere septische Streuherde 4.2 Katheterentfernung - Generell bei schwerer Sepsis/septischer Schock ohne anderen Fokus und komplizierter CRBSI - CR-BSI mit S. aureus, Enterokokken, gram-negativen Bakterien, Fungi - Tunnel-/Port-Infektion 4.3 Katheter-erhaltende Therapie - Nur bei unkomplizierter CR-BSI mit koagulase-negativen Staphylokokken (KNS) - Folgeblutkulturen abnehmen, falls persistierende Bakteriämie ≥72hKatheter↑ - Systemische Antibiotikatherapie über Katheter plus Locktherapie gemäss infektiologischem Konsil Mai 2013 18 4.4 Empirische und spezifische Antibiotikatherapie Häufigste Erreger: KNS > S. aureus > Enterokokken > gram-neg. Erreger > Candida KNS sind am USB ≥ 50 % Oxacillin-resistent. Trotzdem keine empirische Vancomycin Therapie wegen Gefahr der Selektion von Vancomycin-resistenten Enterokokken. Schwere Komplikationen treten aufgrund niedriger Virulenz von KNS in der Regel bis zum Eintreffen des Antibiogrammes auch bei ungenügender Antibiotikatherapie nicht auf. Anpassen nach Erhalt des Antibiogrammes. Diagnose Empirische Therapie Bemerkungen Kolonisation Nicht routinemässig Ausnahme: Bei Nachweis von S.aureus und Candida präemptive Therapie für 5-7 Tage Bei Streptokokken und Enterobacteriaceae engmaschige Ueberwachung Exit-site-/Tunnel-/PortInfektion Augmentin 3x2.2g iv für 7-10 Tage (+ Amikin 1g iv/24 Std. bei schwerer Sepsis) Katheter immer ziehen! CR-BSI Ohne Vorbehandlung: ® Augmentin 3x2.2g iv (+ Amikin 1g iv/24 Std. bei schwerer Sepsis) Antibiotische Vorbehandlung, Neutropenie: Infektio Konsil Erreger Spezifische Therapie KNS Vancomycin 2x1g/Tag iv S. aureus (Oxa-sens) Floxapen® 4x2g/Tag iv Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Amoxicillin 4x2g/Tag iv Vancomycin 2x1g/Tag iv + Gentamycin 3x1mg/kgKG/Tag iv Gram-neg. Bakterien gemäss Resistenzprüfung Candida albicans Fluconazole 800mg LD, dann 400mg 1x/Tag iv Mai 2013 ® Alternativ Daptomycin 6mg/kgKG 1x/Tag iv falls Oxa-sens. Floxapen Alternative bei E. faecium: Daptomycin 6mg/kgKG 1x/Tag iv Candida nicht-albicans: Caspofungin 70mg LD, dann 50mg 1x/Tag iv (bis Erhalt Resistenzprüfung) 19 5. Katheter-Lock: Vancolock (5mg/ml) Zubereitung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 6. Eine Ampulle 500 mg Vancocin wird aufgelöst mit 10 ml Aqua dest = Stammlösung Von dieser Stammlösung werden - üblicherweise 0.2 ml (= 10 mg) abgezogen und mit 1.8 ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 2 ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. - bei Port-à-Cath-Kathetern 0.3 ml (= 15 mg) abgezogen und mit 2.7 ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 3 ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. - bei Verlängerungen (z.B. Jugulariskatheter) 0.4 ml (= 20 mg) abgezogen und mit 3.6ml NaCI 0.9% verdünnt. Das ergibt 4 ml je Katheterschenkel, die eingelegt werden sollen. Die Vancolock-Lösungen verbleiben so lange wie möglich (min. 1 Stunde) im abgestöpselten Schenkel Die Einlegelösung wird nicht aspiriert. Doppel- und Dreilumenkatheter werden gleichzeitig mit je 2 ml Vancocin-Lösung eingelegt (d.h. jeder Schenkel wird 1 mal pro 24 Std. eingelegt). Die restliche Stammlösung wird zur Herstellung von Kurzinfusionen verwendet Literatur 1. Widmer AF, Frei R. Decontamination, Disinfection, Sterilization. In Murray PR, Baron EJ, Pfaller M, Tenover FC, Yolken R, eds. Manual of Clinical Microbiology, pp 138-64. Washington, D.C.: ASM Press, 2011 2. Bally F, Ruef C, Troillet N. Möglichkeiten und Grenzen der konservativen Behandlung von Infektionen implantierter venöser Katheter. Swiss-Noso 2004; 11: 25-32 4. Hughes et al. Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer 2002. CID 2002; 34: 730-752 5. Menon A, Ruhe J. Clinical significance of isolated Staphylococcus aureus central venous catheter tip cultures. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 933-936 6. Ekkelenkamp MB et al. Bacteremic complications of intravascular catheters colonized with Staphylococcus aureus. CID 2008; 46: 114-118 7. Peacock SJ et al. Positive intravenous line tip cultures as predictors of bacteraemia. H Hosp Infect 1998; 40: 35-38 8. C. Kaech et al. Course and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia: a retrospective analysis of 308 episodes in a Swiss tertiary-care centre. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 345352 9. Pigrau et al. Management of catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia: when may sonographic study be unnecessary ? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 713-719 10. Grady N. et al Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-related Infections. CID 2011; 52: e1-e32 11. Mermel L et al. Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Intravascular Catheter-Related Infection: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases 2009; 49:1–45 12. Bouza et al., How Many Lumens Should Be Cultured in the Conservative Diagnosis of Catheter-Related Bloodstream Infections? CID 2010; 50(12):1575–1579 Mai 2013 20 Ambulant erworbene Pneumonie Letzte Revision: Juni 2012 1. Allgemeines Ausserhalb des Spitals erworbene Pneumonien werden am häufigsten durch Pneumokokken (40-50%) verursacht, gelegentlich (5-10%) durch Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumonia, Enterobacteriaceae und respiratorische Viren, selten durch (<5%) Chlamydia pneumonia, Legionellen, S. aureus. In ca. 35% kann kein Erregernachweis erbracht werden. 2. Definition community acquired pneumonia (CAP) Akute Erkrankung mit Husten plus mindestens ein weiteres Symptom: - Fieber >4 Tage - Dyspnoe / Tachypnoe - neuer fokaler klinischer Lungenbefund Zudem keine andere offensichtliche Ursache der Beschwerden. Definitiv: Neben Klinik zusätzlich Infiltrat im Röntgen des Thorax 3. Diagnostik 3.1. Ambulante Patienten: Mikrobiologische Diagnostik (Blutkulturen, Sputumdiagnostik) nicht empfohlen 3.2. Hospitalisierte Patienten - Blutkulturen: bei allen hospitalisierten Patienten - Sputumkultur: bei allen hospitalisierten Patienten (gute Sputumqualität: ≥25 PMN/GF) - Antigen-Nachweis im Urin: - Legionella pneumophila Serogruppe 1: bei entspr. klin./epidemiolog. Verdacht, schwere Pneumonie, typ. gastrointestinale/neurolog. Begleitsymptome, Alkohol, Immunsuppression, hohes Alter). Sensitivität 40-50% bei milder Pneumonie, steigt auf 90% bei 2 Messungen; Sensitivität 90% bei schwerer Pneumonie, Spezifität 99%, (cave nur Serogruppe 1); negatives Legionellenantigen schliesst eine Legionelllenpneumonie nicht aus. - Pneumokokken: wenn keine Sputumdiagnostik möglich bzw. wenn Sputum nicht konklusiv, Sensitivität 50-80% bzw. 80-90% bei Bakteriämie, Spezifität 90% bei Erwachsenen. - Antigen-Schnelltest im Nasopharnygealabstrich: Nachweis von RSV und Influenza (niedrige Sensitivität!) in der Wintersaison bei klinischem Verdacht und therapeutischer Konsequenz, gleichzeitig PCR für respiratorische Viren abnehmen - PCR-Diagnostik: - PCR für Legionellen bei klin./epidemiolog. Verdacht aus Sputum oder BAL - PCR für Mycoplasma pneumoniae und Chlamydophila bei klin./epidemiolog. Verdacht aus nasopharyngealem Abstrich oder Sputum oder BAL - PCR for Bortadella pertussis aus nasopharyngealem Abstrich bei Verdacht - PCR für respiratorische Viren Nasopharyngealabstrich: nur bei immunsupprimierten Patienten in der Wintersaison, falls therapeutische Relevanz - Serologien: nicht empfohlen, ausser für epidemiologische Studien - Bronchoskopie und BAL: bei Immunsuppression, intubierten Patienten ohne Besserung unter der initialen Antibiotikatherapie - Pleurapunktion: bei relevantem Pleuraerguss Mai 2013 21 4. Risikostratifizierung Wichtigste Grundlage für das Management des Patienten ist die klinische Beurteilung (inkl. Sättigung, Atemfrequenz, Diurese) und kann nicht durch Letalitätsscores ersetzt werden. 4.1 Letalitätsscore: CURB-65 [6] Im Fall einer Entscheidung für eine ambulante Behandlung sollte eine Nachkontrolle nach 48 (-72h) erfolgen, da die klinische Verschlechterung häufig in diesem Zeitrahmen eintritt. Mai 2013 22 4.2. Kriterien für Hospitalisation auf der Intensivstation (nach American Thoracic Society) Intensivstation erwägen bei ≥ 1 Majorkriterium, bzw ≥ 3 Minorkriterien 5. Major-Kriterien (1) Notwendigkeit einer Intubation (2) septischer Schock Minor-Kriterien (1) schwere akute respirator. Insuffizienz (PaO2/FiO2 <250) (2) multilobäre Infiltrate (3) Atemfrequenz >30/min (4) Verwirrtheit (5) Harnstoff > 7.15 mmol/l (6) Leukopenie <4000 (7) Thrombopenie <100'000 (8) Hypothermie <36°C (9) Hypotonie mit hohem Volumenbedarf Initiale empirische Therapie - Die empirische Antibiotikatherapie soll so rasch wie möglich begonnen werden, spätestens innerhalb der ersten 2-4h nach Vorstellung des Patienten - Vor Beginn einer antibiotischen Therapie sollen folgende Fragen beantwortet werden: a) Wie ist der Schweregrad der Pneumonie gemäss CURB 65 Score? b) Besteht ein Grundleiden, welches auf mögliche Erreger hinweist? c) Wurden die notwendigen Kulturen (Blutkulturen, Sputum-Kultur inkl. Legionellenkultur) abgenommen? + ERSTE WAHL ALTERNATIVEN SCHWEREGRAD Mild jüngerer Pat <50j Makrolid po * Doxycyclin 2x100mg, AmoxiClav od. neues Chinolon älterer Pat <50j AmoxiClav 3x625mg po Neues Chinolon ** po Moderat AmoxiClav 3x1.2g iv Ceftriaxon 1x2g iv (Kombinationstherapie bei +/- Clarithromycin 2x500mg p.o +/- Clarithromycin 2x500mg po oder klin/epidemiolog. Verdacht neues Chinolon ** po oder iv auf Legionellen, siehe unter Diagnostik) Schwer° AmoxiClav 3x2.2g iv Neues Chinolon ** iv (Influenzasaison: eher oder Ceftriaxon 1x2g iv Amoxi/Clav [Risiko S. plus aureus] und zusätzlich Clarithromycin 2x500mg po/iv Oseltamivir 1(-2)x75mg erwägen) Risiko für Pseudomonas °° Pip/Tazo 3x4.5g iv Cefepime 3x2g iv * Makrolid: Clarithromycin 2x500mg po, Azithromycin 1x500mg po für 3d (Cave Interaktionen [speziell mit Immunsuppressive, ART, Statinen etc.], Zeit-Verlängerung) ** Neues Chinolon: Levofloxacin 1 (-2)x500mg po/iv oder Moxifloxacin 1x400mg po *** Meropenem 3x1g iv oder Imipenem 4x500mg iv ° Bei spetischem Schock zusätzlich Aminoglykosid in den ersten Tagen erwägen °° Risikofaktoren für Pseudomonas: Kürzliche Hospitalisation; Antibiotikatherapie in den letzten 3 Monaten oder häufige Antibiotikatherapien (>4x/Jahr); Aspiration; Kolonisation mit P. Mai 2013 23 aeruginosa; vorgängige Pseudomonas Isolation aus respiratorischem Material; schwere COPD (FEV1 <30%) Beachte: - Anpassen der empirischen Therapie an die Kulturergebnisse und das Antibiogramm: Eindeutige Sputumkultur bzw. typischer Erregernachweis aus sterilen Kompartimenten wie Blut oder Pleuraflüssigkeit - Prävention nicht vergessen: Logopädie bei Schluckstörungen, Impfungen (Influenza, Pneumokokken), Nikotinstopp 6. Therapiedauer - (5)7-10 Tage, allenfalls gemäss Procalcitonin (Pro-CT <0.1) 14 Tage für intrazelluläre Keime (z.B. Legionellen) - Umstellen von i.v. auf p.o. Therapie gemäss unseren publizierten Switch-Kriterien: - Einschlusskriterien: - afebril seit ≥ 24 Stunden (Kerntemperatur < 38°C) - klinische Verbesserung bezüglich der Infektion - Patient verträgt Flüssigkeiten per os - Patient kann per orale Medikamente schlucken - Ausschlusskriterien: - Neutropenie, Leukämie oder Lymphom - Meningitis oder ZNS-Infektion, S. aureus Bakteriämie - bakterielle Endokarditis, intravaskuläre Infektion - verminderte gastrointestinale Absorption 7. Patienten mit bestimmten Grundleiden/Risikofaktoren: - Alkoholkrankheit/Aspirationspneumonie - Wirkung gegen Anaerobier erforderlich - Empirisch: Amoxicillin/Clavulansäure (3x1.2g iv). oder Clindamycin (3x600mg po/iv) - Anamnestisch Grippe, hämorrhagische Pneumonie - Zu beachten: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae - Empirisch: Amoxicillin/Clavulansäure (3x2.2g iv) - Neutropenie - Empirisch: Cefepime (3x2g iv) oder Pip/Tazo (3x4.5g iv) Mai 2013 24 8. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mai 2013 Woodhead et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl.6):E1-E59 Laifer G, Flückiger U, Scheidegger C, Boggian K, Mühlemann K, Weber R, Zanetti G, Kaiser L for the Swiss Society of Infectious Diseases: Management of Community Acquired Pneumonia in Adults: ERS/ESCMID guidelines adapted for Switzerland, 2007 Höffken G et al. Guidelines of the Paul-Ehrlich-Society of Chemotherapy, the German Respiratory Diseases Society, the German Infectious Diseases Society and of the Competence Network CAPNETZ for the Management of Lower Respiratory Tract Infections and Community-acquired Pneumonia. Pneumologie. 2010 Mar;64(3):149-54 Mandell LA et al; Infectious Diseases Society of America; American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007 Mar1;44 Suppl 2:S27-72 Mertz D et al. Outcomes of Early Switching from Intravenous to Oral Antibiotics on Medical Wards. JAC 2009 Lim WS et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003 May;58(5):377-82 25 Spital-erworbene Pneumonie Letzte Revision: Dezember 2012 1. Allgemeines - Zweithäufigste nosokomiale Infektion (5-10/1000 Eintritte), v.a. bei intubierten Patienten (9-27%) - Hohe Morbidität und attribuierbare Mortalität (30-50%), Verlängerung Hospitalistion (7-9 Tage) - Pathogenese: Transport von Keimen der Mundflora/GIT bei Säureblockade in die tiefen Atemwege durch (Mikro-)Aspirationen und anschliessende Invasion bei reduziertem Hustenstoss sowie lokaler Abwehrschwäche. 75% aller schwerkranken Patienten sind innert 48 Std mit Spitalkeimen kolonisiert (Umgebungsreservoir: Respirator, Wasser, Personal) 2. Definitionen Hospital-acquired pneumonia (HAP) Pneumonie, die >48 Stunden nach Spitaleintritt auftritt und bei Eintritt nicht in der Inkubationszeit war Ventilator-associated pneumonia (VAP) Pneumonie, die 48 Stunden nach endotrachealer Intubation auftritt Healthcare-acquired pneumonia (HcAP) Pneumonie bei NICHT-hospitalisierten Patienten mit Kontakt zum Gesundheitssystem - ambulante IV-Antibiotika-Therapie, Wundpflege und Chemotherapie in den letzten 30 Tagen - Hospitalisation in einem Akutspital ≥ 2 Tage in den letzen 90 Tagen - Regelmässige Konsultationen in einem Spital oder Dialysestation in den letzten 30 Tagen - Residenz in Pflegeheim oder Langzeit-Institution ist in den ATS Guidelines ebenfalls ein Risikofaktor, spätere Studien haben aber gezeigt, dass das Keimspektrum für Patienten aus dem Alters-/Pflegeheim gleich ist wie für Patienten mit CAP 3. Keimspektrum Hospitalisation < 5 Tage, keine Risikofaktoren**: Hospitalisation ≥ 5 Tage u/o Risikofaktoren**: gleich wie CAP (siehe dort) nosokomiale Flora (lokale Epidemiologie: Keime + Resistenz) **Risikofaktoren: Antibiotika in den letzten 90 Tagen Hohe Rate von Antibiotika-Resistenzen in der Umgebung (Reise, Herkunft) HcAP (mit Ausnahme Alters/Pflegeheim) Familienmitglied mit kolonisierendem multiresistentem Keim Immunsuppression Mai 2013 26 Spitalkeime ‚USB‘: Häufig: Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Serratia marcescens Seltener: Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Stenotrophomonas maltophilia Bei uns sehr selten, aber bei vorgängigen Hospitalisationen in Spitälern aus Endemiegebieten dran denken: MRSA, Acinetobacter Resistenzlage USB: siehe http://www.labormedizin-uhbs.ch/abteilungen/mikrobiologie/default.htm 4. Diagnostik Die Diagnose einer nosokomialen Pneumonie ist schwierig, da klinische Symptome und Zeichen oft unspezifisch sind, resp. von anderen Krankheitssymptomen überlagert werden. - Anamnese - Klinik Husten, Auswurf, mehr oder Verfärbung des Trachealsekrets Fieber, Tachypnoe, Bronchialatmen, Rasselgeräusche, Dämpfung, Sättigungs-Abfall - Röntgen-Thorax CT Thorax nur bei schwerer Immunsuppression - Mikrobiologie Blutkulturen (hohe Spezifität, tiefe Sensitivität) Respiratorisches Material: Sputum (wenn möglich), Trachealsekret (beim Intubierten), BAL je nach Schweregrad, Immunsuppression, geschützte Bürste (Vorteil v.a. für Anaerobier) Semi-quantitative Kulturen: wird bei Sputum und Trachealaspirat durchgeführt. Aussagekraft identisch wie quantitative Kulturen. Als relevant gelten ‚massenhaft’ und ‚mässig’ Quantitative Kulturen: wird bei BAL und geschützter Bürste durchgeführt. Relevante Mengen sind wie folgt definiert: - Bronchoalveoläre Lavage: 10,000 KBE/mL - Geschützte Bürste: 1000 KBE/mL - Pleurapunktion bei relevantem Pleuraerguss Kriterien für Start einer antibiotischen Therapie (Fàbregas N Thorax. 1999;54(10):867) - Neues oder zunehmendes Infiltrat im Röntgenbild UND - mindestens 2 von 3 klinischen Zeichen: Fieber > 38º Leukozytose oder Leukopenie purulentes Sputum/Sekret Diagnose-Kriterien VAP Neues oder progressives Infiltrat und positives respiratorisches Material (Zunahme der Neutrophilen Leukozyten, Nachweis eines Pathogens in signifikanter Menge). Allenfalls Diagnose mittels Score (Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS). Ist aber nicht sehr sensitiv. Differerentialdiagnose Aspirations-Pneumonitis, Lungenembolie, Überwässerung, toxische Lungenschädigung (Bestrahlung, medikamentös). Mai 2013 27 5. Initiale empirische Antibiotika-Therapie - So rasch wie möglich (nach Sampling, sofern dies durchführbar ist) - Hospitalisation < 5 Tage, keine RF: Amoxicillin/Clavulansäure 1.2g iv /8h oder Ceftriaxon 2g iv /24h Falls Legionellen in DD + Clarithromycin 500mg po/iv /12h Bei Penicillin-Allergie Typ IV Bei Penicillin-Allergie Typ I - Hospitalisation 5 Tage u/o RF: Bei Penicillin-Allergie Typ IV Bei Penicillin-Allergie Typ I Ceftriaxon 2g iv /24h Levofloxacin 500mg po/iv /12h Piperacillin/Tazobactam 4.5g iv /8h oder Cefepime 2g iv/12h Cefepime 2 x 2g iv /24h Imipenem 4 x 500mg iv /24h oder Levofloxacin 2x500mg po /24h Bei wenig kranken Patienten mit milder Pneumonie ohne Antibiotika-Einnahme und ohne Reiseanamnese im Vorfeld darf wahrscheinlich auch bei > 5 Tagen Hospitalisaton primär mit Amoxicillin/Clavulansäure oder Ceftriaxon behandelt werden. Bei bekannter respiratorischer Kolonisation: Entsprechend Mikrobiologie. 6. Reevaluation im Verlauf / Therapiedauer Reevaluation der empirischen antibiotischen Therapie nach 2 und 3 Tagen resp. nach Erhalt der mikrobiologischen Resultate gemäss adaptiertem ATS Algorithmus (Am J Respir Crit Care Med 2005) Prinzip: Klinischer/Radiologischer Verdacht mikrobiologisches Sampling Reevaluation der Resultate Anpassen der antibiotischen Therapie (De-Eskalation) Mai 2013 28 Kombinationstherapie Empirische Therapie - Eine empirische Kombinationstherapie sollte bei schwerer CAP/früher HAP (< 5 Tage Hospitalisation) und damit möglicher Legionellose mit Betalaktam-Antibiotikum und zusätzlich Clarithromycin verabreicht werden. - Eine empirische Kombinationstherapie für nosokomiale Pneumonien ist nur sinnvoll bei Verdacht auf multiresistente Keime zur Spektrums-Erweiterung, d.h. Patienten mit entsprechendem Risiko (CF-Patienten, vorgängige Hospitalisation in Gebieten mit hoher Resistenzlage). - Für Pneumonien mit geringem Verdacht auf multiresistenten Keim nicht indiziert. Gezielte Therapie - Bei dokumentiert multiresistenten Keimen mit reduzierten MHKs (Synergismus?) - Bei nicht hochresistenten Keimen sind antibiotische Monotherapien gleich wirksam wie Kombinationstherapien - P. aeruginosa: Kombination nur bei reduzierter Empfindlichkeit dokumentiert besser Behandlungsstrategien von Pneumonien mit multiresistenten Keimen ( 3 AB-Klassen) - Hohe Dosis (gewichtsadaptiert) - Kombinationstherapie - Dauerinfusion von Betalaktam-Antibiotika erwägen - Inhalative Antibiotika: Colistin, Obracin Vorteil: erhöhte Konzentration am Ort der Infektion Steroide: Kein Benefit bzgl Mortalität Immunsupprimierte Patienten: DD ‚normale nosokomiale Keime’, Viren, opportunistische Erreger breite Diagnostik Therapiedauer - bei klinischem Ansprechen und nachgewiesenem Erreger: 7 Tage (für P. aeruginosa 15d) - bei klinischem Ansprechen und fehlendem Erregernachweis: Reevaluation ob nicht anderer Grund vorliegt Antibiotika stop. Falls Pneumonie weiter wahrscheinlich Spektrumeinschränkung nach 72 Std., Therapiedauer 7 Tage - ggf. gemäss Procalcitonin (Pro-CT <0.1) - Bei fehlendem klinischen Ansprechen: Diagnostik erweitern Mai 2013 29 7. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Mai 2013 Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(4):388 Fàbregas N et al: Clinical diagnosis of ventilator associated pneumonia revisited: comparative validation using immediate post-mortem lung biopsies. Thorax 1999;54(10):867 Berton DC et al: Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 1:CD006482 Fartoukh M et al: Diagnosing pneumonia during mechanical ventilation: the clinical pulmonary infection score revisited. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(2):173 Aarts MA et al: Empiric antibiotic therapy for suspected ventilator-associated pneumonia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Crit Care Med. 2008;36(1):108 Heyland DK, et al: Randomized trial of combination versus monotherapy for the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med. 2008;36(3):737 Chastre J, et al: Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA 2003; 290:2588. Pugh R et al: Short-course versus prolonged-course antibiotic therapy for hospital-acquired pneumonia in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD007577. 30 Tuberkulose Letzte Revision: Juni 2012 1. Diagnostik der offenen Lungentuberkulose 1.1. Anamnese und Radiologie - Frage insbesondere nach chronischem Husten, B-Symptomatik, Tbc-Fall im sozialen Umfeld, frühere Tbc-Diagnose/Therapie, Reiseanamnese, Herkunftsland, Asylbewerber, Risikofaktoren wie Malnutrition, Immunsuppression, HIV etc. - Röntgen Thorax (falls unklar CT): Tbc-typische Veränderungen (Kaverne, Infiltrate Oberlappen etc.) 1.2. Mikrobiologie Bei V.a. aktiver Lungentuberkulose sind folgende Proben zu entnehmen: - 3 Sputen mit Bronchialsekret (nicht Speichel), davon vorzugsweise min. 1 Morgensputum. Alle Sputen können am gleichen Tag in zeitlichem Abstand von min. 1 Stunde entnommen werden* oder - 3 induzierte Sputen nach Inhalation mit hypertoner NaCl Lösung 3% oder - 1 BAL und 1 Post-BAL-Sputum (Entnahme unmittelbar nach der BAL) und 1 weiteres Sputum (spontan oder induziert) Bei allen 3 Proben Direktpräparat auf säurefeste Stäbchen und Kultur auf Mykobakterien, bei min. 2 Proben PCR Tbc Bemerkungen: - Sputumproben sind sensitiver als eine BAL (Verdünnungseffekt) - GeneXpert: PCR Tbc und Bestimmung genetischer Rifampicin-Resistenz (Sensitivität 99%), Resultate innerhalb 2 Stunden auf Anfrage (bei hochgradigem Verdacht auf multiresistente Tbc oder schnell gewünschtem Resultat) möglich. - Tbc=M. tuberculosis complex PCR: M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis und M. bovisBCG (Impfstamm), selten M. caprae, M. canettii, M. microti und M. pinnipedii. - Tuberkulin-od. γ-Interferon-Test diskriminiert nicht zwischen aktiver und latenter Tbc - Bei Tbc-Neudiagnose immer HIV-Test. Mai 2013 31 2. Therapie der Tuberkulose 2.1. Standardbehandlung bei Personen mit pansensibler Tbc - Die Behandlung besteht aus einer 8-wöchigen Initialphase (rasche Keimreduktion durch Medikamente mit guter bakterizider Aktivität) sowie einer Konsolidationsphase (Sterilisation von Keimreservoirs). Zur Verhinderung einer Resistenzentwicklung werden in der Initialphase mindestens 4 wirksame Medikamente eingesetzt. Bei pansensibler Tbc kann Ethambutol nach Erhalt der Resistenz gestoppt werden. - Einnahme der Medikamente prinzipiell morgens nüchtern. Initialphase (8 Wochen) Konsolidationsphase (Dauer vgl. Pkt. 2.2) Medikamente Isoniazid INH Rifampicin RIF Pyrazinamid PZA Ethambutol ETB Dosierung/Tag (max. Dosierung) 5mg/kg KG (300mg) 10mg/kg KG (600mg) 25mg/kg KG 15-20mg/kg KG Medikamente Isoziazid INH Rifampicin RIF Dosierung/Tag 5mg/kg KG 10mg/kg KG Medikamente Kombinationspräparate ® Rimstar (INH 75mg, RIF 150mg, PZA 400mg, ETB 275mg pro Tabl) oder ® Rifater (INH 50mg, RIF 120mg, PZA 300mg pro Drg) + ® Myambutol (ETB 100/400mg Tabl) Vitamin B6 Dosierung/Tag (max. Dosierung) Medikamente Kombinationspräparate ® Rifinah (INH 100mg, RIF 150mg pro Tabl) Dosierung/Tag 2.2. 30–37kg: 2 Tabl <50kg: 3Tabl 38–54kg: 3 Tabl >50kg: 4Tabl 55-70kg: 4 Tabl ≥71kg: 5 Tabl 30-39kg: 3 Drg oder ® Isoniazid USP (INH) 40-49kg: 4 Drg 300mg/Tag 50-64kg: 5 Drg + ® Rimactan (RIF) ≥ 65 kg: 6 Drg 600mg/Tag 15-20 mg/kg KG 40mg/Tag sofern Isoniazid Bestandteil der Kombinationstherapie ist Therapiedauer bei Personen mit neuer Erkrankung (mit und ohne HIV Infektion) Klinik Dauer Steroide nein Nicht kavernös 6 Monate (Kultur neg, nach 2 Mo) 9 Monate (Kultur pos. nach 2 Mo) 6 Monate Extrapulmonale Tuberkulose Lymphknoten, Pleura, urogenital Perikard 6 Monate 6 Monate nein Prednison 60mg/Tag für 4 Wo, 30mg/Tag für 4 Wo, 15mg/Tag für 2 Wo, 5mg/Tag für 1 Wo nein Lungentuberkulose Kavernös Knochen/Gelenke ZNS inklusive Meningitis Mai 2013 6 Monate (9-12 Monate bei ausgedehntem Befund und Komplik.) 12 Monate nein Dexamethason 3x4mg/Tag 3 Wo, Ausschleichen über 3 Wo 32 2.3. Follow-up unter tuberkulostatischer Therapie bei pansensibler Lungen-Tbc Untersuchung Sputum (DP, Kultur) - nicht-kavernös - kavernös Rx- Thorax Compliance 3 ALAT 4 Farbsehen Tag § 0 10 14 X X X X X X X X 4 X 21 1 1½ 1 Monat 2 3 1 X 1 X X X X X X X 1,2 X (X) X X 4 X § 4 5 EoT X X X X 4 X X X 4 X X X 4 X (X) X X 4 X 1 nach Austritt monatliche Sputumkontrollen bis 2 konsekutive Sputen Kultur negativ bei nicht-kavernöser Tbc, rsp. 3 konsekutive Sputen bei kavernöser Tbc (bezüglich Entisolation vgl. 4.3) 2 bei kavernöser Tbc und pos. 2-Monats-SputumkulturenVerlängerung Therapie auf total 9 Monate 3 falls 3x Norm + Symptome oder 5x Norm ohne Symptome Stopp Therapie und infektiologisches Konsil, ev. HBV/HCV-Serologie 4 Elektroretinogramm/evorzierte Potentiale, falls Ethambutol > 2 Monate und Dosierung >20mg/kg KG § angegebene Tage und Monate sind als ungefähre Richtgrössen zu verstehen (X) fakultativ, EoT End of treatment 2.4. Resistente Tuberkulose 2.4.1. Definitionen Isolierte Resistenz MDR-Tbc (multidrug resistant) XDR-Tbc (extensively drug resistant) Resistenz gegen einzelne Substanzen (INH > RIF) Resistenz gegen INH und RIF MDR plus Resistenz gegen alle Fluorochinolone und min. 1 injizierbares Medikament (WHO-Definition) Risikofaktoren für resistente Tbc: frühere Tbc-Diagnose/-Therapie, abgebrochene Tbc-Therapie, Gefängnisaufenthalt, Herkunft aus Ländern mit erhöhtem Risiko für Multiresistenz (v.a. Osteuropa/ExSowjetunion) Bei V.a. oder bestätigte resistente Tbc immer infektiol. Konsil 2.4.2. 2nd-line Medikamente gegen Tbc Medikament Dosierung Wichtige Nebenwirkungen Moxifloxacin 400mg/Tag Tendopathien, QT-Zeit-Verlängerungen Injizierbare Medikamente: - Aminoglykoside (Amikacin 15mg/kg KG Oto-/Nephrotoxizität Streptomycin*, Kanamycin*) - Capreomycin* 15mg/kg KG Cycloserine* 500-750mg/Tag Neurotoxizität Para-Aminosalicylsäure PAS* 8-12g/Tag GIT-Nebenwirkungen Ethionamid/Prothionamid* 500-750mg/Tag GIT-Nebenwirkungen, Neurotoxizität rd 3 -line Medikamente: Linezolid, Amoxicillin/Clavulansäure, Clarithromycin, TMC207* etc. *nicht in der Schweiz erhältlichBestellung über Spitalapotheke (weitere Infos www.tbinfo.ch) 2.5. HIV und aktive Tuberkulose: Zeitpunkt cART-Beginn in Abhängigkeit der CD4 CD4 (Zellen/ul) Beginn der cART < 100 100-350 > 350 So bald wie möglich, idealerweise innerhalb 2 Wo nach Start Tbc-Th ca. 2 Wochen nach Start Tbc-Therapie Individuell, ev. erst nach Abschluss der Tbc-Therapie CAVE Interaktionen Rifampicin mit cART und IRIS (Immunrekonstitutionssyndrom) immer infektiologisches Konsilium bei HIV-Patienten mit Tbc Mai 2013 33 2.6. Behandlungsergebnisse Definitionen Therapie-naive Früher nie oder < 1 Monat mit Tuberkulostatika behandelt Vorbehandelt Früher ≥1 Monat mit Tuberkulostatika behandelt - Relapse (Rezidiv) Erneut positive mikrobiologische Untersuchung nach primär erfolgreich abgeschlossener tuberkulostatischer Therapie mit negativen Kulturen. Kann bedingt sein durch 1. ungenügende Therapie (true relapse) oder 2. exogene Reinfektion - Failure Persistierend oder wiederholt positive Kultur nach 4 Monaten (Therapieversagen) adäquater tuberkulostatischer Therapie - Therapieabbruch Unterbruch der Therapie für min. 2 Monate - Chron. Tuberkulose Positive mikrobiolog. Untersuchung nach der 2. vollständig überwachten Behandlung (idR. multiresitent) 2.7. Management Therapieunterbruch Eine vollständige Therapie ist definiert durch die Anzahl eingenommener Dosen (Standardregime über 6 Monate bei Einnahme 7x/Woche: 56 Dosen Pyrazinamid, 182 Dosen Isoniazid (INH) und Rifampicin (RIF)). Je früher und länger der Therapieunterbruch stattfindet, desto höher ist das Rezidivrisiko und desto eher muss die Therapie neu begonnen werden. CDC Recommendations and Reports, Treatment of Tuberculosis, June 20, 2003/Vol. 52/No. RR-11 Mai 2013 34 3. Latente Tuberkulose (LTbc) = positiver Tuberkulin-Test oder γ-Interferon-Test ohne Hinweise für aktive Tbc. 3.1. Epidemiologie Das Lebenszeitrisiko für die Reaktivierung in aktive Tuberkulose beträgt ca. 5-10% (50% in den ersten 2 Jahren nach Exposition, die restlichen 50% im Verlaufe des Lebens), gilt auch für HIVPatienten unter cART. 3.2. Behandlung der latenten Tuberkulose beim Erwachsenen 3.2.1. Indikation (adaptiert nach CDC und Lungenliga CH 2011) Eine latente Tbc soll generell nur dann gesucht werden, wenn bei einem positiven Befund auch eine entsprechende Therapie in Erwägung gezogen wird. Voraussetzung für die Therapie einer LTbc ist immer der Ausschluss einer aktiven Tbc (vgl. Kapitel 1). Risikofaktoren Hohes Risiko 1 Kürzliche Tbc Exposition - Immunkompetente 3 - Immunsuppression Radiologische Tbc Residuen HIV Infektion 3 Immunsuppression Mittleres Risiko Immigration von Endemiegebiet innerhalb der letzten 5 Jahre Mitarbeitende des Gesundheitswesens Intravenöser Drogenkonsum Grundkrankheit Tuberkulintest γ-InterferonTest Behandlung ≥ 5mm oder Konversion 2 positiv od. negativ ≥ 5mm oder Konversion ≥ 5mm oder Konversion negativ ≥ 5mm oder Konversion positiv 2 positiv,negativ positiv positiv negativ 4 positiv ja 2 ja ja ja fakultativ ja ≥ 10mm oder Konversion positiv ja ≥ 10mm oder Konversion positiv ja ≥ 10mm oder Konversion ≥ 10mm oder Konversion positiv positiv ja ja ≥ 15mm oder Konversion positiv fakultativ Silikose, Diabetes mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Malignom, hämatologische Erkrankungen, Gastrektomie, Jejuno-ilealer Bypass, Gewichtsverlust >10% KG Kleines Risiko Keine Risikofaktoren 1 2 3 4 5 5 innerhalb der letzten 2 Jahre Tuberkulin-und γ-Interferon-Test können falsch neg. seinBehandlung in jedem Fall erwägen Transplantierte, Steroide ≥15mg Prednison für ≥1 Monat oder Äquivalent, TNF-α Blocker Sensitivität bei dieser Population nicht definitiv festgelegt Toxizität der Medikamente nimmt mit dem Alter zu, Behandlung zu empfehlen <35 jährig 3.2.2. Behandlung latente Tbc Standard Isoniazid 5mg/kg KG tgl., maximal 300mg/Tag für 9 Monate Alternative Rifampicin 10mg/kg KG tgl., maximal 600mg/Tag für 4 Monate Weitere alternative Therapieschemata infektiologisches Konsilium Mai 2013 35 3.3. Bemerkungen zum Tuberkulin- und γ-Interferon-Test 3.3.1. Tuberkulin-Test (=Mantoux-Test) - Test kann bei Infektionen mit nicht-tuberkulösen Mykobakterien oder vorausgegangener BCG-Impfung falsch positiv sein. - Testdurchführung: 0,1 ml der Tuberkulinlösung intradermal in ventralen Teil des Unterarmes. Ablesung nach 48 bis 72 Stunden: Grösse des Querdurchmessers der tastbaren Induration (senkrecht zur Längsachse des Armes) in Millimetern, Induration muss deutlich erkennbar sein (ca.1 mm hoch). 3.3.2 γ-Interferon-Tests (T-Spot®-Test oder QuantiFERON-TB® Test) Die Tests basieren auf der in vitro gemessenen Produktion von γ-Interferon durch TLymphozyten, die mit Tbc-spezifischen Peptiden (ESAT-6 und CFP-10 beim T-Spot®-Test) stimuliert wurden. Diese Peptide fehlen bei BCG-M. bovis und bei den meisten nichttuberkulosen Mykobakterien. - T-Spot®-Test wird durchgeführt am Institut für medizinische Mikrobiologie IMM Basel, Blutentnahme (Li-Heparin LH, 7,5ml, grüner Deckel) muss Montag-Freitag jeweils bis 12.00Uhr erfolgen! Vor- und Nachteile der γ-Interferon-Tests gegenüber dem Tuberkulintest Vorteile Nachteile − Test spezifischer bei gleicher Sensitivität: Keine Beeinflussung durch BCG oder nicht-tuberkulöse Mykobakterien (Ausnahme M. kansasii, M. marinum, M. szulgai) − Keine Boosterreaktion bei wiederholten Testungen − Kein Ablese-Bias-/Fehler − Keine falsch positiven Resultate − Patient muss nur 1x für den Test kommen − Venöse Blutabnahme − Zeitliche Limitation bei Weiterverarbeitung der Blutproben,Transportlogistik − Bedeutung der unterschiedlichen Spiegel unbekannt − Einfluss medikamentöser Behandlung unklar − Interpretation eines positiven Tests in Bezug auf Risiko der Entwicklung einer Tuberkulose im Gegensatz zum Tuberkulintest noch ungenügend bekannt − Teuer Mai 2013 36 4. Isolation und Entisolation 4.1. Indikationen für eine Tbc-Isolation Ziel: Vermeidung der Keimübertragung durch Mikrotröpfchen (= Aerosol, <5 m) Diagnose Isolation Offene Lungentuberkulose* ja nach aussen drainierter tuberkulöser Herd ja Verdacht auf offene Lungentuberkulose ja (bis zum Ausschluss) Urogenitaltuberkulose nach Verordnung Spitalhygiene Tbc-Spondylodiszitis nein Nachweis von nicht-tuberkulösen Mykobakterien nein * Eine offene Lungentuberkulose besteht, wenn im Direktpräparat säurefeste Stäbchen sichtbar sind oder die PCR auf M. tuberculosis-Komplex positiv ist oder die Kultur ein Wachstum von tuberkulösen Mykobakterien in einer Sputumprobe bzw. einem bronchoskopisch gewonnenen Material zeigt. Bemerkung: Nur ca. 1/3 der Fälle mit Lungentuberkulose haben ein pos. Direktpräparat. Ein pos. Direktpräparat ist gleichbedeutend mit hohen Bazillenload und hoher Infektiosität (4x höhere Infektiosität als Tbc mit negativem Direktpräparat und positiver Kultur). 10-20% der Transmissionen erfolgen jedoch durch Direktpräparat-negativen Tbc-Fälle. Die Aussagekraft von negativen Sputumproben (Direktpräparat und PCR) ist abhängig von der Prätestwahrscheinlichkeit für eine Tuberkulose. 4.2. Isolationsmassnahmen 4.2.1. Anordnung der Isolationsmassnahmen - durch den Dienstarzt Infektiologie oder Spitalhygiene oder den behandelnden Arzt 4.2.2. Isolationszimmer am USB - ICU Zimmer 2112, 2113 - Bettenstationen Medizin Zimmer 2511, 2538, 2641, 2668, 2711, 2738, 2741, 2768 - Fenster werden mit Schlüssel verriegelt, Türen geschlossen gehalten (Vermeiden von Zugluft) - Der Unterdruck muss durch die zuständige Pflegefachperson mittels Schlüssel aktiviert werden (Schalter im Zimmer auf Stellung l) Mai 2013 37 4.2.3. Schutzausrüstung im Patientenzimmer Indikation FFP2 Schutzmaske Tbc P/B Multiresistente Tbc *PA Bei: Bronchoskopie, Inhalation, Sputuminduktion FFP3 Schutzmaske mit Ventil Überschürze Handschuhe P/B P/B P/B P/B P/B P/B P/B P/B P/B = Personal und Besuchende *PA = Patientinnen und Patienten: Tragen bei multiresistentem Erreger bei Anwesenheit von Personen im Zimmer (Visite, pflegerische Handlungen, Besuch) eine FFP2-Maske - - Die Schutzmaske kann mehrmals durch die gleiche Person benutzt werden. Sie wird in der Schleuse in einer bezeichneten Einweg-Nierenschale aufbewahrt und muss nach Schichtende oder bei Durchnässung entsorgt werden. Besuch von Kindern unter 12 Jahren: nach Rücksprache mit der Spitalhygiene 4.2.4. Patientinnen und Patienten - verlassen das Zimmer nur in Begleitung von instruiertem Personal (Untersuchung oder Sonderregelung) und tragen eine FFP2 Schutzmaske - notwendige diagnostische und therapeutische Massnahmen werden, wenn möglich, auf Ende des Tagesablaufes geplant oder im Patientenzimmer durchgeführt - das Pflegepersonal beaufsichtigt und dokumentiert die Einnahme der Tuberkulostatika (=DOT) - werden angeleitet, Einweg-Taschentücher zu verwenden und diese direkt in den bereitgestellten Abfallsack zu entsorgen - werden informiert über die Notwendigkeit der Händedesinfektion, insbesondere nach Niesen, Husten, Gebrauch von Taschentüchern 4.3 Aufhebung der Tbc-Isolation im Spital 4.3.1 Bei bestätigter Tuberkulose - Erfolgt ausschliesslich auf Anordnung des Dienstarztes/-ärztin Infektiologie, Spitalhygiene oder Pneumologie. Dieser meldet die Aufhebung der Isolation gleichentags der Spitalhygiene. - Patienten mit offener Tbc sollen nach Rücksprache mit der Infektiologie oder Spitalhygiene baldmöglichst aus dem Spital entlassen werden. Voraussetzung ist die Weiterführung und Compliance der Tbc-Therapie, soziale oder administrative Hindernisse müssen vor Entlassung berücksichtigt werden. - Falls der Patient nach Aufhebung der Tbc-Isolation nicht entlassen wird, soll er möglichst nicht in ein Mehrbettzimmer und nicht zu immunkompromittierten Patienten mit erhöhter Empfindlichkeit für Tuberkulose verlegt werden. Mai 2013 38 4.3.1.1. Kriterien für die Aufhebung der Isolation im Spital - überwachte Medikamenteneinnahme seit mindestens 14 Tagen, gut toleriert - klinisches Ansprechen auf die Therapie (Husten gering oder fehlend) - Deutliche Abnahme der säurefesten Stäbchen in je 1 Verlaufssputum ca. am Tag 10 und 14 nach Therapiestart. - Empfindlichkeit von M. tuberculosis auf Isoniazid und Rifampicin in der Kultur oder negative PCR für Rifampicin Resistenz - Bei Kaverne vgl. 4.3.1.2 - Bei MDR-/XDR-Tbc vgl. 4.3.1.2 4.3.1.2. Spezialfälle Bei Vorliegen einer Kaverne (zusätzlich zu den Kriterien 4.3.1.1) - Verlängerung der Tbc-Isolation im Spital auf min. 21 Tage - Dokumentation deutlicher Abnahme der säurefesten Stäbchen in 3 Verlaufssputen ca. am Tag 10, 14 und 21 Bei Vorliegen einer multiresistenten Tuberkulose (MDR, XDR) - Weiterführung der Tbc-Isolation bis zum Vorliegen von drei negativen Sputum-Kulturen, die in einem Abstand von min 8-24 Stunden abgenommen wurden. 4.3.2. Bei Tuberkuloseverdacht Hoher Tuberkuloseverdacht Bei klinisch hohem Tbc-Verdacht bleibt der Patient isoliert, bis er min. 2 Wochen behandelt ist, auch wenn Sputum und PCR negativ sind! Geringer bis mässiger Tuberkuloseverdacht Entisolation möglich, sobald 3 Sputen mit negativem Direktpräparat und min. 2 Sputen mit negativer PCR vorliegen. PatientInnen mit mässigem Verdacht können ggf. nach Entisolation in ein Zweibettzimmer zu einem immunkompetenten Patienten verlegt werden ( Auflage an Stationsleitung). 4.4. Vorgehen im ambulanten Spitalbereich nach Entisolation im Spital - Grundsätzlich braucht es für die Betreuung der Patienten keine speziellen Vorsichtsmassnahmen, sofern die Entisolationskriterien erfüllt sind (vgl. 4.3.1.1/2). - Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen werden bei einer kavernösen Lungen-Tbc zur weiteren Minimierung des Transmissionsrisiko auf Verordnung des Dienstarztes Infektiologie oder Spitalhygiene umgesetzt: - Patient trägt im Spitalbereich inklusive Untersuchungsraum eine FFP 2 Maske bis zur Dokumentation von 3 neg. Direktpräparaten oder neg. Kulturen (Verlaufssputen in Abstand von min. 8-24 Stunden abnehmen). - Empfehlung: Personal trägt bei engem Patientenkontakt (z.B. Auskultation) eine FFP2Maske. - Ueberschürze und Handschuhe müssen nicht angezogen werden. Das Untersuchungszimmer muss keiner Schlussdesinfektion unterzogen werden. Mai 2013 39 5. Information, Meldepflicht und Umgebungsuntersuchung 5.1. Information der Patientin, des Patienten sowie der Angehörigen über - den Übertragungsweg - die Isolationsmassnahmen 5.2. Meldepflicht (Details siehe HRL 3.05 und 8.4) - Patientinnen und Patienten mit Tuberkulose müssen vom behandelnden Arzt innerhalb einer Woche schriftlich dem Kantonsarzt gemeldet werden (Formular unter www.baganw.admin.ch/infreporting/forms/d//arzt_d.pdf). - Wenn die Diagnose im Mikrobiologielabor USB gestellt wird, sendet das Labor eine Kopie des Befundes an die Spitalhygiene und das Meldeformular für die spitalinterne Umgebungsuntersuchung an den zuständigen Stationsarzt. - Der Stationsarzt sendet das bearbeitete Formular an die Spitalhygiene weiter. Die Spitalhygiene entscheidet folgend über die Indikation für eine Umgebungsuntersuchung im USB. 5.3. Umgebungsuntersuchung nach Tuberkulose-Kontakt (Details siehe HRL 3.05 und 8.4) - Die Umgebungsuntersuchung für das Personal wird vom Personalarztdienst organisiert und durchgeführt. - Die Umgebungsuntersuchung für Kontaktpatientinnen und -patienten wird vom verantwortlichen Oberarzt bzw. leitenden Arzt der Station durchgeführt. - Die Umgebungsuntersuchung für Angehörige und Kontaktpersonen ausserhalb des USB sowie bereits ausgetretene Kontaktpatientenen wird vom Kantonsärztlichen Dienst angeordnet. 6. BCG-Impfung In der Schweiz wird die BCG-Routineimpfung nicht mehr empfohlen, auch nicht für medizinisches Personal (wurde bis ca. 1985 routinemässig durchgeführt). 7. Untersuchung des Personals auf Tbc Wird vom PAD organisiert und durchgeführt (vgl auch HRL 6.01) Mai 2013 40 8. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Mai 2013 Laifer G et al. Polymerase chain reaction for Mycobacterium tuberculosis. Impact on clinical management of refugees with pulmonary infiltrates. Chest 2004; 125: 981-986 Long R. Relative versus absolute noncontagiousness of respiratory tuberculosis on treatment. Inf Control Hosp Epidmiol 2003; 24: 831-838 Tostmann et al. Tuberculosis transmission by patients with smear-negative pulmonary tuberculosis in a large cohort in the Netherlands. Clin Infect Dis 2008; 47: 1135-42 Brown M et al. Prospective study of sputum induction, gastric washing, and bronchoalveolar lavage fort he diagnosis of pulmonary tuberculosis in patients who are unable to expetorate. Clin Infect Dis 2007; 44: 1415-1420 Tissot F et al. Influence of Bacille Calmette-Guerin vaccination on size of tuberculin skin test reaction: to what size ? Clin Infect Dis 2005; 40. 211-217 Targeted Tuberculin-Testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000; 49: 1-43 Elzi et al. 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N Engl J Med 2010;363:1005-15 MMWR (CDC), Updated Guidelines for the Use of Nucleic Acid Amplification Tests in the Diagnosis of Tuberculosis 2009; Vol. 58, No 1 Lungenliga, Handbuch Tuberkulose, 2011 EACS HIV-Guidelines 2001 41 Harnweginfekt (HWI) Letzte Revision: September 2012 1. Definitionen: (nach IDSA Ref. 9) 1.1. Urosepsis Harnweginfekt (Dysurie, Pollakisurie, Flankenschmerz, Pyurie, d.h. 40 Lc / GF) und SIRS, d.h. 2 der folgenden Kriterien: Kerntemperatur > 38.5°C oder < 36°C Herzfrequenz > 90/min, Atemfrequenz > 20/min Lc > 12'000/ul, < 4'000/ul oder > 10% Stabkernigen (CAVE: bei älteren Patienten können die typischen HWI-Symptome fehlen). - 1.2. Signifikante Bakteriurie bei Erwachsenen - 103 uropathogene Keime / ml Mittelstrahlurin (bei passender Klinik und Pyurie) 1.3. Unkomplizierte HWI: - Infektion in strukturell und neurologisch normalen Harnwegen 1.4. Komplizierte HWI: - Infektion in Harnwegen mit funktionellen oder strukturellen Anomalien (inkl. Liegenden Kathetern oder Steine) - HWI bei Männern, Schwangeren, Kindern, schwerer Immunsupprimierten 1.5. Asymptomatische Bakteriurie: - - Frauen: 105 KBE/ml des gleichen Erregers isoliert aus 2 konsekutiven MittelstrahlurinProben oder Isolierung von 102 KBE/ml eines Erregers aus einem 1x Katheterurin ohne Klinik. Männer: 105 KBE/ml eines Erregers isoliert aus einer Mittelstrahlurin-Probe oder Isolierung von 102 KBE/ml eines Erregers aus einem Katheterurin. 1.6. Akute Pyelonephritis: - Klinisches Syndrom charakterisiert durch Flankenschmerzen und/oder Klopfdolenz der Nierenlogen, Fieber und oft Dysurie und Pollakisurie + signifikante Bakteriurie 1.7. Zystitis: - Klinisches Syndrom charakterisiert durch Dysurie und Pollakisurie, oft mit Blasenschmerzen + signifikante Bakteriurie 2. Diagnostik - Mai 2013 Urinstatus und Urinkultur: möglichst ohne Kontamination gewonnen (BAG-Richtlinien, Kapitel II.6, S 119-121) (ggf. Einmalkatheterisierung erwägen). Bei V.a. Urosepsis: Blutkulturen (CAVE: ältere Patienten können trotz Urosepsis afebril sein: in diesen Fällen müssen Blutkulturen trotz fehlendem Fieber entnommen werden!) N.B.: Patienten mit Langzeit-Blasenkathetern haben immer eine Bakteriurie und meist eine Pyurie. Andere Infektionen als Ursache der Sepsis sind deshalb auszuschliessen. 42 3. Empirische Therapie der verschiedenen Gruppen der Harnweginfektion (HWI) Krankheitsgruppe Empirische Therapie (Anpassung je nach Keim und Antibiogramm) Akuter unkomplizierter HWI bei der Frau Rezidivierender HWI bei der Frau 1 3 Tage p.o. - Trimethoprim/Sulfamethoxazol 2x160/800mg oder - Norfloxacin 2x400mg 7 - 10 Tage p.o. - Trimethoprim/Sulfamethoxazol 2x160/800mg oder - Norfloxacin 2x400mg 10 - 14 Tage (i.v. oder p.o) Akute Pyelonephritis bei der nicht 2 schwangeren Frau und HWI bei Männern - Ceftriaxon 1x2g i.v. oder 3 - Ciprofloxacin 2x500mg p.o. oder - Trimethoprim/Sulfamethoxazol 2x160/800mg oder - Amoxicillin/Clavulansäure 3x1.2g i.v. oder 3x625mg p.o. 10 - 14 Tage - Ceftriaxon 1x2g i.v. - Amoxicillin 4x2g i.v. ± Aminoglykosid i.v. - Amoxicillin/Clavulansäure 3x1.2g i.v. oder 3x625mg p.o. - Cefuroxim-Axetil 2x500mg p.o. Akute Pyelonephritis in der 4 Schwangerschaft HWI bei Langzeitkatheterträgern Asymptomatische Bakteriurie 5 10 - 14 Tage - Ciprofloxacin 2x500mg p.o - Ceftriaxon 1x2 g i.v. Bei Verdacht auf Pseudomonas aeruginosa: - Cefepime 2x2g i.v. 3 - 7 Tage Therapie nur bei Schwangerschaft vor urologischen Eingriffen und bei schweren Immunsupprimierten; Antibiotika je nach Keim Alle Dosisangaben basieren auf einer normalen Nierenfunktion. 1 2 3 4 5 Mai 2013 Bei ca. 20% der Frauen nach initialer Episode; falls >3 Episoden pro Jahr: prophylaktische Behandlung entweder postkoital (1x160/800mg Trimethoprim/Sulfamethoxazol), falls HWI mit Geschlechtsverkehr verbunden oder 3-Tage-Selbstbehandlung mit Standardtherapie bei Beginn der Symptome oder 6-monatige Prophylaxe mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol 40/200mg (= ½ Tbl. Bactrim) oder Nitrofurantoin 100mg (Furadantin retard) oder Norfloxacin 200mg oder Trimethoprim 200mg pro Tag Cranberry juice (Preiselbeersaft) 1x300ml/tgl. bis 3x250ml oder 2x1 Kps. Orale Therapie möglich bei gutem Allgemeinzustand. Hospitalisation und intravenöse Therapie nötig bei Erbrechen oder schlechtem Allgemeinzustand. Ciprofloxacin für 7 Tage (Ref. 5) Hospitalisation empfohlen, intravenöse Therapie bis Fieberfreiheit, dann Wechsel auf orale Therapie. Behandlung nur von symptomatischen Episoden; asymptomatische Bakteriurie: Behandlung nur nach Entfernung des Katheters empfohlen. 43 4. Literatur 1. Echols RM, Tosiello RL, Haverstock DC, Tice AD. Demographic, clinical, and treatment parameters influencing the outcome of acute cystitis. Clin Infect Dis 1999;29:113-9 2. Mombelli G, Pezzoli R, Pinoja-Lutz G, Monotti R, Marone C, Franciolli M. Oral vs intravenous ciprofloxacin in the initial empirical management of severe pyelonephritis or complicated urinary tract infections: a prospective randomized clinical trial. Arch Intern Med 1999;159:53-8 3. Naber KG, Bergman B, Bishop MC et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary Tract Infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). Eur Urol 2001;40:576-88 4. Nicolle LE, Bradley S, Colgan R et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clin Infect Dis 2005;40:643-54 5. Talan DA, Stamm WE, Hooton TM et al. Comparison of ciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) for acute uncomplicated pyelonephritis in Women. A randomized trial. JAMA 2000;283:1583-90 6. Vazquez JC, Villar J. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. Cochrane 2000. Database 7. Villar J, Lydon-Rochelle MT, Gulmezoglu AM, Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. Cochrane 2000. Database 8. Warren JW. Catheter-associated urinary tract infections. Infect Dis Clin North Am 1997;11:609-22 9. Warren J, Abrutyn WE, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999;29:745-58 10. Stothers L. A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Can J Urol 2002 Jun;9(3):1558-62 Mai 2013 44 ZNS-Infektionen Letzte Revision: April 2013 1. Meningoencephalitis 1.1. Anamnestische und klinische Befunde als Schlüssel zur Ätiologie 1.1.1. Wichtig ist die rasche klinische Unterscheidung zwischen Meningitis und Enzephalitis. Häufig wird jedoch auch ein Mischbild (Meningoenzephalitis) gesehen. Begleiterkrankungen, betroffenes Organsystem Haut Klinische Befunde Keim N. meningitidis S. aureus HSV 2 S. pneumoniae, H. influenzae Nieren-/ Herztransplantation Purpura, Petechien Zellulitis im Gesicht Bläschen genital Otitis media, Sinusitis Mastoiditis Liquorfistel Parotitis Zyanot. Herzvitium (Hirnabszess) Endokarditiszeichen (sept. Embol.) Perikarditis Lobärpneumonie Hirnnervenausfälle Fokale Zeichen (Hirnabszess) Spondylodiszitis Septische Arthritis Anamnese/klinische Stigmata bek. Leberzirrhose Anamnese Neutropenie HIV-Infektion Abhängig von CD4 Zellzahl HNO Kardiovaskulär Lunge Neurologie Bewegungsapparat Alkoholkrankheit Zeckenstich Splenektomie Schädelhirntrauma oder neurochirurgische Intervention Mai 2013 Anamnese Mumpsvirus Anaerobier, Streptokokken S. aureus, Streptokokken N. meningitidis, S. pneumoniae S. pneumoniae M. tuberculosis, B. burgdorferi S. aureus S. aureus, S. pneumoniae S. pneumoniae, Listeria monozytogenes, H. influenzae Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans Gramnegative Stäbchen, Pilze Cryptococcus neoformans, Nocardia spp., M. tuberculosis, Treponema pallidum Borrelia burgdorferi, FSME S. pneumoniae, H. influenzae Aerobe gram-negative Bakterien (Klebsiella spp., E. coli, S.marcescens, P. aeruginosa, Salmonella spp.) 45 1.2. Diagnostik - Blutkulturen: sind in 50-90 % bei akuter bakterieller Meningitis positiv - (häufig primäre od. sekundäre Sepsis als Auslöser) - Lumbalpunktion (siehe auch Interpretation Liquorbefunde im Kapitel „Interpretationen von Körperflüssigkeiten“) - Zellzahl, Protein, Glucose, Lactat, Ferritin, Xanthochromie - Direktpräparat (inkl. Tuschepräparat bei V.a. Cryptococcus neoformans) - Antigentest (Latexagglutination) für Pneumokokken, Meningokokken, Cryptokokken - Liquorkultur: Sensitivität bei akuter bakterieller Meningitis 50-90%. Ursachen für falsch negative Kulturen sind: inadäquater Transport, antibiotische Vorbehandlung (meist >24h), parameningealer Herd, Meningitis mit speziellem Keim (Treponema pallidum, Leptospiren, Mycoplasmen, Brucella, M. tuberculosis, Anaerobier) Resultat erst nach 12-48h, Therapie bei hohem Verdacht empirisch beginnen. - Breitspektrum oder spezifische PCR (nach RS mit Infektiologie) - Schädel-CT: Zeichen für Hirndruck, Abszess, Empyem, Mastoiditis etc. 2. Akute bakterielle Meningitis Die bakterielle Meningitis ist eine medizinische Notfallsituation mit einer Mortalität von 10-40%. Eine frühzeitige korrekte Therapie (Ziel: innert 30min nach Spitaleintritt) und das Erkennen von Komplikationen verbessert Morbidität und Mortalität und ist wichtiger als eine komplette Diagnostik. Mai 2013 46 2.1. Praktischer Algorithmus bei V.a. akute bakterielle Meningitis Kardinalsymptome der Meningitis beim Erwachsenen: o Fieber o Kopfschmerzen o Nackensteifigkeit Bei V.a. Meningokokken: Tröpfchenisolation: Patient erhält chirurgische Maske Isolationsmassnahmen gemäss Hygieneordner Weitere Symptome: o Nacken- oder Rückenschmerzen o Bewusstseinsstörung o Photophobie o Erbrechen o Lethargie o Gelenkschmerzen Encephalitisches Syndrom: o Bewusstseinsstörung o Delir o Epilepsie o Fokal neurologische Ausfälle ODER Risikofaktoren für abnormes Schädel-CT: o Immunsuppression, Alter ≥ 60 Jahre o anamnestisch ZNS-Läsionen o Papillenödem o Epileptischer Anfall < 1 Wo ODER Verzögerung der LP-Diagnostik (z.B. wegen Antikoagulation) JA 2x2 Blutkulturen Dexamethason 10mg i.v. 6-stdl. + empirische Antibiotikatherapie + Aciclovir 10mg/kg i.v. 8-stdl. falls encephalitisches Syndrom (s. auch Abschnitt 2.2.: Empirische Antibiotikatherapie der akuten bakt. Meningitis) NEIN 2x2 Blutkulturen + Lumbalpunktion CT Schädel unauffällig Lumbalpunktion Dexamethason 10mg i.v. 6-stdl. + empirische Antibiotikatherapie Mai 2013 47 2.2 Empirische Antibiotikatherapie der akuten bakteriellen Meningitis Situation 2-50 Jahre (ohne Grundleiden) > 50 Jahre 1-23 Monate < 1 Monat Schädelbasisfraktur Penetrierendes Schädeltrauma Alkohol, Schwangerschaft, Diabetes, Malignom Immunsuppression Neutropenie Herz- oder Nierentransplantation HIV Postoperativ nach neurochirurg. Eingriff Neurochirurgischer Shunt Häufigste Keime 1 S. pneumoniae , N. meningitidis S. pneumoniae N. meningitidis L. monocytogenes, aerobe gram-negative Bakterien 1 S. pneumoniae N. meningitidis S. agalactiae, E. coli H. influenzae (heute selten) S. agalactiae (Gr. B Streptokokken), E. coli, Listeria monocytogenes, Klebsiella spp. 1 S. pneumoniae , H. influenzae, S. pyogenes (Gr. A Streptokokken) S. aureus, Koagulase-neg. Staphylokokken, aerobe Gram-negative Bakterien S. pneumoniae N. meningitidis L. monocytogenes 1 S. pneumoniae N.meningitidis L. monocytogenes, aerobe gram-negative Stäbchen (inkl. P. aeruginosa) ev. Pilze zusätzlich C. neoformans zusätzlich M. tuberculosis, C. neoformans, T. pallidum S. aureus, koagulasenegative Staphylokokken P. acnes, Enterobacteriaceae P. aeruginosa Koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus, P. acnes 1. Wahl Antibiotikum Ceftriaxon 2x2g/d iv (plus 2 Vancomycin ) Ceftriaxon 2x2g ivplus Amoxicillin 6x2g iv 2. Wahl Penicillin G 4x5 Mio E/d iv (MHK <0.1µg/ml) Ceftriaxon 100mg/kg/d iv individuell Amoxicillin 100mg/kg/d iv plus Cefotaxim oder Aminoglykosid 100mg/kg/d iv individuell Ceftriaxon 2x2 g/d iv. (plus 2 Vancomycin ) Rocephin 2x2g/d iv plus Rifampicin 2x600mg/d iv 2 (plus Vancomycin ) Ceftriaxon 2x2g iv plus Amoxicillin 6x2g iv Meropenem 3x2g/d iv Ceftriaxon 2x2g /d iv plus Amoxicillin 6x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv oder Cefepim 3x2g/d iv Empirische Therapie bei hohem Verdacht Empirische Therapie bei hohem Verdacht Meropenem 3x2g/d iv 2 (plus Vancomycin ) Cefepime 3x2g/d iv Ceftriaxon 2x2g/d iv plus Rifampicin 2x600mg/d iv Shuntentfernung diskutieren 1 Bei Patienten, die die Meningitis in der Westschweiz oder im Ausland akquiriert haben, ist zusätzlich zum Ceftriaxon die Gabe von Vancomycin zu diskutieren (Penicillin-resistente Pneumokokken!) (Rücksprache mit DA Infektiologie) Für Resistenzlage Schweiz: www.anresis.ch Für Resistenzlage Europa: www.earss.rivm.nl 2 Zugabe Vancomycin individuell zu diskutieren (Dosis: 15mg/kg/12h, Talspiegel Ziel: 15-20mg/L Bei Typ 1 Penicillinallergie (Anaphylaxie): empirische Meningitistherapie mit Meropenem 3x2g/d iv unter intensivmedizinischer Überwachung (Gefahr der Kreuzallergie)! Falls im Grampräparat gram-positive Kokken nachzuweisen sind, kann anstelle eines beta-Laktam-Antibiotikums Vancomycin gegeben werden. Mai 2013 48 2.3 Anpassung der Therapie gemäss Direktpräparat DIREKTPRÄPARAT Gram-positive oder gramnegative Diplokokken S. pneumoniae N. meningitidis Feine gram-neg. Stäbchen H. influenzae Gram-positive Stäbchen Listeria monocytogenes 1. Wahl Ceftriaxon 2x2g/d iv 2. Wahl Penicillin G 4x5 Mio E/d iv Ceftriaxon 2x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv Amoxicillin Gentamicin 6x2g/d iv plus 3x1.7mg/kg/d iv Gram-negative Stäbchen neg. Grampräparat Ceftriaxon 2x2g/d iv Bei Ansprechen empirische Therapie weiter gemäss Alter, Grundleiden, Klinik und Abwarten Kultur TMP/SMX 5mg/kg 8-stdl. iv od. po im Verlauf oder Meropenem 3x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv 2.4 Pathogenspezifische Therapie und Dauer bei bakterieller Meningitis Erreger S. pneumoniae Penicillin sensibel (MHK < 0.1 ug/ml) 1. Wahl Antibiotikum Penicillin G 4x5 Mio E iv/d Penicillin intermediär sensibel (MHK 0.1-1ug/ml) Ceftriaxon 2x2g iv/d Penicillin resistent (MHK > 1ug/ml) N. meningitidis H. influenzae ß-Lactamase negativ ß-Lactamase positiv S. agalactiae S. pyogenes S. aureus Ceftriaxon 2x2g iv/d plus Vancomycin Ceftriaxon 2x2g iv/d MRSA Vancomycin 15mg/kg/12h iv S. epidermidis Oxacillin sensibel Oxacillin resistent L. monocytogenes Penicillin Ceftriaxon 4x5 Mio E/d iv 2x2g i.v./d Penicillin G 4x5 Mio E/d iv Penicillin G 4x5 Mio E/d iv Flucloxacillin 4x2g/d iv Flucloxacillin 4x2g/d iv Vancomycin 15mg/kg/12h iv Amoxicillin 6x2g/d iv plus Gentamicin 1x5mg/kg/d iv Gram-neg. Enterobacteriaceae Ceftriaxon 2x2g/d iv oder gem. Resistenzprüfung P. aeruginosa Ceftazidim Cefepime plus Tobramycin Ceftriaxon B. burgdorferi Mai 2013 3x2g iv oder 3x2g/d iv 5-7mg/kg/d iv 1x2g/d iv Therapiedauer 10-14 Tage Alternativen Ceftriaxon 2x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv Moxifloxacin 400mg/d iv oder po plus Rifampicin 7 Tage 7 Tage 14-21 Tage 14-21 Tage 14 Tage Ceftriaxon 2x2g/d iv Cefepime 3x2g/d iv od. Moxifloxacin 400mg/d iv Ceftriaxon 2x2g/d iv Ceftriaxon 2x2g/d iv Cefepim 3x2g/d iv od. Tienam 4x500mg/d i.v. TMP/SMX 5mg/kg 8-stdl. oder Daptomycin 7 Tage und Shunt-Entfernung ≥21 Tage 21 Tage 21-28 Tage 14-28 Tage TMP/SMX 5mg/kg 8-stdl. iv od. po im Verlauf oder Meropenem 3x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv oder Cefepime 3x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv oder Ciprofloxacin Penicillin G 4x5 Mio E/d iv 49 2.4.1 Re-Implantation nach Shunt-Entfernung - Koagulase neg. Staphylokokken: bei sonst normalem Liquor-Befund frühestens 3d nach Shunt-Entfernung (vorausgesetzt Kulturen nach Externalisierung steril), bei pathologischem Liquor-Befund frühestens nach 7 Tagen (vorausgesetzt Kulturen sind steril und Liquor-Protein normal) - S. aureus: frühestens 10 Tage nach neg. Kultur - Gram-negative aerobe Bakterien: nach 10-14 Tagen adäquater Ab-Therapie 2.5 Adjuvante Therapie bei bakterieller Meningitis 2.5.1 Steroide Die Dexamethasongabe (10mg 6-stdl. iv über 4 Tage) unmittelbar vor Antibiotikagabe ist assoziiert mit einer verminderten Mortalität und weniger persistierenden neurologischen Ausfällen, da die entzündliche Antwort auf die Infektion reduziert wird. Dies konnte gezeigt werden für Pneumokokken. Bei Verdacht auf eine bakterielle Meningitis sollte somit vor der 1. Antibiotikagabe Dexamethason gegeben werden, wobei die Antibiotikagabe nicht mehr als 15 Min. zu verzögern ist und sollte gestoppt werden, sobald ein anderer Erreger als S. pneumoniae bestätigt ist. 2.6. Indikationen für eine Verlaufs-Lumbalpunktion nach 24-48h - Fehlendes klinisches Ansprechen nach 48h adäquater Therapie - Penicillin-intermediäre bzw. -resistente Pneumokokken (MIC >1µg/ml) und bei Pseudomonas: Frage nach Kultur-Negativierung? - Therapie mit Vancomycin und Steroiden: Frage nach Vancomycin-Spiegel intrathekal? KulturNegativierung? - bei erhöhtem intrakraniellem Druck (v.a. Kryptokokken-Meningitis) 2.7. Meningokokken: Indikationen zur Chemoprophylaxe für Kontaktpersonen - Personen, die im gleichen Haushalt leben - Personen, die im gleichen Zimmer geschlafen haben - Personen, die den Nasen- oder Rachensekreten des Erkrankten direkt und intensiv ausgesetzt waren (intime Küsse, Reanimation, Intubation, nasotracheales Absaugen) und - der Kontakt hat in den 10 Tagen vor Diagnosestellung oder bis 24 Stunden nach Therapiebeginn stattgefunden - Erwachsene: Ciprofloxacin 500mg Einmaldosis, alternativ Rifampicin 600mg/12h für 2 Tage - Schwangerschaft/Stillzeit: Ceftriaxon 1x250 mg i.m. oder in Kurzinfusion i.v. - Indikation zur Impfung zusätzlich zur Chemoprophylaxe siehe Bull BAG 2001; 46:893-901 oder http://www.bag.admin.ch 2.8. Aseptische Meningitis Es handelt sich um eine meningeale Entzündung, die sich klinisch und laborchemisch nachweisen lässt, wobei die bakteriellen Kulturen des Liquors negativ sind. Ätiologie: - V.a. Viren (Enteroviren, HSV-2, HIV) - Andere Infektionen (Mykobakterien, Leptospiren, Borrelien, Lues, Pilze) - Parameningeale Infektionen (Epidural-/Subduralabszess) - Medikamente (NSAR, Metronidazol, Carbamazepin, TMP/SMX) - Tumoren oder Autoimmunerkrankungen (Sarkoidose, SLE) Im Gegensatz zur bakteriellen Meningitis, zeigt sich bei der Mehrheit der aseptischen Meningitiden ein selbstlimitierender Verlauf. Mai 2013 50 2.9. Literatur 1. Tunkel A et al. Practice Guidelines for the Management of Bacterial Meningitis. CID 2004;39(9):1267-84 2. Van de Beek D et al. Community-acquired bacterial meningitis in adults. N Engl J Med 2006;354:44-53 3. Weisfelt M et al. Community-acquired bacterial meningitis in older people. J Am Geriatr Soc 2006;54(10):1500-7 4. Egger M et al. Akute bakterielle Meningitis. Schweiz Med Forum Nr. 42, Oktober 2002:989995 5. Hasbun R et al. Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis. N Engl J Med 2001;345:1727-33 6. Leib SL et al. Predictive value of cerebrospinal fluid (CSF) lactate and CSF/blood glucose ratio for the diagnosis of bacterial meningitis following neurosurgery. CID 1999;29: 69-74 7. De Gans J et al. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2002;347:1549-56 8. Pneumokokken Erkrankungen in der Schweiz. BAG Bulletin 2010;47:1121-1127 9. Conen A et al. Characteristics and treatment outcome of cerebrospinal fluid shuntassociated infections in adults: a retrospective analysis over an 11-year period. CID 2008;47(1):73-82 10. Woehrl B et al. Bacterial meningitis: current therapy and possible future treatment options. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011;9(11):1053-1065 11. Chaudhuri A et al. EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults. European Journal of Neurology 2008;15:649-659 12. Nudelman Y et al. Bacterial Meningitis. Drugs 2009;69(18):2577-2596 13. Brouwer MC et al. Epidemiology, Diagnosis, and Antimcirobial Treatment of Acute Bacterial Meningitis. Clin Microbiol Rev 2010;23:467-492 Mai 2013 51 3. Hirnabszess Fokale "Hirneinschmelzung" multifaktorieller Genese: - per continuitatem von anderem Infektfokus (paranasale Sinus, Ohr, Mastoid, Zahn) - hämatogen (von pulmonalem, kutanem, intraabdominalem oder intravaskulärem Fokus) - postoperative oder posttraumatische Komplikation 30%-60% der Hirnabszesse enthalten eine Mischflora. 3.1. Symptome - bis zu 50% sind oligosymptomatisch und auch afebril - Fieber, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen - qualitative und quantitative Bewusstseinsstörung - fokale neurologische Zeichen - epileptische Anfälle 3.2. Pathogenese, Keime und empirische Therapie in Abhängigkeit der Prädisposition resp. des Primärfokus Ursprung der Infektion HNO Otitis media, Mastoiditis Sinusitis fronto/ethmoidalis oder sphenoidalis Enoral/dentogen Lunge (Abszess, Empyem, Bronchiektasen) Endokarditis Zyanot. Herzvitium Penetrierendes Kopftrauma Neurochirurgische Operation Immunsuppression Neutropenie Transplantation HIV/AIDS 1 Keime Therapie Anaerobe/aerobe Mischflora: Streptokokken (v.a. S. milleri), Bacteroides, Prevotella spp., Enterobacteriaceae, (Pseudomonas) Streptokokken, Bacteroides spp. Enterobacteriaceae Haemophilus spp. (S. aureus) Häufig Mischkultur Fusobacterium, Prevotella, Actinomyces und Bacteroides spp., Streptokokken Streptokokken, Haemophilus, Fusobacterium, Actinomyces, (Nocardia spp.) Viridans Streptokokken Ceftriaxon Metronidazol1 2x2g/d iv plus 7.5mg/kg/6h iv od. po Ceftriaxon Metronidazol1 2x2g/d iv plus 7.5mg/kg/6h iv od. po Ceftriaxon Metronidazol1 2x2g/d iv plus 7.5mg/kg/6h iv od. po Ceftriaxon Metronidazol1 2x2g/d iv plus 7.5mg/kg/6h iv od. po Ceftriaxon 2x2g/d iv S. aureus Flucloxacillin 6x2g/d iv Streptokokken, Anaerobier H. influenzae S. aureus, Streptokokken, Enterobacteriaceae, Clostridium spp. Ceftriaxon 2x2g/d iv S. aureus, koagulase-negative Staphylokokken Streptokokken Propionibacterium Pseudomonas Enterobacteriaceae Zusätzlich Nocardia Toxoplasmose, Cryptococcus neoformans, M. Tuberculosis Listeria monocytogenes andere Pilze (Candida, Aspergillen, Zygomyzeten) Ceftriaxon 2x2g/d iv plus Rifampicin 2x600mg/d iv oder Meropenem 3x2g/d iv Meropenem 3x2g/d iv Ceftriaxon 2x2g/d iv plus Amoxicillin 6x2g/d iv plus Gentamicin 1x5mg/kg/d iv (Gentamicin nur bei bestätigter Listeriose) Pilzmittel, Therapie der Nocardiose, Toxoplasmose und Tuberkulose individuell siehe auch Kapitel HIV max. Dosis von Metronidazol 4g/24h Mai 2013 52 3.3 Diagnostik - Bildgebung: idealerweise MRI mit Gadolinium (sensitiver als CT für frühe Cerebritis und Satellitenherde, ring-enhancement, Ödem, Nekrosen, Darstellung Hirnstamm) - Lumbalpunktion: grundsätzlich kontraindiziert bei fokaler Neurologie/Gefahr der Herniation; Parameter variabel, bei Abszesseinbruch in Ventrikelsystem (Rarität) Parameter vergleichbar mit akuter bakterieller Meningitis - Stereotaktische oder offene Biopsie: Gram-Färbung und Direktpräparat auf Säure-feste Stäbchen, Kulturen auf allgemeine Bakteriologie (aerob/anaerob), Mykobakterien, Nocardien und Pilze sowie Histologie, ggf. - Serologien: Toxoplasmose - Molekulare Diagnostik: nach Rücksprache mit Infektiologie Bemerkungen: - Immer mit Neurochirurgen besprechen: - Materialgewinnung zur mikrobiolog. und histolog. Untersuchung - Diskussion kombiniert chirurgisch/antibiotische Therapie (Abszessdrainage?), v.a. wenn Abszess >2.5cm gross und Masseneffekt besteht - Therapiedauer: mind. 6-8 Wochen, länger (bis 12 Wochen) wenn keine chirurgische Intervention durchgeführt wird (Therapiedauer solange, bis bildgebend der Abszess weg ist) - gesamte Therapiedauer hochdosiert und somit intravenös (Rezidivgefahr!) - Zur Verlaufskontrolle repetitives Schädel-CT/-MRI - Glucocorticoide nur bei ausgeprägtem Masseneffekt (Dexamthason 10mg iv als Ladedosis, dann 4x4mg/d iv) 3.4. Literatur 1. Tseng JH et al: Brain abscess in 142 patients: factors influencing outcome and mortality. Surgical Neurology 65:557-562, 2006 2. Yen PT et al: Brain abscess: With special reference to otolaryngologic sources of infection. Otolaryngol Head Neck Surg 113:15-22, 1995 3. Lucht F et al: The penetration of Ceftriaxone into human brain tissue. J Antimicrob Chemother 26:81-86,1990 4. Mindermann T et al: Rifampin concentrations in various compartments of the human brain: A novel method to determine drug levels in the cerebral extracellular space. Antimicrob Agents Chemother 42: 2626-2629, 1998 5. Southwick F et al: Pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of brain abscess. In UpToDate 2012 6. Tunkel AR (2010). Brain Abscess. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed.: 1265-1275 7. Tumani H et al (2007): Hirnabszess. In: Klinische Infektiologie, Hrsg. Marre, Mertens, Trautmann und Zimmerli, 2. Auflage: S.236-238 Mai 2013 53 4. Enzephalitis Es handelt sich um eine diffuse Entzündung des Gehirns. In 30-75% bleibt die Ursache unklar. Von infektiöser Seite findet sich in den meisten Fällen eine virale Ursache (70%), gefolgt von bakteriellen Ursachen (20%), Pilzen/Prionen (8%) und Parasiten (2%). Hauptzeichen der Enzephalitis ist die Veränderung des Bewusstseins. 4.1. Enzephalitisches Syndrom - Fieber - Bewusstseinsveränderung, Delir, Konfusion - Epileptische Anfälle - Fokal neurologische Zeichen 4.2. Pathogenese Primärer Replikationsort: meist im Bereich der Eintrittspforte: - Respirationstrakt: Masernvirus, Mumpsvirus, Influenzavirus, Varizella zoster Virus (VZV), M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans - Gastrointestinaltrakt: Enteroviren, Adenoviren, Listeria monocytogenes - Subkutanes Gewebe: Togaviren (Rötelnvirus, FSME, Gelbfiebervirus), Rickettsien - Genitaltrakt: Herpes simplex Virus (HSV) - Neurales Ganglion: Rabiesvirus, Poliovirus, HSV, VZV, HIV Sekundäre Streuung: - Hämatogen ins ZNS (Virämie) - Retrograd axonal entlang peripherer Nerven/Hirnnerven ins ZNS: Rabiesvirus, HSV, VZV 4.3. Differentialdiagnose Wichtig ist die Anamnese (!), Reise- und Expositionsanamnese, vorgängige Impfungen, virale Erkrankungen und Immunsuppression, um die Differentialdiagnose eingrenzen zu können. 4.3.1 Akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM) In den Neuronen wird kein Virus gefunden. Es handelt sich vorwiegend um perivenuläre lymphozytäre Entzündungen und angrenzender Demyelinisierung (im MRI Hyperintensitäten in weisser Substanz) im Sinne einer immunvermittelten Destruktion. Kann nach Impfungen oder (meist) viralen Infektionen auftreten (innerhalb 1-4 Wochen). Mumpsvirus, Masernvirus, Rötelnvirus, VZV, EBV, Influenza A und B, Hepatitisvirus, nicht viral: Mycoplasma Mai 2013 54 4.3.2. Virale Enzephalitis Virus dringt ins ZNS ein und befällt und destruiert Neuronen. Viren können aus dem Hirngewebe angezüchtet oder direkt nachgewiesen werden. Herpesviren: HSV 1+2, VZV, CMV, EBV, HHV6 Enteroviren: Coxsackievirus, Echoviridae, Enteroviren, Poliovirus Zecken/Moskitoübertragen: FSME, West Nile Virus Adenoviren Influenzaviren Mumpsviren, Masernviren, Rötelnviren Andere: HIV, JC-Virus, Rabiesvirus, Lymphozytäres Choriomeningitis Virus 4.3.3. Nicht-virale infektiöse Enzephalitis Mycoplasma, Legionella, Brucella, Treponema pallidum, B. burgdorferi, Listeria monocytogenes, Leptospiren, M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Tropheryma whipplei, Nocardia, Rickettsia, Bartonella, Prionen 4.3.4. Nicht-infektiöse Ursachen der Encephalitis/Encephalopathie: Anti-N-Methyl-D-Aspartat-Receptor (anti-NMDAR) Encephalitis (häufig bei Patienten ≤ 30 Jahren), medikamentös-toxisch, Drogen/Alkohol, metabolisch (entgleister Diabetes mellitus, Leber-/Niereninsuffizienz), ischämisch/hämorrhagisch, Tumor, systemische Infektion, nicht konvulsiver Status epilepticus, Sarkoidose, zerebrale Vaskulitis 4.4. Diagnostik - MRI Neurocranium immer vor LP (alternativ CT falls MRI nicht verfügbar) - T2, FLAIR-Sequenz mit Hyperintensitäten in grauer Substanz, in DWI Läsionen früher oder ausgeprägter sichtbar sensitiver als CT - Lumbalpunktion für Interpretation siehe: Interpretation Liquorbefunde im Kapitel „Interpretationen von Körperflüssigkeiten“ - Gram-Direktpräparat, Kultur auf allg. Bakteriologie, Tuberkulose, Pilze - PCR im Liquor für vermutete (virale) Ursachen - Serologien im Liquor und im Blut für vermutete Ursachen - Beachte: FSME IgM im Serum zusammen mit Klinik genügend für Diagnose der Früh-Sommer-Meningoenzephalitis - Zusätzliche Kulturen (je nach Fragestellung): Blut, Sputum, Nasopharyngealsekret, Stuhl - EEG - evt. Hirnbiopsie Mai 2013 55 4.5. Ätiologische Hinweise je nach Alter, Klinik, Exposition und Grundleiden Situation/klinisches Bild ALTER Kinder Erwachsene KLINIK Zerebelläre Ataxie Parkinsonismus Bradykinesie, Rigor, Ruhetremor Hirnnervenausfälle Demenz REISEN Reiseanamnese Erreger Enteroviren, HSV, VZV, Masernvirus, Mumpsvirus, Rötelnvirus, Influenzavirus HSV, Enteroviren, L. monozytogenes, Influenzavirus, HIV, Prionen (Creutzfeld-Jakob Krankheit) VZV, EBV, Mumpsvirus, Tropheryma whipplei Flaviviren (West Nile Virus, Japanese encephalitis Virus, St. Louis encephalitis Virus) HSV, EBV, L. monozytogenes, M. tuberculosis, T. pallidum, B. burgdorferi, Tropheryma whipplei, Cryptococcus neoformans HIV, Prionen (Creutzfeld-Jakob Krankheit), Masern (SSPE*), T. pallidum, Tropheryma whipplei West Nile Virus, Eastern equine encephalitis Virus, St. Louis encephalitis Virus, Rabiesvirus, P. falciparum, Rickettsia, Japanese encephalitis Virus Verschiedene Erreger je nach geographischen Regionen IMMUNSTATUS Immunsuppression EXPOSITION Vögel Katzen Schafe, Ziegen Zecken Unpasteurisierte Milch HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, JC Virus, HIV, West Nile Virus, L. monocytogenes, M. tuberculosis, T. pallidum, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides sp. Cryptococcus neoformans, West Nile Virus Rabiesvirus, Coxiella burnetii, Bartonella henselae/quintana, Toxoplasma gondii Coxiella burnetii, Brucella FSME, Borrelia burgdorferi Rickettsia, Ehrlichia L. monocytogenes, Coxiella burnetii * SSPE: subakute sklerosierende Panenzephalitis Mai 2013 56 4.6. Therapie Obwohl eine Vielzahl von Viren eine Enzephalitis verursachen kann, existiert eine spezifische antivirale Therapie nur für Herpesviren. Die übrigen antiinfektiösen Therapien müssen je nach Klinik, Epidemiologie (Reiseanamnese!) und Verdachtsdiagnose eingeleitet werden. 4.6.1 Virale Enzephalitis: Sofortige empirische Therapie gegen HSV beginnen wegen hoher Morbidität und Mortalität. - Herpes simplex und Varizella zoster Virus: - Acyclovir (=Zovirax®) 10mg/kg 8-stdl. iv (in je 100 ml Glucose 5% über 1 h) - Therapiedauer: HSV 14 – 21 Tage VZV 10 – 14 Tage - CMV: - Ganciclovir (=Cymevene®) 5mg/kg 12-stdl. iv oder - Foscarnet (=Foscavir®) 60mg/kg 8-stdl. iv bzw. 90mg/kg 12-stdl. oder - Kombinationstherapie diskutieren - Therapiedauer: 14-21 Tage - HIV: - siehe Kapitel HIV 4.7. Literatur 1. Krech T. Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME). Schweiz Med Forum 2006;6:268–274 2. Whitley RJ et al. Viral encephalitis. N Engl J Med 1990; 323:242 3. Johnson RP et al. Viral encephalitis in adults. In UpToDate 2012 4. Kennedy P et al. Viral encephalitis: Causes, differential diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:10-15 5. Tunkel A et al. The Management of Encephalitis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. CID 2008;47:303-27 6. Beckham JD et al. (2010). Encephalitis. In: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed.: 1243-1260 7. Gable MS et al. The Frequency of Autoimmune N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis Surpasses That of Individual Viral Etiologies in Young Individuals Enrolled in the California Encephalitis Project.CID 2012;54(7):899–904 Mai 2013 57 Gelenkprotheseninfektionen Letzte Revision: September 2012 1. Definition Protheseninfektion vorhanden falls ≥1 der folgenden Kriterien erfüllt: - Sichtbarer Eiter (Gelenkpunktat oder intraoperativ) - Fistelbildung (Kommunikation zwischen Prothese und Haut, mit oder ohne Sekretion) - Gelenkpunktat: Erhöhte Zellzahl >1.7 x 109 Leukozyten/l und/oder >65% Granulozyten (gilt nicht 1 Monat nach Implantation und bei entzündlichen Gelenkerkrankungen, z.B. Psoriasis, Kristallopathie) - Histologie: Akute Entzündung des periprothetischen Gewebes - Positive Kultur: Gelenkpunktat, intraoperative Gewebsbiopsien (bei niedrig-virulenten Erreger mindestens 2 Proben positiv), Sonikation der entfernten Prothese (>50 KBE/ml der Sonikationsflüssigkeit) Zeitpunkt der Manifestation von Protheseninfektion nach Implantation: Zeit nach 0-3 Monate 3-24 Monate >24 Monate Operation Frühinfektion Verzögerte (low Späte Infektion grade) Infektion Fokus Meist intraoperativ Meist intraoperativ Meist hämatogen (Fokus Harnwege, Lungen, Haut, dental) Klinik Lokale Rötung Persistierende oder Wie Frühinfekt, ggf Schmerzen neu aufgetretene auch Zeichen eines Überwärmung Gelenkschmerzen , verzögerten Wunddehiszenz Fistel (mit oder ohne Infektes Sekretion, meist Sekretion), Implantat Fieber Lockerung Häufigste S. aureus, gram SKN, Wie Frühinfekt, Keime negative Keime, Propionibacterium Streptokokken, Enterokokken acnes Mai 2013 58 2. Epidemiologie Häufigkeit einer Infektion: - Nach Prothesentyp (primäre Implantation, elektiv): Hüftprothese (<1%), Knieprothese (<2%), Sprunggelenk-, Schulter- und Ellenbogenprothese (<5%) - Nach Infektionsweg: intraoperativ (50-70%), hämatogen (30-50%) (Risiko einer hämatogenen Infektion pro Implantat nach Zeitpunkt der Implantation: 1:1000 im 1. Jahr, 1:3000 ab 2. Jahr) - Infektionsrisiko von Gelenkprothesen nach S. aureus Bakteriämie: 34% [Murdoch,CID 2004] Häufigste Erreger: - Koagulase-negative Staphylokokken (30-40%), Staphylococcus aureus (15-25%), Mischinfektionen (10%), Streptokokken (10%), gram negative Keime (6%) Enterokokken (37%), grampositive Anaerobier wie Propionibacterium acnes / Mikrokokken / Finegoldia magna / Peptostreptokokken (2-4%) - Kultur-negative Infektionen (10-15%) - Schwierig zu detektierende Keime: „nutritionally variant streptococci“ (z.B. Abiotrophia defectiva, Granulicatella adiacens) , „small colony variants „ von Staphylokokken. 3. Diagnostik Antibiotika >14 Tage vor prä- oder intraoperativen Probeentnahme (falls möglich) stoppen. 3.1. Präoperativ - Labor: Blutbild, Chemogramm (CRP), Blutkulturen (bei Fieber) - Bildgebung: Konventionelles Röntgen, evtl. Ultraschall des Gelenkes (Gelenkerguss?) - Gelenkpunktion (falls möglich), evtl. mit Arthrographie/Fistulographie zum Nachweis einer Prothesenlockerung: Untersuchung Probengefäss Auftragsformular Zellzahl & Differenzierung Kristalle Mikrobiologie 1 ml Punktat in Monovette lila, klein (EDTA) Wenige Tropfen in Nativröhrchen 0.5 ml Punktat in Nativröhrchen (für Grampräparat), Rest verteilt in 2 Blutkulturflaschen (erob & anaerob) Hämostase/Hämatologie hellblau „Punktat“ Rheuma-Auftragsformular Mikrobiologie gelb (1 Blatt) „Punktat“ + Gelenk vermerkten: Bakterien allgemein + Resistenzprüfung Priorität je nach Menge der Synovialflüssigkeit: - Ausreichende Probenmenge (≥1.5 ml): 1 EDTA Röhrchen (Zellzahl), 2 Nativröhrchen (Kristalle + Mikrobiologie) und 2 Blutkulturflaschen (Mikrobiologie) gefüllt. - Geringe Probenmenge (<1.5 ml): 1 EDTA Röhrchen (Zellzahl), anschliessend 2 Nativröhrchen (Kristalle & Mikrobiologie) Bei einer Punctio sicca ist das Anspülen des Gelenkes mit bis zu 2 ml sterilem NaCl sinnvoll. Das Punktat wird direkt in Blutkulturflaschen gegeben (Bestimmung der Zellzahl entfällt). Mai 2013 59 Wertigkeit vom Punktat (Zelldifferenzierung): Zelldifferenzierung >1.7 x 109 Leukozyten/l Sensitivität 94% Spezifität 88% >65% Granulozyten 97% 98% Wertigkeit vom Grampräparat: Sensitivität 26% (!), Spezifität >97% Wertigkeit der Histopathologie: Sensitivität >80%, Spezifität >90% 3.2. Intraoperativ Abnahme von: ≥3 Gewebebiopsien für Kultur, inkl. Knochen (keine Abstriche, Kulturen aus Sinustrakt und oberflächlichen Wunden vermeiden) ≥1 Gewebeprobe für Histologie Falls Prothese (oder dessen Teile) entfernt: Einsenden für Sonikation im sterilen Behälter Perioperative Prophylaxe bei der Revisionsoperation sollte erst gegeben werden, wenn Gewebsproben für Kultur abgenommen worden sind 4. Therapie Die Therapie einer Protheseninfektion ist abhängig von: - Symptomdauer - Zustand der Prothese/des Gewebes - Keimidentifikation und Antibiotikasensibilität des Keimes - Komplizierte und protrahierte Infektionen: Interdisziplinäre Besprechung am IMSIK Mai 2013 60 4.1 Chirurgische Optionen 4.1.1 Algorithmus für Frühinfektion Dauer d.Symptome Früh (0-3Monate) > 3 Wochen¶ ≤ 3 Wochen¶ Zustand v. Implantat Zustand der Weichteile unstabil Stabil Intakt oder nur wenig beschädigt Moderat oder schwer beschädigt Wachstum Präoperative Kultur von SynoviaFlüssigkeit oder Hämatom Kein Wachstum Sensibilität zu Antibiotika mit Aktivität gegen OberflächenAdhärenten Mikroorganismen* gegeben Chirurgisches Procedere Ja Wachst um Keine Retention des Implantates Weiter zu Abbildung 2 Manifestation Nein Débridement mit Retention, Saugdrainage, antimikrobielle Therapie * d.h. z.B. Staphylokokken-sensibel auf Rifampicin, gram-negative Stäbchen sensibel auf Chinolone, gilt für hämatogene Infektionen Adaptiert nach Zimmerli W, NEJM 2004, 351:1645 Chirurgische Optionen (Fortsetzung): - Débridement und Erhalt der Prothese, wenn Symptomdauer der Infektion <3 Wochen, Prothese stabil (nicht gelockert), Weichteile gut und Erreger behandelbar als Biofilm (d.h. Staphylokokken-sensibel auf Rifampicin, gram-negative Stäbchen sensibel auf Chinolone). - Prothesenwechel: 1-zeitig oder 2-zeitig. - Prothesenentfernung ohne Ersatz: Resektionsarthroplastik nach Girdlestone (Hüfte) oder Arthrodese (Knie, OSG) - Antibiotika-Langzeitsuppression Mai 2013 61 4.1.2 Abbildung 2. Chirurgische Optionen, wenn keine Implantatretention möglich. Patients not qualifying for implant retention Condition of soft tissue Modifying circumstances Surgical procedure • Moderately or severely damaged • Abscess • Sinus tract • Intact or slightly damaged Difficult-to-treat microorganism: • Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) • Small colony variants • Enterococcus spp. • Fungi • One-stage exchange • Antimicrobial treatment • Two-stage exchange with long interval (6-8 weeks) • No spacer • Antimicrobial treatment General condition or surgical risk: • Debilitated • Bedridden • High risk for anaesthesia Long-term suppressive antimicrobial treatment Underlying problems: • Severe immunosuppression • Active intravenous drug use • No functional improvement by exchange of the implant • Implant removal without replacement • Antimicrobial treatment • Two-stage exchange with short interval (2-4 weeks) • Spacer • Antimicrobial treatment Zimmerli W. NEJM 2004;351:1645 Zimmerli W, NEJM 2004, 351:1645 Difficult – to –treat microorganism: wie oben, zusätzlich Rifampicin-resistente Staphylokokken Zu Beachten: - Bei 2-zeitigem Wechsel im Implantat-freien Intervall kein Rifampicin, auch wenn Spacer in situ. - Rifampicin soll bei offenen Wunden erst bei erwartetem Wundverschluss resp. bei gedecktem Knochen begonnen werden. Vor Beginn Rifampicin Kontakt mit infektiologisch involviertem Konsiliardienst. - Bei langem Intervall (6-8 Wochen, ohne spacer): 2 Wochen vor Reimplantation der Prothese Antibiotika stoppen um aussagekräftige Kulturen von den intraoperativen Biopsien zu erhalten. Vor Neuimplantation Antibiotikaprophylaxe präoperativ mit Vancocin 1g und Amikin 1g iv, um das Risiko eines Neuinfektes zu verhindern. Wiederbeginn mit gleichen Antibiotika wie vor Einlage der Prothese, Anpassung nach Erhalt Biopsieresultate. - Gesamte Therapiedauer 3 Monate (bei Knieprothesen 6 Monate). - Alternative: Langzeitsuppression mit Trimethoprim-sulfamethoxazol oder Tetracyclinen Mai 2013 62 Behandlung von Protheseninfektionen: Erreger Staphylococcus aureus oder koagulase-negative Staphylokokken Methicillin-sensibel Methicillin-resistent Streptococcus spp. (ausser S. agalactiae) Enterococcus spp. (penicillin-sensibel) und S. agalactiae Enterobacteriaceae (Chinolon-sensibel) Nonfermenter (z.B. Pseudomonas aeruginosa) Anaerobier4 Polymikrobieller Infekt ¶ 1 2 3 4 Antibiotikum Dosis bei normaler Nierenfunktion Flucloxacillin1 plus Rifampicin für 2 Wochen, dann 4 x 2 g iv 2 x 450 mg po/iv Rifampicin plus Ciprofloxacin oder Levofloxacin Vancomycin oder Daptomycin¶ für 2 Wochen plus Rifampicin , dann 2 x 450 mg po 2 x 750 mg po 2 x 500 mg po 2 x 1 g iv 1 x 10 mg/kg iv Rifampicin plus Ciprofloxacin oder Levofloxacin oder Fucidinsäure oder Cotrimoxazol oder Minocycline Penicillin G1 oder Ceftriaxon für 4 Wochen, dann Amoxicillin Amoxicillin2 plus Gentamycin für 2-4 Wochen, dann Amoxicillin3 Ciprofloxacin 2 x 450 mg po 2 x 750 mg po 2 x 500 mg po 3 x 500 mg po 2 x 2 Tabl. Forte po 2 x 100 mg po 4 x 5 Mio IE iv 2 g alle 24 h iv Cefepime oder Ceftazidime plus Tobramycin für 2-4 Wochen, dann Ciprofloxacin Clindamycin für 2 Wochen, dann Clindamycin Infektiologisches Konsil 3 x 2 g iv 5-7 mg/kg/24 h iv 2 x 450 mg po/iv 3 x 750-1000 mg po 4 x 2 g iv 3 x 1 mg/kg iv 3 x 750-1000 mg po 2 x 750 mg po 2 x 750 mg po 3 x 600 mg iv 3 x 600 mg po Nur in Absprache mit Infektiologie Bei Penicillin-Allergie nicht vom Typ 1: Cefazolin (3 x 2 g iv) bei Typ 1 Allergie (Anaphylaxie): Vancomycin (2 x 1 g iv) oder Daptomycin (1 x 10 mg/kg iv). Bei Penicillin-Allergie: Vancomycin (2 x 1 g iv) plus Gentamycin (3 x 1 mg/kg iv) oder Daptomycin (1 x 10 mg/kg iv) Orale Therapie bei Penicillin-Allergie Infektiologisches Konsil Alternative: Penicillin G (5 Mio IE alle 6 h iv) oder Ceftriaxon (2 g alle 24 h iv) bei grampositiven Anaerobiern (e.g. Propionibacterium acnes) und Metronidazol (500 mg alle 8 h ivoder po) bei gramnegativen Anaerobiern (e.g. Bacteroides spp.). Mai 2013 63 Zecken-übertragene Erkrankungen in der Schweiz Letzte Revision: Juni 2012 1. Übersicht Zecken-übertragene Erkrankungen weltweit Keime Diagnostik Vorkommen Borreliose Borrelia burgdorferi sensu latu s. unten Europa, USA FrühsommerMeningoencephalitis FSME-Virus s. unten Von Europa, v.a. Zentraleuropa über Russland bis China, innerhalb dieses Gebietes gibt es Cluster von Endemiegebieten, nicht >1000 m.ü.M. Tularämie Francisella tularensis PCR aus Lymphknotenaspirat, Serologie (ab 3. Erkrankungswoche) Skandinavien, Osteueropa, aber auch in CH Q-Fieber Coxiella burnetti Serologie, PCR Ubiquitär inkl. CH Ehrlichiose Ehrlichia chaffeensis PCR für frühe Dx, Ausstrich selten pos. Südosten USA Anaplasma phagocytophilum Blutausstrich in 80% pos. Mittl. Westen USA, Europa inkl CH B. microtii Blutausstrich USA, Zentralamerika B. divergens Blutausstrich Mitteleuropa, CH bisher kein Fall Babesiose Zeckenübertragene Rickettsiosen >> Riesige Gruppe mit vielen Erregern, untenstehend nur eine Auswahl, für umfassende Information siehe Referenz 1 >> Die Serologie am IMM umfasst: R. conorii, R. africae, R. rickettsii, R. typhii, R. prowazeckii, whs auch R. sibiriae und R. australiae (ev noch weitere Typen, aber dafür zu wenig Daten) Rocky mountain spotted fever R. rickettsii USA, Zentralamerika Mittelmeerfleckfieber R. conorii Mittelmeerraum, Afrika, Indien, Schwarzmeerraum R. helvetica R. helvetica Europa, Japan, Thailand African tick bite fever R. africae Afrika südlich der Sahara, Guadeloupe Mai 2013 64 2. Frühsommer-Meningoencephalitis FSME (Synonym im engl. Sprachraum: tickborne encephalitis, tickborne disease) 2.1. Vorkommen/Übertragung Transmission während den ersten Minuten des Zeckenbisses (anders als Lyme). Saison: Frühling (über 6°C) bis November 2.1.1. Internetadressen für Endemiegebiete Karte für CH: www.admin.bag.ch >> FSME Karte für D: www.rki.de >> FSME Angaben für F: www.sante.gouv.fr/meningoencephalite-a-tique.html Angaben für A: http://zecken.at/fsme/verbreitungsgebiete/ Angaben für I: www.epicentro.iss.it/problemi/zecche/meningoencefalite.asp 2.2. Klinik Inkubationszeit median 8 Tage (4-28d), symptomatisch nur 50%. Typisch biphasischer Verlauf: 5d (2-10d) Prodromalphase mit Fieber (99%), Fatigue, Kopfweh, ev. leichte Leukopenie, Thrombopenie, erhöhte Transaminasen. Nach 7d (1-20d) symptomfreies Intervall Meningitis (45%), Meningoencephalitis (45%), Myelitis/Radikulitis (10%) Typisch für Flaviviren: Extrapyramidale Symptomatik mit Bradykinese, Rigor, Tremor oder Befall der Vorderhörner mit „poliomyelitis-like syndrome“ mit zusätzlichen schlaffen Paresen. 2.3. Diagnostik Liquor: Pleocytose (i.d.R. unter 100/mm3), mononukleär, leicht erhöhtes Protein. Serologie: FSME-IgM 7-10d nach Infektion, IgG 14d nach Infektion. Faustregel: Zum Zeitpunkt der Meningoencephalitis ist FSME-IgM im Serum positiv. IgM bleibt monatelang positiv, IgG persistiert lebenslang. Intrathekale Antikörper: Intrathekale Antikörper erscheinen einige Tage nach den Serumantikörpern. Liquor-Serum-Antikörperindex hilfreich bei Geimpften, da FSME-Antikörper im Liquor nur bei Infektion, nicht bei Impfung, gebildet werden. PCR: im Liquor nicht sinnvoll, da sehr tiefe Sensitivität. 2.4. Therapie: symptomatisch 2.5. Impfung Empfehlung BAG: für alle Erwachsenen und Kinder >6j, die in Endemiegebieten wohnen oder sich zeitweise dort aufhalten Impfung: Wirksamkeit von ca. 95% nach 3 Dosen. Breakthrough-Infektionen trotz Impfung sind beschrieben (in CH 8 Fälle von 1995-2004). Impfung in akuter Infektion nicht empfohlen. Impfschema: - Primovakzination mit 3 Dosen (Encepur: 0, 1–3, 9–12 Monate; FSME-Immun: 0, 1-3,5–12 Monate), Auffrischimpfungen alle 10 Jahre; Schutz bereits nach 2 Dosen vorhanden - Schnellschema: Encepur: 0,7,21 Tage, 12–18 Monate; FSME-Immun: 0,14 Tage, 5–12 Monate Passivimpfung: gab es früher in Deutschland, existiert nicht mehr, nicht empfohlen Mai 2013 65 2.6. Literatur 1. Bassetti S. Rickettsiosen der Zeckenbissfieber-Gruppe. Internist (Berl). 2004 Jun;45(6):66976. 2. Lindquist L et al. Tick-borne encephalitis. Lancet. 2008 May 31;371(9627):1861-71. 3. Stanek G. Durch Zecken übertragene Krankheitserreger in Mitteleuropa. Wien Klin Wochenschr. 2005 Jun;117(11-12):373-80. 3. Borreliose 3.1. Epidemiologie In der CH in allen Gebieten bis 1500 m.ü.M vorkommend; Risikogruppen z.B. Waldarbeiter haben eine Seroprävalenz von bis zu 35%. Davon entwickeln nur 3,5%/10a Symptome. Vorkommen USA D, A, CH Borrelia burgdorferi sensu strictu Borrelia sensu latu: - Borrelia garinii - Borrelia afzelii Tropismus Gelenktropismus Neurotropismus Hauttropismus 3.2. Vorgehen bei Zeckenstich Zecke mit Pinzette möglichst nah an der Haut greifen und ohne Drehung rausziehen. Evtl verbleibende Reste belassen. In der Schweiz ist eine präemptive Therapie/ Postexpositionsprophylaxe nicht indiziert, da es sehr selten zu einem Erythema migrans (EM) kommt, und dieses sehr gut behandelbar ist. Im Normalfall kommt es unter 24h nicht zu einer Uebertragung. 3.3. Klinik 3.3.1 Stadien I: Erythema migrans II: Lymphozytom, frühe Neuroborreliose, Karditis, Arthritis III: Acrodermatitis chronica atrophicans, späte Neuroborreliose, chron. Arthritis Diese Stadien müssen nicht alle durchlaufen werden. Mai 2013 66 3.3.2 Klinische Manifestationen Klinik Erythema migrans (EM) Benignes Lymphozytom Acrodermatitis chronica atrophicans Arthritis Karditis Fruhe Neuroborreliose Späte Neuroborreliose Post-LymeSyndrom Mai 2013 Scharf begrenzter, sich (meist) über Tage bis Wochen ausdehnender roter bis blauroter kaum oder nicht erhabener Fleck, oft mit zentraler Abheilung. Annuläre Erytheme (innerhalb von Stunden nach einem Zeckenstich) entsprechen einer Hypersensitivitatsreaktion und qualifizieren nicht als EM. Zusätzlich möglich: Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Arthralgien und Myalgien. Schmerzlose blau-rote Knoten oder Plaques, meist am Ohr (Läppchen und Helix), an der Brustwarze oder im Skrotum. Häufiger bei Kindern (v. a. Ohren). Langandauernde rot bis rot-blaue Läsionen, typischerweise uber den Extensoren der Extremitäten. Möglicher Beginn mit teigiger Schwellung, Induration der Haut. Ohne Therapie kommt es zur Atrophie, v.a. über den knöchernen Vorspru ngen. Wiederholte kurze Attacken von objektivierbaren Gelenkschwellungen in einem oder mehreren grossen Gelenken, welche gelegentlich in eine chron. Arthritis übergehen konnen. Intermittierende Arthralgien können der Arthritis vorangehen. Arthralgien, Myalgien oder Fibromyalgie-Beschwerden alleine können nicht zur Diagnose herangezogen werden. Akuter Beginn eines transienten AV-Blockes II°, III° oder Herzrhythmusstörungen, gelegentlich mit Myokarditis oder Pankarditis. Palpitationen, Bradykardien, Schenkelblöcke oder eine Myokarditis alleine sind nicht ausreichend fu r die Diagnose einer Lyme-Karditis. Schmerzhafte lymphozytäre Meningo-Radikuloneuritis mit oder ohne Fazialisparese oder mit anderer kranialer Neuritis (Garin-Bujadoux-BannwarthSyndrom). Bei Kindern meist Meningitis oder isolierte einseitige, manchmal beidseitige Fazialisparese oder andere kraniale Neuritis. Kopfschmerzen, Mudigkeit, Parasthesien oder Nackensteifigkeit alleine reichen nicht fur die Diagnose aus. Langanhaltende Enzephalitis, Enzephalomyelitis, Meningoenzephalitis, Radikulomyelitis. Umstrittene Entität! Um diese Differentialdiagnose erwägen zu dürfen, müssen alle der folgenden Punkte zutreffen: 1. Evidenz für frühere Lyme-Borreliose: Klinisch und labormässig dokumentierte LB gemäss obigen Falldefinitionen. 2. Adaquate Therapie: dokumentierte, abgeschlossene und dem Stadium der LB angepasste Antibiotikatherapie gemäss publizierten Guidelines. 3. Keine Evidenz fur aktive Infektion. 4. Persistierende, den Patienten in seinen täglichen Aktivitäten beeinträchtigende Symptome während mehr als sechs Monaten nach Abschluss einer adäquaten Antibiotikatherapie, mit einem oder mehreren der folgenden Symptome: Müdigkeit, Arthralgien, Myalgien, objektivierte kognitive Dysfunktion, radikuläre Beschwerden. 5. Der Beginn der Beschwerden ist aufgrund des Verlaufs der LB plausibel; d.h. Beginn der Symptome unmittelbar mit oder nach akuter LB, ublicherweise innerhalb von sechs Monaten nach dokumentiertem und definiertem Beginn der LB. 6. Objektive Defizite im allgemeinen internistischen oder neurologischen Status sind keine Voraussetzung fur die Diagnose. 7. Systematischer und umfassender Ausschluss von anderen neurologischen, rheumatologischen oder internistischen Krankheiten. 8. Ausschluss von psychiatrischen Erkrankungen oder einer Sucht. 67 3.4. Indikationen für Serologie: s. Tabelle zur Therapie 3.5. Schwangerschaft Borreliose in der Schwangerschaft: sollte prompt behandelt werden, da es zur transplazentären Übertragung kommen kann. Behandlung mit Ceftriaxon, da Doxycyclin kontraindiziert ist. 3.6. Therapie: s. Tabelle[1, 2] 3.7. Referenzen 1. Evison J et al, [Lyme disease Part 3: prevention, pregnancy, immunodeficient state, postLyme disease syndrome]; [Lyme disease Part 2: clinic and treatment]; [Lyme disease Part I: epidemiology and diagnosis]. Rev Med Suisse, 2006. 2(60): p. 935-6, 938-40. 2. Ljostad U et al, Oral doxycycline versus intravenous ceftriaxone for European Lyme neuroborreliosis: a multicentre, non-inferiority, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol, 2008. 7(8): p. 690-5. Epub 2008 Jun 21. Mai 2013 68 Auftreten nach Zeckenstich Indikation für Serologie (Sensitivitat) Serologie nicht indiziert! («Nullserologie» einfrieren für später hilfreich) Andere indizierte Labortests Therapie Bemerkungen Keine (Klinische Diagnose!) 1. Wahl: Doxycyclin 2x100mg p.o.x10d od. Amoxicillin 3x500mg p.o.x14–21d 2. Wahl (bei Allergien od. KI): Cefuroxim 2 x500 mg p.o. 14–21d od. Azithromycin 1x 500 mg p.o. 7–10d od. Clarithromycin 2x500 mg p.o. 14–21 d i.v. Therapie nicht indiziert; Effektivität der Makrolide klar schlechter, deshalb nur indiziert, wenn Therapie der 1. Wahl nicht möglich ist Serologie indiziert (Sensitivität 80%). Ev. Hautbiopsie in unklaren Fällen Erythema migrans (EM) 3–32d (im Mittel 7–10 d) Benignes Lymphozytom 2-10 Monate Acrodermatitis chronica atrophicans 6 Monate bis viele Jahre Serologie indiziert (Sensitivität 99%). PCR aus der Hautbiopsie mit einer Sensitivität von 70– 80%. Meist B. afzelii. Arthritis 2 Wochen bis 2 Jahre (meist 4–6 Monate). Serologie indiziert (Sensitivität 80% fur migratorische Arthritiden und 90% für die chron. Arthritis). Serologie indiziert (Sensitivität 80%). Gelenkpunktion: PCR aus der Synovialflüssigkeit 80% und Synovialbiopsie 90% sensitiv. Myokardbiopsien nur in unklaren diagnostischen Fällen. Karditis Mai 2013 4d bis 7 Monate (Median 21 Tage). 1. Wahl: Doxycyclin2x100mg p.o.21–28d od. Amoxicillin 3x500mg p.o.21–28d 2. Wahl: (bei Allergien od. KI) Cefuroxim 2x500mg p.o. 21–28d od. Azithromycin 1x500mg p.o 21d od. Clarithromycin 2x500mg p.o. 21–28d Doxycyclin Amoxicillin 2x100mg p.o. 30–60d od. 3x500mg p.o. 30–60d • • 1. Wahl: Doxycyclin 2x100mg p.o.14–21d od. Amoxicillin 3x500mg p.o.14–21d 2. Wahl: (bei Allergien od. KI) Ceftriaxon 1 x 2 g i.v. 14–21d bei AV Block III°: Ceftriaxon 1x2g i.v. 28d • Mehr als zwei Therapiedurchgänge nicht sinnvoll Meist B. burgdorferi sensu stricto. Hospitalisation und Telemetrie bei P-RIntervall > 0,3sec, AV-Block II°, klinischer Herzinsuffizienz 69 Frühe Neuroborreliose Späte Neuroborreliose Post-LymeSyndrom Mai 2013 Wochen bis Monate Monate bis Jahre; meist innerhalb von 2–3 Jahren. I.d.R. sechs Monate nach dokumentiertem Beginn der LymeErkrankung Serologie indiziert Falls sehr früh im Serum ev. noch neg., aber im Liquor bereits Antikörperbildung. Diagnostisch: pos. Liquor/SerumIndex der spezif. Borrelienantikörper Liquorpunktion! Typisch: lymphozytäre Liquorpleozytose, pos Reiber IgM Quotient, ev. PCR aus dem Liquor (40% sensitiv) Ceftriaxon 1x2gi.v.28d od. Penicillin 6x3–4Mio.IE i.v. x28d Serologie indiziert im Serum u. Liquor (Sensitivitat 99%). Nachweis einer spezifischen intrathekalen Antikörperbildung obligat! Serologie indiziert, ist in der Regel pos., bis auf wenige Patienten mit Seroreversion. PCR aus dem Liquor nicht indiziert (Sensitivitat nur 10%). Meist B. garinii. Ceftriaxon1x2g i.v.28d od. Penicillin6x3–4 Mio.IEi.v.28d Bei isolierter Facialisparese [siehe auch: Referenz 4]: Doxycyclin2x100mgp.o.x14–21d od. Ceftriaxone1x2gi.v.14–21d Desensibilisierung bei Allergie Bei persistierenden Beschwerden Wiederholung der Lumbalpunktion; Serologie ist weder im Serum noch Liquor hilfreich als Verlaufsparameter. Klinische Kontrolle des Ansprechens; Bei persistierenden Beschwerden LP wiederholen. Serologie nicht hilfreich als Verlaufsparameter Klinischer und labormässiger Ausschluss von DD 70 Dosierung von Anti-Infektiva bei Patenten auf der Intensivstation mit schweren Infektionen und Niereninsuffizienz, Hämodialyse und Hämofiltration (für Erwachsene): Letzte Revision: Mai 2012 Diese Richtlinien beruhen u.a. auf einer Synthese von Empfehlungen aus dem Schweizerischen Arzneimittelkompendium und dem Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2011. Sie stellen ein pragmatisches Prozedere dar und müssen im individuellen Fall vom behandelnden Arzt kritisch beurteilt werden. Intravenöse Anti-Infektiva ANTIBIOTIKA Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse* Amoxicillin ® (Clamoxyl ) 2g alle 4*-6h iv CrCl 10-30 ml/min: 2g / 12h CrCl < 10 ml/min: 500mg / 12h Amoxicillin / Clavulansäure ® (Augmentin ) Cefazolin (Kefzol®) Ceftazidim ® (Fortam ) Ceftriaxon ® (Rocephin ) Cefepime ® (Cefepime ) Ciprofloxacin ® (Ciproxin ) * hohe Dosis bei Endokarditis/Meningitis 1.2-2.2*g / 8h iv * hohe Dosis bei Sepsis u. Weichteilinfektionen 2g / 8h iv (max 12g /d) 2g / 8h iv (bei >80j evt DosisReduktion (3g/d)) 2g / 12*-24h iv * hohe Dosis bei Meningitis 2g / 8*-12h iv * hohe Dosis: Fieber in Neutropenie sowie Pseudomonas-Infekt 400mg / 8*-12h iv od 750*mg / 12h po / * hohe Dosis für Pseudomonas und Knocheninfektionen CrCl 10-30ml/min: 1,2g / 12h CrCl <10 ml/min: 600mg / 12h Hämofiltration CVVH: CrCl 40ml/min Leberinsuffizienz 1g / 24h Normale Dosierung Normale Dosierung an Dialysetagen nach HD verabreichen 1.2g / 24h Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung 2g / 12h Normale Dosierung Normale Dosierung Dosisanpassung nur bei Leber- UND Niereninsuffizienz 1g / 12h Normale Dosierung Normale Dosierung Dosisanpassung nur bei Nieren- UND Leberinsuffizienz Spezielles an Dialysetagen nach HD verabreichen CrCl 30-50 ml/min: 2g / 8h CrCl 10-30 ml/min: 1g / 12h CrCl < 10 ml/min: 500mg / 12h CrCl 30-50 ml/min: 2g / 12h CrCl 10-30 ml/min: 1g / 12h CrCl < 10 ml/min: 500mg / 12h Dosisapassung nur bei kombinierter Leber- und Niereninsuffizienz CrCl 40-70 ml/min: 2g / 12h CrCl 10-40 ml/min: 1g / 12h CrCl < 10 ml/min: 1g / 24h Bei CrCl < 30: alternatives Antibiotikum wählen (Mortalität) Dosisanpassung nur bei kombinierter Nieren- und Leberinsuffizienz CrCl < 10ml/min: 400mg / 12h iv oder 500mg / 12h po 1g / 24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 1g / 24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 2g / 24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 1g / 24h an Dialysetagen nach HD verabreichen 400mg / 12h iv oder 500mg / 12h po Cave: ZNS-NW (Epilepsie) M. Weisser (Infektiologie), M. Haschke (Klinische Pharmakologie), M. Mayr (Nephrologie), E. Bucher (OIB) Mai 2013 71 Intravenöse Anti-Infektiva Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse* Hämofiltration Clarithromycin ® (Klacid ) Clindamycin ® (Dalacin ) 500mg / 12h po/iv CrCl < 30 ml/min: 250mg / 12h 250mg / 12h CVVH: CrCl 40ml/min Normale Dosierung 900mg / 8h iv (Indikation: nekrot. Faszitis) >60kg: 2 MioIU/8h iv <60kg: 15’000-25'000 IU/kg/8h iv Loading dose: 2mg/kg Colistin, max 5Mio 1. Erhaltungsdosis nach 24h 6*mg/kg / 24h iv * höhere Dosis bei schweren Infekten diskutieren 1g / 24h iv Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Cl >60 ml/min: normal Cl 30-60 ml/min: 1.5 Mio IU / 8-12h Cl 10-30 ml/min: 1.0 Mio IU / 12h (AAC2011) 1 Mio IU / 12h Wie Cl 30-60 ml/min Normale Dosierung Cave: Nephro-Tox in Komb. mit AG Keine klinischen Daten CrCl < 30 ml/min: Dosisintervall 48h 1 Dosis / 48h nach HD verabreichen Keine klinischen Daten, normale Dosierung Spiegel Keine klinischen Daten, normale Dosierung, Spiegel CK-,Spiegelkontrolle: Tel DA Klin. Pharm 500mg/24h Normale Dosierung Normale Dosierung an Dialysetagen nach HD verabreichen 1g / 12h 2g / 8h Normale Dosierung 250mg / 12h 500mg / 8h Normale Dosierung 1. Dosis 500 mg 250mg/24h 1. Dosis 500 mg 250mg / 12h Normale Dosierung an Dialysetagen nach HD verabreichen 1/2Dosis / 24h 1 Dosis / 12h Normale Dosierung Normale Dosierung Moderate LI: normale Dosierung. Schwere LI: 500 mg 24h Colistin 1MioIU =33.3mg Colistin =79mg Colistimethat-Natrium (CMS) Daptomycin ® (Cubicin ) Ertapenen (Invanz ®) Flucloxacillin ® (Floxapen ) Imipenem/ Cilastatin ® (Tienam ) Levofloxacin ® (Tavanic ) Meropenem ® (Meronem ) Metronidazol ® (Flagyl ) Mai 2013 2g / 4h* - 6h iv * hohe Dosis bei Endokarditis, ZNSInfektion 500mg / 6h iv (max. 50mg/kg/24h oder 4g / 24h) 500mg / 12 h iv/po 1-2*g / 8h iv * Meningitis/ZNS, Pseudomonas (bei <50kg max. 40mg/kg/24h) 500mg / 8h iv/po* * immer po bei C. difficile-Diarrhoe CrCl < 30 ml/min: 500 mg / 24h CrCl 30-50 ml/min: 2g / 8h CrCl 10-30 ml/min: 2g / 12h CrCl < 10 ml/min: 1g / 8h Anurie: 1g / 12h CrCl 30-50 ml/min: 500mg / 8h CrCl 10-30 ml/min: 500mg / 12h CrCl < 10 ml/min: 250mg / 12h 1. Dosis 500 mg CrCl 20-50 ml/min: 250mg / 12h CrCl 10-19 ml/min: 125mg / 12h CrCl < 10: 125mg / 24h CrCl 30-50 ml/min: 1 Dosis / 12h CrCl 10-30ml/min: 1/2Dosis / 12h CrCl < 10 ml/min: 1/2Dosis / 24h Normale Dosierung (cave: Akkumulation von Metaboliten bei Cl < 10ml/min) Leberinsuffizienz Spezielles Normale Dosierung Cave: Interaktion an HD Tagen nach HD verabreichen Cave: Epilepsie- Risiko bei CrCl <20ml/min an Dialysetagen nach HD verabreichen Normale Dosierung (Metabolite werden durch HD entfernt) 72 Intravenöse Anti-Infektiva Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse* Hämofiltration Penicillin G 5Mio IE / 6h iv 5Mio IE / 12h Piperacillin/ Tazobactam ® (Tazobac ) 4.5g / 8h iv CrCl 10-50 ml/min: CrCl < 10 ml/min: CrCl 20-40 ml/min: CrCl < 20 ml/min: CVVH: CrCl 40ml/min 5Mio IE / 8h 4.5g / 12h Normale Dosierung Normale Dosierung Rifampicin ® (Rimactan ) 450-600*mg / 12h iv/po Normale Dosierung Normale Dosierung Dosisreduktion bei schwerer Leberinsuffizienz CrCl 10-30 ml/min: halbe Dosis CrCl < 10 ml/min: vermeiden ausser für PCP 1,25-2,5 mg/kg 8h Vermeiden ausser für PCP 1,25-2,5 mg/kg 8h Normale Dosierung Normale Dosierung CrCl 60-80 ml/min: CrCl 40-60 ml/min: CrCl 20-40 ml/min: CrCl < 20 ml/min: Anurie: wie HD 500mg 3x/Woche nach HD, regelmässige Talspiegelkontrolle 500mg / 24h Normale Dosierung Trimethoprim/ Sulfamethoxazol ® (Nopil ) Vancomycin ® (Vancocin ) * Neurochirurgische Shunt-Infekte und Kunstklappenendokarditis 5mg TMP/kg / 8*-12h iv/po * hohe Dosis für PCP und S. maltophilia Startdosis: 1g (15mg/kg) / 12h iv Anpassung an Spiegel obligat 5Mio /IE 8h 5Mio /IE 12h 4.5 g / 8h 4.5g / 12h Normale Dosierung Leberinsuffizienz Normale Dosierung Cave: schwere NI und gleichzeitige Leberinsuffizienz 750mg / 12h 500mg / 12h 250mg / 12h 250mg / 24h Spezielles Kontrolle: Leberfunktion Cave: Interaktion (Induktor) Talspiegel nach 4 Dosen. Ziel 10-15mg/l MRSA bis 20mg/L) ANTIFUNGALE SUBSTANZEN Anidulafungin (Ecalta®) Amphotericin B ® (Fungizone ) Amphotericin B Liposomal ® (AmBisome ) Ladedosis 200mg dann 100mg / 24h iv Maximale Dosis 1mg/kg / 24h iv Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung, aber Abwägung Benefit gegen Nephrotoxizität!!! Normale Dosierung Normale Dosierung (Prämedik + Test-Dosis 1mg in 20ml 5% Glc in 30 min; dann Infusion über 24h resp. so langsam wie möglich) 3-6*mg/kg / 24 h iv (wenn immer möglich auch bei leichter NI vermeiden (Nephrotoxizität) Normale Dosierung aber Abwägung Benefit gegen Nephrotoxizität!!! (wenn immer möglich vermeiden) Nephrotoxizität ! tgl. Kontrolle: BB, Elektrolyte, Mg, Krea, Leber! Normale Dosierung Normale Dosierung Normale Dosierung Regelmässige Kontrolle: BB Elektrolyte, Mg, Krea, Leber Normale Dosierung * hohe Dosis b. Cryptokokken-Meningitis M. Weisser (Infektiologie), M. Haschke (Klinische Pharmakologie), M. Mayr (Nephrologie), E. Bucher (OIB) Mai 2013 73 Intravenöse Anti-Infektiva Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse Hämofiltration Caspofungin ® (Cancidas ) Ladedosis 70mg dann 50mg / 24h iv Normale Dosierung Normale Dosierung CVVH: CrCl 40ml/min Normale Dosierung Fluconazole (Diflucan®) 200*-400mg / 24h po od iv nach 400*/ 800mg Ladedosis Erste Dosis: 200*-400mg / 24h po od iv, dann bei CrCl < 50 ml/min: halbe Dosis / 24h Halbe Dosis / 24 h Halbe Dosis / 24h * oberflächliche Infekte oder präemptiv > 40kg: Ladedosis 400mg / 12h (2x), dann 200mg / 12h < 40kg: Ladedosis 200mg / 12h (2x), dann 100mg / 12h Normale Dosierung Abbau über polymorphes CYP2C19, 3-5% der Kaukasier metabolisieren langsam: Spiegelkontrolle bei NI wenn möglich p.o. (Kumulation iv Trägerstubstanz bei Cl <50ml/min) Normale Dosierung wenn möglich p.o. (Kumulation iv Trägerstubstanz, durch HD mit Cl 55ml/min entfernt) Normale Dosierung wenn möglich p.o. (Kumulation iv Trägerstubstanz) leichte bis mittelschwere LI : 4 mg/kg Ladedosis, danach 2 mg/kg i.v. CrCl 25-50 ml/min: 1 Dosis / 12h CrCl 10-25 ml/min: 1 Dosis / 24h CrCl <10 ml/min: 1/2 Dosis / 24h Halbe Dosis / 24h Dosis-Intervall 12-stündlich Normale Dosierung Kreatinin Clearance ml/min/kg 1,0-1,4 70mg/kg 12h 0,8-1,0 50mg/kg 12h 0,6-0,8 80mg/kg 24h 0,5-0,6 60mg/kg 24h 0,4-0,5 50mg/kg 24h <0,4 keine Therapieempfehlung wenn möglich Alternative CrCl 50-69 ml/min: 2.5mg/kg / 12h CrCl 25-49 ml/min: 2.5mg/kg / 24h CrCl 10-24 ml/min: 1.25mg/kg / 24h CrCl < 10 ml/min: 1.25mg/kg / 72h Wenn möglich Alternative Halbe Dosis / 24h wenn möglich Alternative Normale Dosierung Kontrolle: Krea, Mg Elektrolyte, Hydrierung mit 500 ml NaCloder Glc-Lösung vor / bei Gabe 1.25mg/kg 3x/Wo nach HD 2.5mg/kg / 24h Normale Dosierung Kontrolle: BB, Krea Voriconazol ® (Vfend ) an Dialysetagen nach HD verabreichen Leberinsuffizienz Moderate LI (ChildPugh-Score 7–9): LD 70mg, dann 35 mg / 24h. Schwere LI (ChildPugh-Score > 9): keine Daten halbe Dosis bei leichter bis mittelschwerer LI, bei schwerer LI wenn möglich vermeiden Spezielles Talspiegelkontrolle bei Leber oder NI (RS klin. Pharmakologie) Ladedosis: Tal-Spiegel nach 2 d, Ladedosis nach 6d Ziel 1-5mg/L VIROSTATIKA Acyclovir ® (Zovirax ) 5-10*mg/kg / 8h iv * Foscarnet (Foscavir®) Nephrotoxizität! Bei NI vermeiden. Hohe Dosis: Encephalitis, viszeraler HSV und schwere Infekte bei Immunsuppression Bei asymptomatischer Replikation: 60mg/kg 12stdl iv Bei Organbeteiligung: 60mg/kg 8stdl iv oder 90mg/kg 12stdl Gancyclovir (Cymevene®) 5mg/kg / 12 h iv an Dialysetagen nach HD verabreichen M. Weisser (Infektiologie), M. Haschke (Klinische Pharmakologie), M. Mayr (Nephrologie), E. Bucher (OIB) Mai 2013 74 Intravenöse Anti-Infektiva Normale Dosierung Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse Oseltamivir (Tamiflu®) 75-150*mg / 12h po * bei schweren Infektionen erste Tage CrCl 30-50 ml/min: 75 mg / 12h CrCl 10-30 ml/min: 75 mg / 24h CrCl <10 ml/min: Bei lebensbedrohlichen Infekten: 30 mg 1-2x/Woche (je nach Restfunktion, Quelle NDT2006) Bei lebensbedrohlichen Infekten 30 mg 1-2x/Woche nach HD Hämofiltration CVVH: CrCl 40ml/min 75 mg /12 h Leberinsuffizienz Spezielles Moderate LI: normale Dosierung. Schwere LI: keine Daten TUBERKULOSTATIKA (MMWR recommendations (CDC/ATS) 2003: eher Dosisintervall verlängern als Einzeldosis reduzieren) Ethambutol (Myambutol®) 25mg/kg / 24h po (Intensivphase) 15mg /kg (Erhaltungphase) Cl <30ml/min: 1 Dosis 3x / Woche CDCATS Empfehlung 1Dosis 3x / Woche p.o. jeweils nach HD Normale Dosierung Normale Dosierung Isoniazid (Rimifon®) 5mg/kg (max. 300mg) / 24h po Normale Dosierung; alternativ 900mg 3x / Woche Normale Dosierung alternativ 900mg 3x / Woche Cave: schwere LI: Dosisreduktion empfohlen Levofloxacin (Tavanic®) Cave TBC_Dosis Pyrazinamid (Pyrazinamid Labatec®) 500-1000mg / 24h CrCl < 30 ml/min: 750-1000mg / 3x / Woche (CDC/ATS) normale Dosierung; oder 900mg 3x / Woche an Dialysetagen nach HD verabreichen 750-1000mg 3x / Woche Normale Dosierung Normale Dosierung 25mg/kg / 24h (max. 2.5g) 25mg/kg 3x / Woche nach HD Normale Dosierung Normale Dosierung Kontrolle: Leber, Krea Rifabutin (Mycobutin®) 5mg/kg (300mg) / 24h po CrCl < 30 ml/min: 25 mg/kg / 3x / Woche Hemmt Harnsäure-Exkretion, kann Gichtschub auslösen CrCl <30 ml/min: halbe Dosis / 24h Halbe Dosis / 24h Normale Dosierung Schwere Leberdysfunktion: halbe Dosis Normale Dosierung Schwere Leberdysfunktion: Monitoring Kontrolle: BB, Tc, Leber Cave: Interaktion Kontrolle: Leber Cave: Interaktion an Dialysetagen nach HD verabreichen Rifampicin (Rimactan®) 10mg/kg (max TD=600mg) / 24 h po od iv Normale Dosierung Normale Dosierung an Dialysetagen nach HD Cave TBC-Dosis Bei NI Augenkontrolle 1x/Wo; Kontrolle: BB, Leber, Krea, Substitution Vit B6 * In diesen Empfehlungen pragmatische Dosisanpassung bei HD unter Vermeidung spezieller Zusatzdosen M. Weisser (Infektiologie), M. Haschke (Klinische Pharmakologie), M. Mayr (Nephrologie), E. Bucher (OIB) Mai 2013 75 AMINOGLYCOSIDE: Empfehlungen für die wichtigsten klinischen Situationen Aminoglycosid Start-Dosis bei normaler GFR Start-Dosis bei Niereninsuffizienz (CrCl ml/min) Hämodialyse Hämofiltration Spiegelbestimmung CVVH: CrCl 40ml/min Gentamicin (Garamycin®): Synergistische Dosierung (idR + Penicillin/Vancocin) A: Einmal täglich (empirische Therapie für NativklappenEndokarditis oder Streptokokken-IE) B: Mehrmals täglich 1x3mg/kg / 24h (max 240mg/24h) 1.5mg/kg / 12 h (empirische Therapie für Kunstklappen-IE, EnterokokkenStaphylokokken-IE) CrCl 50-75 ml/min CrCl 30-50 ml/min CrCl 10-30 ml/min CrCl <10 ml/min 75% der Dosis / 24h 50% der Dosis / 24h 30% der Dosis / 24h 30% der Dosis / 48h 30% / 24h (nach HD) CrCl 50-75 ml/min CrCl 30-50 ml/min CrCl 10-30 ml/min CrCl <10 ml/min 75% der Dosis / 12h 50% der Dosis / 12h 30% der Dosis / 24h 30% der Dosis / 48h 30% / 24h (nach HD) 50% / 24h nach 24h resp 48h (Talspiegel=Cmin) A: Ziel: Cmin <<< 1mg/L 50% / 12h (Cave: bei Cmin=1mg/L ist AUC ca 1.8x grösser als Ziel-AUC, im Zweifelsfall AUC-Bestimmung wie bei Tobra) B: Ziel: Cmin 1mg/l (Verhinderung der Toxizität, kein hoher Peak notwendig) Amikacin (Amikin®) (Synergistische Indikation) Einmal täglich 15mg/kg / 24h (maxi 1g/24h) CrCl 50-70 ml/min CrCl 30-50 ml/min CrC 10-30 ml/min CrCl <10 ml/min 12 mg/kg / 24h 7,5 mg/kg / 24h 4 mg/kg / 24h 4 mg/kg / 48h 3 mg/kg / 48h (nach HD) 7,5 mg/kg / 24h nach 24h resp 48h (Talspiegel=Cmin) Ziel: Cmin 1mg/l (im Zweifelsfall AUCBestimmung wie bei Tobra) Tobramycin (Obracin®) + Betalaktam für Pseudomonas (additive Wirkung) Einmal täglich 5-7* mg/kg / 24h * hohe Dosis bei lebensbedrohlichen Infektionen und CF-Patienten Cl>50 ml/min Cl10-50 ml/min Cl <10 ml/min 100%Dosis q25h 100% Dosis q48h 100%Dosis q72h 3.5mg/kg 3.5 mg/kg / 48h VOR HD (max Peak, wenig Toxizität) 2h und 6h nach 1. Verabreichung (Für AUC-Berechnung Tel Dienstarzt Pharmakologie 87743)* * Ziel:AUC0-24h 70-120 mg x h/l . AUC0-48h 140-240mg xh/l. Cmin 1mg/l (Verhinderung der Toxizität). C max 15-25 mg/l (hoher Peak: 8-10x MHK (idR MHK<2mg/l)) Kommentar Spiegel-Interpretation nur bei genauen Angaben der Zeitpunkte (Abnahme, Verabreichung) und Dosierung sowie Nierenfunktion möglich. Bei Fragen und anderen Indikationen für Aminoglykoside: Konsil Abteilungen für Infektiologie/klinische Pharmakologie/Nephrologie M. Weisser (Infektiologie), M. Haschke (Klinische Pharmakologie), M. Mayr (Nephrologie), E. Bucher (OIB) Mai 2013 76 HIV-Infektion Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion und erworbenes Immundefizit-Syndrom (AIDS) Letzte Revision: Juni 2012 1. Definition 1.1. HIV-Infektion - HIV-Antikörpernachweis (EIA, DUO-Test: kombinierter AK+Ag-Nachweis, in Spezialfällen Western-Blot, bei Frischinfektion ist der AK-Nachweis evtl. noch negativ bei hohem Verdacht: Risikosituation und grippale Symptome: Test wiederholen und Messung der Viruslast) - HIV-Nachweis (HIV-RNA, p24-Antigen, HIV provirale DANN) im Plasma, Gewebe oder in Körperflüssigkeiten bzw. Zellen 1.2. AIDS - Klinische Einteilung gemäss Indikatorkrankheit (siehe untere Tabelle) bei Patienten mit einer HIV-Infektion. 2. Klassifikation Die Centers for Disease Control (CDC)-Klassifikation der HIV-Krankheit von 1993 (berücksichtigt die tiefste je gemessene CD4-Zellzahl, kein Zurückstufen bei Besserung) Immunologisch Klinisch Klinisch Kategorie A Kategorie B CD4-Zellzahl (pro µl) asymptomatisch, symptomatisch, akute HIV-Infektion, weder A noch C Lymphadenopathie > 500 A1 B1 201-500 A2 B2 A3 B3 200 AIDS in Europa: C1-C3; AIDS in den USA: A3, B3 und C1-C3 2.1. Klinisch Kategorie C AIDS-definierende Krankheiten C1 C2 C3 Krankheitssymptome und Erkrankungen der Kategorie B - Allgemeinsymptome, sofern sie nicht einer bestimmten Krankheit zugeordnet werden können und während mehr als 1 Monat persistieren, z.B. Fieber >38.5°C o. Diarrhoe - Pelvic inflammatory disease (Adnexitis, Tuboovarialabszess) - Bazilläre Angiomatose (Bartonella henselae/quintana-Infektion) - Oropharyngeale oder vulvovaginale Candidiasis (persistierend oder rezidivierend) - Zervikale Dysplasie (mässig oder schwer) - Zervikales Carcinoma in situ - Herpes zoster ( 2 Episoden oder 2 Dermatome) - Immunthrombozytopenie - Listeriose - Orale Haarleukoplakie - Periphere Neuropathie - Weitere nicht AIDS definierende Erkrankungen, welche: Mai 2013 77 a) Der HIV-Infektion zugeschrieben werden oder auf eine beeinträchtigte zelluläre Immunität hinweisen und/oder b) Deren Krankheitsverlauf oder Behandlung in der ärztlichen Beurteilung als durch die HIVInfektion beeinträchtigt erachtet werden 2.2. Indikatorkrankheiten der Kategorie C (AIDS) - Bakterielle Pneumonie, rezidivierend - Candida-Ösophagitis - Herpes simplex-Infektionen: chronische Haut/Schleimhaut-Ulzeration (>1 Monat) oder Pneumonie oder Ösophagitis - Histoplasmose, disseminiert - HIV-assoziierte Enzephalopathie - Isosporiasis, Diarrhoe (>1 Monat) - Kachexie (HIV-Wasting Syndrome), Gewichtsverlust mindestens 10% - Kaposi-Sarkom - Kokzidioidomykose, disseminiert - Kryptokokkose, Meningitis oder disseminiert - Kryptosporidiose, Diarrhoe (>1 Monat) - Lymphome, primär im ZNS, vom B-Zell-Typ oder nicht typisierbar - nichttuberkulöse Mykobakteriosen, disseminiert - Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie - Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) - Salmonellen-Sepsis, rezidivierend - Toxoplasmose, zerebral - Tuberkulose, pulmonal oder extrapulmonal - Zervixkarzinom, invasiv - Zytomegaliekrankheit: Retinitis oder andere Lokalisation (nicht Leber, Milz oder Lymphknoten). 3. Meldung In der Schweiz ist AIDS (klinische Kategorie C) anonym meldepflichtig. Die Meldeformulare können bei dem Datamanagement SHCS (intern 55293) bezogen werden. Die ausgefüllten Meldeformulare sind an das Datamangement zu senden. 4. Vorgehen bei HIV-positiven Patienten 4.1. Anamnese - Was weiss Patient über HIV-Infektion? - Wann und wie hat sich Patient angesteckt? - Hat Patient möglicherweise weitere angesteckt? - Soziale Situation (Beruf, Krankenkasse etc.) - Partner, Familie, Kinder: wer kennt die Diagnose? Sind Partner/Kinder gesund? - Frühere Infektionskrankheiten, die potentiell persistieren (wichtigste: Tuberkulose, Lues, Herpes genitalis, Hepatitis B und C, CMV-Infektion, Toxoplasmose) - Aktuelle oder vergangene Toxikomanie - Medikamentenallergie - Auslandreisen (Risiko für spez. Infektionen wie Histoplasmose, Penicilliose, Leishmaniose) - Impfanamnese: Grundimmunisierung inkl. Hepatitis B, Pneumokokken, Grippe Mai 2013 78 4.2. Klinische Untersuchung (Befunde, die speziell gesucht werden müssen) - Körpertemperatur, Gewicht, Lymphknoten - Haut (Exanthem, Kaposi-Sarkom, Zoster, Petechien, Xerodermie, seborrhoische Dermatitis, Onychomykose) - Schleimhaut (Soorstomatitis, Kaposi-Sarkom, Herpes labialis/genitalis, orale Haarleukoplakie) - Augen (Retinitis) - Leber und Milz (malignes Lymphom, Mykobakteriose) - Meningismus, periphere Neuropathie, Myelopathie 5. Labor Falls HIV-Infektion bestätigt (mit Einverständnis des orientierten Patienten): - Rotes und weisses Blutbild mit Differenzierung, Thrombozyten - Transaminasen, alkalische Phosphatase, Amylase, Serumeiweiss - Lues, Hepatitis (B, C), CMV, HSV, VZV, Toxoplasmose - Lymphozytensubpopulationen CD4/CD8-Lymphozyten - HIV-RNA (Virusmenge quantitativ) - Tuberkulintest (Mantoux) Mai 2013 79 Antiretrovirale Medikamente Letzte Revision: April 2013 Die Kombinationstherapie (meist 3er Kombination) hat die Prognose drastisch verbessert, d.h. 86% Reduktion der Mortalität gegenüber keiner Therapie. Eine Therapie ist indiziert bei einer CD4 Zellzahl unter 200. Ein Graubereich ist gegeben, wenn die CD4 Zellzahl zwischen 200-350 liegt. Dabei spielt auch die Höhe der Viruslast eine Rolle. Eine HIV-Therapie ist kein Notfall und muss mit dem Patienten gut besprochen werden, da die Adherence für die Wirkung und die Prognose wichtig sind. Je besser die Adherence, desto besser die Senkung der Viruslast, desto besser der Anstieg der CD4, desto besser die Langzeitprognose. 1. Praktische Anwendung 1.1. Ziel Möglichst vollständige Suppression der HIV-Replikation in allen Kompartimenten des Organismus (Serum <50 Kopien/ml). Therapieeinleitung und Therapiewechsel müssen mit einem Spezialisten diskutiert werden. Unbedingt Ausgangs-Viral Load und CD4-Werte messen. - 2 Nukleosid-Reserve-Transkriptase-Hemmer (NRTI) plus 1 Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) oder - 2 Nukleosid-Reserve-Transkriptase-Hemmer (NRTI) plus 1 Protease-Inhibitor (PI) inkl. Booster (= Ritonavir) Interaktionen und Nebenwirkungsprofil sind zu beachten. 1.2. Wichtige Webpages - http://www.hiv.ch/: alle Links - http://www.hiv.ch/rubriken/therapie/the.htm: Kurzzusammenfassung der anti-HIVMedikamente - http://www.hiv-druginteractions.org/: Interaktionen - http://www.bag.admin.ch/dienste/publika/bulletin/2004/d/BU53_04d.pdf: Schwangerschaft und HIV-Therapie Mai 2013 80 2. Substanzklassen (wird halbjährlich aktualisiert siehe: www.hiv.ch/rubriken/therapie/ART2013.pdf) Mai 2013 81 Mai 2013 82 Mai 2013 83 Liste der möglichen Abklärungen von symptomatischen HIVinfizierten Patienten Letzte Revision: Juni 2012 Es ist meistens nicht sinnvoll, alle möglichen Ursachen gleichzeitig abzuklären. Andererseits erhebt diese Liste keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Für Fragen steht der infektiologische Dienst (86114) zur Verfügung. Fragen bezüglich der Entnahmetechnik oder des Versandes können bei den erwähnten Labors direkt gestellt oder dem Laborbuch USB entnommen werden. Gewebe von HIV-infizierten Patienten sollte für bakteriologische Untersuchungen nicht-fixiert entnommen werden. Zusätzlich fixiertes Material (4%iges Formalin) für die histologische Untersuchung einsenden. Bei speziellen Wünschen (z.B. PCR im Gewebe) muss mit der Pathologie und dem bakteriologischen Labor vorgängig Kontakt aufgenommen werden. Endoskopien müssen mit dem zuständigen Konsiliararzt (Pneumologie, Gastroenterologie) besprochen werden. Einsendelabors: (1) Mikrobiologielabor, Universitätsspital Basel (2) Chemielabor, Universitätsspital Basel (3) Institut für Pathologie des Universitätsspitals Basel, Schönbeinstrasse 40 (4) Institut für med. Mikrobiologie, Petersplatz 10, 4051 Basel (5) Schweizerisches Tropeninstitut, Socinstrasse 57, 4051 Basel 1. Tel. 061-265 42 10/11 061-265 42 20 061-265 28 58 061-267 32 62/63 061-284 81 11 Respiratorisches Syndrom Leitsymptome: Husten mit/ohne Auswurf, Atemnot, atemabhängige Schmerzen, Fieber 1.1. Falls produktiver Husten mit eitrigem Auswurf und relativ guter Immunzustand (>200/ml CD4-Lymphozyten) bakterielle Genese wahrscheinlich - Sputumbakteriologie Einsendelabor: - Routinekultur: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus Folgende Kulturen müssen bei entsprechendem Verdacht speziell verlangt werden: - Legionellen (1) - Mykobakterien (tuberkulöse und nichttuberkulöse) (1) - Nocardien (1) - bakt. Blutkulturen bei Fieber (1) 1.2. Falls trockener Reizhusten und/oder Atemnot und schlechter Immunzustand (<200/ml CD4-Lymphozyten) opportunistischer Infekt häufig: (A) Provokationssputum (Inhalation von hypertoner NaCl-Lösung [5%], Sputum während 30 Min. sammeln), oder (B) Bronchoalveoläre Lavage (BAL) BAL-Flüssigkeit wird vom bronchoskopierenden Pneumologen für folgende Untersuchungen eingeschickt: - Bakteriologie inkl. Legionellen und Nocardien - Mykobakterien - Pilze (Candida, Aspergillus, Histoplasma) - Pneumocystis carinii - Viruseinschlusskörper - Cytomegalievirus (CMV): Kultur - Zytologie (C) Blut - Bakterielle Blutkultur - CMV Antigenämie Mai 2013 (1) (1) (1) (3) (3) (4) (3) (1) (4) 84 2. ZNS-Syndrom Leitsymptome: Kopfschmerzen, Fieber, Meningismus, fokal-neurologische Zeichen, Epilepsie, Ataxie, Veränderung des Bewusstseins oder der Persönlichkeit, Demenz Abklärungen: LP, CT oder MRI, EEG 2.1. Falls meningitisches Syndrom: LP (falls kein erhöhter Hirndruck im CT, keine Stauungspapille) Einsendelabor - Allgemeine Liquorbakteriologie (Gram + Kultur) (1) - Eiweiss, Glukose, Laktat (2) - Liquor auf Mykobakterien (PCR + Färbung auf säurefeste Stäbchen + Kultur) (1) - Antigen auf Cryptococcus neoformans in Liquor und/oder Serum (1) - PCR auf Viren (CMV, HSV, VZV, EBV, JCV) und Toxoplasma gondii (Stufenplan) (4) - Liquor-/Serumantikörper auf CMV, HSV, VZV, Toxoplasma gondii (im Liquor (4) nicht sinnvoll bei tiefer CD4-Zahl) - Liquorzytologie (2) 2.2. Falls enzephalitisches Syndrom: MRT oder CT des Schädels ohne/mit Kontrastmittel Wenn im CT Herd mit nodulärer oder Ringanreicherung: - Serologien (HSV, VZV, CMV, Toxoplasmen), falls nicht schon bekannt positiv (4) - Empirische Toxoplasmosetherapie: Falls innert 10 Tagen kein Ansprechen Hirnbiopsie mit Neurochirurgen besprechen: - Histologie (Lymphom? andere Ätiologie?) (3) - Virologie: PCR auf CMV, EBV, JCV (HSV, VZV) (4) - Bakteriologie inkl. Mykobakterien, Nocardia, Pilze (1) 3. Oesophagitis, Gastroenteritis, Kolitis Leitsymptome: Abklärungen: 3.1. Odynophagie, Dysphagie, retrosternales Brennen, Nausea, Erbrechen, Durchfall Je nach Leitsymptom Falls Oesophagitis: - Obere Endoskopie mit Biopsie für: Histologie und Zytologie Virologie (Kultur auf CMV, HSV) Pilznachweis (Candida) - Serologie: CMV, HSV (falls nicht schon früher positiv) 3.2. Falls Durchfall: - Stuhlbakteriologie: Salmonellen, Shigellen, Campylobacter, Aeromonas - 3 SAF Stuhlparasitologien auf Cryptosporidien, Microsporidien, Cyclospora cayetanensis, Giardia lamblia, Isospora belli, Blastocystis hominis, Entamoeba histolytica, - Nachweis von Mykobakterien - Virusnachweis im Stuhl: Adenoviren - CMV-Nachweis aus Kolonbiopsie (Histologie) Mai 2013 (3) (4) (1) (4) (1) (5) (1) (4) (3) 85 4. Hepatitis Leitsymptome: Ikterus, Hepatomegalie, Nausea, Fieber Abklärungen: Einsendelabor: - Serologie: HAV, HBV, HCV, CMV, EBV, HSV, VZV (falls nicht früher positiv) (4) - Heparinblut: Mykobakterienkultur (1) - evtl. Leberbiopsie: Histologie (3) - Mykobakterienkultur (1) - CMV-, HSV-Nachweis (Kultur), CMV-Antigenämie (3) 5. Retinitis Leitsymptome: Gesichtsfeldausfälle, Sehunschärfe, Visusverlust Abklärungen: - Ophthalmologisches Konsilium - CMV: PCR aus Kammerwasser für CMV, VZV, Toxoplasma, (HSV) 6. (4) Allgemeinsymptome Leitsymptome: Fieber, Gewichtsabnahme, reduzierter Allgemeinzustand, Lymphadenopathie Häufige Ursachen: - Konstitutionelles Syndrom im Rahmen der Grundkrankheit (CDC Kategorie B) - Disseminierter CMV-Infekt - Disseminierte Mykobakteriose (M. avium-intracellulare oder M. genavense) - Miliartuberkulose - Bakterielle Sepsis (Salmonellenbakteriämie, Kathetersepsis) Seltene Ursachen: - Pilzinfekte (Kryptokokkose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Penicilliose) - Arzneimittelinduziertes Fieber - Viszerale Leishmaniose (Kala azar) Abklärungen: - Blutkulturen (Bakterien und Pilze) - Mykobakterien-Nachweis (Heparinblut, Stuhl, LK-Biopsie) - Serologien: CMV, HSV, VZV, Toxoplasma gondii (falls nicht schon bekannt positiv) - Serologien: Leishmaniose, Strongyloidose - Knochenmarkkultur + Direktpräparat (in 1 ml NaCl) auf Leishmanien und Histoplasmen (nur bei entsprechender Reiseanamnese) - Direktpräparat Mai 2013 (1) (1) (4) (5) (5) (2) 86 Opportunistische Infektionen: Neurologische Krankheitsbilder bei HIV-Infektion Letzte Revision: April 2013 Diagnose Symptome Labor CT/MRI Therapie Prognose Aseptische Meningitis Kopfschmerzen, Nackensteife, Photophobie, Übelkeit, Erbrechen Normal cART Spontanheilung in einigen Tagen bis Wochen. Subakute HIVEnzephalitis Psychomotorische Verlangsamung. Gedächtnis-, Verhaltensstörungen, Apathie Häufig im Rahmen der Primoinfektion. CD4 normal oder wenig vermindert; CD8 erhöht. Liquor: leichte Pleozytose (10100 Zellen/mm3) Schwere Immunsuppression mit CD4 <200 Zellen/µL. Liquor: mässige Pleozytose und Proteinerhöhung cART Irreversible subkortikale Demenz in einigen Monaten. cART verbessert Prognose deutlich. Zerebrale Toxoplasmose Fokales neurologisches Defizit, Kopfschmerzen, Fieber, epileptische Anfälle u. Veränderungen des Bewusstseins; häufig Fieber Schwere Immunosuppression mit CD4 <200 Zellen/µL; Serologie: IgG positiv, IgM wenig nützlich. Liquor: evtl. PCR für Toxoplasmose CT: variable kortikosubkortikale Atrophie. MRI: hyperintense lokalisierte oder diffuse Signale in der weissen Substanz CT: multiple Läsionen (in der weissen Substanz, den Basalganglien, an der kortikomedullären Grenze). Kontrastmittelaufnahme in der Peripherie, periläsionelles Ödem, Masseneffekt Im Allgemeinen normal (siehe Kapitel über Therapie opportunistischer Infektionen: S. 81) 75% Behandlungserfolg. cART verbessert Prognose deutlich. KryptokokkenMeningitis Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Mai 2013 Fieber, Kopfschmerzen, Nackensteife, Photophobie, Übelkeit u. Erbrechen Schwere Immunsuppression mit CD4 <200 Zellen/µL. Liquor: Positives TuschePräparat; positives Kryptokokkenantigen im Blut und Liquor. Liquor: Leichte bis mässige Pleozytose und Proteinerhöhung Bei LP Druckmessung! Demenz (wie bei der HIV- Schwere Immunosuppression Enzephalitis), fokales neu- mit CD4 <100 Zellen/µL. rologisches Defizit (Hemi- Liquor: PCR JC-Virus parese, Blindheit, Ataxie) Anschliessend, Sekundärprophylaxe (siehe Kapitel über Therapie opportunistischer Infektionen: S. 81) Anschliessend, Sekundärprophylaxe CT: subkortikale Hypodensität ohne Aufnahme des Kontrastmittels oder Masseneffekt. MRI: hyperintense Läsionen cART 60% Heilung. cART verbessert Prognose deutlich. Cave: Immunrekonstitutionssyndrom¶! Demenz mit Tod in einigen Monaten. cART verbessert Prognose deutlich. Cave: Immunrekonstitutionssyndrom¶! 87 Diagnose Symptome Labor CT/MRI Therapie Prognose Primäres zerebrales Lymphom Langsame oder rasche Veränderungen des Bewusstseinszustandes oder fokales neurologisches Defizit, Kopfschmerzen, kein Fieber Kopfschmerzen, Fieber, Nachtschweiss, Verwirrtheit, Lethargie, Koma; Meningismus und basale Hirnnervenparesen nur in 5% der Fälle! Schwere Immunosuppression mit CD4 <100 Zellen/µL. Liquor: wechselnder Zell- u. Eiweissgehalt, gelegentlich positive Zytologie, PCR EBV CT: multiple Läsionen mit wechselnder Aufnahme des Kontrastmittels und Verdrängungseffekt. MRI: bessere Sensibilität. cART, Bestrahlung Remissionen in zwei Dritteln; trotzdem Überleben von nur einigen Monaten. cART verbessert Prognose. Unabhängig von CD4 Zellzahl CT/MRI: Hirnödem. Hydrozephalus, basale Meningitis Rifampicin 900-1200 mg/d in 2 Dosen p.o. oder iv + Isoniazid 10 mg/Kg/KG (maximal 300 mg/d) in 1 Dosis po oder iv; + Pyrazinamid 25 mg/Kg/KG (maximal 2,5 g/d) in 1 Dosis pos + Ethambutol 25 mg/Kg/KG pos oder iv Letalität 10-80% je nach initialer klinischer Präsentation (i.e. Bewusstsein und neurologische Ausfälle) Tuberkulöse Meningitis Liquor: mässige Pleozytose (<1000 Zellen/mm3); mononukleär; ; tiefes Glukose (Quotient L/P: <0.4; mässige Proteinerhöhung); Mikroskopie (Auramin und Ziehl-Neelsen Färbung), PCR für Tuberkulose, Kultur; Bei LP Druckmessung! Dexamethason (0.4 mg/Kg KG) mit Beginn der Reduktion nach 2 Wochen Wiederholte LP zur Beurteilung der Therapiewirksamkeit: Liquorkultur sollte nach 1 Mo negativ sein; Normalisierung der Glukose nach 2 Mo, Proteine nach 1 Jahr Cave: Immunrekonstitutionssyndrom¶! Bei Hydrocephalus: evtl. Ventrikeldrainage *cART = Combination Antiretroviral Therapy Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome (IRIS): (www.shcs.ch) The patient had a diagnosis of an opportunistic disease which has been (or is still) adequately treated, and Symptoms consistent with an infectious/inflammatory condition appearing within three months of a new antiretroviral therapy (first ART or change of a failing regimen), and These symptoms cannot be explained by a newly acquired infection, nor by the expected clinical course of a previously recognized infectious agent, nor by side effects of therapy. Management: cART nicht unterbrechen, Steroide diskutieren (Prednison 1.5 mg/Kg KG) Mai 2013 88 Opportunistische Infektion bei HIV-Patienten: Prophylaxe und Therapie Letzte Revision: April 2013 Falls sich die Abwehrlage durch eine antiretrovirale Kombinationstherapie markant verbessert (CD4-Zellzahl >200/µl während mindestens 3 Monaten), kann die PcP- und Toxoplasmose – Primär- und Sekundärprophylaxe gestoppt werden. Auch bei anderen opportunistischen Infektionen kann dies bei guter Immunlage diskutiert werden. 1. Primärprophylaxe Infektion Medikament Dosis Evidenz Pneumocystis jiroveci (carinii) (PcP) + Toxoplasma gondii (bei CD4-Zahl < 200/µl) Kommentar Stopp bei CD4 > 200 über > 3 Mo Positive oder negative Toxoplasmenserologie TMP/SMX ® ® (Bactrim , Nopil ) 1 Tabl. forte 3x/Wo BI Neg. Toxoplasmenserol. und TMP/SMX-Allergie Pentamidine ® (Pentacarinat ) 300 mg in 6 ml Aqua 1x Inhalation/Mo BI Neg. Toxoplasmenserol. und TMP/SMX-Allergie und keine Inhalationsmöglichkeit Dapson* (Diaphenylsulfon DDS) 100 mg p.o. 2x/Wo BI *G6PDH-Mangel ausschliessen Pos. Toxoplasmenserol. und TMP/SMX-Allergie Dapson* + Pyrimethamin ® (Daraprim ) + Leucovorin 200 mg p.o. 1x/Wo 75 mg p.o. 1x/Wo BI *G6PDH-Mangel ausschliessen Azithromycin ® (Zithromax ) oder 1200 mg p.o. 1x/Wo 25 mg 1x/Wo Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (bei CD4-Zahl < 50/µl falls keine aktive Krankheit und keine antiretrovirale Therapie) oder Clarithromycin ® (Klacid ) 2 x 500 mg/d p.o. Isoniazid 5 mg/kg/d (max 300 Stopp bei CD4 >100 über > 3 Mo Latente Tuberkulose bei Mantoux >5 mm oder pos. IGRA oder nach Kontakt mit offener Tuberkulose Mai 2013 mg/d p.o.) + Pyridoxin (Vit. B6) 40 mg/d 9 Monate Eine aktive Tuberkulose muss zuerst ausgeschlossen werden! Regelmässige Laborkontrollen 89 2. Sekundärprophylaxe (nach Beendigung der initialen Therapie) Infektion Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonie (PcP) Toxoplasma gondii Enzephalitis Kryptokokkenmeningitis Candida-Stomatitis oder -Oesophagitis Zytomegalievirus(CMV-) retinitis Medikament Dosis Analog Primärprophylaxe, ausser: Pentacarinat-Inhalation: 300 mg alle 2 Wo im 1. Mo, anschliessend 1x/Mo 1. Daraprim (Pyrimethamin) 1 x 50 mg/d p.o. + Sulfadiazin 2-3 g/d p.o. (in 4 Dosen) + Leucovorin (Osfolat) 1 x 5 mg/d p.o. oder 2. Daraprim 1 x 50 mg/d p.o. + Dalacin (Clindamicin) 4 x 300 mg/d p.o. + Leucovorin 1 x 5 mg/d p.o. oder 3. Dalacin 4 x 300 mg/d p.o. Diflucan (Fluconazol) 1 x 200 mg/d p.o. Diflucan 150 mg resp. 400 mg p.o. Einmaldosis 1. Cymevene (Ganciclovir) 5 mg/kg i.v. 5x/Wo oder 2. Valcyte (Valgancyclovir) oder 3. Foscavir (Foscarnet) 4. Vistide (Cidofovir) Mukokutane HSV-Infektion Isospora belli-Enteritis Mycobacterium avium-intracellulare(MAI-) Infektion ** Zovirax (Aciclovir) oder Valtrex (Valacyclovir) Bactrim (=Nopil) (TMP/SMX) Klacid (Clarithromycin) (AI) + Myambutol (Ethambutol) Evtl. + Mycobutin** (Rifabutin) (CI) oder Zithromax (Azithromycin) (AII) + Myambutol (Ethambutol) Kommentar Bis CD4-Zahl > 200/µl während mindestens 3 Mo Stopp bei CD4-Zahl > 200/µl > 3 Mo Evtl. 2x/Wo dosieren, PcP-Prophylaxe entfällt Zusätzlich PcP-Prophylaxe Zusätzlich PcP-Prophylaxe Bei CD4>200 Stopp diskutieren Bei >3 Rezidive/Mo, alle 1-4 Wo (je nach Bedarf) Stopp bei CD4 > 150 > 3 Mo nach Rücksprache mit Augenarzt Via Port-à-Cath 1 x 900 mg/d p.o. mit Mahlzeit Gleiche Wirkung wie i.v. 100 mg/kg i.v. 5x/Wo Via Port-à-Cath oder Implantat diskutieren 5 mg/kg i.v. + Probenecid + Hydrierung alle 2 Wochen 3-4 x 200 mg/d p.o. Individuell 2 x 500 mg/d p.o. 1 Tabl. forte 3x/Wo 2 x 500 mg/d p.o. 1 x 15 mg/kg/d p.o. 1 x 300 mg/d p.o. 500 mg/d p.o. 1 x 15 mg/kg/d p.o. Individuell Stopp bei CD4 > 100 > 6 Mo + 12 Mo MAC-Therapie + asymptomatisch Rifabutin zusätzlich falls fortgeschrittene Immunosuppression (CD4<50 Zellen/µl), hoher Bakterienload (>2 log CFU/ml Blut), keine cART Dosis von Mycobutin (Rifabutin) muss bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren angepasst werden! (siehe www.hiv-druginteractions.org) Mai 2013 90 3. Therapie Cave: Bei bis anhin cART-naiven Patienten kann eine gleichzeitige Therapie opportunistischer Krankheiten und Beginn einer antiretroviralen Therapie zu einem Immunrekonstitutions-Syndrom führen. Krankheit Pneumocystis jiroveci (carinii) Pneumonie (PcP) 1.Wahl Alternative bei Bactrim-Allergie und schwerer PcP Initiale Therapie Dosis Ev. Dauer TMP/SMX ® ® (Bactrim , Nopil ) 3 x 5 mg/kg/d TMP i.v./p.o. + 3 x 25 mg/kg/d SMX i.v./p.o. AI 3 Wochen, anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4>200 über 3 Mo + Prednison (bei arteriellem pO2 <10 kPa oder <70 mmHg, 15-30 min. vor Bactrim), wirksam wenn verabreicht innerhalb 72h 2 x 40 mg/d p.o. für 5 Tage, 1 x 40 mg/d p.o. für 5 Tage, 1 x 20 mg/d p.o. für 10 Tage AI Pentamidin ® (Pentacarinat ) 1 x 4 mg/kg/d i.v. (Verabreichung über 60 min.) zusätzlich Inhalation während der ersten 3 d AI 1x 15-30 mg Base/d p.o. 3 x 600-900 mg iv AI G6PDH-Mangel ausschliessen Primaquine via Tropeninstitut erhältlich 1 x 15-30 mg Base/d p.o. 3 x 600 mg/d p.o. BI G6PDH-Mangel ausschliessen Primaquine via Tropeninstitut erhältlich 2 x 750 mg/d p.o. (mit fettiger Mahlzeit) BI (nur wenn keine Diarrhoe) 1 x 100 mg/d p.o. 3 x 5 mg/kg/d p.o. BI G6PDH-Mangel ausschliessen TMP nicht mehr registriert in der CH! Bei Exanthem: TMP reduzieren (50%), Antihistaminika oder Primaquine + Clindamycin ® (Dalacin ) Alternative bei milder PcP (nur falls ambulante Therapie möglich) Primaquine + Clindamycin ® (Dalacin ) oder Atovaquon ® (Wellvone ) Suspension oder Dapsone (Diaphenylsulfon) + Trimethoprim (TMP) Mai 2013 91 3. Therapie (Fortsetzung) Krankheit Toxoplasma gondii Enzephalitis Standardtherapie Initiale Therapie Dosis Ev. Dauer Pyrimethamin ® (Daraprim ) 1. Tag: 200 mg p.o., dann Gew. ≥60 Kg; 1 x 75 mg p.o. Gew.<60 Kg: 1 x 50 mg p.o. AI 6 Wo, anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4 >200 über >3 Mo PcP-Prophylaxe entfällt + Sulfadiazin Gew. >60 Kg; 4 x 1500 mg/d p.o./i.v. Gew. <60 Kg; 4 x 1000 mg/d p.o./i.v. 2 x 5-10 mg/d p.o. AI Zusätzliche PcPProphylaxe nötig! + Leucovorin oder Pyrimethamin ® (Daraprim ) + Clindamycin ® (Dalacin ) + Leucovorin oder TMP/SMX ® ® (Bactrim , Nopil ) oder Pyrimethamin ® (Daraprim ) + Atovaquone ® (Wellvone ) + Leucovorin oder Sulfadiazin + Atovaquone ® (Wellvone ) oder Pyrimethamin ® (Daraprim ) + Azithromycin + Leucovorin * ** 1. Tag: 200 mg p.o., dann Gew. ≥60 Kg; 1 x 75 mg p.o. Gew.<60 Kg: 1 x 50 mg p.o. 4 x 600-900 mg/d p.o/i.v. 2 x 5-10 mg/d p.o. 2 x 5 mg TMP /kg p.o. 2 x 25 mg SMX /kg p.o. BI 1. Tag: 200 mg p.o., dann ≥60 Kg; 1 x 75 mg p.o. 60 Kg: 1 x 50 mg p.o. BII Zusätzl. PcPProphylaxe nötig! 4 x 750 mg /d (mit fettiger Mahlzeit) 2 x 5-10 mg/d p.o. Gew. >60 Kg; 4 x 1500 mg/d p.o./i.v. Gew. <60 Kg; 4 x 1000 mg/d p.o./i.v. 4 x 750 mg /d (mit fettiger Mahlzeit) BII 1. Tag: 200 mg p.o., dann Gew. ≥60 Kg; 1 x 75 mg p.o. Gew.<60 Kg: 1 x 50 mg p.o. 1 x 900-1200 mg/d 2 x 5-10 mg/d p.o. BII Rimactan (Rifampicin) ist zusammen mit Proteaseinhibitoren und Viramune (Nevirapine) kontraindiziert. Rimactan darf zusammen mit Stocrin (Efavirenz) verabreicht werden (Cave TDM, Stocrin evtl. auf 800 mg tgl. erhöhen). Dosis von Mycobutin (Rifabutin) muss bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren halbiert werden (d.h. 150 mg 3x/wo). Die gleichzeitige Gabe von Saquinavir ist kontraindiziert. Mai 2013 92 3. Therapie (Fortsetzung) Krankheit CandidaStomatitis Initiale Therapie Fluconazol ® (Diflucan ) Dosis / Tag 150-200 mg p.o. Ev. AI Dauer Einmaldosis oder bis Erfolg (ca. 5-7 d) Itraconazol ® (Sporanox ) oder Amphotericin B ®) (Ampho-Moronal 1-2 x 100-200 mg/d p.o. (Lösung nüchtern) AI Bis Erfolg (1-2 Wo) Fluconazol ® (Diflucan ) 400 mg p.o. oder 400 mg loading dosis, anschliessend 200 mg/d p.o. AI 1-2 x 200 mg/d p.o. (Lösung nüchtern) AI Bis Erfolg (ca. 1014 d) 4 mg/Kg/d i.v. AI 2 Wo dann LP-Kontrolle: falls Kultur negativ, Umstellung auf p.o. Therapie oder CandidaOesophagitis oder Itraconazol ® (Sporanox ) 3-6 Lutschtabl. à 10 mg/d Bis Erfolg (1-2 Wo) 3d Bis Erfolg (ca. 10-14 d) KryptokokkenMeningitis Induktionstherapie Konsolidationstherapie Liposomale AmphoB ® (Ambisone ) + Flucytosin ® (Ancotil ) Fluconazol ® (Diflucan ) 25 mg/Kg p.os alle 6 Std. 1x 400 mg/d p.o. (loading dosis 800 mg am 1.Tag) AI 2 Wo dann LP-Kontrolle: falls Kultur negativ, Umstellung auf p.o. Therapie 8 Wo (oder länger bis Liquorkulturen steril) , dann Sekundärprophylaxe (Fluconazole 1x200 mg /d) Cave: Wiederholung LP täglich bis intrakranieller Druck < 20 cmH20 oder 50% des initialen Wertes Mai 2013 93 3. Therapie (Fortsetzung) Herpes simplex Virus- (HSV-) Infektionen Genitale HSVInfektion Valaciclovir ® (Valtrex ) oder Famciclovir ® (Famvir ) Schwere mukokutane Läsionen oder Aciclovir ® (Zovirax ) Aciclovir ® (Zovirax ) 2 x 1000 mg/d p.o. AI 7-10 d, evtl. Sekundärprophyla xe 2 x 500 mg/d p.o. AI 7-10 d, evtl. Sekundärprophyla xe 5 x 200-400 mg/d p.o. AI 3 x 5 mg/kg/d i.v. AIII 7-10 d, evtl. Sekundärprophylaxe Individuell, evtl. Sekundärprophyla xe Rezidivierende genitale HSVInfektionen (>6/Jahr) Suppressive Therapie mit Valaciclovir ® (Valtrex ) HSV-Enzephalitis Aciclovir ® (Zovirax ) 3 x 10 mg/kg/d i.v. AI 14-21 d 3 x 1000 mg/d p.o. AIII 5-7 d Herpes zoster (nicht disseminiert) Valaciclovir ® (Valtrex ) Valaciclovir ® (Valtrex ) 3 x 1000 mg /d p.o AII 10 d 3 x 500 mg/d p.o. AII 10 d 3 x 5 mg/kg/d i.v. AIII 10 d Herpes zoster: disseminiert oder Famciclovir ® (Famvir ) oder Aciclovir ® (Zovirax ) Aciclovir ® (Zovirax ) 3 x 10 mg/kg/d i.v. AII 10-14 d Varicella zoster Virus- (VZV-) Infektionen Varizellen Mai 2013 AI 2 x 500 mg/d p.o. 94 3. Therapie (Fortsetzung) Krankheit Zytomegalievirus(CMV-) Infektionen: Initiale Therapie Dosis / Tag Dauer Retinitis Ganciclovir (Cymevene ) (AI) 2 x 5 mg/kg/d i.v. 3 Wo, anschliessend Sekundärprophylaxe für CMV-Retinitis 2 x 900 mg p.o. Für Läsionen mit dringender Gefahr der Erblindung oder ® Valganciclovir (Valcyte ) (BII) 2 x 900 mg p.o. Nur für kleine periphere Läsionen oder ® Foscavir (Foscarnet ) (AI) 2 x 90 mg/kg i.v. 2-3 Wo, anschliessend Sekundärprophylaxe 5 mg/kg i.v. 2 Wo, anschliessend Sekundärprophylaxe ® oder Ganciclovir intraokuläres Implantat (AI) ® + Valganciclovir (Valcyte ) oder ® Cidofovir (Vistide ) (AI) + Probenecid + Hydrierung 1x/Wo Ösophagitis/Colitis ® Ganciclovir (Cymevene ) (BII) 2 x 5 mg/kg/d i.v. oder Foscavir (Foscarnet) (BII) 2 x 90 mg/kg i.v. oder ® Valgancyclovir (Valcyte ) (BII) 2 x 900 mg p.o. ® Encephalitis/Myelitis Ganciclovir (Cymevene ) (BII) 2x 5 mg/kg/d i.v. oder Foscavir 2 x 90 mg/kg i.v. Stomatitis aphtosa (idiopathisch) 1. Prednison oder 2. Thalidomid Bazilläre Angiomatose (Bartonella henselae, Bartonella quintana) Mai 2013 ® 1. Clarythromycin (Klacid ) oder ® 2. Doxizyklin (Vibramycin ) 3 Wo Bei milden Symptomen (orale Absorption nicht beeinträchtigt) 3-6 Wo 1 x 80 mg/d p.o. Bis Erfolg (5-7 d) 1 x 300 (-600) mg/d p.o. 2 x 500 mg/d p.o. Cave Embryopathie mit Thalidomid: Nicht für Frauen in gebärfähigem Alter; Bestellen nur mit Indikationsangabe Bis Erfolg (bis 2 Mo) 2 x 100 mg/d p.o. Bis Erfolg (bis 2 Mo) 95 Tuberkulose Rifampicin (RIF) (AI) + Isoniazid (INH) + Pyrizinamid (PYZ) + Ethambuthol (ETH Dosis nach Gewicht (bitte siehe Kompendium) Initialphase mit INH, PZA, EMB, RIF (oder Rifabutin) für 2 Monate, anschliessend (bei klein. Verbesserung und fehlenden Resistenzen) Konsolidationsphase mit Isoniazid und Rifampicin für weitere 4 Monate (siehe Tuberkulose-Kapitel) Klacid (Clarithromycin) (AI) 2 x 500 mg/d p.o. 12 Monate + Myambutol (Ethambutol) 1 x 15 mg/kg/d p.o. Nichttuberkulose Mykobakteriosen Mycobacterium aviumintracellulare (MAI-) Komplex Anschliessend Sekundärprophylaxe bis CD4 >100 während 6 Mo evtl.+ Mycobutin (Rifabutin)** (CI) 450 mg/d p.o. (cave: Dosisanpassung bei Proteaseninhibitoren!) Zusätzlich Mycobutin falls: Resistenzen möglich, schwere Immunosuppression (CD4<50/µl), hoher Bakterienload (>2 CFU/ml Blut), keine cART evtl.+Levofloxacin (Tavanic ) oder Amikin 1x 500 mg/d p.o. Falls schwer disseminierter Befall Rimactan (Rifampicin)** (AI) + Rimifon (Isoniazid, INH) + Myambutol (Ethambutol) 600 mg/d p.o. 1 x 300 mg/d p.o. 20 mg/kg/d p.o. ® Mycobacterium kansasii Mai 2013 1x 10-15 mg /Kg iv 15-18 Mo 96 3. Therapie (Fortsetzung) Krankheit Kryptosporidiose Initiale Therapie Start cART (AII) Dosis / Tag Dauer Mikrosporidiose Zentel (Albendazol) (AII) 2 x 400 mg/d p.o. 3 Wo Isospora belliEnteritis Bactrim (=Nopil) (AI) Alternative: Ciproxin (BIII) 2 x 2 Tabl. forte/d p.o. 2 x 500 mg 10 d Cyclospora cayatensis-Enteritis Symptomatisch, Versuch mit Bactrim 2 x 1 Tabl. forte/d p.o. 7d Blastocystis hominisEnteritis Flagyl (Metronidazol) 3 x 750 mg/d p.o. 10 d * Rimactan (Rifampicin) ist zusammen mit Proteaseinhibitoren und Viramune (Nevirapine) kontraindiziert. Rifampicin darf zusammen mit Stocrin (Efavirenz) verabreicht werden (cave TDM, Stocrin evtl. auf 800 mg tgl. erhöhen). ** Dosis von Mycobutin (Rifabutin) muss bei gleichzeitiger Gabe von Proteaseinhibitoren halbiert werden (d.h. 150 mg 3x/wo). Die gleichzeitige Gabe von Saquinavir ist kontraindiziert. 4. Literatur 1. Nüesch R, Bassetti S, Battegay M: Notfallsituationen bei HIV-infizierten Patienten. In: Internistische Notfälle. Thieme, Stuttgart, 2009. 2. Zimmerli W. Tuberkulöse Meningitis. In: Internistische Notfälle. Thieme, Stuttgart, 2009. 3. DHHS: Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents. April 2009. www.aidsinfo.nih.gov 4. Sanford guide to HIV/AIDS therapy 2011, erscheint jährlich 5. DHHS: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. November 2011. www.aidsinfo.nih.gov 6. Benson CA et al. Treating opportunistic infections among HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association / IDSA. Clin Infect Dis 2005; 40: S131-235. 7. Thompson MA et al.Antiretroviral treatment of adult HIV infection. 2012 recommendations of the International Aids Society-USA Panel. JAMA 2012;308:387-402. 8. May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007; 21:1185-97. 9. Battegay M, Hirschel B: HIV-Infektion und AIDS. In: Thiemes Innere Medizin; S. 1888-1913. Thieme, Stuttgart, 1999. 10. www.hiv.ch 11. www.hiv-druginteractions.org/ Mai 2013 97 5. Sexuell übertragbare Infektionen STD Erreger Epidemiologie Inkub.zeit. Übertragung Klinik Diagnostik Therapie Kontrolle/ Prävention Chlamydieninfektion Chlamydia trachomatis D, K Weltweit häufigste bakterielle STD 7-14 d Geschlechtsverkehr Männer: asymptomatisch in 25%; Urethritis, Epidydimitis, Infertilität, Reiter Syndrom (= Urethritis, Arthritis, Uveitis), Prostatitis, Proktitis PCR Urethral-, Cervixabstrich, Urin Doxycyclin 2x100mg 7 d oder Azithromycin 1g Einzedosis Sexuelle Kontakte während Therapie vermeiden Perinatal: Exposition zur infizierten Cervix Frauen: asymptomatisch in 70%; Cervicitis, Salpingitis, PID, Infertilität, extrauterine Schwangerschaft, chronische Unterbauchschmerzen, Perihepatitis (Fitz-Hugh-Curtis); Frühgeburt Therapie von Sexualpartner/innen Screening von Frauen <25 Jahre Konjuctivitis (in 50% gleichzeitig genitaler Infekt) Lymphogranuloma venereum (LGV) Chlamydia trachomatis L1-3 Weltweit, insbesondere in tropischen und subtropische n Gebieten Ausbrüche in Westeuropa und USA (MSM) Mai 2013 3-30 d der prim. Läsion; 10-30 d des Bubo Direkter Kontakt zu offenen Läsionen 3 Stadien: Primäre Läsion: 1. kleine, schmerzlose, erosive, papulöse, noduläre oder herpetische Läsionen am Penis, Vulva, urethral, vaginal oder an der Cervix 2. 2-4 Wochen später lokale Lymphknotenschwellung , evt. eiternd (= Bubo) 3. Chronische Ulzerationen, Strikturen, Elephantiasis, Proktitis, Proktokolitis PCR Urethral-, Cervixabstrich Doxycyclin 2x100mg für 3 Wochen Fluktuierende Bubos sollten drainiert werden nach Beginn der Therapie Sexuelle Kontakte bis zur Ausheilung der Läsionen vermeiden Therapie von Sexualpartner/innen 98 5. Sexuell übertragbare Infektionen (Fortsetzung) STD Erreger Gonorrhö Neisseria gonorrhoea Epidemiologie Weltweit Chinolonresistenz in Asien Inkub.zeit. 1-14 d Übertragung Klinik Diagnostik Therapie Kontakt mit Exsudaten Männer: 10% asymptomatisch, Urethritis, Epididymitis, Proktitis Frauen: 50% asymptomatisch; Cervicitis , PID, Perihepatitis (FitzHug-Curtis), Infertilität Gramfärbung Kultur PCR Ceftriaxon 250mg im Einzeldosis oder Cefexim 400mg po Einzeldosis Pharyngitis Ceftriaxon 250mg im Conjunktivitis Ceftriaxon 1g iv/im Einzeldosis Disseminierte Erkrankung (Dermatitis-Arthritis Syndrom) Kontrolle/ Prävention Sexuelle Kontakte bis Abschluss Therapie vermeiden Therapie von Sexualpartner/innen falls Kontakt <60 Tage zuvor Kontaktisolation von infizierten Neugeborenen bis Therapiedauer >24h Ceftriaxon 1g iv/im 7 Tage (Wechsel auf Cefexim 2x400 für 7d falls klin.Besserung) Meningitis Ceftriaxon 2g iv 10-14 Tage Endokarditis Ceftriaxon 2g iv 4 Wochen + Behandlung Cave: Therapie begleitender mögl.Chlamydie n- infektion: Azythromycin 1 g p.o. einmalig Mai 2013 99 5. Sexuell übertragbare Infektionen (Fortsetzung) STD Erreger Syphilis Treponema pallidum Epidemiologie Weltweit Inkub.zeit. 10 d3 Mo (gewöhn lich 3 Wochen ) Übertragung Klinik Diagnostik Therapie Direkter Kontakt zu infektiösen Läsionen während Sexualkontak t, höchste Ansteckungs -gefahr während Stadium I,II Lues I: Primäre Läsion (chancre) tritt 3 Wochen nach Exposition als induriertes schmerzloses Ulkus (ulkus durum) auf; Lymphknotenschwellung (bubo), nach 4-6 Wochen verschwindet die primäre Läsion Lues II: generalisierte sekundäre Eruption, milde Allgemeinsymptome, Lymphadenopathie Dunkelfeldmikroskopie, Serologie Lues I-II, früh latent : Benzathin penicillin 2.4 mio Einzeldosis i.m. Transplazent är Lues latens: Positive Serologie ohne Symptome Früh bei Exposition <1 Jahr, spät im Falle >1 Jahr Verlaufsserologie 3,6,12 Monate Ansteckung in 30% der Expositionen Lues spät latent, III : Bezathin penicillin 2.4 mio im 1x/Woche für 3 Wochen Lues III: Gummae, Aortenaneurysma, Haemophil us ducrey In Afrika häufigstes genitale Ulkus 3-5 Tage Direkter Kontakt zu Läsionen, Autoinokulation Männer: einzelne oder multiple schmerzende, nekrotische Ulzerationen welche bei Kontakt bluten and und zart sind bei Palpation (ulcus molle), locale Lymphknotenschwellung (bubo) Frauen: können oligosymptomatisch sein Mai 2013 Kultur PCR Partnerbehandlung/ Screening Lues I: 3 Monate Lues II: 6 Monate Früh latent: 1 Jahr Spät latent: Ehepartner und Kinder der infizierten Mutter Penicillin 4x5 mio iv 14d oder Ceftriaxon 1x2g iv 14 d Kongenital: alle engen Familienmitglieder Ceftriaxon 250mg i.m. Einzeldosis oder Azithromycin 1g po Einzeldosis Sexuelle Kontakte bis Abschluss Therapie vermeiden Neurolues: evtl. asymptomatisch während Lues I (15%), Lues II (40%) sein, Meningitis, Parese, tabes dorsalis Ulcus molle (Canchroid) Kontrolle/ Prävention Sexuelle Kontakte bis Abschluss Therapie vermeiden Cave: Versagen mit AZM bei HIV-Pat. Therapie von Sexualpartner/innen mit Kontakt innerhalb 90 Tage Therapie von Sexualpartner/innen innerhalb 10 Tagen vor Symptombeginn 100 HIV in der Geburtshilfe Letzte Revision: September 2011 1. Generelle Empfehlung des HIV-Tests für ALLE Schwangeren: Baseline-HIV-Test bei Schwangerschafts-Erstuntersuchung Wiederholung im 3. Trimenon bei Risikofaktoren Von der Krankenkasse werden 2 HIV Tests in der Schwangerschaft übernommen. 2. Betreuung von HIV positiven Schwangeren: Kooperation zwischen Infektiologen, Geburtshelfern und Pädiatern/Neonatologen. 2.1. Ansprechpersonen Pädiatrie: Prof. Ch. Rudin, Infektiologie: Dr. M. Stöckle, Dr. L. Elzi, Prof. M. Battegay Geburtshilfe: PD Dr. O. Lapaire, Prof. I. Hösli 2.2. Ziel Komplette Suppression der Viruslast (HIV-PCR: <20 Kopien/ml) zum Zeitpunkt der Geburt bei Minimalisierung der Exposition des Feten gegenüber antiretroviralen Medikamenten. Aufbau eines engmaschigen Betreuungskonzeptes, Abklärung des sozialen Umfeldes, Vermittlung von Beratungsstellen (MOMO, AIDS-Hilfe beider Basel). - Bei Erstdiagnose und zur Verlaufskontrolle Überweisung an HIV Sprechstunde in Med. Poliklinik für Abklärung / Therapiestart. - Interdisziplinäres Beratungsgespräch mit o.g. Personen und evtl. Privatärztin/-arzt Ende 2. Trimenon mit der Schwangeren und deren Partner über individuelles Therapiekonzept und Planung der Geburt / Geburtsmodus. - Der wichtigste Faktor, der die vertikale Transmission beeinflusst ist die HIVViruslast - Konkomitierende andere Geschlechtskrankheiten müssen diagnostiziert und behandelt werden. - Kein Stillen bei nachweisbarer Viruslast - Unter einer wirksamen cART und supprimierter Viruslast kann das Stillen diskutiert werden. 2.3. Kontrollen in der gynäkolog. Poliklinik (Risikosprechstunde) beinhalten - Screening auf zervikale, vulväre, vaginale Dysplasie / Neoplasie (HPV). - Folsäure-Supplementation bei cART im I. Trimenon / vor SS - Sonographie. Nach Möglichkeit zu vermeiden sind invasive und semi-invasive Verfahren (z.B.: Cerclage, Amnioskopie, Oxytocinbelastungstest, äussere Wendung) 2.4. Labor Screening: HBs-Ag, HBs-Ak HBc-AK, HCV, STD (Chlamydien, Lues), Toxoplasmose, Röteln, Varizellen im ersten Trimenon. Wiederholung bei erhöhtem Risiko. - HIV-Resistenzenprüfung vor Therapiebeginn oder bei Therapiewechsel - HIV-RNA Konzentration / CD4-Zellzahl anfangs der festgestellten SS, dann 2-3-monatlich und in der 36. SSW (Absprache mit betreuendem HIV-Spezialist). - Medikamenten (cART)-Spiegel im 2. und 3. Trimenon Mai 2013 101 3. Mögliche Therapie-Situationen (nach Absprache mit Infektiologe / Pädiater / Geburtshelfer): 3.1. Patientin wird unter antiretroviraler Therapie schwanger: - Fortführen der antiretroviralen Therapie auch im 1.Trimenon. - Modifikation je nach Kombination siehe Tabelle 1 (Anhang) 3.2. Patientinnen in Frühschwangerschaft bisher ohne Therapie: a) Qualifiziert für Therapiebeginn (CD4 <350 Zellen/µl) Standardtherapie: Combivir® Tbl. 1-0-1 und Kaletra® Tbl. 2-0-2 b) Qualifiziert nicht für unmittelbaren Therapiebeginn (CD4>350, <100'000 Virenkopien, CDC-Stadium A) Optimaler Therapiebeginn mit Dreierkombination in Abhängigkeit von der Viruslast. Ziel <20 Kopien/ml Blut Anfang 36. SSW: Ausgangswert HIV-RNA Iog 10 Kopien/ml Kopien (K)/ml <3.0 <1000 3.0-3.5 1000-3000 3.5-4.0 3000-10‘000 4.0-4.5 10‘-30‘000 4.5-5.0 30‘-100‘000 >5.0 >100‘000 Dauer (Wochen) bis Therapiebeginn Schwangerschaftswoche <20 K/ml 30+0 4 28+0 6 24+0 10 18+0 16 14+0 20 Sofort, da Therapieindikation 24 unabhängig von SS 3.3. Erstdiagnose einer HIV Infektion im 3. Trimenon: - Rascher Beginn einer Dreierkombination Combivir®, Kaletra®. Die Zugabe von Raltegravir zur rascheren Viruslastreduktion sollte in Erwägung gezogen werden. - Zidovudin sub partu - Einmaldosis von Nevirapin (Viramune®) bei der Mutter ist wegen des hohen Risikos einer Resistenzentwicklung obsolet. - Planung einer Sectio caesarea 38+0 SSW. 3.4. Schwangerschaftsplanung bei HIV-Infektion: a) Bei diskordantem Paar: Grundsätzlich stehen 2 Möglichkeiten zur Verfügung: - Reproduktionsmedizinische Massnahmen. - Via naturalis: Gemäss EKAF-Richtlinien (1/08) muss einem diskordanten Paar unter folgenden Bedingungen nicht mehr von ungeschütztem Geschlechtsverkehr abgeraten werden: - cART wird durch den HIV-infizierten Menschen regelmässig eingenommen und durch den behandelnden Arzt kontrolliert. - Die Viruslast liegt seit mindestens 6 Monaten unter der Nachweisgrenze (d.h. die Virämie ist supprimiert). - Es bestehen bei beiden Partnern keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern (STD). - Stabile Partnerschaft, ungeschützter GV unter Einverständnis beider Partner. Mai 2013 102 b) Falls beide Partner HIV-positiv: Via naturalis d.h. ungeschützter GV (cave: bei nicht supprimierter Viruslast besteht ein theoretisches Risiko einer Superinfektion. Memento: 1-2 Monate präkonzeptionell Folsäure-Substition beginnen. Bactrim® als PcP-/Toxoplasmose-Prophylaxe darf in der Schwangerschaft unter Folsäuresubstitution gegeben werden. 4. Geburt 4.1. Geburtsmodus: - Eine vaginale Geburt ist die Regel, Bedingungen: - bei einer Vaginalgeburt Fruchtblase möglichst lange erhalten - Verzicht auf interne Ableitungen oder Mikroblutuntersuchungen - Zange oder Vakuum nur mit äusserster Zurückhaltung anwenden - mehrmals nicht messbare Viruslast inkl. bei der Messung in der 36. SSW. Blips sind keine Kontraindikation für eine vaginale Geburt. - keine protrahierte Geburt abzusehen - keine geburtshilflichen Gründe, die dagegen sprechen - Entbindung mittels elektivem Kaiserschnitt - Viruslast anlässlich Blutentnahme in der 36. SSW unbekannt oder >20 HIV-RNAKopien/ml Blut - Frauen mit einer aktiven Hepatitis C - Kaiserschnitt wenn möglich ab der 38. SSW planen 4.2. Antiretrovirale Therapie unter Geburt: - Zidovudin muss nicht Bestandteil einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft sein (Ausnahme: Infektion im 3. Trimenon entdeckt). - keine zusätzliche antiretrovirale Therapie unter der Geburt falls Virusreplikation <20 HIVRNA-Kopien/m Blut (gilt für elektive Sectio sowie für vaginale Geburt) - antiretrovirale Therapie der Mutter auch am Tag der Geburt verabreichen - bei unvollständig supprimierter Viruslast erfolgt eine individuelle Empfehlung unter Berücksichtigung der antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft sowie der Resistenzlage des HI-Virus. 5. Behandlung des Neugeborenen nach der Geburt - Mai 2013 Es wird nach wie vor unabhänig vom Geburtsmodus eine Therapie des Neugeborenen (im Sinne einer Postexpositionsprophylaxe = PEP) durchgeführt. - Die Dauer der Therapie beim Neugeborenen kann (in Analogie zur PEP bei anderer Exposition) auf vier Wochen beschränkt werden. - Die Therapie sollte so rasch wie möglich nach der Entbindung eingeleitet werden. - Die Wahl der/s Medikamente/s muss sich nach der Therapieanamnese der Mutter und den vorhandenen Risikofaktoren richten und sollte durch das Spezialistenteam vor der Geburt definiert werden. Grundsätzlich kommen in Frage: Zidovudin ± Lamivudin, zwei andere NRTI, eine zusätzliche Einmaldosis Nevirapin oder eine Dreier-Kombination von zwei NRTI mit einem PI. - In der Regel wird dem Kind eine AZT-Sirup-Monotherapie verabreicht. - Beim Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für eine Virus-Übertragung (messbare Viruslast der Mutter, Geburtsverletzung) wird beim Kind eine Postexpositionsprophylaxe mittels einer Dreierkombination antiretroviraler Substanzen (i.a. zwei NRTI plus ein PI) für vier Wochen empfohlen. 103 Postexpositionsprophylaxe (beachte: als Monotherapie nur Zidovudin gemäss PACTG-076 - übrige Substanzen nur in Kombination mit Zidovudin oder als Teil einer Dreierkombination) - Zidovudin (Suspension 10 mg/ml) 2 mg/kg KG alle 6 Stunden (während 4 Wochen p.p.) p.o. (bei i.v.-Gabe 1,5 mg/kg KG alle 6 Stunden) (Frühgeborene <34 SSW 1,5 mg/kg KG i.v. oder 2 mg/kg KG p.o. alle 12 Stunden für 2 Wochen falls Gestationsalter ≥28 Wochen, resp. für 4 Wochen falls Gestationsalter <28 Wochen, anschliessend gleiche Dosierung alle 8 Stunden) - Lamivudin (Suspension 10 mg/ml) 4 mg/kg KG 2x tägl. - Nevirapin (Suspension 10 mg/ml) Einzeldosis von 2 mg/kg oral (spätestens 72h p.p.) Die postpartale Abklärung des Kindes erfolgt nach 1, 2 und 6 Monaten mittels Nachweis des p24-Antigens und Virusgenom (DNA-PCR) bei Prof. Ch. Rudin (UKBB). 6. Wochenbett Primäres Abstillen, falls Viruslast nicht vollständig supprimiert und/oder cART nicht weitergeführt wird. (Aufgrund der vielen noch unbeantworteten Fragen im Zusammenhang mit dem Stillen empfiehlt die FKT auch weiterhin einen konsequenten Verzicht auf das Stillen im Falle einer mütterlichen HIV-Infektion). Antiretrovirale Therapie fortsetzen, falls für die Mutter indiziert (Immunstatus). Falls cART nur zur Transmissionprophylaxe eingesetzt wurde, Stopp der Therapie in Absprache mit betreuendem HIV-Spezialisten (Zeitpunkt Tage - 2 Wochen postpartal) Cave: Erhöhte postoperative Morbidität (speziell: Anämie, HWI), akutes retrovirales Syndrom und/oder starke Viruslast-Erhöhung im Anschluss an cART-Stopp. 7. Empfehlungen zur Prävention der Mutter-Kind Übertragung von Hepatitis B Die Häufigkeit der Mutter-Kind-Übertragung und die Häufigkeit chronischer Infektionen sind bei Neugeborenen von mit Hepatitis B infizierten Müttern hoch. Zur Prävention gehören ein systematischer HBs-Antigen-Test (HBsAg-Test) bei Schwangeren und - bei positivem Ergebnis - die Frühprophylaxe beim Neugeborenen durch gleichzeitige Verabreichung von aktiver Heapatitis B-Impfung und Hepatitis B-Immunglobulinen, die vollständige Impfung (gegebenenfalls Anpassung des Impfschemas bei Frühgeborenen) sowie die serologische Erfolgskontrolle der Impfung mittels HBs-AK vier Wochen nach der letzten aktiven Hepatitis BImpfdosis. Beachtung der Hygienemassnahmen im Operationssaal und im Wochenbett: siehe Hygieneordner. Mai 2013 104 8. Literatur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Mai 2013 British HIV Association Guidelines for the management of the sexual and reproductive health of people living with HIV infection 2008 DHHS Guidelines 2011. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States EACS Guidelines 10/2011 Empfehlungen zur Prävention der Mutter-Kind-Übertagung von Hepatitis B. Schweiz Med Forum 2007;20077:35-741 Fachkommission Klinik und Therapie HIV/AIDS des BAG. HIV, Schwangerschaft und Geburt: Ein update der Empfehlung zur Prävention der vertikalen HIV-Transmission. BAG Bulletin 5, 26 Januar 2009, S. 69-75 Lapaire O et al. Increased peri- and post-elective cesarean section morbidity in women infected with human immunodeficiency virus-1: a case-controlled multicenter study Vernazza et al. ‚HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös’. Schweizerische Ärztezeitung. 2008;89:5 105 Tabelle 1 (aus BAG Bulletin 5, 26.1.2009) Mai 2013 106 Postexpositionsprophylaxe (PEP) Letzte Revision: Juni 2012 Generell: Nach Exposition intakter, gesunder Haut gegenüber Blut oder anderen Körperflüssigkeiten wie z.B. Urin, Stuhl, Erbrochenem, Tränen, Schweiss, Speichel oder Sputum besteht keinerlei Indikation eine PEP durchzuführen. 1. Exposition gegenüber Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten von Personal im Gesundheitswesen 1.1. Massnahmen, Risikostratifizierung und PEP-Indikation - Verletzungsgegenstand entfernen. Verletzte Stelle oder exponierte Haut muss sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden, anschliessend Desinfektion (Octenisept, Jodlösung). Wunde ohne erhöhten Druck zum Bluten bringen. Offene Schleimhäute, Augen während 5 min. unter laufendem Wasser spülen. - Falls Indexpatient bekannt: Notfallmässiges Durchführen von HIV-Test (Ak und p24Ag), HbsAg (nicht nötig, falls exponierte Person geimpft und dokumentierte Immunantwort) und HCV-Ak. Bei nichtansprechbarem Patienten darf HIV-Test gemacht werden. - Falls Indexpatient unbekannt: Direkt zum nächsten Schritt: Gleichzeitig bei exponierter Person HIV-Test, HBs-Ak (falls Titer nach Impfung nicht bekannt), HCV-Ak als Ausgangswert. Zusätzlich Blutbild, Kreatinin und Transaminasen. Innerhalb 1-2h liegen bei uns im Hause die Testresultate vor. Daraus ergibt sich hinsichtlich HIV in untenstehender Tabelle aufgeführtes Procedere: Wichtig: Bei Verzögerung oder unklarer Situation soll eine erste Dosis PEP abgegeben werden (Medikamentenkombination liegt als single-dose-set auf der Notfallstation vor). Merke: Im Zweifelsfall: PEP Massnahmen Indexpatient bekannt Test HIV-Test negativ HIV-Test positiv oder HIV-Positivität bekannt PEP Keine PEP Sofort PEP Cave: Falls Indexpat. Risikosituation innerhalb vergangenen 3 Mt. hatte od. Hinweis auf Primoinfekt: Sofort PEP und bestimme HIV-PCR des Indexpat. Falls HIVPCR negativ: Abbruch der PEP. Ist Indexpat. bekanntermassen HIVpositiv.: Viruslast und aktuelle/vorgängige antiretrovirale Therapie in Erfahrung bringen (Resistenzen gegenüber begonnener PEP möglich?). Falls kein aktueller VL vorliegt dieser nachfordern. Rücksprache mit HIV-Spezialisten. Nachkontrolle Indexpatient unbekannt Indikation zur PEP kann im Prinzip nicht gestellt werden (ausser auf Station liegt bekannter HIVpositiver Pat.). Im Zweifelsfalle der Indexperson PEP anbieten/ Situation diskutieren. Falls PEP: HIV-Test nach 4 und 6 Mt. nach Exposition Falls keine PEP: HIV-Test nach 3 Mt. (falls HIV-Test bei Indexpatient ohne Risikoanamnese negativ, kann auch auf 3-Mt-Kontroll-HIV-Test verzichtet werden, BAG-Bulletin 31 30.07.07; p.545, Tab.1) Wichtig Mai 2013 Falls als Risikosituation beurteilt: Unbedingt safer sex (Kondome) empfehlen 107 1.2. PEP - Grundsätzlich: PEP muss möglichst rasch nach Exposition erfolgen (,jede Stunde zählt’, optimal innerhalb 2h!), kann aber bis 72h nach Risikoexposition angeboten werden. PEPDauer: 4 Wochen. Truvada (=Tenofovir + Emtricitabin) Tbl. 1-0-0 plus Kaletra (Lopinavir/Ritonavir) Tbl. 2-0-2. Alternative Kombinationen sind möglich (Rücksprache mit HIV-Spezialisten). - Für Schwangere: Combivr (AZT + 3TC) Tbl. 1-0-1 plus Kaletra Tbl. 2-0-2 - Beachte Medikamenten-Interaktionen (cave: zu tiefe Spiegel von Kaletra wegen Interaktionen). - Kontrolle von Verträglichkeit 2-3 Tage nach Start (Personalarzt, MUP, Hausarzt). Blutbild und Chemogramm 2 und 4 Wochen nach Start. Mai 2013 108 1.3. Vorgehen bei potentieller Hepatitis B Exposition Exponierte Person Prozedere In Abhängigkeit vom Indexpatienten (IP) Impfstatus Aktuelle Serologie Anti-HBs-Titer(nach Impfung) IP HBs-Ag positiv IP HBs-Ag unklar negativ oder >100 IE/I = Responder - - 10-100 = Hyporesponder 1 Dosis Aktivimpfung 1 Dosis Aktivimpfung <10 = Nonresponder 1 Dosis Aktivimpfung plus Passivimpfung 1 Dosis Aktivimpfung. (Passivimpfung nur falls potentieller IP Risiko für Hep B hat) Titer unbekannt: bestimmen innerhalb 24h Gemäss Ak-Titer (siehe oben) Gemäss Ak-Titer (s. oben) Unvollständige Impfung Sofort 1 Dosis Aktivimpfung und Titerbestimmung, 1 Dosis Aktivimpfung plus Impfung vervollständigen weiter gemäss Titer Titersbestimmng nicht notwendig Geimpft (3 ≥ Dosen) (1 od. 2 Dosen) Titer unbekannt: bestimmen innerhalb 24h Nicht geimpft ≥ 10 Impfung vervollständigen < 10 Impfung vervollständigen plus Passivimpfung 1 Dosis Aktivimpfung plus Passivimpfung plus Impfung vervollständigen 1 Dosis Aktivimpfung plus Impfung vervollständigen Passivimpfung = spezif. Immunglobuline gegen HBV, ohne Verzug zu verabreichen, bis max. 7 Tage nach der Exposition (Erwachsene: 800 UI od. 0,12 UI/kg intragluteal, gemäss BAG Bulletin 31, 30.07.2007, p. 549, Tab.3). - Bei hoch eingestuftem Risiko: Hep-Serologie nach 3 und 6 Monaten (keine Bestimmung von HBs-Ak innerhalb 4 Mt. nach Ig-Gabe). - Falls Exposition als Risiko eingestuft, gilt wiederum Safer Sex. Stillen jedoch erlaubt. Mai 2013 109 1.4. Vorgehen bei potentieller Hepatitis C Exposition - Mangels etablierter Postexpositionsprophylaxe besteht das Vorgehen aus einer klinischen und serologischen Nachkontrolle, um ggf. eine frühe Tharapie einleiten zu können (nach 12 Wo). - Falls Indexpatient HCV-negativ und keine Risikosituation innerhalb vergangenen 6 Mt.: Keine Nachkontrollen. - Falls Indexpatient HCV-positiv oder Risikosituation bei noch HCV-negativ getestetem Indexpatient oder Indexpatient unbekannt: ALAT und HCV-Ak nach 3 und 6 Mt. HCVPCR, falls ALAT erhöht. Therapie erwägen, falls HCV-PCR positiv. - Nach HCV-Exposition Stillen erlaubt. 2. Exposition gegenüber Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten von Personen ausserhalb des Gesundheitswesens 2.1. HIV-PEP Generell: Gilt zu Art, Dauer, Monitoring dasselbe wie unter 1 erwähnt. Indikation: - Indexperson ist HIV-positiv: unbehandelt oder unter unvollständig wirksamer ART und HIV-Exposition ereignete sich unter einer der folgenden Umstände: a) Ungeschützter vaginaler oder analer Geschlechtsverkehr (GV) b) ungeschützter oraler GV mit Ejakulation (Fellatio) c) Verwendung von gebrauchtem Injektionsmaterial - Status der Indexperson nicht eruierbar: aber Indexperson gehört einer Region oder Gruppe mit hoher HIV-Prävalenz an (z.B.: HIV-Endemieländer, homosexuelle Männer, i.v. Drogenabhängige, Prostitution) und es fand ein Hochrisikokontakt statt (siehe a-c). - Vergewaltigung: PEP wird unverzüglich eingeleitet bis der Täter untersucht werden kann. In der Regel keine Indikation: - HIV-Serostatus der Indexperson unbekannt (Ausnahme: Hochrisikokontakt bei Risikopopulation). - Risikokontakt (sexuell/gebrauchtes Injektionsmaterial) mit HIV-infizierter Indexperson, aber unter einer stabilen und virologisch wirksamen ART d.h. vollständig supprimierte Virämiewerte <50K/ml während. u. für mind. 6 Monate vor Exposition. - Biss durch eine HIV-infizierte Person. - Nadelstichverletzung durch herumliegende Nadel. Merke: Im Einzelfall, unter Berücksichtigung von Faktoren, die das Risiko der HIVÜbertragung erhöhen können (z.B. STD), kann sich auch bei den zuletzt aufgeführten Situationen eine PEP rechtfertigen lassen. 2.2. Hepatitis B - Nachweislich korrekt geimpfte Person (d.h. 3 Dosen): Keine Titerkontrolle. - Person unvollständig geimpft und unbekannter Status: siehe Tabelle unter 1.3 Rubrik: „Unvollständige Impfung“ resp. „Nicht geimpft“. 2.3. Hepatits C (siehe 1.4) Mai 2013 110 3. Wichtig - Sofortiger Beginn einer aktiven Immunisierung gegen Hepatitis B bei allen nicht geimpften Exponierten (siehe auch 1.3). - Abklärung bezüglich anderen sexuell übertragbarer Krankheiten (Syphilis, Gonorrhoe, Chlamydia trachomatis) - Stichverletzung durch Nadel an öffentlichen Orten: Booster Tetanus-Impfung, wenn letzte Impfung > 5 Jahre her. 4. Literatur 1. 2. 3. Mai 2013 Exposition gegenüber HIV, Hepatitis B und C in Praxis und Spital. Vorbeugung und PostExpositionsprophylaxe. Gruber V. et al. Schweiz Med Forum 2008;8(36):650-655 Vorgehen nach Exposition gegenüber Blut oder anderen biologischen Flüssigkeiten von Personal im Gesundheitswesen – aktualiserte Empfehlungen 2007. BAG-Bulletin 31; 30. Juli 2007: 543-552 Empfehlung zur HIV-Postexpositionsprophylaxe ausserhalb des Medizinalbereichs – Update 2006. BAG-Bulletin 36; 4. September 2006: 712-715 111 Infektionen bei Immunsuppression Prophylaxe und empirische antimikrobielle Therapie bei febrilen neutropenischen Patienten (Isolierstationsrichtlinien) Letzte Revision, Juni 2012 1. Infekt-Screening bei Eintritt und im Verlauf PROBE LABOR KÜRZEL AUF AUFTRAGSFORMULAR PROBE UNTERSUCHUNG UNTERSUCHUNGSUMFANG KOMMENTAR SPEZIELL ISO EINTRITT EINES NEUEN PATIENTEN AUF ISOLIERSTATION Urin Bakt um, ue, ud br + re Bakteriologie allgemein + Resistenzprüfung Pos. Befund: Vorgehen nach Klinik Rektalabstrich Bakt rec Psu Pseudomonas (aeruginosa) Pos. Befund: keine Massnahmen Vre Vancomycin-Resistente Enterokokken (VRE) ESBL (extended spectrum betalactamase) positive gramnegative Keime Pos. Befund: Kontaktisolation Positiv: siehe (Kapitel präemptive Therapie) Esbls Blut IMM Li-Heparin T-spot TB Tuberkulose-Screening bei positiver Anamnese oder Herkunft aus Endemiegebiet Blut IMM Serum Serologien Gemäss SOP Eintrittsuntersuchung Blut IMM EDTA CytomegalieCMV und EBV Virus PCR quant für Patienten mit geplanter HSCT Epstein BarrVirus PCR quant Mo-Fr bis 12.00 Falls positiv: Infektiologisches Konsil WÖCHENTLICHE ROUTINE-UNTERSUCHUNGEN („FOLLOW UP“) AUF ISOLIERSTATION Blut IMM EDTA CytomegalieCMV und EBV Virus PCR quant für Patienten nach HSCT Epstein BarrVirus PCR quant 1/Woche (bei pos. Vorwert cordblood und AntiCD52 2x/Wo) Therapie: siehe Kapitel xy MONATLICHE ROUTINE-UNTERSUCHUNGEN („FOLLOW UP“) AUF ISOLIERSTATION Rektalabstrich Bakt rec Bakt Vre Vancomycin-Resistente Enterokokken (VRE) Pos. Befund: Kontaktisolation Psu Pseudomonas (aeruginosa) Pos. Befund: keine therapeutischen Massnahmen Esbls ESBL (extended spectrum betalactamase) positive gramnegative Keime Kontaktisolation wöchentlich UNTERSUCHUNGEN VON PATIENTEN IM ZELLERSATZAMBULATORIUM Blut IMM EDTA CytomegalieCMV, EBV nach allogener HSCT, Virus PCR quant nicht bei D-/REpstein BarrVirus PCR quant Bei Kontrolle (max einmal wöchentlich) bis Tag 100, dann individuell Stuhl VRE (Vancomycin-resistente Enterokokken): Abstrich rektal im Block Med Iso „Follow up“ ankreuzen (Ausnahmsweise auch aus Stuhlprobe machbar) Mai 2013 112 2. Infekt-Prophylaxen hämatologischer Patienten Patienten nach HSCT (d0-30) Patienten mit GVHD/ Immunsuppression nach allogener HSCT Autologe HSCT (Mulitples Myelom): in Aplasie Levofloxacin (Tavanic®) 500mg 1-0-0 po Allo-HSCT: keine Pneumokokken bei chron. GVHD : - Keine Primärprophylaxe. Bei Fieber: Tel an DA Hämatologie UND sofortige Notfallmedikation ( Amoxicillin/Clavulansäure (Augmentin®) 1g po) - Bei St.n. invasiver PenumokokkenInfektion: Sekundärprophylaxe mit Amoxicillin (Clamoxyl®) 2x375mg Start Konditionierung - d30: Valacyclovir (Valtrex®) 2 500mg 1-0-1 po Autologe HSCT: Start Konditionierung - d30: Valacyclovir (Valtrex®) 2 500mg 1-0-1 po Allogene HSCT: Start Konditionierung – d360 Valtrex 500mg 1-0-1 po Chemotherapie für akute Leukämie (incl elderly) ATG, andere Protokolle , Immunsuppression, CD4< 200/µl, best supportive care Keine Keine Während Gesamtdauer der Chemo u/o Aplasie: Valtrex 2 500mg 1-0-1 po Während Gesamtdauer der Chemo u/o Aplasie: Valtrex 2 500mg 1-0-1 po Keine Daten Antibiotisch 1 Antiviral HSV R+ VZV R+ 2 2 Valtrex 500mg 1-0-1 po Bei geringer Immunsuppression (d.h. Monotherapie mit einem Immunsuppressivum) alternativ 1x 500mg möglich Keine Daten, ausser Bortezomib: Valtrex 1x500mg/d Antifungal Pneumozystis TMP/SMX (Nopil®) forte 3 jirovecii (PCP) Mo-Mi-Fr 1-0-0 po oder iv (+ Toxoplasmose) Candida/Schimmel in Aplasie: Fluconazol (Diflucan®) 4 400mg po / iv 1/Woche Bei St.n. Pilzinfektion individuelle Sekundärprophylaxe (siehe Text) idem (bis CD4> 200 UND Stopp Immunsuppression) Chronische GVHD Alternativen für Schimmelpilz-Prophylaxen: 5 - Voriconazol 4mg/kg 1-0-1 po 6 - Posaconazol 200mg 1-1-1 (!!) - liposomales Amphotericin B (Ambisome®) iR eines Pilotprojektes: Inhalation 2.5ml (5mg/ml) über 30min 2/Wo an 2 aufeinanderfolgenden Tagen Bei ALL: immer Bei AML: ab 2. Zyklus ATG, Anti-CD52, Purinanaloga, Steroide > 0.3mg/kg und andere Immunsuppressiva Während Mucositis in Aplasie Bei SAA nach ATG bis die 9 Fluconazol (Diflucan®) 200mg Neutrophilenzahl > 0,5 x 10 /l : po oder iv 1/d Fluconazol (Diflucan®) Sekundärprophylaxe für 200mg po oder iv 1/d Schimmelpilze individuell Toxoplasmose / Tuberkulose/Hepatitis B: siehe Text 1 2 3 IVIG 1/Monat bis d100 falls IgG < 4g/L; alternativ Zovirax 5mg/kg 1-0-1 iv; alternativ Wellvone Suspension 1500mg 1/d po (=2ML à 5ml, zusammen mit einer vollen Mahlzeit): weitere Details siehe Text 4 5 länger bei akuter intestinaler GVHD, parenteraler Ernährung und Breitbandantibiotika, Loading Dose 6mg/kg 1-0-1 für 24h. Spiegel nach ca. 5 Tagen, Ziel0.5-5mg/l; 6 zu den Mahlzeiten, bei schlechter Resorption: 200mg 1-1-1- Mai 2013 113 Infektprophylaxen: Langdauernde Neutropenien infolge Hochdosis-Chemotherapien und Immunsuppressiva mit Wirkung auf die Zahl/Funktion der Lymphozyten sowie die Leukämien prädisponieren für schwerwiegende Infektionen. Das Risiko ist abhängig von Ausmass und Dauer der Aplasie und der Mukositis. Einen 100%-igen prophylaktischen Schutz gibt es nicht. Die Prophylaxe richtet sich nach der lokalen Epidemiologie (siehe Tabelle). 2.1. Bakterien Chinolon-Prophylaxe in Aplasie: Die Chinolonprophylaxe wird in den Guidelines empfohlen. Bei uns wird sie nicht durchgeführt aus folgenden Gründen: Die Zunahme der Resistenz konnte in allen Prophylaxe-Studien gezeigt werden. Assoziation der Chinolon-Prophylaxe mit C. difficile. Während der Hospitalisation ist ein engmaschiges Monitoring mit Beginn einer sofortigen Antibiotikatherapie bei Fieber möglich. ASBMT: Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Stem Cell Trnsplantation Recipients: A Global Perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 1143-1238 IDSA: Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America; 2011 CID:e52-e93 ECIL: Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. E J C supplements 5 (2007) 5-12 Spezielle Situationen: Patienten in Neutropenie nach autologer HSCT für ein Multiples Myelom: Levofloxacin (Tavanic®) 500mg po 1/Tag während der Neutropenie (Ziel: ambulante Therapie) Invasive Eingriffe der Zähne (z.B. Zahnextraktion): für Patienten vor HSCT oder Hochdosis-Chemotherapie Amoxicillin/Clavulansäure (Augmentin®) 625 mg po vor Intervention und 2 Dosen à 625mg (nach 8 und 16h) nach Intervention. Prävention invasiver Pneumokokken bei Patienten mit chronischer GVHD u/o funktionelle Asplenie nach HSCT: Keine Primärprophylaxe: Bei Fieber sofortiges Telefon an DA Hämatologie + Einnahme einer Notfallmedikation: Amoxicillin/Clavulansäure (Augmentin®) 1g po (bei Penicillin-Allergie: Tavanic 500mg einmalig) (daran denken, dass Angehörige gegen Pneumokokken geimpft werden sollen) + Substitution Immunglobuline bei IgG < 4g/l (IVIG 1/Monat) bis Tag 100 Sekundärprophylaxe bei St.n. invasiver Pneumokokkeninfektion: Amoxicillin (Clamoxyl®) 2x375mg Ambulante Neutropenie: eine Levofloxacin Prophylaxe kann individuell diskutiert werden. Mai 2013 114 2.2. Viren 2.2.1. HSV I/II Reaktivierung und Erkrankung häufig bei seropositiven Patienten nach HSZT (80%). 2.2.2. HSV Prophylaxe Patienten - HSV-seropositive Patienten nach allogener und autologer HSZT - Seronegative keine Prophylaxe (unabhängig vom Donorstatus) - Patienten mit aplasierender Chemotherapie Regime - Valtrex 2x500 mg/d p.os - Zovirax 250 mg/m2 oder 5 mg/kg 12-stdl. i.v. - Pausieren bei Behandlung mit Cymevene oder Foscavir Dauer - Beginn aplasierende Chemotherapie für die Dauer von 30 Tagen. Falls nach Stopp Rezidive auftreten, Sekundärprophylaxe mit Valtrex in gleicher Dosierung diskutieren. - Nach HSCT Verlängerung bei Patienten mit GVHD und Immunsuppression (insb. mit TZelldepletion, Anti-T-Zell-Ak und Hochdosissteroiden) - Stopp bei Sistieren der Immunsuppression 2.2.3. VZV Reaktivierung und Erkrankung bei seropositiven Patienten häufig im ersten Jahr nach HSZT (50%) nach Absetzen der HSV-Prophylaxe. Patienten über Risiko und Präsentation informieren, damit frühzeitig eine Therapie begonnen werden kann. Patienten - VZV-seropositive Patienten nach allogener und autologer HSZT - Seronegative keine Prophylaxe (unabhängig vom Donorstatus) - Patienten mit aplasierender Chemotherapie Regime - Valtrex 2x500 mg/d po (bei geringer Immunsuppression d.h. bei Monotherapie mit einem Immunsuppressivum 1x500mg/d möglich) - Zovirax 250 mg/m2 oder 5 mg/kg 12-stdl. i.v. - Pausieren bei Behandlung mit Cymevene oder Foscavir Dauer - Beginn aplasierende Chemotherapie und nach autologer HSCT für die Dauer von 30 Tagen. Bei Auftreten eines Herpes Zosters Sekundärprophylaxe mit Valtrex in gleicher Dosierung diskutieren. - Nach allogener HSCT minimal ein Jahr; Verlängerung bei Patienten mit GVHD und Immunsuppression (insb. mit T-Zelldepletion, Anti-T-Zell-Ak und Hochdosissteroiden). 2.2.4. HBV Prophylaxe Präemptive Therapie bei positivem HBs Antigen (chronische Hepatitis B), positiven HBs- und HBc Antikörpern (St.n. Hepatitis B) und bei positiven HBc-Antikörpern (core only) mit oder ohne positive HBV DNA - Lamivudine 100mg/Tag vor Konditionierung bis Ende Immunsuppression nach HSZT oder 3 Monate nach aplasierender Chemotherapie - Impfung bei HBs Antikörper und HBc Antikörper positiv („St. n. Hepatitis B) und bei HBc only Antikörper positiv frühestens nach 6 Monaten (siehe Impfplan S. 31). - Keine Impfung bei chronischer Hepatitis mit positivem HBs Antigen - Cave: Bei Hepatitis B Umgebungs-Abklärung und ggf. Impfung von Angehörigen Mai 2013 115 2.3. Pilze 2.3.1. Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP) Patienten mit einer zellulären Immunsuppression (CD4-Zellzahl < 0.2 x 109/L) haben ein erhöhtes Risiko für eine Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Center for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: recommendations of the CDC, the Infectious Disease Society of America and the American Societ of Blood and Marrow Transplantation. MMWR Recomm Rep 2000: 49: 1-125 Patienten - Patienten mit allogener und autologer HSZT bis d 30 resp. Bis Stopp Immunsuppression und CD4-Zellzahl < 0.2 x 109/l - Alle Patienten nach 2-CDA-Therapie - Individuelle je nach Behandlungsprotokoll (z.B. bei ALL) - Individuell bei anderen Patienten mit < 0.2 x 109/l CD4-Lymphozyten Regime - TMP/SMX (Nopil®) forte 1 Tabl. Po oder 1x2 Ampullen iv an 3 Tagen/Woche, z.B. Mo-MiFr. Bei Nopil-Unverträglichkeit: Atovaquone (Wellvone) Susp. 1500mg 1/d (=2 ML à 5ml), zusammen mit einer vollen Mahlzeit). - In Ausnahmefällen (kein Schutz vor Toxo, Handhabung für Personal toxisch): - Pentamidin 300mg per Inh. Z.B. am Austrittstag, dann 1/Mo Dauer - Bis Sistieren der Immunsuppression (Steroide < o.3mg/kg) - Solange CD4-Lymphozyten < 0.2 x 109/l 2.3.2. Hefe Ziel einer Pilzprophylaxe ist die Verhinderung der schmerzhaften mukokutanen Candidiasis, die Reduzierung des Befalls von Hefepilzen in Haut und Schleimhaut und eine Reduktion der invasiven Candida-Infektionen. Zusätzlich sollte auch die Anzahl der unklaren febrilen Episoden unter laufender Antibiotikatherapie reduziert werden (Ziel nach Literatur: <60%). Kanda Y et al: Prophylactic action opf oral fluconazole against fungal infection in neutropenic patients: A meta-analysis of 16 randomized, controlled trials. Cancer 2000, 89 (7): 1611-25 Patienten - Alle Patienten in Aplasie Regime - Fluconazol (Diflucan®) 400mg po oder iv 1/Woche - Pause bei einer systemischen Pilztherapie oder Prophylaxe für Schimmelpilze Dauer - Bis zur hämatologischen Regeneration - Länger bei Patienten mit akuter intestinaler GVHD, parenteraler Ernährung, systemischen Antibiotika - Bei SAA nach ATG bis die Neutrophilenzahl > 0.5 x 109/l Mai 2013 116 2.3.3. Schimmelpilze Fluconazol wirkt nicht gegen Schimmelpilze. Sekundärprophylaxe: - während der Aplasie: Für Patienten mit St.n. probable und proven Schimmelpilzinfektion ohne Infekt-Residuen ist eine Sekundärprophylaxe mit Voriconazol (Vfend®) 4mg/kg 1-0-1 während der Aplasie indiziert (Loading dose 6mg/kg 1-0-1), bei bestehenden Restinfiltraten solange diese im CT sichtbar. Bei Voriconazol-resistentem Keim: Wahl der Prophylaxe gemäss Resistenzprüfung. Bei Patienten mit St.n. possible pulmonaler Schimmelpilzinfektion muss individuell entschieden werden. Primärprophylaxe - Chronische GVHD: - Alternativen - Voriconazol 4mg/kg 1-0-1 po5 - Posaconazol 200mg 1-1-1 (!!)6 - liposomales Amphotericin B (Ambisome®) Inhalation 2.5ml (5mg/ml) über 30min 2/Wo an 2 aufeinanderfolgenden Tagen 2.4. Parasiten 2.4.1. Toxoplasmose Patienten mit eingeschränkter zellvermittelter Immunität (z.B. nach allogener HSZT haben ein erhöhtes Risiko, an einer klinisch schweren Toxoplasmose (ZNS oder disseminiert) zu erkranken. Diese Infektionen sind entweder neu erworben (z.B. mit dem Transplantat) oder reaktiviert. Es ist deshalb sinnvoll, bei Risikopatienten eine Prophylaxe durchzuführen. Die Serologie ist bei Patienten mit Leukämie nicht zuverlässig. Center for Disease Control and Prevention. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients: recommendations of the CDC, the Infectious Disease Society of America and the American Societ of Blood and Marrow Transplantation. MMWR Recomm Rep 2000: 49: 1-125 Patienten - Patienten mit allogener HSZT Regime - Die PCP-Prophylaxe mit Nopil oder Wellvone wirkt auch gut zur Verhinderung der Toxoplasmose (s.o.). Alternativ: Daraprim (50 mg/d) + Leukovorin 10-15 mg/d bis Tag 30. Fansidar (2 Tabl. alle 2 Wochen) ist eine Alternative, die bei Herztransplantierten erfolgreich durchgeführt wird. Dauer - Bis Sistieren der Immunsuppression (Steroide < 0.3mg/kg) - Solange CD4-Lymphozyten < 0.2 x 109/l 2.5. Tuberkulose Patienten mit latenter TBC oder St.n. aktiver unbehandelter oder ungenügend behandelter Tuberkulose haben ein erhöhtes Risiko, diese nach einer allogenen Stammzelltransplantation zu reaktivieren. Besonders gefährdet sind Patienten mit durchgemachter, nicht adäquat behandelter TBC, Ganzkörper-Bestrahlung und GVHD. Die autologe HSCT führt nicht zu einem erhöhten Risiko. Ueber Patienten mit wiederholten Chemotherapien gibt es wenige Daten. Zur klinisch manifesten Reaktivierung kommt es durchschnittlich 100 Tage nach Transplantation (1Mo bis 4Jahre). In 84% kommt es zur pulmonalen Infektion, atypische Manifestationen sind häufig. Die INH-Prophylaxe soll eine klinisch signifikante Reaktivierung verhindern. Mai 2013 117 Patienten - Allogene HSCT mit - Anamnese einer nicht oder ungenügend behandelten Tuberkulose - radiologischen Tbc-Residuen - positiver TB-spot (Indikation für TB-spot: Risiko durch Herkunft, TB in Umgebung) ABER: ein negativer TB-spot schliesst eine TBC nicht aus Regime - Isoniazid 300 mg 1-0-0 po / iv + Vitamin B6 40mg 1-0-0 Beginn - Vorzugsweise nach Beendigung der Chemotherapie (aufgrund möglicher Interaktionen und Toxizität) Cave: vor HSCT UND vor Start INH muss eine aktive TBC ausgeschlossen werden. In der Regel mittels Rx oder CT Thorax und Sputum, bei Symptomen entsprechend Klinik. Dauer - Mindestens 9 Monate, bei Immunsuppression evt länger. Monatliche Kontrolle der Leberwerte Akan et al: Tuberculosis in stem cell transplant patients. J Hosp Infect; 2006 (62): 421-426 3. Vorgehen bei Fieber in Neutropenie IDSA-Guidelines; CID; 2011;52(4):e56–e93; angepasst Mai 2013 118 3.1. Definitionen Fieber: - Kerntemperatur >38,5°C (1x gemessen) oder >38,0°C (2x gemessen über 1 Stunde). Neutropenie: - Granulozytenzahl <0,5 x 109/l (oder <1 x 109/l mit voraussichtlichem Abfall) Die Richtlinien für Fieber in Neutropenie gelten für Patienten ab Start der aplasierenden Chemotherapie mit oder ohne HSCT bis zum Engraftment (neutrophile Granulozyten >0,5 x 109/l). Die Chemotherapie stoppt die Proliferationsfähigkeit der Myelopoese, bei abfallenden Werten ist der Patient als neutropen zu betrachten, bei ansteigenden Werten evtl. bereits nicht mehr. Das gleiche Vorgehen gilt bei Patienten nach Chemotherapie, die zwar die Definition des Fiebers nicht erfüllen, aber klinische Anzeichen einer beginnenden Infektion aufweisen, wie unklare Verschlechterung des Allgemeinzustands, Kreislaufinstabilität, unklare Tachypnoe oder respiratorische Insuffizienz ("mudrig"). Aufgrund der hohen Morbidität/ Mortalität von invasiven bakteriellen Infekten in Neutropenie ist ein sofortiger Beginn mit Breitspektrum-Antibiotika indiziert. Cherpillod A: Infectious complications during chemotherapy for solid tumors. Clin Microbiol Infect 1997;3:329. Chan HY: Causes of deaths in adults with acute leucemia. Medicine 1976;55:259-68. Ausnahme: sichere Transfusionsreaktion oder «drug fever» (zB. ATG) während Chemotherapie. 3.2. Diagnostik bei Fieber in Neutropenie 2 periphere Blutkultur-Paare im Abstand von 10-15' bei Patienten ohne Antibiotika + gleichzeitig zur ersten peripheren BK eine zentral abgenommene zur Diagnose eines möglichen Katheterinfektes. Bei wiederholtem Fieber und Schüttelfrost unter Antibiotika wird üblicherweise nur ein BKPaar aus dem ZVK abgenommen. Bei mehrtägiger Fieberepisode werden ab dem 2. Tag nur noch 1x/d BK Paar entnommen. Bei V.a. Katheterinfekt muss gleichzeitig peripher und zentral gestochen werden (Entnahmeort und Zeit anschreiben). 3.3. Primäre empirische Antibiotikatherapie Die empirische Antibiotikatherapie bei neuem Fieber in Neutropenie sollte sofort nach Abnahme der BK begonnen werden. Das empirisch gewählte Breitspektrum-Antibiotikum sollte gegen Staphylococcus aureus, Streptokokken, die wichtigsten gramnegativen Darmkeime inklusive Keime mit einer extended spectrum betalctamase (ESBL) und Pseudomonas aeruginosa wirken. Bei bekannter Kolonisation mit multiresistenten Keimen müssen diese im Spektrum mitbehandelt werden. Bei instabilem Patienten immer möglichen ESBL mitbehandeln (siehe Flowchart) Winston DJ et al. Beta lactam antibiotic therapy in febrile granulocytopenic patients: A randomized trial comparing cefoperazone plus piperacillin, ceftazidime plus piperacillin and imipenem alone. Ann Intern Med 1991 Andere empirische Antibiotikatherapien (Zellersatzambulatorium, ambulante Sprechstunde) Bei ambulanten Patienten in klinisch gutem AZ und voraussichtlich kurzer Aplasiedauer (<5 Tage) kann eine orale Therapie erwogen werden. Der Mascc-Score wurde entwickelt, um Niedrig-Risiko-Patienten zu identifizieren: Werte >21 bedeuten ein tiefes Risiko und damit die Möglichkeit zur ambulanten Therapie mit Ciproxin 2x750mg und Augmentin 3 x 625mg Mascc-Score: (Klastersky, J Clin Oncol 2000; 18: 30-38) Multinational Association for Supportive Care in Cancer Mai 2013 119 Score 0-26, > 21: low risk. PPV 95% No or mild symptoms of FN Moderate symptoms of FN No hypertension No COPD Solid Tumor or no Previous Fungal Infection No Dehydration Outpatient Age < 60Y 5 3 5 4 4 3 3 2 Cave: Symptomatologie nicht standardisiert, Hospitalisation eher Surrogatmarker als Risikofaktor; 4 der Variablen sind statisch - > keine Verlaufsbeurteilung 3.4. Anpassung der AB-Therapie: Ein möglicher Fokus wird – im Unterschied zum immunkompetenten Patienten NACH Start der Antibiotika-Therapie gesucht, primär durch eine sorgfältige klinische Untersuchung. Zusätzliche Untersuchungen: - Pulmonal: CT Thorax 1/Woche bei Fieber, falls positiv: BAL mit Infekt-Diagnostik (Bakt, Schimmelpilze, Respifinder, Galactomannan). Galactomannan im Serum, evt Legionellen/Pneumokokken-AG im Urin insbesondere bei Va. Community acquired pneumonia. - Bei sinusitischen Beschwerden: CT Nasennebenhöhlen (Knochenarrosionen?), HNO-ärztliche Untersuchung, (tiefer Nasenabstrich mit Kultur auf Bakt/Schimmelpilze). Nasopharyngealabstrich mit Respifinder (=Multiplex-PCR für respiratorische Viren) - Bei Diarrhoe: Clostridien-Ag im Stuhl, allenfalls Parasiten - Bei Dysurie: Urinstatus + Bakt, bei Hämaturie zusätzlich BK-Virus, CMV, Adenovirus im Urin/Blut - Abdominelle Klinik: Ultraschall Gallenwege, evt CT Abdomen Anpassung der Antibiotika - Positive Blutkultur mit Kokken in Trauben oder in Ketten unter Antibiotika (idR Oxacillinresistente koagulase-negative Staphylokokken oder Ampicillin-resistente Enterococcus faecium): Abnahme von zentral+peripheren BK + Start Vancocin 15mg/kg.1-0-1 iv; ( idR 2x1g). Talspiegel vor 5. Dosis, Ziel 10-15mg/l) Reevaluation nach 3 Tagen: wenn AP für Katheterinfekt: siehe unten, wenn keine weitere BK positiv wird: Antibiotika Stopp nach 3 Tagen im Falle von KNS - Positive BK mit gramnegativen Keimen unter Antibiotika: Carbapenem - Bei klinischem Fokus: Anpassung siehe Flowchart. Bei V.a. Schimmelpilzinfekt: siehe unten 3.5. Reevaluation der empirischen Antibiotikatherapie Bei stabilem Patienten wird die primäre empirische Antibiotikatherapie nach 96 Stunden reevaluiert. Bei instabilem Patienten (Fieber >39°C, Schüttelfrost, Kreislaufinstabilität, unklarer Tachypnoe oder respiratorischer Insuffizienz) muss früher re-evaluiert werden (Wechsel der empirischen AB-Therapie frühestens nach 48h sinnvoll, falls kein Fokus oder mikrobiologisches Resultat). A: Bei Entfieberung wird in der Regel die gewählte empirische Therapie weitergeführt. Bei negativen Blutkulturen wird nach spätestens 3 Tagen Amikin abgesetzt. B: Bei nach 96 Stunden persistierendem Fieber, hängt das weitere Vorgehen vom Zustand des Patienten ab. Bei stabiler Situation sind weitere Abklärungen (s.o.) indiziert. Bei fehlendem Fokus wird die empirische Antibiotikatherapie unter täglicher sorgfältiger klinischer Untersuchung und Beachtung allfälliger relevanter Keimisolate während 5-7 Tagen ohne Änderung weitergeführt. Bei Verschlechterung des Zustandes (Kriterien: Fieber, Schüttelfrost, Kreislauf, Atemfrequenz, Oxygenierung) sollen Modifikationen evaluiert werden: Mai 2013 120 - Antibiotic Cycling: Idee ist die Verhinderung eines Infektes von resistenten gramnegativen Keimen unter einer antibiotischen Therapie. Es gibt hierfür keine solide Daten in der Literatur. Indikation ist das nach 5-7 Tage persistierende Fieber in Aplasie ohne Fokus beim stabilen Patienten. Bei ESBL-kolonisierten Patienten, die febril sind unter Meropenem, darf auf Piperacillin/Tazobactam gewechselt werden. - Pilztherapie: Bei persistierendem Fieber und schwerer Mucositis sollte eine empirische Pilztherapie mit Caspofungin (Cancidas®) 70mg 1x Ladedosis, dann 50mg/d verabreicht werden (Stopp Fluconazol-Prophylaxe). Voriconazole ist bei Verdacht auf eine mögliche Schimmelpilzinfektion (dokumentierte Sinusitis unter Antibiotikatherapie, typisches Infiltrat radiologisch) indiziert (s.u.). Dosis: 6mg/kg 2malige Ladedosis, dann 4mg/kg. Spiegel ca nach 5 Tagen. Ziel 1-5mg/l Ohne Hinweise auf eine invasive Schimmelpilzinfektion (CT Lunge und NNH, keine kutanen septischen Herde, keine Hinweise auf eine hepatolienale Candidiasis und keine schwergradige Mucositis kann auf eine Pilztherapie verzichtet werden. 3.6. Dauer der empirischen Antibiotikatherapie Nach drei Tagen Fieberfreiheit und neutrophilen Granulozyten ≥ 0,5 x 109/l kann (sofern kein dokumentierter Infekt vorliegt, der länger behandelt werden muss) die Antibiotikatherapie gestoppt werden. Bei einer raschen Entfieberung, negativen Blutkulturen, und gutem AZ, jedoch persistierender Neutropenie, soll die antimikrobielle Therapie in der Regel bis zum Engraftment weitergeführt werden. Bei langer Neutropeniedauer soll bei afebrilen Patienten in gutem Allgemeinzustand die antimikrobielle Therapie in der Regel nach 14 Tagen abgesetzt werden, auch wenn die Neutrophilenzahl von 0,5 x 109/l noch nicht erreicht ist. 4. Vorgehen bei dokumentierten Infektionen 4.1. Katheterinfekt 4.1.1. Definition: Infektion Definition Kolonisierter Katheter Signifikantes Wachstum 1 Mikroorganismen an Katheterspitze Ausrollmethode: 15 KBE (Kolonie bildende Einheiten) 2 der folgenden Kriterien: Überwärmung, Induration, Rötung, Druckdolenz oder Schmerz Klinisch: Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit im Abstand ≤ 2cm um Katheter-Austrittsstelle, ev. plus Eiter und Fieber oder Mikrobiologisch: Keimnachweis aus Exudat von Katheteraustrittstelle mit oder ohne Kathetersepsis Erythem, Induration und/oder Druckschmerzhaftigkeit > 2cm um KatheterAustrittsstelle entlang dem getunnelten Katheter mit oder ohne Kathetersepsis Bakteriämie oder Fungämie ( 1 pos. Blutkultur aus peripherer Vene) bei liegenden ZVK plus SIRS ohne andere Quelle für Sepsis. ZUSÄTZLICH eines der folgenden Kriterien: - Isolation identischer Keim von Katheterspitze in relevanter Menge oder - Differential Time to Positivity (DTP) 2 Stunden Primäre Sepsis ( 1 pos. Blutkultur ohne Hinweis für andere Infektquelle) in Anwesenheit eines ZVK ≥ 48h (v.a. für Surveillance) Phlebitis (periphere Katheter) Exit-site Infektion Tunnelinfektion Kathetersepsis Catheter-related bloodstream infection =CR-BSI Catheter-associated bloodstream infection =CA-BSI Mai 2013 121 Die häufigsten Erreger bei Katheterinfekt sind: - Koagulase-negative Staphylokokken (CNS, sind zu ca. 80% Methicillin-resistent) - Enterococcus faecium (idR Ampicllin-resistent) - Staphylococcus aureus (Med Iso < 1% der S. aureus-Stämme Methicillin-resistent). - seltener Viridans-Streptokokken oder gramnegative nosokomiale Keime 4.1.2. Vorgehen - Abnahme von 2 Blutkulturen, 1x zentral und 1x peripher gleichzeitig (s.o.) - Katheterentfernung/wechsel bei ALLEN Bakteriämien und dokumentierten Katheterinfektionen indiziert. Ausnahmen: - Katheterinfektion (CR-BSI) mit CNS OHNE Exit-site infection, Phlebitis, tieferliegenden Tunnel- oder Logeninfekten, oder septischer Thrombose). Therapie mit Vancocin 2x 15mg/kg (idR 2x1g) und Vancolock*. Dosisanpassung entsprechend Talspiegel vor 5. Gabe (Ziel 10-15mg/l). Alternative (v.a. bei Clearance < 50ml/min: Daptomycin(Cubicin®) 6mg/kg 1/d iv. Bei Rezidiv ist ein vollständiges Auswechseln des Kathetermaterials indiziert und die Suche nach einer Thrombose. - Schwierige Venenverhältinisse bei Bakteriämien OHNE Komplikationen mit - Enterococcus faecium Bakteriämie: Bei CA-BSI zusätzlich Vancolock* - Gramnegativer Bakteriämie (Pseudomonas: immer wechseln). Bei CA-BSI zusätzlich Ciproxinlock* * Locktherapien siehe Weissbuch Infektiologie - Katheterwechsel: idealerweise Antibiotikum via alten Katheter, dann ziehen (evt überbrücken mit Venflon, neuer Katheter nach 12-24h) - Therapiedauer: 14tägige IV-Antibiotikatherapie Bei septischer Thrombose 28 Tage. Bei KNS, Katheter gewechselt: 5 Tage Bei KNS und erhaltenem Katheter: 14 Tage 4.2. Virale Infektionen 4.2.1. Allgemeines Bei immunsupprimierten Patienten insbesondere nach HSZT: - Virusreplikation ist erhöht und verlängert - Antivirale Lymphozytenfunktionen qualtitativ und quantitativ für mindestens 3 Monate vermindert - Risikofaktoren: HSZT (allo-, cord blood > auto) <6 Monate, T-Zell Depletion, B-Zell Depletion, mismatched related donor, matched unrelated donor, haploidentische HSZT, Lymphopenie (< 0.3x109/l), GvHD, ATG Therapie, Steroide. Zwei Infektionsmöglichkeiten: - Exogen: respiratorische Viren, Adenoviren, Varicellen, (Masern, Mumps, Röteln) - Endogen (Reaktivierung): HSV I/II, VZV, CMV, EBV, HHV-6/7, Adenoviren, BK und JC Virus, Hepatitis B, C. Therapiekonzepte: - Prophylaktisch: bei häufigen und schweren Infektionen und Medikamente vorhanden - HSV (mitbehandelt: VZV), HBV - Preemptiv: Diagnostischer Nachweis der Virusreplikation vor Erkrankung - CMV, EBV - Therapeutisch: Klinische Symptomatik und diagnostischer Nachweis - Respiratorische Viren, HHV-6, Adenoviren, BK und JC Viren, CMV, HSV, VZV , EBV Mai 2013 122 Definitionen: (analog Swiss Transplant Cohort Study (STCS)) - Seroconversion/primary infection*: Detection of antibodies (IgM/IgG) or virus replication (PCR, culture, antigen, in situ hybridization) if the donor was seronegative. Can be asymptomatic or symptomatic. - Asymptomatic viral replication: Defined by detection of virus by culture, antigen, in situ hybridization or by PCR in a sample (e.g. plasma/serum or whole blood, urine, cerebrospinal fluid or bronchoalveolar lavage) without clinical,laboratory or histological manifestations. - Viral syndrome: Detection of virus replication and non-organ-specific clinical symptoms (fever >38°C). - Probable viral disease: Detection of virus replication and symptoms/signs of concurrent organ dysfunction. Other pathogens are excluded. - Proven viral disease: Detection of virus replication with corresponding pathology in biopsy tissues. Note: * Latent infectious disease is reported by serology in baseline data. First episode in a seronegative recipient is defined as primary infection. Indicate site of infection in symptomatic patients. Mai 2013 123 Viral infectious disease specific criteria Virus BK virus (BKV) Organ manifestations (probable or proven) Mucocutaneous, respiratory $ tract, liver, visceral, CNS , bone marrow suppression Mucocutaneous, respiratory $ tract, liver, visceral, CNS , bone marrow suppression $ Hepatitis, CNS , hematological, PTLD Gastrointestinal, hepatitis, $ respiratory tract, eye, CNS , bone marrow suppression Gastrointestinal, hepatitis, $ respiratory tract, CNS , bone marrow suppression Gastrointestinal, liver, $ respiratory tract, CNS , bone marrow suppression Mucocutaneous, liver, visceral, bone marrow suppression $ Urinary tract JC virus (JCV) CNS , urinary tract Adenovirus (ADV) Gastrointestinal, urinary tract, eye (conjunctivitis), respiratory tract Respiratory viruses including Respiratory syncytial virus (RSV), Influenza A-C, Parainfluenza, Rhinovirus, Metapneumovirus 1 Hepatitis B Respiratory tract, eye Hepatitis C Liver Herpes simplex virus (HSV) Varicella zoster virus (VZV) Epstein Barr virus (EBV) Cytomegalovirus (CMV) Human Herpes virus 6 (HHV-6) Human Herpes virus 7 (HHV-7) Human Herpes virus 8 (HHV-8) Rotavirus, Norovirus, Astrovirus, Echovirus, Coxsackie $ CNS: central nervous system Mai 2013 $ Liver Comment Proven: Kaposi’s sarcoma, primary effusion lymphoma and Castleman disease Probable BK-associated nephropathy: BKV load in plasma 4 > 10 cp/mL > 3 weeks Probable hemorrhagic cystitis: 8 BKV load in urine > 10 cp/ml and macroscopic hematuria Probable PML: includes possible (clinical + MRT) and laboratory confirmed (clinical + MRT + JCV DNA detection in cerebrospinal fluid) Probable hemorrhagic cystitis: 4 ADV load in urine > 10 cp/mL or isolation and macroscopic hematuria Asymptomatic replication: inactive HBsAg carrier state Proven: chronic OR recurrence Asymptomatic replication: HCV viremia, normal liver enzymes and if available normal biopsy Proven: chronic disease > 6 months = HCV viremia + liver biopsy compatible with HCV infectious disease (+ abnormal liver enzymes in non-liver-Tx) Gastrointestinal 124 4.2.2. HSV Therapie Patienten Möglichkeiten von Manifestationen: - Unter Prophylaxe bei HSZT - Serologisch falsch negative bei HSZT - Nach Stopp der Prophylaxe - Klinisch: Mukokutane und seltene, aber schwerwiegende ZNS-, viszerale, oder opthalmologische Manifestationen Diagnostik - Typische kutane Manifestation: kein Virusnachweis. - PCR bei atypischer, enoraler, okkulärer, ZNS- oder viszeraler Manifestation: lokal, im Punktat, im Blut, Liquor, BAL. Therapie Mukokutane HSV-Erkrankung: - Unter Prophylaxe bei HSZT entspricht klinisch definierte Acyclovirresistenz. Infektiologisches Konsil wird empfohlen; VTM zur virologischen Resistenztestung, empirische Therapie mit Foscavir oder high dose Famvir sollte erwogen werden. - Serologisch falsch negative bei HSZT: Zovirax 250 mg/m2 oder 5 mg/kg 8-stdl. i.v. bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage) Valtrex 2x1000 mg/d p.os bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage) Beginn Sekundärprophylaxe - Nach Stopp der Prophylaxe: Zovirax 250 mg/m2 oder 5 mg/kg 8-stdl. i.v. bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage) Valtrex 2x1000 mg/d p.os bis klinisch Abheilung (mindestens 7-10 Tage) Sekundärprophylaxe evaluieren Seltene und schwere HSV Reaktivierungen sollen separat evaluiert werden: HSV-Enzephalitis, occuläre oder viszerale Manifestation (Leber, Lunge, GIT) - Zovirax i.v. 10 mg/kg 8-stdl bis klinisch Abheilung - Verlaufsdiagnostik evaluieren (ggf. VTM zur virologische Resistenztestung) - Okkuläre Manifestation immer konsiliarisch vorstellen (topische Therapie) 4.2.3. VZV Patienten: - Lanzinierende Schmerzen, Brennen, Rötung in Dermatom, vor Bläschen - V.a. viszerale Varicella-Zoster Erkrankung (Leber, Lunge, GIT) - V.a. Encephalitis - V.a. Keratokonjunktivitis, Endopthalmitis, Retinanekrose Diagnostik: - PCR bei atypischer, enoraler, okkulärer, ZNS- oder viszeraler Manifestation: lokal, im Punktat, im Blut, Liquor, BAL. Therapie: - Herpes Zoster: Valtrex 3x1000mg/d - Disseminierte oder viszerale VZV Erkrankung: Zovirax i.v. 10 mg/kg 8-stdl. Dauer: - Bis Abheilung (mindestens 7-10 Tage) - Ophthalmologisch: topische Therapie? - (Sekundärprophylaxe?) Mai 2013 125 4.2.4. CMV CMV-Replikation tritt nach allogener HSZT bei rund 50% der Patienten auf (D-/R+ > D+/R+ > D-/R+). Deshalb Bestimmung des Serostatus vor HSZT und zusätzlich PCR im Vollblut von Empfänger. Eine preemptive Therapie kann Fortschreiten zu CMV Syndrom und CMV Organerkrankung verhindern (Leber, Darm, Lunge), welche eine Mortalität von 20-50% (bes. Pneumonie) hat. Patientenmonitoring Alle D+ oder R+ Patienten werden monitorisiert und bei Nachweis der CMV Replikation preemptiv behandelt Definitionen Latente Infektion: Nachweis von CMV IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline, Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrat). Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrat führen typischerweise zu niedrig positiven IgG Titern. Replikation: Nachweis von CMV in primär sterilem Material mittels Kultur, Antigen, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Vollblut, Plasma, Serum, Liquor, BAL). - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von CMV Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - Überwachung mittels 1x wöchentliche CMV-PCR (Woche 1 - Woche 12) - Bei Risiko (GvHD, Steroide, Antilymphozyten-Antikörper) CMV Therapie - First-line Therapie ist Cymevene gemäss Neutrophilenzahl > 1,0x109/l - Bei Neutrophilen < 1,0x109/l Therapie mit Neupogen - Bei V.a. Myelotoxizität ggf. Wechsel auf Foscavir (cave: direkter CMV Effekt) - Preemptiv bei asymptomatischer Replikation (gemäss Tabelle) CMV PCR Kopien/mL < 1000 1000 – 10000 > - - Mai 2013 10000 Vorgehen Wöchentliches Monitoring Innerhalb einer Woche bestätigen - Falls = oder ↑ Therapie beginnen - Falls > 2- facher Abfall mit Therapie warten und wöchentliches Monitoring Therapie und Verlaufskontrolle 2 x wöchentlich Therapeutisch bei symptomatischer Replikation (wahrscheinlich oder definitiv) Cymevene: 5 mg/kg 12-stdl. iv, Anpassung an Nierenfunktion Foscavir*: Bei asymptomatischer Replikation 60 mg/kg 12-stdl. iv (1-Std.-Infusion). Bei möglicher oder definitiver Erkrankung 60 mg/kg 8-stdl. iv oder 90 mg/kg 12-stdl. iv, Anpassung an Nierenfunktion Valcyte (bei ambulanten Pat. in gutem AZ und asymptomatischer Replikation): 900 mg 2xtgl., Anpassung an Nierenfunktion 126 Dauer - Bei asymptomatischer Replikation: bei negativem CMV Nachweis 14 Tage ansonsten Rücksprache mit Infektiologen empfohlen. - Bei Organerkrankung: bei negativem CMV Nachweis 14 -21 Tage Erhaltungstherapie (Sekundärprophylaxe) nur in Einzelfällen. Rücksprache mit Infektiologen empfohlen. CMV Addendum CMV-Pneumonie: zusätzlich ein polyklonales Immunglobulinpräparat (z.B. Privigen®) in einer Dosis von 0.5g/kg iv jeden 2. Tag während 2 Wochen, dann zweimal pro Woche für weitere 4 Wochen. Die Toxizitäten von Cymevene (Knochenmark) und Foscarnet (Nierentoxizität) sind nicht überlappend, so dass je nach Problemstellung die passende Therapie ausgewählt werden kann. * Foscavir: zusätzliche Hydrierung mit 500 ml parenteraler Kochsalz- oder Glucoselösung vor und bei Foscavir-Gabe Kontrolle der Nierenfunktion und der Serumelektrolyte (inkl. Ca, Ph, Mg). Vistide (Cidofovir) bei Patienten nach HSZT ist nur in Ausnahmefällen indiziert wie Foscavirund Ganciclovir-Unverträglichkeit oder –Resistenz bzw. andere Virusinfektionen und soll nach Rücksprache mit Infektiologie bzw. klinischem Virologen erwogen werden. Indikation sehr selten da Gefahr der Nephrotoxizität. Zugelassen zur Therapie der CMV Retinitis beim HIV Patienten. Dosierung: Induktionstherapie: 5mg/kg iv als 1h Infusion 1x/Woche für 2 Wochen. Sekundärprophylaxe: 5mg/kg iv als 1h Infusion alle 2 Woche. Wichtigste Nebenwirkung: Proteinurie, Erhöhung Serumkreatinin, Neutropenie, Fieber. Zur Senkung der Nephrotoxizität muss Cidofovir mit Probenecid (Santuril) kombiniert gegeben werden. 4.2.5. EBV Allgemeines Primoinfektion ist beim Erwachsenen selten (Seroprävalenz 95%) und von einer Reaktivierung zu unterscheiden. Risikofaktoren für eine Reaktivierung sind T-Zell Depletion (u. a. Alemtuzumab, ATG), haploidentische HSZT, cord blood HSZT und second line GvHD Theapie (u. a. Alemtuzumab, Infliximab). Patienten - Gemäss Risikofaktoren - V.a. Mononukleose-Syndrom - V.a. Lymphom (klinisch: (sub)febrile Temperaturen und Malaise, radiologisch: Lymphadenopathie, Raumforderung; labortechnisch: Eiweisselektrophorese) - Frühe Manifestation (1. Jahr nach HSZT) meist EBV-positive „Post-transplant lymphoproliferative disease" (PTLD); - Späte Manifestation (>1Jahr) häufiger EBV-negative PTLD. Definitionen Latente Infektion: Nachweis von EBV IgG anti-VCA und anti-EBNA (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von EBV in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Vollblut, (Plasma, Serum) Liquor, BAL). - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen und EBV Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie Mai 2013 127 Diagnostik - PCR im Vollblut 1x/Woche bei oben genannten Risikofaktoren bis Woche 12 - PCR Baselinewert vor GVHD Therapie - CT Thorax/Abdomen, evt. PET CT Biopsie bei V.a. PTLD EBV-PTLD Therapie Bei ansteigender EBV-Last im Blut (50-fach in 1-2 Wochen über 50000 Kopien/ml) mit oder ohne Symptomatik sollten die PTLD Abklärungen durchgeführt werden und eine preemptive Therapie diskutiert werden. - Immunsuppression reduzieren falls möglich - Anti- CD20 375mg/m2 1 (-2) Gaben. Darunter sollte nach 1 Woche die EBV Viruslast um > 1log abnehmen. Dann Reevaluation - Antivirale Therapie mit klin. Virologen/Infektiologie besprechen - Indikation zur adjuvanten antiviralen Therapie nur bei seronegativen Patienten mit EBV-Primoinfektion. Ganciclovir Dosis gemäss CMV. - Adoptiver T-Zell Transfer diskutieren insbesondere bei fehlendem Ansprechen auf AntiCD20. 4.2.6. HHV-6 Die HHV-6 Seroprävalenz erreicht >95% ab dem 2 Lebensjahr. HHV6 Replikation tritt nach allogener HSZT bei rund 20-60% der Patienten in den ersten 2 - 6 Wochen auf. Die HHV-6 Organerkrankungen sind Encephalitis (limbische Enzephalitis), Pneumonitis, Hepatitis, Thrombozytopenie, Leukopenie bis zur Knochenmarkssuppression. Patienten - Alle D+ oder R+ Patienten - V.a. Enzephalitis, unklares Fieber, Thrombopenie, Non Engraftment, Hepatitis, Pneumonie Definitionen Latente Infektion: Nachweis von HHV-6 IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von HHV-6 in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Plasma, Serum, Liquor, BAL). - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von HHV-6 Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - Bei Symptomen HHV-6 PCR im Plasma und am Ort der Symptomatik - Bei Risiko (GvHD, Steroide) HHV6-Therapie - Antivirale Therapie mit Infektiologie besprechen - Therapeutisch bei symptomatischer Replikation (wahrscheinlich oder definitiv) - Wie für CMV Dauer - 2-3 Wochen, bis asymptomatisch und PCR im Plasma bzw. Liquor negativ. Mai 2013 128 * Bei einem asymptomatischen Anstieg der HHV-6 Viruslast im peripheren Blut, die mit dem Engraftment zusammenfällt und sehr hohe Werte von Millionen erreicht, sollte an das Vorliegen einer chromosomalen HHV-6 Integration gedacht werden. Diese kommt bei ~1% der Bevölkerung vor. Rücksprache mit dem Virologie-Labor und/oder einem Spezialisten in klinischer Virologie sollte zur Beurteilung und vor evt. Therapie erwogen werden. 4.2.7. HHV-7 Wenig ist bekannt über die Reaktivierung von HHV-7. Pneumonitiden, Hepatitiden Enzephalitiden und Knochenmarksuppression wurden beschrieben. Definitionen - Analog zu HHV-6 Diagnostik - Bei Symptomen HHV-7 PCR im Plasma und am Ort der klin. Manifesation - Bei Risiko (GvHD, Steroide) HHV- 7-Therapie - Antivirale Therapie mit klin. Virologen/Infektiologie besprechen - Analog zu HHV-6 Therapie 4.2.8. Virale respiratorische Infekte Risiko für Transmission entspricht der Virusaktivität im Einzugsgebiet, wobei Kinder eine zentrale Rolle durch höhere und längere Virusausscheidung haben. Respiratory Syncytial virus (RSV) und Influenza verursachen je 30% der respiratorischen Viruserkrankungen. Die restlichen werden durch Parainfluenza, Adenoviren und Metapneumoviren verursacht. Spitalhygienische Massnahmen sind bei Infektionen bei Patienten, Angehörigen und Pflegenenden angezeigt. Es sollte daran gedacht werden, dass Angehörige gegen Influenza geimpft werden sollten. Eine erhöhte Mortalität besteht bei Progression eines Infekts von den oberen Luftwegen zu einer Pneumonie und schwerer Immundefizienz (s.u.). Eine Früherkennung insbesondere von Influenza, RSV, Humanes Metapneumovirus und Parainfluenzaviren ist bei diesen Patienten wichtig. Bei Patienten mit Zeichen eines Infekts der oberen Luftwege vor Konditionierung sollte die Transplantation nach Möglichkeit verschoben werden. Patienten - Symptomatische Patienten - Patienten nach dokumentierter Exposition und starker Immunschwäche Definitionen - Moderate Immundefizienz (MID): Lymphopenie (< 0.3x109/l) , immunsupprimierende Therapie, T-Zelldepletion > 3 Monate - Schwere Immundefizienz (SID): HSZT (allo-, cord blood > auto) <6 Monate, T-Zell Depletion, B-Zell Depletion, unrelated Donor, mismatched, haploidentische HSZT, Lymphopenie (< 0.1x109/l), GvHD, Steroidtherapie, IgG Level <4g/l. - Symptome des Infekts der oberen Luftwege (Sinusitis, Rhinitis, Pharyngitis, Otitis, Konjunktivitis) - Symptome des Infekts der unteren Luftwege (Husten, Infiltrate, Hypoxie) Diagnostik - Respifinder aus Nasopharyngealsekret und/oder bronchioalveolärer Lavage (BAL) - Alle anderen Viren mittels Isolierung Mai 2013 129 RSV Therapie Moderate Immundefizienz (MID): Obere oder untere Luftwege - Immunglobulin (z.B. Privigen®): 0.5 g/kg Körpergewicht, 1x pro Woche bis klinisch asymptomatisch. - Ribavirin (Rebetol®): - per os: maximale Dosis 10 mg/kg Körpergewicht 8-stündlich; Beginn mit 600 mg loading dose, dann 200mg 8-stündlich, bei Verträglichkeit am Tag 2 erhöhen auf 400 mg 8-stündlich, nach weiteren 2 Tagen auf 600 mg 8-stündlich bzw. maximale Dosis. - Intravenös: maximale Dosis 10 mg/kg Körpergewicht 8- stündlich; Dosierung wie per os. Anpassung bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 30-50 mL/min maximal 200 mg 8-stündlich; unter 30 ml/ min sistieren) und gemäss weiterer Komedikationen. Bei Hämolyse sollte Erythrozytenkonzentrate substituiert werden und die Dosierung von Ribavirin neu beurteilt werden. Schwere Immundefizienz (SID): Obere oder untere Luftwege - Immunglobulin (z.B. Privigen®): 3x /Woche bis klinisch asymptomatisch - Ribavirin: siehe oben - Pavilizumab (Synagis®): nur in Einzelfällen. Rücksprache mit Infektiologie empfohlen. Therapiedauer - Bis Ende Symptomatik und PCR aus Nasopharyngealabstrich negativ. Influenza Virus (A und B) Therapie Alle Patienten inkl. moderate oder schwere Immundefizienz Obere Luftwegsinfektion - Relenza® (Zanamivir): <24h. 2xtäglich 2 Einzeldosen zu 5 mg (=20mg/Tag). Vorsicht bei bekannter pulmonaler Hyperreagibilität ist Tamiflu empfohlen. - Tamiflu® (Oseltamivir): 150 mg 2x täglich am 1. Tag, dann 75mg 2xtäglich (auch > 48h). Anpassung bei Niereninsuffizienz (Kreatininclearance zwischen 10-30 mL/min 75mg 1xtäglich, Kreatininclearance < 10mL/min kein Tamiflu) - bei positivem Virusnachweis auch wenn Symptomatik > 48h besteht Untere Luftwegsinfektion - Tamiflu® (Oseltamivir): 150 mg 2x täglich am 1. und 2. Tag, dann 75mg 2xtäglich - bei positivem Virusnachweis auch wenn Symptomatik > 48h besteht - Immunglobulin (z.B. Privigen®): 0.5 g/kg Körpergewicht, 1-3x /Woche Dauer - Bis Ende Symptomatik bzw. PCR negativ. Parainfluenza Moderate oder schwere Immundefizienz Obere oder untere Luftwege - Immunglobulin (z.B. Privigen®): 0.5 g/kg Körpergewicht, 1x pro Woche bis klinisch asymptomatisch. - Ribavirin (Rebetol®): Nur in Einzelfällen, Rücksprache mit Infektiologen empfohlen. Schwere Immundefizienz (SID) Obere oder untere Luftwege - Immunglobulin (z.B. Privigen®): 0.5 g/kg Körpergewicht, 3x /Woche bis klinisch asymptomatisch - Ribavirin: Gemäss Klinik und Immunstatus. Rücksprache mit Infektiologen empfohlen. Mai 2013 130 Adenovirus Adenovirus-(ADV) Replikation tritt bei Erwachsenen nach allogener HSZT selten auf. Es ist unklar, ob es sich um eine Reaktivierung oder Primoinfekt handelt. Risikofaktoren für eine Replikation sind allogene HSZT, mismatched related donor, matched unrelated donor, haploidentische HSZT, Lymphopenie (<300 Zellen/µL), GvHD, ATG Therapie, Steroide. Patienten - Alle Patienten mit den obengenannten Risikofaktoren - Klinisch: Va unklares Fieber, gastrointestinale Symptome, Hepatitis, Pneumonie, hämorrhagische Zystitis, Konjunktivitis, Infekt der oberen Luftwege. - Nachweis von ADV an ≥2 Lokalisationen Definitionen Latente Infektion: Nachweis von ADV IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von ADV in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Proben (Plasma, Serum, Liquor) oder in BAL und Stuhl. - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von ADV-Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - Mittels PCR, Kultur und Histologie - Bei Risiko (GvHD, Steroide) ADV Therapie - bei wahrscheinlicher oder definitiver Erkrankung - Antivirale Therapie mit klin. Virologen/Infektiologie besprechen - Cidofovir (Vistide® 1 mg/kg KG 3x/Woche (mit Probenecid (Santuril®) 2g p.o. 3 Std vor Cidofovirgabe+ min 1l NaCl vor Cidofovir-Gabe) - Cidofovir 5 mg/kg KG 1x/Woche mit Probenicid 2g p.o. 1x 3h vor Cidofovirgabe, 1x1h und 1x8h nach Cidofovir. - Adoptiver T-Zell Transfer diskutieren insbesondere wenn kein Ansprechen auf Cidofovir Dauer - Bis asymptomatisch und PCR im Blut bzw. im Urin negativ 4.2.9. Polyomavirus BK (BKV) Bei Patienten nach HSZT findet sich der BK Virus in >50% der Fälle im Urin. Bei etwa 5-10% kommt es zum Auftreten einer Polyomavirus-BK assoziierten hämorrhagische Cystitis (PVHC), meist nach Engraftment ca. 2-6 Wochen nach HSCT (late-onset). Risikofaktoren für eine PVHC sind allogene HSZT, mismatched related donor, matched unrelated donor, GvHD, Steroide, BKV Last im Urin >10e8 cp/ml und BKV Last im Plasma >10e4 cp/ml. Patienten - Alle Patienten mit den oben genannten Risikofaktoren - Klinisch: Zeichen der Cystitis mit Dysurie und Urge plus Hämaturie Definitionen Latente Infektion: Nachweis von BK IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Mai 2013 131 Replikation: Nachweis von BK in primär sterilem Material mittels Kultur, in situ Hybridisierung, Immunhistochemie oder durch PCR in zellfreien Materialen (Plasma, Urin, Serum, Liquor, BAL). - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von BK Virus Replikation - Hämorrhagische Zystitis: Grad 0: keine Hämaturie. Grad 1: > 100 Erythrozyten pro high-power microscopic field an > 2 folgenden Tagen Grad 2: Makroskopische Hämaturie Grad 3: Makroskopische Hämaturie mit Koagel Grad 4: Makroskopische Hämaturie mit Koagel und ansteigendem Serumkreatinin wegen Obstruktion. - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - Hämaturie Grading - PCR auf BKV, Adenovirus, CMV im Urin und Plasma - Histologie bei urologischer Intervention BKV Therapie - Symptomatisch, Urologe beiziehen, Tamponade ausschliessen. Spülkatheter - Antivirale Therapie mit klin. Virologen/Infektiologie besprechen - bei wahrscheinlicher (≥ Grad 2) oder definitiver Erkrankung - Cidofovir 0.5 - 1 mg/kg KG 3x/Woche (ohne Probenecid; S-Kreatinin Kontrolle) - Cidofovir 5 mg/kg KG 1x/Woche mit Probenicid 2g p.o. 1x 3h vor Cidofovirgabe, 1x1h und 1x8h nach Cidofovir. - Ungenügende Evidenz vorhanden, um die prophylaktische oder pre-emptive Gabe von Fluorochinolonen zu empfehlen. 4.2.10. Polyomavirus JC-(JCV) JC Virus Reaktivierung mit Virusnachweis im Urin findet sich 20% der gesunden Blutspender. Klinische Manifestationen der JCV-Replikation sind bei HSZT Patienten selten. Die progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) ist die bekannteste Erkrankung bei Immunsupprimierten, welche durch JCV-Replikation im ZNS verursacht wird. Patienten - Alle Patienten mit lang andauernder Immnsuppression (CD4 < 100 Zellen/µl) - Klinisch: neurologische Veränderung Definitionen Latente Infektion: Nachweis von JC IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von JC in primär sterilem Material mittels PCR, Kultur, in situ Hybridiesierung oder Immunhistochemie in zellfreien Proben (Liquor, Plasma, Urin, Serum, BAL). Um die Sensitivität der PCR im Liquor zu erhöhen sollte mindestens 1ml Liquor ins IMM geschickt werden. - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von JC Virus Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - PCR auf JCV im nicht-zentrifugiertem Liquor (mindestens 1ml!) und Plasma - MRT Schädel mit typischen Veränderungen in T2 - Histologie nach klinischer Differentialdiagnose Mai 2013 132 JCV Therapie Antivirale Therapie gemäss Rücksprache mit Infektiologie/klinische Virologie - bei wahrscheinlicher oder definitiver Erkrankung - Reduktion der Immunosuppression - Cidofovir 5 mg/kg KG 1x/Woche mit Probenicid 2g p.o. vor Cidofovirgabe. 4.2.11. HHV-8 HHV-8 Reaktivierungen bei HSZT Patienten sind sehr selten beschrieben worden, obwohl Fälle mit Kaposi-Sarkom nach HSZT sowie ein Fall von Donor-Transmission unter 1500 HSZT beschrieben worden ist. Patienten - Klinisch: Kutanes (indolente, blau livide Papeln/Plaques häufig an den unteren Extremitäten) und viszerales Kaposi’s Sarkom, primary effusion lymphoma (PEL), multicentric Castleman disease (MCD), Knochenmarkssuppression. Definitionen Latente Infektion: Nachweis von HHV-8 IgG (nach Ausschluss von passiver Transfusion durch intravenöse Immunglobuline). Replikation: Nachweis von HHV-8 in primär sterilem Material mittels PCR, Kultur, in situ Hybridiesierung oder Immunhistochemie in zellfreien Proben (Liquor, Plasma, Urin, Serum, BAL). - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Nachweis von HHV-8 Replikation - Definitive Erkrankung - Organ-spezifische Symptome/Zeichen plus Histopathologie. Diagnostik - HHV-8 Serologie (Latenz-associated LANA und lytic antigene ORF65) - PCR auf HHV-8 - HIV Antikörper wiederholen bzw. HIV Viruslast bestimmen bei möglicherweise falsch negativen Antikörpernachweis. - Bei kutanem Befall beiziehen der Dermatologen - Histologie HHV-8 Therapie Therapie bei wahrscheinlicher und definitiver Diagnose: - Reduktion der Immunosuppression - Chemotherapie - Antivirale Therapie mit Ganciclovir nur bei Verdacht auf virales Syndrom. Rücksprache mit Infektiologie empfohlen. 4.2.12. Hepatitis B Die Hepatitis B bleibt lebenslänglich in den Leberzellen und kann reaktivieren bei Immunsuppression. Nach HSZT treten in 50-70% Reaktivierungen bei durchgemachter Hepatitis B auf. Patienten - Alle Patienten mit folgendenden Serostatus: - HBs Antigen und HBc Antikörper positiv - HBc Antikörper „only“ (Replikation in ca 10%) - HBs Antikörper und HBc Antikörper (je nach Studie in 50-90%) Mai 2013 133 Definitionen Replikation: Nachweis von HBV mittels PCR, in situ Hybridiesierung oder Immunhistochemie im Plasma. - Asymptomatisch - Wahrscheinliche Erkrankung - Erhöhte Transaminasen - Leberstrukturveränderung im Ultraschall, Fibroscan - Nachweis von HBV Replikation - Definitive Erkrankung - Histopathologie Diagnostik - PCR im Plasma auf HBV vor Konditionierung, dann 2-4 wöchentlich bei obengenannten Risikopatienten - Bei ansteigenden Transaminasen ohne anderen klaren Grund sollte eine HBV PCR veranlasst werden - Histologie bei Transaminasen, HBV PCR oder strukturellen Veränderungen im Ultraschall HBV Therapie Bei erhöhten Transaminasen und HBV DNA >2000 Kopien/ml sollte eine bildgebende und histologische Diagnostik nach Rücksprache mit den Gastroenterologen veranlasst werden. Therapiemöglichkeiten: Entecavir und Tenofovir Cave: bei Hepatitis B Umgebungs-Abklärung und ggf. Impfung von Angehörigen 4.2.13. Hepatitis C Patienten mit einer chronischen Hepatitis C, die mit oder ohne Therapie über 6 Monate keine Virusreplikation aufweisen, sind von der Hepatitis C geheilt. Im Unterschied zur Hepatitis B gibt es kein Reservoir für die Hepatitis C Viren. Bei Patienten, mit einer persistierenden HCV Replikation, kann eine Progression zu fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose nach 15 bzw. 20 Jahren in ca. 11% bzw. 24% auftreten. Dies unterscheidet sich nicht von nichttransplantierten Patienten. Patienten - Alle Patienten mit Nachweis von HCV Ak und nachweisbare HCV Replikation Definitionen Replikation: Nachweis von HCV mittels PCR, in situ Hybridisierung oder Immunhistochemie im Plasma. - Asymptomatisch: - Normale Transaminasen - Keine Leberstrukturveränderung im Ultraschall, Fibroscan, ev. normale Biopsie - Nachweis von HCV Replikation - Definitive Erkrankung - Histopathologie, - > 6 Monate Nachweis von HCV Replikation - Erhöhte Leberenzyme Diagnostik - Bei HCV AK positiv - PCR im Plasma auf HCV und einmalig Genotyp bestimmen - Leberstrukturveränderungen im Ultraschall, Fibroscan - Histologie - Bei Patienten, die über 6 Monate PCR negativ waren, ist eine Hepatitis C unwahrscheinlich. Deshalb sollte bei erhöhten Transaminasen nach anderen Ursachen gesucht werden und eine Biopsie angestrebt werden. HCV PCR nur bei V.a. Neuansteckung. Mai 2013 134 HCV Therapie - Eine engmaschige Monitorisierung sollte bei Langzeitüberlebenden durchgeführt werden. - Therapie nach 6 Monaten nach HSZT gemäss Rücksprache mit Hepathologen. 4.2.14 Gastrointestinale Viren Noro-, Coxsackie-, Echo-, Rota-, Adeno- und Astroviren sind die häufigsten Viren, die eine Gastroenteritis verursachen. Infektionen werden grundsätzlich fäkal-oral übertragen. Bei HSCT Patienten können beispielsweise Echoviren auch andere Organsysteme befallen wie Lunge oder ZNS. Zudem können die Symptomatik der Enteritis sowie die Virusausscheidung verlängert sein (3 Monate). Rotavirus Infekte können besonders im Kindesalter schwer verlaufen. Definitionen: - Asymptomatische Replikation - Symptomatisch Diagnostik: - PCR im Stuhl Therapie: - Symptomatisch - Kontaktisolation gemäss Hygienerichtlinien HRL 03.13 Dosistabelle Asymtomatische Replikation Valtrex (Valacyclovir) Zovirax (Acyclovir) Valcyte (Valganciclovir) 900mg po 12-h Famvir (Famciclovir) Cymevene (Ganciclovir) Foscavir (Foscarnet) Vistide (Cidofovir) 5mg/kg iv 12-h 60mg/kg iv 12-h 5mg/kg iv 1x/Wo Organerkrankung Prophylaxe Niereninsuffizienz Siehe unter HSV oder VZV Therapie (da unterschiedlich) Siehe unter HSV oder VZV Therapie Bisher keine Indikation 500mg po 12h siehe Weissbuch Infektiologie * VZV 500mg po 8h HSV 500mg po 12h Höhere Dosis bei V.a. Aciclovirresistenz 5mg/kg iv 12h 60mg/kg iv 8h oder 90mg/kg 12h 5mg/kg iv 1x/Wo 500mg po 12h 900mg 24h (grundsätzlich bei Gefahr einer Resistenzbildung nicht indiziert) 6mg/kg iv 24h 90-120mg/kg iv 24h 5mg/kg iv 1x/2 Wo PDF aufrufbar auf der Website: http://www.unispital-basel.ch/das-universitaetsspital/bereiche/medizin/ kliniken-institute-abteilungen/infektiologie-spitalhygiene/ Mai 2013 135 4.3. Pilz-Infektionen Die häufigsten invasiven Pilzinfekte sind Candidämien, hepatolienale Candidiasis und invasive Aspergillosen (pulmonal, Sinus, cerebral), seltener Infektionen mit Mucorales oder Rhizopus. 4.3.1. Candida-Stomatitis Bei klinisch manifester Candidastomatitis sollte ein Abstrich mit Differenzierung und Resistenzprüfung veranlasst werden und mit Fluconazol (Diflucan®) 200mg/d behandelt werden. Falls der Patient bereits unter Fluconazol prophylaktisch steht, soll empirisch auf Caspofungin (Cancidas®) gewechselt werden. Therapiedauer: mindestens 10 Tage. Ohne klinischen Befund sollten keine Abstriche gemacht werden. 4.3.2. Candidämie Eine Candidämie kann von den Schleimhäuten ausgehen (Stomatitis, Mucositis des GITraktes) oder von einem Katheter (Katheterinfekt). Diagnostik: bei Nachweis von Hefe in einer BK: Abnahme von erneuten BK (peripher und zentral), Fundoskopie (septische Streuherde?), Echokardiographie (Endokarditis?). Empirische Therapie in Aplasie: Caspofungin (Cancidas®): Loading dose 70mg iv, dann 50mg iv 1/d, alternativ liposomales Amphotericin B (Ambisome®) 3mg/kg iv 1/d. Nach Erhalt der Differenzierung und Resistenzprüfung soll gemäss Resistenzprüfung weiterbehandelt werden. Zentralvenöse Katheter müssen immer entfernt/gewechselt werden. Therapiedauer: 14 Tage, bei Endokarditis 4-6 Wochen Treatment options für invasive fungal infections in adults. Flückiger U, FUNGINOS; Swiss Med Wkly, 2006; 138: 447-463 4.3.3. Hepatolienale Candididasis Als Komplikation einer Candidämie kann es - typischerweise nach hämatologischer Regeneration - zur hepatolienalen Candidiasis kommen. Die Symptomatik ist unspezifisch (Fieber, evt Schmerzen im rechten Oberbauch und Anstieg der Cholestaseparameter), sonographisch oder computertomographisch lassen sich multiple kleine Abszessherde nachweisen. Die Blutkulturen bleiben meist negativ. In der Leberbiopsie histologisch/kultureller Nachweis, Sensitivität kann durch eine panfungale PCR erhöht werden. Therapie in Aplasie: Caspofungin (Cancidas®) iv, im Verlauf (ambulante Therapie) Fluconazol 400mg/d po (bei Vorhandensein einer Spezies-Identifikation oder Resistenzprüfung muss entsprechend angepasst werden). Therapiedauer mindestens 6 Monate (bis Herde im CT nicht mehr nachweisbar) 4.3.4. Invasive Schimmelpilzinfektionen Invasive Schimmelpilzinfektionen bei immunkompromittierten Patienten sind schwierig zu diagnostizieren, da der Goldstandard, der Nachweis von Pilzwachstum in sterilem Gewebe meist nicht möglich ist. Eine Einteilung nach Wahrscheinlichkeit wurde 2002 publiziert und 2008 revidiert: Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoetic stem cell transplants: An international consensus. CID; 2002; 34: 7-14 Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group; CID 2008;46:1813–21 Mai 2013 136 Definitionen Bewiesene invasive Pilzinfektion (Proven) Histo-, zytopathologischer oder kultureller Pilznachweis in sterilem Gewebe inkl. Blut (mit oder ohne Keim-Identifikation) Positives Cryptokokken-Ag im Liquor Wahrscheinliche invasive Pilzinfektion (Probable) 1 Wirtsfaktor + 1 klinisches Zeichen + 1 mykologisches Kriterium Mögliche invasive Pilzinfektion (Possible) 1 Wirtsfaktor + 1 klinisches Zeichen (ohne Mykologie) Wirtsfaktoren: - Kürzliche Neutropenie (< 0.5 x 109/l für > 10 days) mit zeitlichem Zusammenhang zum Beginn der Pilzinfektion - St.n. allogener HSCT - Prolongierte Steroidtherapie: Prednison äquivalent mit einer mittleren minimalen Dosis von 0.3 mg/kg/da für > 3 Wochen - T-zell supprimierende Therapie (z.B. Cyclosporin, TNFa-Blocker, spezifische AK (z.B. Alemtuzumab) oder Nukleosidanaloga (z.B. Fludarabine) in den letzten 90 Tagen) - Angeborene schwere Immundefizienz (z.B. chron. Granulomatose oder SCID) Klinische Faktoren: - Untere Atemwege: mindestens 1 der folgenden Zeichen im CT: Dichtes, begrenztes Infiltrat mit oder ohne Halo oder Air-crescent sign oder Kaverne - Tracheobronchitis: Tracheobronchiale Ulzeration, Knoten, Pseudomembranen, Plaques oder ‚eschar’ in der Bronchoskopie - Sinonasale Infektion: radiologische Sinusitis + mind. 1 der folgenden Zeichen: Akuter lokalisierter Schmerz (inkl. Ausstrahlung in die Augen) oder Ulkus der Nase mit ‚eschar’ (Verkrustung) oder Knochendestruktion ausgehend von den paranasalen Sinuses - ZNS Infektion: mindestens 1 von 2 Zeichen: Fokale Läsion in der Bildgebung oder meningeales Enhancement im MRI/CT - Disseminierte Candidiasis: mind. 1 von 2 Entitäten nach einer Candidämie in den letzten 2 Wo: Kleine, target-ähnliche Abszesse (bull’s-eye lesions) in Leber oder Milz. Progressive retinale Exudate in der ophthalmologischen Untersuchung Mykologische Kriterien - Direkte Tests (Zytologie, Direktpräparat, Kultur, panfungale PCR): Nachweis von Schimmelpilz im Sputum, BAL, Trachealsekret oder Sinusaspirat (mit oder ohne SpeziesIdentifikation) - Indirekte Tests (Antigen oder Zellwandbestandteile): Aspergillose: Galactomannan im Plasma, Serum, BAL oder Liquor - Invasive Pilzinfektion (ausser Cryptococcen /Zygomyceten): Beta-D-Glucan im Serum (bei uns nicht erhältlich) Therapie Possible, probable und proven Schimmelpilzinfektionen qualifizieren für einen sofortigen Therapiebeginn. Therapie-Entscheide sollten sich aber nicht alleine auf diese Kriterien stützen und können Patienten betreffen, die diese nicht erfüllen. Mai 2013 137 Die am häufigsten gefundenen Schimmelpilze (>95%) sind Aspergillen. Die beste Therapie für den Aspergillus ist Voriconazol (Vfend®) 6mg/kg loading dose 2x, dann 4mg/kg 1-0-1 (NEJM 2002). Talspiegel nach ca 5 Tagen, Ziel 1-5mg/l. Unter der initialen Therapie nehmen die Herde in der ersten Woche meist an Grösse zu, insbesondere unter dem Engraftment. Dies ist Ausdruck des Einwanderns von Leukozyten. Für Kombinationstherapien gibt es kaum Daten, eine solche kann im Einzelfall zusammen mit dem infektiologischen Konsiliardienst besprochen werden. Eine andere therapeutische (und diagnostische) Option ist eine thoraxchirurgische VATS oder Lobektomie. Eine solche sollte interdisziplinär mit Thoraxchirurgie, Infektiologie und Pneumologie diskutiert werden. Therapiedauer: - probable/proven: mindestens 3 Monate, resp. bis Infiltrate im CT weg/stabile Narben. - possible: bei typischer Bildmorphologie s.o., bei retrospektiv anderer Diagnose oder nur kleinsten Befunden: Stopp bei Ende Aplasie Seltenere Schimmelpilze Nebst den Aspergillen treten unter dem verbesserten Ueberleben der Patienten, unter Breitspektrum-Pilztherapien häufiger seltene Schimmelpilze auf. Zu diesen gehören Zygomyceten (v.a. Mucor, Rhizopus), Scedosporien und Fusarien. Es sind oft sehr schwierig zu behandelnde Infektionen, inbesondere beim neutropenen Patienten. Die empirische Therapie sollte breit (Amphotericin B, evt. Kombinationstherapie in Rücksprache mit Infektiologie) sein und an die Spezies-Identifikation und allfällige Resistenzprüfung (cave: keine etablierten Breakpoints) angepasst werden. Uebersicht: Therapie invasiver Pilzinfektionen Indikation Fieber in Neutropenie, trotz Antibiotika und Mucositis Massnahme Caspofungin (Cancidas®) 70mg loading, dann 50mg qd iv Invasive Candidose (Candidämie, hepatolienale Candidiasis) Empirisch Caspofungin (Cancidas®) 70mg iv loading, dann 50mg qd iv V.a. invasive Aspergillose (radiologisch, possible, probable or proven) Seltenere Pilze: Fusarien, Mucorales, Scedosporium Wechsel auf Fluconazol (Diflucan®) 400mg/d falls MHK < 2mg/l Voriconazole (Vfend®), iv oder p.o. iv loading: 6 mg/kg bid, dann 4 mg/kg bid. p.o. oder iv* Liposomales Amphotericin B (Ambisome®) bis Erhalt ID/Resistenzprüfung, Kommentar/Alternativen Gut verträglich. Cave Hepatopathie Stopp, wenn kein Infekt und Patient afebril Alternative: Amphotericin B Dauer: Candiämie: minimal 14 Tage; hepatolienale Candidiasis: 6 Monate resp bis Herde weg Alternative: Voriconazol* Cave: parenterale Form bei Niereninsuffizienz, Hepatopathie Alternative: Liposomales Ampho B (Ambisome®) 3mg/kg) Posaconazol (Noxafil®) 2x400mg po (4x200mg bei schlechter Absorption) Alternative: Posaconazol (Noxafil®) * Voriconazol-Tal-Spiegel nach min 5 Tagen, Ziel 1-5mg/l Mai 2013 138 Cytomegalievirus (CMV)-Infektion beim immunkompromittierten Patienten Letzte Revision: Juni 2012 1. Allgemeines 1.1. Definitionen - Latente Infektion: Nachweis von CMV IgG ohne Hinweis für Symptome. - Serokonversion/primäre Infektion: Nachweis von Antikörpern oder Virusreplikation bei einem bisher seronegativen Patienten. Kann asymptomatisch oder symptomatisch sein. - Asymptomatische Virus Replikation: Virusnachweis in einem Untersuchungsmaterial (Blut, Biopsie, Liquor, BAL, Urin) ohne klinische, laborchemische oder histologische Manifestation. - Viral Syndrome (CMV-Syndrom): Nachweis von Virusreplikation und nichtorgansspezifischen klinischen Symptomen (Fieber > 38°C). - Probable viral disease (mögliche CMV Organerkrankung): Nachweis von Virusreplikation und Symptome von begleitender Organdysfunktion. Andere Pathogene wurden ausgeschlossen. - Proven viral disease (definitive CMV-Organerkrankung): CMV Nachweis in Biopsien in Verbindung mit klinischen Symptomen und Befunden, die zu einer CMV-Erkrankung passen. 1.2. Risikogruppen - Seropositive (CMV IgG+) HIV-infizierte Patienten - Patienten nach Solidorgantransplantation (SOT): - Donor IgG+(D+)/ Rezipient IgG- (R-) > D+/R+ > D-/R+ - Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (HSCT): - D-/R+ > D+/R+ > D+/R- 2. Labordiagnostik 2.1. CMV-Serologie Nachweis von CMV-spezifischen Antikörpern IgG und/oder IgM (z. B.. ELISA). Beachte: Falsch positive IgG nach Transfusion von Immunglobulinen. Serologie ist zur Diagnose beim Immunsupprimierten ungeeignet. 2.3. CMV Isolierung (=Kultur) Testprinzip: Anzüchtung des Virus in einer Zellkultur. Das infektiöse Virus kann nach 24-48h in Zellkultur mittels Immunfluoreszenz nachgewiesen werden. Indikation: Nicht quantitativer Nachweis von CMV-Erkrankung in Biopsie oder BAL, (selten Blut [„Virämie“] oder Urin). Interpretation: Begrenzte Sensitivität, aber gute Spezifität für CMV-Organerkrankung bei Nachweis im Biopsiematerial. Für die Steuerung der Frühtherapie nicht sinnvoll. 2.4. CMV-DNA Nachweis (CMV-PCR) Testprinzip: CMV-DNA Nachweis mittels PCR Indikation: CMV-PCR zum Nachweis im Liquor, Augenkammerwasser und im EDTA-Blut. Die PCR kann wie die Antigenämie zur Steuerung von Frühtherapie und Therapieverlauf verwendet werden. Mai 2013 139 Interpretation: PCR-Nachweis von CMV-DNA im Liquor oder Kammerwasser zeigt bei passender Klinik eine CMV-Enzephalitis oder -Ventrikulitis bzw. CMV-Retinitis. Der negative prädiktive Wert der PCR in der BAL für eine CMV Pneumonitis ist hoch. Das Vorgehen auf der Isolierstation/Zellersatzambulatorium wurde festgelegt: CMV PCR Kopien/mL Vorgehen < 1’000 Wöchentliches Monitoring 1’000 – 10’000 Innerhalb einer Woche bestätigen Falls = oder ↑ Therapie beginnen Falls > 2- facher Abfall mit Therapie warten und wöchentliches Monitoring > 10’000 Therapie und Verlaufskontrolle 2xwöchentlich Bei SOT Patienten liegt der cut-off höher. Therapieentscheid ist abhängig von der Dynamik. 2.5. Nachweismethoden in der Pathologie Pathohistologie Testprinzip: Nachweis von Riesenzellen (30μm) mit einem 15μm grossen Kerneinschlusskörper „Eulenaugenkern“. Indikation: CMV-Nachweis aus Histologie (Gewebsbiopsien) oder Zytologie (z. B. BAL) Interpretation: Gute Spezifität. Direkte Immunfluoreszenz Testprinzip: Spezifische Antikörper für ein CMV spezifisches Protein werden mit dem Fluorochrom gekoppelt. Die markierten Antikörper binden spezifisch an das gesuchte Antigen auf der Probe. Indikation: Nicht quantitativer Nachweis von CMV-Infektion BAL. Interpretation: Gute Spezifität. Gefahr der Überdiagnose. Immunhistochemie (IHC) Testprinzip: CMV-spezifische Antigene werden mit Hilfe von Antikörpern im Gewebe (Biopsien) sichtbar gemacht. Indikation: Biopsiematerialien Interpretation: Gute Sensitivität und Spezifität In-situ-Hybridisierung (ISH) Testprinzip: Nachweis von CMV DNA in den Zellen in der Biopsie Indikation: Gewebsbiopsien Interpretation: Gute Sensitivität und Spezifität Mai 2013 140 3. Klinik 3.1. CMV-Syndrom" (siehe Definition oben) speziell: Ausschluss HHV-6 bei schwer immunsupprimierten Patienten 3.2. CMV-Pneumonitis Allg.: Bei SOT höchste Mortalität. Bei AIDS Patienten mit symptomatischer Pneumonie ist CMV in >95% der Fälle zusammen mit anderen Erreger nachweisbar, die als primäre Ätiologie in Frage kommen. Symptome: Dyspnoe, Tachypnoe, unproduktiver Husten, Fieber. Befunde: Hypoxämie; Thoraxröntgen: diffuse interstitielle Infiltrate. Diagnose: Nachweis einer CMV-Infektion mittels IHC, ISH oder Zellkultur aus Lungenbiopsie oder BAL in Verbindung mit klinischer Pneumonie. PCR aus BAL alleine dient nicht zur Diagnose. Der negative prädiktive Wert der PCR ist in der BAL hoch. 3.3. CMV-Colitis Symptome: Intermittierende, krampfartige Bauchschmerzen, Diarrhoe. Befunde: Endoskopisch: diffuse oder fokale Bezirke mit Erythem, Schleimhautödem und -erosionen, oft auch Hämorrhagien und Ulzerationen (0.5-1 cm ). Diagnose: In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Zellkultur. PCR aus Stuhl alleine ist nicht aussagekräftig. 3.4. CMV-Oesophagitis / -Gastritis Symptome: Dysphagie, retrosternale oder epigastrische Schmerzen. Befunde: Endoskopisch ähnliche Befunde wie unter 3.3. Diagnose: In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Zellkultur. 3.5. CMV-Hepatitis Befunde: Erhöhtes Bilirubin und/oder Transaminasen bei Ausschluss anderer Ätiologien inkl. Infektionen. Diagnose: In Biopsie CMV-Nachweis mittels IHC, ISH oder Zellkultur. 3.6. CMV-Encephalitis /-Meningoradikulitis Befunde: (Meningo-)Enzephalitis. Bildgebung nicht richtungsweisend. Diagnose: Im Liquor Nachweis von CMV mittels PCR. 3.7. CMV-Retinitis Allg.: Vor cART häufigste CMV-Organerkrankung bei HIV (CD4 < 100, Inzidenz bis zu 25%). Unter cART Immunrekonstitutions-Syndrom als Komplikation. Nach Organtransplantation sehr selten. Symptome: Unscharfes, verzerrtes Sehen, Gesichtsfeldausfälle. Befunde: Herdförmige, weissliche Retinaläsionen, Exsudate oder Hämorrhagien, oft entlang der Venen. Selten milde Uveitis. Diagnose: Fundoskopie (durch Ophthalmologen). Im Kammerwasser Nachweis von CMV mittels PCR. Mai 2013 141 4. Therapie 4.1. Allgemeines Bei immunsupprimierten Patienten sollte bei einer CMV Replikation/Erkrankung wenn immer möglich die Immunsuppression gesenkt werden. 3 unterschiedliche Strategien für die Anwendung von Virostatika: - Prophylaxe: z. B.. SOT-Patienten. Verabreichung von Virostatika an alle Patienten zur Verhinderung einer CMV-Primärinfektion, -Reinfektion oder –Reaktivierung. - Frühtherapie: z. B.. HSCT-Patienten. Monitoring und Einsatz von Virostatika, bei Nachweis einer CMV-Replikation im Blut , um nachfolgende CMV-Erkrankung zu verhindern. - Therapie: Virostatika zur Therapie des viral syndroms oder bewiesenen Organerkrankung. CMV wirksame Medikamente: Ganciclovir (Cymevene®), Valgancyclovir (Valcyte®), Foscarnet (Foscavir®) und Cidofovir (Vistide®). Dosistabelle (siehe Punkt 5). 4.2. Prophylaxe Eine Primärprophylaxe mit Valgancyclovir (Valcyte®) wird in den meisten Zentren (auch bei uns) in den ersten 3 Monaten nach SOT durchgeführt. Valcyte® ist als Prophylaxe bei SOT Patienten zugelassen. Nach HSCT wird meist keine Primärprophylaxe verabreicht (auch bei uns). Die Sekundärprophylaxe ist bei AIDS-, HSCT- und SOT-Patienten mit St. n. CMV-Organerkrankung empfohlen. Es sollte eine individuelle Risikoabwägung mit Einschätzung der Dynamik der Immundefizienz erfolgen. Gefahr der Sekundärprophylaxe ist die Entstehung von Resistenzen oder Nebenwirkungen (siehe unten). 4.2.1. Dosierung von Valcyte® für Prophylaxe bei normaler Nierenfunktion Dosis: 1x900mg /Tag (1x2 Filmtabletten zu 450 mg- zu den Mahlzeiten). Patienten: Alle Patienten nach Nieren-Tx und bei Abstossungstherapie. Ausnahme: D-/R- Patienten Dauer: Ab Tag 5 für ca. 3-4 Monate (100 Tage) 4.3. Früh- (Präemptive) Therapie Ganciclovir (Cymevene®) ist Therapie der Wahl für die präemptive Therapie. Im USB wird bei ambulanten hämatologischen Patienten in gutem AZ und asymptomatischer Replikation Valcyte als Frühtherapie (2 x 900mg po. für 2 Wochen) unter 1x/Woche Monitoring verabreicht. 4.3.1. Cymevene (Ganciclovir) 4.3.1.1. Therapeutische Dosierung von Cymevene (bei normaler Nierenfunktion) Dosierung: 5 mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 12 h Dauer: während mindestens 14 Tagen resp. bis CMV mittels PCR nicht mehr nachweisbar oder die Antigenämie negativ ist. 4.3.1.2. Dosierung bei Hämatotoxizität Bei Neutropenie <1000/ul G-CSF Gabe erwägen Bei ungenügendem Ansprechen auf G-CSF, Umstellung auf Foscarnet erwägen (s. unten) oder Therapie pausieren bis Neutrophile > 1000/ul Bei Thrombopenie <25'000/ul Therapie umstellen oder pausieren 4.3.1.3. Resistenzentwicklung Wenn die CMV Replikation/Antigenämie trotz adäquater Therapie nach 10-14 Tagen weiter ansteigt resp. nicht abnimmt, sollte an eine Resistenzbildung gedacht werden. Die CMV Resistenztestung kann im Institut Medizinische Mikrobiologie am Petersplatz (am besten nach Rücksprache mit Hans H. Hirsch oder MD Labor) veranlasst werden. Bei klinisch relevanten Cymevene-resistenten CMV ist in vielen Fällen Foscavir (Foscarnet) oder Vistide (Cidofovir) wirksam. Mai 2013 142 4.4. Therapie der CMV Organerkrankung Es existieren wenige Daten hinsichtlich Therapie und -dauer bei CMV Organerkrankungen. Grundsätzlich wird eine Therapie verabreicht bis die klinischen Symptome verschwunden sind und die Virämie nicht mehr nachweisbar ist. Anschliessend wird eine Sekundärprophylaxe (siehe unten) für ca. 3 Monate empfohlen. Zur Verabreichung der Sekundärprophylaxe sollte eine individuelle Risikoabwägung mit Einschätzung der Dynamik der Immundefizienz erfolgen. 4.4.1. Therapie der CMV-Pneumonitis nach HSCT Cymevene in Kombination mit intravenösen Immunglobulinen reduziert die Letalität der CMV-Pneumonie von >85% auf 40%-50%. Das meist publizierte Therapieschema ist wie folgt: Induktions-Th: Cymevene 5 mg/kg i.v. alle 12 Std. während 21 Tagen, kombiniert mit polyspezifischem Immunglobulinpräparat (IVIG) (z.B. Redimune) in einer Dosis 500 mg/kg i.v., jeden 2. Tag für 2 Wochen. Sekundär-P: Cymevene 5 mg/kg i.v. 1xtäglich während mindestens weiteren 14 Tagen, kombiniert mit IVIG 500 mg/kg i.v. 2 x/Woche. NB: Je nach Schweregrad der Pneumonitis kann über die Dosisintervalle und Dauer von IVIG diskutiert werden. 4.4.2. Therapie des CMV-Nachweises in der Lunge bei HIV-Infektion Studien haben gezeigt, dass bei CMV Nachweis (IF oder PCR) in der BAL eine antivirale CMV-Therapie nur dann sinnvoll ist, wenn kein anderer Keim die Klinik erklärt (z.B. PcP). 4.4.3. Therapie der CMV-Retinitis bei HIV-Infektion Induktions-Th: 2x900 mg/Tag (= 2x2 Filmtabletten zu 450 mg) per os für 3 Wochen Sekundär-P: 1x900 mg/Tag (1x2 Filmtabletten zu 450 mg) bis Immunrekonstitution 4.5. Foscavir (Foscarnet) - Zugelassen zur Therapie der CMV-Retinitis beim AIDS-Patienten - Alternative zu Cymevene zur Therapie der asymptomatischen Replikation nach HSCT, anderen CMV-Erkrankungen bei AIDS-Patienten und CMV-Organerkrankungen nach SOT (z. B. bei Cymevene/Valcyte-assoz. Leukopenie u/o Thrombopenie oder Verdacht auf eine Ganciclovir–Resistenz bei klinischer Progression der Retinitis unter langdauernder Cymevene-oder Valcyte-Therapie). Wichtigste NW: Einschränkung der Nierenfunktion bei ca. ¼ der Patienten, Hypo- oder Hyperkalzämie, Hypo- oder Hyperphosphatämie. 4.5.1. Dosierung von Foscavir (bei normaler Nierenfunktion) CMV Retinitis Induktions-Th: 60 mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 8 h während 14 Tagen oder 90mg/kg alle 12 h Sekundär-P: 90-120 mg/kg i.v. als 2-h-Infusion 1x täglich. Asymptomatische Replikation bei HSCT Patienten Induktions-Th: 60 mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 12h während mindestens 14 Tagen, bzw. keine Virämie mehr nachweisbar. WICHTIG: Parallel zu jeder Foscavir-Infusion 1’000 ml isotone Kochsalzlösung infundieren, um Niereninsuffizienzrisiko zu verringern (SOP auf Isolierstation). 4.5.2. Resistenzentwicklung Das Auftreten von Foscavir-resistenten CMV-Stämmen wird selten beschrieben. Mai 2013 143 4.6. Vistide (Cidofovir) bei normaler Nierenfunktion - Indikation sehr selten, da Gefahr der Nephrotoxizität. - Zugelassen zur Therapie der CMV Retinitis beim AIDS-Patienten. - Als Alternative bei Verdacht auf Cymevene oder Foscavir Resistenz. Induktions-Th: 5 mg/kg i.v. als 1-h-Infusion 1x/Woche für 2 Wochen. Sekundär-P: 5 mg/kg i.v. als 1-h-Infusion alle 2 Wochen Wichtigste NW: Proteinurie, Erhöhung des Serumkreatinins, Neutropenie, Fieber. Zur Senkung der Nephrotoxizität muss Cidofovir mit Probenecid (Santuril) kombiniert gegeben werden. 5. Dosistabelle Valcyte (Valganciclovir) Cymevene (Ganciclovir) Foscavir (Foscarnet) Vistide (Cidofovir) 6. Asymptomatische Replikation 900mg po 12-h 5mg/kg iv 12-h Organerkrankung Prophylaxe Bisher keine Indikation 5mg/kg iv 12-h 900mg 24-h 60mg/kg iv 12-h 60mg/kg iv 8-h oder 90mg/kg 12-h 5mg/kg iv 1x/Wo 5mg/kg iv 1x/Wo 6mg/kg iv 24-h 90120mg/kg iv 24-h 5mg/kg iv 1x/2 Wo DosisAnpassung Kompendium/ Sanford Kompendium/ Sanford Kompendium/ Sanford Kompendium/ Sanford Literatur 1. Ljungman P, Griffiths P, Paya C. Definitions of Cytomegalovirus Infections and Disease in Transplant Recipients. Clin Inf Dis 2002 ; 34 :1094-7 2. Drew WL. Cytomegalovirus infection in patients with AIDS. Clin Infect Dis1992;14:608-15 3. Boeckh M, Boivin G. Quantitation of Cytomegalovirus: Methodologic Aspects and Clinical Applications. Clin Microbiol Rev 1998; 11:533-554 4. Ngyuen Q, Champlin R, Giralt, S, et al. Late Cytomegalovirus pneumonia in adult allogenic blood and marrow transplant recipients. Clin Infect Dis 1999;28:618-23 5. Balfour HH Jr. Antiviral drugs. N Engl J Med 1999; 340:1255-68 6. Studies of Ocular Complications of AIDS Research Group. Mortality in patients with the acquired immuno-deficiency syndrome treated with either foscarnet or ganciclovir for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 1992; 326:213-220 7. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med. 2002 Apr 11;346(15):111926 8. Reusser P, Einsele H, Lee J, et al., for the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 99:1159-64 9. Len O, Gavalda J, Aguado JM et al. on behalf of RESITRA. Valgancyclovir as treatment for cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2008;46: 20-6 10. Gilbert C, Bovin G. Human cytomegalovirus resistance to antiviral drugs. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:873-83 Mai 2013 144 Impfungen bei transplantierten Patienten Letzte Revision: Juni 2012 Impfplan nach Knochenmarks-/Stammzelltransplantation Impfung Vor HSCT Nach autologer oder allogener HSCT Für di-Te und Hib: verbesserte Immunität des Empfängers durch Impfung des Spenders Wer: Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle Schema: 3 Dosen: 0, 1, 10 Mo Auffrischimpfungen: - diTe: alle 10 J (Ditanrix) - Polio: bei Reisen alle 10J AK-Messung* Umfeld INAKTIVIERTE Impfstoffe Diphterie, Tetanus, Pertussis und Polio, Hämophilus influenza Typ B INFANRIX DTPa-IPV+Hib 0.5ml i.m. (Revaxis) Pneumokokken PREVENAR-13 0.5ml i.m. (Konjugierter Impfstoff) Cave: offlabel + nicht kassenpflichtig Booster: PNEUMOVAX-23 0,5 ml i.m. (Polysaccharidimpfstoff) Influenza Konj. Impfstoff Spender+Empfänger vor HSCT: Immunität postHSCT besser (gezeigt bei Kindern bis 5J) Keine Daten INFLEXAL Berna 0,5 ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff) Hepatitis B ENGERIX B 1 ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff) Hepatitis A EPAXAL Berna 0.5ml i.m. (s.c.) Mai 2013 Impfung Spender verbessert Immunität bei Empfänger Keine Daten Wer: Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 3 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle Schema: 3 Dosen PREVENAR-13: 0, 1, 3 Mo Booster PNEUMOVAX-23: 18-24 Mo bei GVHD mit PREVENAR Wer: Alle Zeitpunkt: Ab 4-6 Mo nach HSCT Schema: 1 Dosis (erste 6 Mo nach HSCT: 0, 1 Mo) Jährlich (im Herbst/Winter) 1x solange immunsupprimiert Wer: Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle Schema: 3 Dosen: 0, 1, 10 Mo: insg. 3 Dosen Wer: Chronische Hepatopathie (zB. GVHD); Reisen in Endemiegebiete, berufliches Risiko Zeitpunkt: Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle Schema: 3 Dosen: 0, 1, 10 Mo (Schutz ≥ 20J) di-Te: Impfplan BAG 2011 <100U/L kein Schutz 100-999 kurzer Schutz ≥ 1000U/L: lang-dauernder Schutz Hib: <0.15mg/L kein Schutz 0.15-0.99 kurzer Schutz ≥ 1mg/L: lang-dauernder Schutz <0.3mg/L kein Schutz 0.3-0.9 kurzer Schutz ≥ 1mg/L: lang-dauernder Schutz Konjugierter Impfstoff für Kinder bis 5J im näheren Umfeld indiziert Nein Jährliche Impfung Familie/Betreuende solange Pat unter IS <10U/L kein Schutz 10-99U/L kurzer Schutz ≥ 100U/L: lang-dauernder Schutz Impfplan BAG 2011 Angehörige müssen bei HBV+ Patienten geimpft werden Impfplan BAG 2011 *** <20U/L kein Schutz ≥20 Schutz vorhanden 145 Impfung Vor HSCT Nach autologer oder allogener HSCT AK-Messung* Umfeld Meningokokken MENVEO 0.5ml i.m. (konjugierter quadrivalenter Impfstoff ACWY) Booster MENCEVAX ACWY 0,5ml s.c. (Polysaccharid-Impfstoff ACWY)** Keine Daten Wer: Nein Impfplan BAG 2011 FSME FSME Immun CC 0.5ml i.m. (s.c.) (inaktivierter Impfstoff) Keine Daten Humanes Papillomavirus Gardasil 0.5ml i.m. (inaktivierter Impfstoff)** Keine Daten Nein Impfplan BAG 2011 Rabies RABIPUR 1ml i.m. (inaktivierter Impfstoff) Keine Daten Nur bei beruflicher Exposition: Impfplan BAG 2011 Typhus TYPHIM i.m. od s.c. (Totimpfstoff!! erhältlich via Schweizerisches Tropeninstitut) Keine Daten INAKTIVIERTE Impfstoffe Mai 2013 Zeitpunkt: Schema: Wer: Zeitpunkt: Schema: Wer: Zeitpunkt: Schema: Wer: Zeitpunkt: Schema: Wer: Zeitpunkt: Schema: (Funktionelle) Asplenie, Schulalter, Militär:Reisen in Meningokokken-Endemie-Gebiet Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle MENVEO: 2 Dosen: 0, 6 Mo Nach 5 Jahren Auffrischimpfung mit Mencevax 1x Berufliche Exposition, Outdoor-Aktivitäten in EndemieGebieten Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle 3 Dosen: 0, 1, 10 Mo - Booster alle 10Jahre Frauen 9-26Jahre (Keine Daten nach HSCT) Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle 3 Dosen: 0, 1, 6 Mo Berufliche Exposition, Reisen (Keine Daten nach HSCT) Ohne GVHD: 6 Monate nach HSCT Mit GVHD: frühestens 1J-Kontrolle 4 Dosen: 0, 1, 2, 12 Mo Keine Daten nach HSCT; Reisen in Endemiegebiete Ohne GVHD: 12-24 Mo nach HSCT Mit GVHD: 24Mo nach HSCT 1 Dosis <0.5U/mL kein Schutz ≥ 0.5U/mL: Schutz Nein 146 Impfung Vor HSCT Nach autologer oder allogener HSCT AK-Messung* Umfeld Masern Impfung unbedingt indiziert LEBEND-Impfstoffe (CAVE Lebendimpfstoffe und IVIG: Sicherheitsabstand von 3 Monaten) Masern/Mumps/Röteln (MMR) PRIORIX 0.5ml (Lebendimpfstoff) i.m. od s.c. Keine Daten Wer: Alle Zeitpunkt: Ohne GVHD: 12 Monate nach HSCT Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert Schema: 2 Dosen: 0, 1 Mo Varicellen VARILRIX 0.5ml s.c. (Lebendimpfstoff)** Keine Daten Wer: Seronegative Empfänger Zeitpunkt: Ohne GVHD: 12 Monate nach HSCT Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert Schema: 2 Dosen: 0, 6 Mo Gelbfieber STAMARIL PASTEUR 0.5ml s.c./i.m. Keine Daten Wer: Keine Daten nach HSCT; Reisen in Endemiegebiete Zeitpunkt: Ohne GVHD: 24 Mo nach HSCT Mit GVHD: KONTRAINDIZIERT solange immunsupprimiert <250U/L kein Schutz ≥500 Schutz vorhanden Röteln <10U/L kein Schutz ≥20 Schutz vorhanden <50U/L kein Schutz 50-200 kurzer Schutz ≥ 200U/L: langdauernder Schutz Seroneg. Angehörige: 2 Dosen 0, ≥1 Mo Cave: bei ImpfAusschlag: kein Kontakt mit Patient Nein Falls Reise in Endemiegebiet unumgänglich: Ausnahmeattest ausstellen Tuberkulose BCG Mérieux Schema: 1 Dosis Heutzutage keine Indikation mehr * Quantitative AK-Messungen ‚Impfkontrolle nach HSCT’ im IMM, Petersplatz prätransplantär, nach 6 (nur ohne IS) 12, 24 und 48 Monaten. ** Bei Spitalpharmazie bestellen (Fax 52300; innerhalb 24h erhältlich) *** HBs-AK-Titer Ziel >100 IE/L nach 3 Impfungen. Falls tiefer: Vorgehen gemäss BAG-Suppl II, Anhang III www.bag.admin.ch. Anschliessend jährliche Titer: Nachimpfen, falls < 10IU/L Allgemeines: Die natürliche und Impf-Immunität gegen viele Viren und Bakterien bleibt nach HSCT trotz Transplantation von fremden/eigenen Immunzellen infolge der Konditionierungschemotherapie reduziert, insb. bei Patienten mit GVHD unter immunsuppressiver Behandlung. Impfungen müssen deswegen nach autologer/allogener HSCT neu durchgeführt werden. Da das Ansprechen auf Impfungen besonders in den ersten 6 Monaten nach HSCT schlecht ist, ist der früheste Impftermin idR nach 6 Monaten (Ausnahme Influenza und Pneumokokken). Lebendimpfstoffe sind frühestens 1Jahr nach HSCT erlaubt und bei Patienten mit GVHD und immunsuppressiven Medikamenten kontraindiziert. Antikörperkontrollen sind neu für die meisten Impfungen indiziert. Bei ungenügendem Schutz nachimpfen un erneut kontrollieren Diese Empfehlungen stützen sich ab auf die Guidelines der EBMT und ASBMT Ljungman P BMT 2009; 44;521-26; Tomblyn M; Biol Blood Marrow Transplant 2009:15: 1143-1238) Mai 2013 147 Postexpositionelle passive Immunisierung: Bei Exposition von Hepatitis A+B, Tollwut, Tetanus und Varizellen stehen spezifische Immunglobuline zur Verfügung, bei Masern-Exposition ist eine Passivimmunisierung mit Standard-IVIG möglich Empfehlung für Patienten mit anatomischer ODER funktioneller Asplenie (BAG-Bulletin, 49/2006) Wegen mangelnder Filtration und Phagozytpse von Bakterien sowie verminderter Funktionalität des Komplementsystemes kann es nach Splenektomie zu fulminanten Infektionen kommen (OPSI=overwhelming postsplenectomy syndrome) mit dem höchsten Risiko in den ersten zwei Jahren (50%) und einem lebenslangen Risiko von 5%, v.a. durch bekapselte Bakterien (Pneumokokken und Meningokokken. Seit Einführung der Impfung ist Hämophilus influenzae kein Risiko mehr. 1. Information des Patienten über Risikosituation und notwendige Vorsichtsmassnahmen. AUSWEIS 2. Impfungen: 1x PREVENAR 13; Booster (frühestens nach 8 Wochen) mit PNEUMOVAX-23 MENVEO 2x, (Abstand 4-8 Wochen), Booster mit Mencevax nach 5 Jahren Jährliche Grippeimpfung: empfohlen aufgrund des Risikos einer sekundären Pneumokokken-Infektion Zeitpunkt der Impfungen: Ohne oder zeitlich nicht limitierte Immunsuppression: Bei zeitlich limitierter Immunsuppression: 2 Wo präoperativ oder postoperativ nach kataboler Phase (vor Spitalaustritt) 1Mo nach Stop Steroide >20mg/d, 3Mo nach Stop Chemotherapie 3. Antibiotikaprophylaxe: keine Dauer-AB für Erwachsene (in Ausnahmefällen bei Splenektomie, Chemotherapie mit verschobener Impfung) Notfall-Antibiotikatherapie: Fieber u/ grippalen Symptomen: sofort Amoxicillin/Clavulansäure 3x1g po + Arztkonsultation Penicillinallergie: Clarythromycin oder Doxyzyklin oder Moxifloxacin. 2012: M. Weisser, USB Infektiologie, J. Halter, USB Hämatologie Mai 2013 148 Tropenmedizin Malaria-Richtlinien Letzte Revision: Oktober 2011 1. Allgemeines Die Abklärung und Behandlung einer Malaria muss notfallmässig erfolgen. ExpositionsAnamnese: Reisen, Bluttransfusionen, i.v. Drogenabusus, Nähe zum Flughafen, Transplantationen. Über 80% der P. falciparum-Infektionen treten innerhalb von 2-3 Monaten nach Exposition auf. Selten kann die Inkubationszeit jedoch bis zu mehr als einem Jahr betragen. 1.1. Erreger Es sind fünf humanpathogene Plasmodien bekannt (P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae und P. knowlesi), welche durch Stiche der nachtaktiven weiblichen AnophelesMücken übertragen werden können. 1.2. Klinik - Leitsymptome: Fieber (97%), Erschöpfung (98%), Schüttelfrost (78%) - (meist schweres) Krankheitsgefühl mit Allgemeinsymptomen wie Kopfschmerzen (74%), profuses Schwitzen (64%), Myalgien (34%) - Gastrointestinale Symptome: Übelkeit mit Erbrechen 27% (häufiger bei Kindern), Durchfall, Bauchschmerzen (in der Regel keine Krämpfe). Cave: - Unter Malariaprophylaxe, Antibiotikatherapie und bei semi-immunen Patienten aus Endemiegebieten kann sich die Krankheit mitigiert präsentieren (z.B. nur Kopfschmerzen, gelegentlich sogar ohne Fieber). - Nicht selten erleiden Migranten aus Afrika schwere Falciparum-Malariaerkrankungen mit hoher Parasitämie nach der Rückkehr aus ihrem Ursprungsland. 1.3. Hospitalisation In der Regel indiziert, insbesondere bei: - Falciparum-Malaria (P. falciparum) Immer bei: - Zeichen einer schweren Malaria (vgl. Tabelle 1) - Nachweis ausgereifter Parasiten (wegen Sequestration in der Peripherie und damit fehlleitender tiefer Parasitämie im Blutausstrich) - Zweifel an einer korrekten ambulanten Verlaufskontrolle (Patient kann nicht verlässlich zu Hause von Angehörigen oder Bekannten betreut und/oder bei Verschlechterung nicht sofort ins Spital gebracht werden) - Schwangerschaft, Alter ≥ 60 Jahren, schwerer Komorbidität Mai 2013 149 Tabelle1: Zeichen einer schweren Malaria / Komplikationen einer Malaria - Einschränkung des Bewusstseins - Schwere Anämie (zerebrale Malaria) - Wiederholtes Erbrechen - Parasitämie ≥2% - Azidose - Ikterus - Nierenversagen - Fieber >40°C - Hypoglykämie - akutes Nierenversagen - Hämoglobinurie - Lungenödem - DIC - Septischer Schock Patienten mit Zeichen einer schweren Malaria sind intensivstationspflichtig. 1.4. Konsilium In jedem Fall soll der tropenmedizinische oder infektiologische Konsiliarius kontaktiert werden, insbesondere bei schwerer Malaria oder bei Komplikationen. - Infektiologischer Konsiliardienst (intern: 86114 oder 061 265 25 25) - Dienstarzt Schweiz. Tropeninstitut (061 284 81 44 oder via Infektiologischer Konsiliardienst) 2. Diagnose 2.1. Blutausstrich und dicker Tropfen (EDTA-Blut und ungefärbtes Doppel) - Express Hämatologie-Labor Schweizerisches Tropeninstitut. - Bei negativem Resultat trotz Verdacht muss die Blutuntersuchung im Abstand von mehreren Stunden, am besten beim Fieberanstieg, wiederholt werden, ggf. unter empirischer Therapie, bis Resultat dreimal negativ oder andere Diagnose gesichert ist. - Unter Therapie Blutausstriche täglich 1x bis keine Parasiten mehr nachweisbar sind. Die Parasitendichte ist für die Verlaufskontrolle wichtig. Innerhalb der ersten 24 Stunden unter Therapie kann die Parasitämie noch ansteigen und bedeutet kein Therapieversagen. - Cave: Schnelltests können wegen des Prozonenphänomens (hohe Antigenkonzentration) trotz hoher Parasitämie negativ ausfallen. 2.2. Labor, Verlaufskontrolle - Thrombozyten, weisses und rotes Blutbild - tgl. Parasitämie (vgl. 2.1.) - regelmässige Blutzucker (unter Chinintherapie min. 6-stdl.) - Leber- und Nierenfunktionsparameter - Parameter der DIC - 2 Paare Blutkulturen (Ausschluss einer bakterieller Sepsis) - Urinstatus, Flüssigkeitsbilanzierung - ev. Lumbalpunktion, je nach möglicher Differentialdiagnose 2.3. Differentialdiagnose (nicht abschliessend) Diese ist abhängig von der Reiseanamnese, Exposition und Klinik. - Virale Infektionen (grippaler Infekt, Dengue, Chikungunya, HIV, CMV, EBV, Meningitis, Enzephalitis, Hepatitiden, hämorrhagisches Fieber (Gelbfieber, Lassa, Ebola)) - Bakterielle Infektionen (Sepsis, Meningitis, Typhus, Leptospirose, Rickettsiose, Syphillis, Pneumonie, Melioidose, Q-Fieber, Brucellose) - Parasitäre Infektionen (Amöbenabszess, Leishmaniose, Fascioliasis, akute Bilharziose (Katayama Fieber)) - Systemische Mykosen (Histoplasmose) - Nicht-infektiöse Ursachen Mai 2013 150 3. Therapie Im Zweifelsfall empirische Therapie gemäss Tabelle 2 (Therapie der Falciparum-Malaria) beginnen und weiterführen, bis Malaria ausgeschlossen wurde oder nicht-falciparum Plasmodien (P. vivax, ovale, malariae) als Monoinfektion nachgewiesen wurden (Therapie gemäss Tabelle 3). 3.1. Therapie der Falciparum-Malaria - Mit Ausnahme von Zentralamerika nördlich des Panamakanals ist bei Patienten aus allen tropischen Gebieten mit Chloroquin-resistenten P. falciparum zu rechnen (Stand Juli 2011). Die Therapie erfolgt daher, mit Ausnahme der besagten Gebiete immer gemäss Tabelle 2. - In verschiedenen Gebieten Südostasiens (westliche und östliche Grenzgebiete zu und von Thailand) sind multiresistente P. falciparum-Infektionen häufig. - Die Behandlung des akuten Schubs einer Chloroquin-empfindlichen Falciparum-Malaria erfolgt wie die Behandlung von P. vivax, P. ovale oder P. malariae (siehe Tabelle 3). - Therapie einer P. knowlesi-Malaria: obwohl eine Chloroquin-Therapie wirksam sein dürfte, ist wegen der raschen Replikation und der damit verbundenen Hyperparasitämie eine i.v.-Therapie mit Chinin empfohlen. Mai 2013 151 Tabelle 2: Therapie der Falciparum-Malaria (P. falciparum) Substanz Dosierung (< 90 kg KG*) und Dauer der Behandlung Falls orale Behandlung möglich: (In der Regel nicht selbe Substanz, wie für Prophylaxe verwendet) Artemether/Lumefantrin (RIAMET®) Je 4 Tabl. (20 mg/120 mg pro Tabl.) zum Zeitpunkt 0 und 8 Stunden, Tag 2 und 3 jeweils morgens und abends (= total 24 Tabl.) Alternativtherapien: 1. Atovaquon/Proguanil (MALARONE®) 2. Mefloquin (MEPHAQUIN®, LARIAM®) (zur Zeit einziges p.o.Medikament in der Schwangerschaft) 4 Tabl. (250 mg/100 mg pro Tabl.) täglich während 3 Tagen (= total 12 Tabl.) 3 Tabl. (, 250 mg pro Tabl.) sofort; nach 6-8 Std. 2 Tabl. und falls Patient >60 kg nach weiteren 6-8 Std. 1 Tabl. (Totaldosis max. 25 mg/kg) (schlechteres NW-Profil) Parenteraler Therapiebeginn (klinisch schwere Erkrankung, (Definition siehe Tabelle 1)) Artesunate i.v. (60 mg pro Ampulle) (auf der NFS gelagert) 2.4 mg/kg KG zum Zeitpunkt 0, 12, 24 Std., dann tägl. als Bolus Chinin-Dihydrochlorid (Salz) i.v. (zur Zeit einziges i.v.Medikament in der Schwangerschaft) Beginn mit „loading“Dosis: 7 mg/kg ChininSalz über 30 Min. i.v., plus Doxycyclin (VIBRAVENÖS®) oder bei Schwangeren: Clindamycin (DALACIN®) unmittelbar danach: 8-stündlich 10 mg/kg Chinin-Salz (= 8.3 mg/kg Base) über 4 Std. i.v. (Dosisreduktion (10 mg/kg 12-stdl) bei Leber- oder Niereninsuffizienz) Vorteil: Raschere Elimination der Parasiten, kein Therapierisiko für Hypoglykämie. First line i.v.-Therapie gemäss WHO. Formular für SwissMedic muss vom Patienten oder Angehörigen unterschrieben werden. Falls der Pat. zuvor eine Malariatherapie erhalten hat, soll keine „loading“-Dosis gegeben werden. Chinin-Dosis in 5 ml Mischinfusion pro kg Körpergewicht verdünnen. Chinin-Dosis über 4 Std. infundieren, abwechselnd mit 4 Std. Pause, d.h. insgesamt 3 Chinin-Infusionen pro 24 Std. 2 x 100 mg/Tag i.v. 2 x 300 mg/Tag i.v. Dauer der Infusionstherapie so lange, bis orale Therapie möglich ist, mindestens aber 48 Stunden. Gesamte Therapiedauer 7 Tage. Alternative Abschlussbehandlung nach parenteralem Therapiebeginn mit Chinin: Nach mindestens 48 Std. Chinin i.v. RIAMET® oder MALARONE® in voller therapeutischer Dosierung (mindestens 12 Std. Abstand zur letzten Chinindosis) *) 90-120 kg: 1.5-fache Dosis; über 120 kg: 2-fache Dosis (interne Dosis Richtlinien des Swiss TPH) Mai 2013 152 - 3.2. Austauschtransfusion (Gemäss Protokoll, auf dem I Laufwerk). Eine Austauschtransfusion ist bei einer initialen Parasitämie von > 30% generell empfohlen. Bei einer Parasitämie zwischen 5% und 30% und gleichzeitigem Vorliegen einer der folgenden Kriterien: GCS <10 ohne anderer Erklärung, Lactat >4 mmol/l, HCO3- <20 mmol/l, Kreatinin >250µmol/l oder PaCO2 <4.26 kPa ist eine Austauschtransfusion empfohlen, ebenso bei Patienten >60 Jahre alt, welche eine Parasitämie von >15% haben. Auf jeden Fall Rücksprache mit dem Tropeninstitut vor Indikationsstellung einer Austauschtranfusion. Therapie der Malaria tertiana (P. vivax/P. ovale) und Malaria quartana (P. malariae) - Nachgewiesene P. vivax, P. ovale oder P. malariae-Monoinfektion: Diese Malariaformen sprechen normalerweise auf Chloroquin an und können in der Regel ambulant behandelt werden. In Südostasien und Südamerika können Chloroquinresistente P. vivax-Stämme vorkommen! Schwere Verläufe kommen auch bei dieser Form der Malaria vor. - Eine Hospitalisation ist bei reduziertem AZ oder anderen Begleiterkrankungen notwendig. - Im Zweifelsfall eine Infektion mit P. falciparum annehmen und entsprechend behandeln. Tabelle 3: Therapie der Malaria tertiana (P. vivax/P. ovale) und der Malaria quartana (P. malariae) Behandlung der Blutformen: Chloroquin: Gesamtdosis 25 mg Base/kg KG verteilt über 48 h (z.B. bei 60 kg schwerem Patienten 600 mg Base initial, je 300 mg Base nach 6, 24 und 48 h). Präparate: CHLOROCHINE® = Chloroquinphosphat à 150 mg Base pro Tabl. NIVAQUINE® = Chloroquinsulfat à 100 mg Base pro Tabl. Anschliessend Eradikation der Leberformen (Hypnozoiten) - nur bei P. vivax und P. ovale und falls keine Reexposition innert 3 Monaten geplant ist: Primaquine: 30 mg Base/Tag per os für 14 Tage (> 90 kg: 0,3 mg/kg KG/Dosis) Vor Primaquinetherapie: Bestimmung der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (falls tief: Tropenmedizinisches Konsil wegen möglicher schwerer Hämolyse). Wurde kein Chloroquin zur initialen Therapie der P. vivax/ovale verwendet, soll zusätzlich zur Primaquine-Therapie tgl. 150 mg Chloroquin-Base auf Grund des synergistischen Effektes gegeben werden. Bei Chloroquineresistenz (Papua Neuguinea, Südostasien, Brasilien): RIAMET® (oder MALARONE® oder LARIAM®)(siehe Tabelle 2). Mai 2013 153 4. Meldung Bitte alle Malariapatienten an Dr. Marcel Stöckle, Klinik für Infektiologie & Spitalhygiene, Universitätsspital Basel melden ([email protected]; intern: 86635. (Erfassung aller Malariapatienten). 5. Literatur 1. Alving AS, Arnold J, Hockwald RS, Clayman CB, Dern RJ, Beutler E, Flanagan CL. Potentiation of the curative action of primaquine in vivax malaria by quinine and chloroquine. J Lab Clin Med. 1955 Aug;46(2):301-6 2. Blum J, Tichelli A, Hatz C. Diagnostische und therapeutische Probleme der Malaria tertiana. Praxis 1999, 88: 985-991 3. Cox-Singh J, Davis T Lee K et al. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening. CID 2008; 46:165-71 4. D’Acremont V, Landry P, Darioli R et al. Treatment of imported malaria in an ambulatory setting: prospective study. Brit Med J 2002; 324:875-7 5. Dondorp A, Fanello C, Hendriksen I et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet 2010; 376:1647-57 6. Hatz Ch. Malaria. In Internistische Notfälle, Editor Schoenenberger R., 2009: 296-299. 7. Nuesch R, Scheller M, Gyr N. Hospital admissions for malaria in Basel, Switzerland: an epidemiological review of 150 cases. J Travel Med 2000;7:95-7 8. Orton L., Gardner N. Drugs for treating uncomplicated malaria in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD004912 9. Riddle MS, Jackson JL, Sanders JW, Blazes DL. Exchange transfusion as an adjunct therapy in severe Plasmodium falciparum Malaria: A Meta-analysis. Clin Inf Dis 2002; 34:1192-8 10. South East Asian Quinine Artesunate Malaria Trial (SEAQUAMAT) group. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial. Lancet 2005; 366:717-25 11. Vivona S, Brewer GJ, Conrad M, Alving AS. The concurrent weekly administration of chloroquine and primaquine for the prevention of Korean vivax malaria. Bull WHO 1961; 25(2):267-269 12. WHO Guidelines for the treatment of malaria. Second edition. 2010 www.fevertravel.ch Mai 2013 154 Diverses Interpretation von Körperflüssigkeiten Letzte Revision: Januar 2011 1. Liquor cerebrospinalis Die erwähnten Befunde sind zwar typisch, ihr Fehlen schliesst jedoch die entsprechende Ätiologie nicht aus. Normal Aspekt Druck (cm H2O) Leukozyten (x 109/l) wasserklar 5-12 1-4 Glukose (% des Serumwertes) Eiweiss (g/l) Laktat (mmol/l) Direktpräparat 50-80% Virale Meningitis klar normal oder <1000 (Lympho) 50-80% 0.1-0.45 <1.6 neg. normal oder <1.6 neg. Bakterielle Meningitis trüb >20 >1000 (>70% PMN) <40% Tuberkulöse Meningitis klar-trüb normal oder <1000 (Mono und Lympho) <40% >0.45 >3.5 80% pos >0.45 >1.6 35% pos. PMN: Polymorphkernige Leukozyten 2. Synovialflüssigkeit Diagnose Normal Farbe Trübung strohgelb klar Viskosität Leukozyten (x 109/l) PMN (%) Grampräparat hoch ca. 1 < 25% neg Chron. Polyarthritis gelbgrün klar trüb flockig erniedrigt >10 >75% neg. Septische Arthritis graucrème trüb Gicht-Arthritis Arthrose milchig od. gelb trüb gelb klar erniedrigt >20 >75% meist pos. erniedrigt >5 >75% neg. hoch <2 <25% neg. Generelle Regeln für Gelenkpunktionen: - immer bestimmt werden sollen: Leukozyten-Differenzierung, Kristalle (RheumatologieLabor im Felix-Platter-Spital), sowie ein Direktpräparat und Kultur (Bakterien, Pilze, evtl. Mycobakterien) - eine Leukozytenzahl >2 x 109/l gilt als entzündlich, diskriminiert aber nicht zwischen bakterieller, viraler, parainfektiöser oder reaktiver Arthritis oder Kristallarthropathie. Je höher die Lc-Zahl (und %-Satz an PMN), desto höher der V. a. septische Arthritis. Eine Lc-Zahl >100 x 109/l ist hochgradig verdächtig auf eine septische Arthritis - der Nachweis von Kristallen im Punktat schliesst eine bakterielle Arthritis nicht aus, da die Inzidenz der bakteriellen Arthritis bei Kristallarthropathien erhöht ist (Kulturresultate abwarten) Mai 2013 155 3. Pleuraerguss Vorschlag zur Abklärung eines Pleuraergusses (NEJM 2002; 346: 1971): - Bei V.a. Transsudat (z.B. Herzinsuffizienz, Zirrhose, Lungenembolie): Bestimmung von LDH und Totalprotein (TP) - Bei V. a. Exsudat (gemäss LDH und TP): zusätzlich Zellzahl, Glucose, pH, sowie Gramfärbung und Kultur (Bakterien, Pilze, evtl. Mykobakterien) und Zytologie Argumente für einen infektiösen Erguss: - Protein >30 g/l, oder bei Hypoproteinämie: >50% des Serumwertes - Glukose <2.3 mmol/L - LDH >1000 U/L (LDH-Level korreliert mit dem Ausmass der Entzündung) - pH <7.1 - Zellen >1 x 109 Lc/L (>50% Polymorphkernige) 4. Aszites Argumente für eine bakterielle Peritonitis: - Protein >25 g/L (>32 g/L nie kardial oder zirrhotisch) - Laktat >3.7 mmol/l oder zuverlässiger: Laktat (Aszites) - Laktat (Blut) <2.2 mmol/l steril >2.2 mmol/l infiziert - Mai 2013 erlaubt die Beurteilung des Aszites-Laktats auch bei erhöhtem Serumlaktat Zellen: - <3 x 108/ml Lc Infekt ausgeschlossen, allerdings bis 2 x 109/ml Lc steriler Aszites möglich - <25% PMN Infekt ausgeschlossen, allerdings steriler Aszites in ca. 50% der Fälle - >25% PMN 156 Massnahmen bei möglicher Tollwutexposition Letzte Revision: Juni 2012 1. Tollwut (Rabies) bei Menschen - - - 2. Erreger: neurotrope RNA-Viren der Gattung Lyssavirus (Familie Rhabdoviridae) Exposition: - Speichel eines infizierten Säugetieres (Expositionsgrad nach WHO): Grad I: Berühren oder füttern von Tieren, Lecken der intakten Haut Grad II: Oberflächliche Hautläsionen ohne Blutung, Lecken von lädierten Haut Grad III: perkutane Biss- oder Kratzverletzung, Lecken der Schleimhäute - Transplantation virushaltiger Organe - Kontakt mit virushaltigem Material (im Labor; lebend-attenuierte Impfviren von Ködern) Inkubation: 20-90 Tage, im Extremfall mehrere Jahre Klinik: Prodromalstadium (Parästhesien an der Bissstelle), dann entweder enzephalitische Tollwut (Bewusstseins-/Verhaltensstörungen, Hydrophobie, Aerophobie, Konvulsionen) oder paralytische Tollwut (Lähmungen). Diagnostik: Während Inkubation nicht möglich, nach Krankheitsbeginn positiv (50-70%): - Tag 4-5: Speichel, Hirn- und Hautbiopsie vom Haaransatz des Nackens - Tag 5-8: Serum (Serokonversion) - Tag 9-16: Liquor (Serokonversion und Virusnachweis) - Wiederholung der Labordiagnostik nach 1 Woche - Postmortal: Untersuchung des Hirnstamms (Medulla oblongata, Kleinhirn, Ammonshorn; frisches unfixiertes Gewebe) Tollwut (Rabies) bei Tieren - - Mai 2013 Hauptüberträger (Reservoirtiere) und mögliche Überträger: - Terrestrische Haustiere: Hunde (wenn Population ungeimpft), Katzen, Rinder, Pferde, Schafe u.a. - Wildlebende Land-Säugetiere: Füchse, Marderhunde, Waschbären, Stinktere, Kojoten,Dachse, Bären, Nagetiere, Affen u.a. - Fledermäuse: können in sehr seltenen Fällen Tollwut auf alle anderen Wild- und Haustiere und auf den Menschen übertragen - Alle Säugetiere: empfänglich für Tollwut Infektiosität bei Hund, Katze und Frettchen: <10 Tage vor Auftreten der klinischen Symptome. Impfanamnese des Tieres nicht ausschlaggebend, da Impfversager möglich. 157 3. Epidemiologie - Weltweit (Reservoirtiere): - Hunde (tropische und subtropische Länder), Rotfüchse (Europa), Waschbären, Stinktiere und Kojoten (Nordamerika), Schakale (Afrika), Fledermäuse (weltweit). - Menschliche Tollwut-Todesfälle: >50’000/Jahr (weltweit), 281 (Europa Jahr 19772000). - Schweiz: - Seit Januar 1999 ist die Schweiz bei Landtieren tollwutfrei, seit 1998 wird keine TierTollwutimpfung mit Ködern (Lebendimpfstoff) mehr durchgeführt - Das Auftreten von terrestrischen Tollwutfällen bei Wildtieren ist unwahrscheinlich, weiterhin können jedoch Fälle bei Fledermäusen vorkommen oder tollwutinfizierte Haustiere aus dem Ausland importiert werden (v.a. aus der Türkei und Nordafrika). - Seit 1977 sind bei Menschen keine Tollwut-Todesfälle registriert. Registrierte Tollwutfälle bei Tieren in der Schweiz von 01.01.1999 bis 01.09.2005: Datum Tierart Gemeinde Kanton Bemerkung 04.09.2002 Wasserfledermaus Genève GE 24.07.2003 Hund Nyon VD Importiert aus Nordafrika (Marokko?) 4. Indikation zur postexpositionellen Tollwut-Prophylaxe (PEP), siehe Abbildung 1 - - Mai 2013 Bei Exposition des Grades II oder III (siehe oben) durch: - Säugetiere in oder aus einem Tollwutgebiet (Aufenthalt in den letzten 12 Monaten) - Hunde und Katzen, wenn das exponierte Tier krank, entwichen oder Halter unbekannt ist, oder sich in den letzten 12 Monaten in einem Tollwutgebiet aufgehalten hat. Falls das Tier 10 Tage unter tierärztlicher Kontrolle beobachtet werden kann und es gesund bleibt, kann PEP gestoppt werden. Mit der PEP kann in tollwutfreien Gebieten 48-72 Stunden nach Exposition gewartet werden, um das Tier zu finden (ausser bei kleinen Kindern und schweren Bissverletzungen am Kopf und Hals). Falls das Tier in den letzten 12 Monaten nicht in einem Tollwutgebiet war, wird das Tier 10 Tage beobachtet und PEP nur begonnen, falls Tier in dieser Periode krank wird. Bei Tollwutverdacht unverzügliche Laboruntersuchung und Meldung an Kantonstierarzt. - Fledermäuse (auch Personen, die aus dem Schlaf erwachen und eine lebende, kranke oder tote Fledermaus im gleichen Raum vorfinden) - Patienten mit vermuteter oder gesichterter Tollwut - virushaltige Materialien im Labor - Kontakt (offene Wunden, Schleimhäute) mit lebend-attenuierten Impfviren von Ködern Personen ohne präexpositioneller Impfung aktive + passive Immunisierung, Personen mit präexpositioneller Impfung nur aktive Immunisierung (Impfung). 158 5. Vorgehen bei Tollwutexposition - - - - 6. Wundbehandlung: Wunddesinfektion mit reichlich Jod-Povidon-Lösung (Betadine®, Braunol®), bei tiefen Wunden grosszügige Wundexzision, keine Wundnaht, bei Bedarf Tetanusprophylaxe und Antibiotika Aktive Immunisierung (Impfung) - Rabipur® (inaktiviertes Impfstoff) bei Personen ohne präexpositioneller Impfung: 5 Dosen an Tagen 0, 3, 7, 14 und 30 i.m. in Deltoidmuskel (Kinder und Erwachsene gleiche Dosis) - Eine Verdopplung der ersten Dosis (je 1 Dosis in kontralaterale Deltoidmuskel) bei Immunschwäche, schweren Wunden am Kopf, Exposition >48 h zurückliegend oder wenn keine passive Immunisierung möglich ist - Serokontrolle am Tag 21 (Impferfolg falls 0.5 IE/ml im Serumneutralisationstest RFFIT), 2-10 ml natives Vollblut an Schweizerische Tollwutzentrale senden (Adresse unten) Passive Immunisierung - Berirab® (humanes Tollwut-Immunglobulin): einmalig 20 IE/kg Körpergewicht (mit der ersten postexpositionellen Impfdosis) - Wenn anatomisch möglich, das ganze Volumen in, um und unter der Verletzung infiltrieren, verbleibendes Volumen i.m. in kontralateralen Deltoid oder Oberschenkel, nicht gluteal Kontraindikationen gegen Tollwut-Prophylaxe: keine (auch Schwangerschaft nicht) Isolation und Meldung - - Mai 2013 Isolation: Bei Verdacht auf Tollwuterkrankung (wie bei MRSA gemäss Hygieneordner USB). Wenn Tollwut laborgesichert ist, wird das betreuende Personal aktiv (prophylaktisch) und passiv (falls PEP nötig) immunisiert Meldepflicht: Tollwutverdacht beim Menschen an Kantonsarzt innert 24 Stunden melden (wegen Auslösen der Suche nach exponierten Menschen und Tieren) 159 7. Weitere Informationen - - Schweizerische Tollwutzentrale (Labordiagnostik und aktuelle epidemiologische Lage) → Länggassstrasse 122, 3001 Bern, Tel: 031 631 23 78, Fax: 031 631 25 34, www.cx.unibe.ch/ivv/Swiss_Rabies_Center/swiss_rabies_center.html WHO über Rabies → http://www.who.int/zoonoses/diseases/rabies/en/index.html WHO Global Health Atlas (Data Query for rabies) http://globalatlas.who.int/ Rabies Bulletin für Europa → www.who-rabies-bulletin.org Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (STIZ) → Freiestrasse 16, 8028 Zürich, Tel: 01 251 66 66, Fax: 01 252 88 33, www.toxi.ch Quelle: BAG, Supplementum X: Ordner „Infektionskrankheiten – Diagnose und Bekämpfung“ PEP: siehe „4. Indikation zur postexpositionellen Tollwut-Prophylaxe Mai 2013 160 Chirurgische Prophylaxe Letzte Revision: Dezember 2012 Allgemeine Bemerkungen Applikations-Zeitpunkt 30-60 Minuten vor Schnitt und vor Anlegen Blutsperre Während OP Wiederholung gemäss Clearance Antibiotischer Vorbehandlung Rücksprache mit infektiologischem Konsiliardienst (Tel. 86114) Endokarditisprophylaxe Gemäss Endokarditis-Ausweis entsprechend der jeweiligen Operation zusätzlich zu der üblichen antibiotischen Prophylaxe. Alternativ infektiologisches Konsil Alternativen für Penicillin- (Typ I) oder Cephalosporin-Allergie Sterile Eingriffe ohne die Verwendung von Fremdmaterial: Clindamycin: 600 mg falls KG ≤ 80 kg, 900 mg falls KG >80 kg (intraop. Intervall 6 Stunden, unabhängig von der Clearance) Operationen mit Verwendung von Fremdmaterial: Vancomycin: 20 mg/kg KG, max. 2.5 g (intraoperatives Intervall 8 Std. falls Clearance > 50 ml/min, 16 Std. falls Clearance 20-50 ml/min) Operationen mit Risiko von Kontamination mit gramnegativen Keimen Meronem: 1 g falls KG ≤ 80 kg, 2 g falls KG > 80 kg (intraoperatives Intervall 4 Stunden falls Clearance > 30 ml/min, 8 Stunden falls Clearance <30 ml/min) Mai 2013 161 Antibiotika-Prophylaxen Bereich/Eingriff Traumatologie/Orthopädie - Weichteileingriffe - Hüft-/Kniegelenkersatz - geschlossene Frakturen Antibiotikum Route Dosis ≤ 80 kg Dosis 81-160 kg Cefuroxim i.v. 1.5 g 3g Intraoperatives Intervall Clearance > 30 < 30 4 stdl. Postoperatives Procedere 8 stdl. - 1°/2° offene Frakturen 0.75 g nach 8 und 16 Std. - 3° offene Frakturen Amoxi/Clav Viszeralchirurgie - ohne Eröffnung des Colons - mit Eröffnung des Colons inkl. Appendix Gefässchirurgie - inkl. Porth-à-Cath-Einlage, Stenteinlage i.v. Cefuroxim 2.2 g 8 stdl. 1.5 g 3g 4 stdl. 8stdl. 500 mg 1000 mg 8 stdl. 8stdl. 1.5 g 3g 2.2g 2.2g 8 stdl. präemptive Therapie für 5 Tage i.v. plus Metronidazol Cefuroxim - Nierentransplantationen 4 stdl. 8 stdl. i.v. Amoxi/Clav Herzchirurgie - Einlage/Batteriewechsel Herzschrittmacher - alle übrigen Eingriffe - Herzoperationen ohne HML - Herzoperationen mit HML* 2.2 g Cefuroxim i.v. 1.5 g 3g 8 stdl. 4 stdl. 8 stdl. 8 stdl. für 24 Stunden 1.5 g i.v. alle 8 Stunden, total 6 Dosen bei Clearance > 10ml/min *oder nach Diskonnektion Lungenchirurgie ORL/Kiefer- und Gesichtschirurgie Plastische Chirurgie Neurochirurgie - Kraniotomie - Liquorfistel-Verschluss - transsphenoidale Operationen - spinale Eingriffe mit Fremdkörper - VP/VA-Shunt (Ersteinlage) Cefuroxim i.v. 1.5 g 3g Amoxi/Clav i.v. 2.2 g 2.2 g 8 stdl. Amoxi/Clav i.v. 2.2 g 2.2 g 8 stdl. 1.5 g 3g Cefuroxim 4 stdl. 4 stdl. 8 stdl. 8 stdl. i.v. - offenes Schädelhirntrauma Ceftriaxon + Rifampicin Mai 2013 2g 600 mg 12 stdl. 12 stdl. präemptive Therapie für 5 Tage 162 Antibiotika-Prophylaxe Urologie Bereich/Eingriff Harntrakt mit Darmbeteiligung - Zystektomie mit Harnableitung - Blasenaugmentation Harntrakt ohne Darmbeteiligung - radikale Prostatektomie - Pyeloplastik - Ureterozystoneostomie - TVP Rekonstruktive OP Genitale (Harnröhrenrekonstruktion) Andere OPs ohne Harntrakt - Nephrektomie - Adrenalektomie Perkutane Nephrolitholapaxie (PNL) Implantation Prothesen/Sphinkter Antibiotikum Route Dosis ≤ 80 kg Dosis 81-160 kg Cefuroxim + Metronidazol i.v. 1.5 g 500 mg 3g 1000 mg 4 stdl. 8 stdl. 8 stdl. 8 stdl. Cefuroxim i.v. 1.5 g 3g 4 stdl. 8 stdl. Intraoperatives Intervall Clearance > 30 < 30 Piperacillin / Tazobactam i.v. 4.5 g 8 stdl. Ciprofloxacin per os 500 mg 12 stdl. TMP/SMX i.v. 2 Ampullen KTP-Laservaporisation Transurethrale Prostataresektion (TUR – P) Transurethrale Blasenresektion (TUR – B) Urethrotomia interna (UTI) Ureteroskopie (URS) Ureterolitholapaxie (ULP) Transrektale sonographisch gesteuerte Biospie Extrakorporale Stosswellenlithotripsie (EWSL) Postoperatives Procedere 8 stdl. präemptive Therapie für 3 Tage 12 stdl. Beginn 2 Std präoperativ; präemptive Therapie für 5 Tage Keine Prophylaxe Literatur 1. 2. 3. 4. Mai 2013 Alexander J.W., Solomkin J.S., Edwards M.J. Updated recommendations for control of surgical site infections. Annals of Surgery 2011:253(6):1082-93 Gosselin R.A., Roberst I., Gillespie W.J. Antibiotics for preventing infection in open limb fractures. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; 1(CD003764) Hauser C.J., Adams C.A. Jr., Eachempati, S.R., Council of the Surgical Infection Society. Surgical Infection Society guideline: prophylactic antibiotic use in open fractures: an evidence-based guideline. 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