anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Bräunlich- oder gräulich-rote, runde, bikonvexe Tabletten mit der Prägung „LCE 50“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Stalevo wird bei Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen „end-of-dose“-Fluktuationen
im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem DopadecarboxylaseHemmer (DDC-Hemmer) nicht ausreichend stabilisiert sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Jede Tablette ist oral mit oder ohne eine Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Tablette
enthält eine Behandlungsdosis und darf nur als ganze Tablette angewendet werden.
Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten mittels vorsichtiger Titration von
Levodopa ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der
verfügbaren Tablettenstärken (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg oder 150/37,5/200 mg
Levodopa/Carbidopa/Entacapon) optimiert werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette Stalevo einzunehmen. Bei
Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa täglich erhalten, treten mit höherer
Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf. Während die Erfahrung mit höheren
Tagesgesamtdosen als 200 mg Carbidopa begrenzt ist, beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis von
Entacapon 2.000 mg, was einer maximalen Stalevo -Dosis von 10 Tabletten täglich entspricht.
Für gewöhnlich soll Stalevo bei Patienten angewendet werden, die bisher mit Standardpräparaten
von Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon in entsprechenden Dosen behandelt wurden.
Umstellung von Patienten, die Levodopa/DDC-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) enthaltende
Präparate und Entacapon-Tabletten anwenden, auf Stalevo
a. Patienten, die bisher mit Entacapon sowie Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa in Dosen
behandelt wurden, die den Stalevo -Tablettenstärken entsprechen, können direkt auf die
entsprechenden Stalevo -Tabletten umgestellt werden.
Zum Beispiel kann ein Patient, der bisher viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa
50/12,5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg eingenommen hat, eine Stalevo Tablette 50/12,5/200 mg viermal täglich anstelle seiner üblichen Levodopa/Carbidopa- und
Entacapon-Dosen einnehmen.
2
b.
Die Einleitung der Behandlung mit Stalevo bei Patienten, die bisher mit Entacapon und
Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die nicht Stalevo 50/12,5/200 mg (oder
100/25/200 mg bzw. 150/37,5/200 mg) Tabletten entsprechen, sollte in Form einer sorgfältigen
Titration der Dosierung von Stalevo erfolgen, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.
Die Dosierung von Stalevo sollte zu Beginn so gewählt werden, dass sie der bisher angewendeten
Tages-Gesamtdosis von Levodopa möglichst nahe kommt.
c. Die Umstellung von Patienten, die bisher mit Entacapon und einem Standardpräparat von
Levodopa/Benserazid behandelt wurden, erfolgt durch Absetzen von Levodopa/Benserazid am
Abend und erster Anwendung von Stalevo am darauffolgenden Morgen. Die zu Beginn angewendete
Stalevo -Dosis sollte die gleiche Levodopa-Menge oder etwas mehr (5-10 %) aufweisen.
Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Stalevo
Bei einigen Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“-Fluktuationen, die mit ihrer
derzeitigen Behandlung mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer nicht ausreichend
stabilisiert sind, kann die Einleitung einer Behandlung mit Stalevo in Dosen, die der bisherigen
Behandlung entsprechen, erwogen werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer
Tagesdosis von mehr als 800 mg Levodopa wird eine direkte Umstellung der Behandlung auf Stalevo
nicht empfohlen. Bei diesen Patienten ist anzuraten, die Behandlung mit einer separaten Gabe von
Entacapon-Tabletten zu beginnen und die Levodopa-Dosis, falls erforderlich, anzupassen, bevor auf
die Behandlung mit Stalevo umgestellt wird.
Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Es kann daher insbesondere bei Patienten mit
vorbestehenden Dyskinesien erforderlich sein, die Levodopa-Dosis innerhalb der ersten Tage bis
Wochen nach Aufnahme der Behandlung mit Stalevo um 10-30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis
Levodopa kann je nach klinischem Zustand des Patienten durch eine Verlängerung der
Dosierungsintervalle und/oder Verringerung der Levodopa-Menge pro Einzeldosis gesenkt werden.
Dosisanpassung im Behandlungsverlauf
Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der
Dosierungsempfehlungen eine Erhöhung der Anwendungshäufigkeit und/oder der Einsatz alternativer
Dosisstärken von Stalevo in Betracht gezogen werden.
Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von Stalevo entweder durch
Verminderung der Anwendungshäufigkeit, d. h. Verlängerung der Abstände zwischen den
Tabletteneinnahmen, oder durch Herabsetzen der Stärke von Stalevo je Anwendung verringert
werden.
Wenn andere Levodopa Präparate gleichzeitig mit Stalevo -Tabletten angewendet werden, sind die
Empfehlungen zur Höchstdosis zu befolgen.
Absetzen der Behandlung mit Stalevo: Wenn eine Behandlung mit Stalevo
(Levodopa/Carbidopa/Entacapon) abgesetzt und der Patient auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne
Entacapon umgestellt werden soll, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere
von Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter
Kontrolle zu halten.
Kinder und Jugendliche: Da Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Stalevo nicht an Patienten unter
18 Jahren geprüft wurden, kann die Anwendung des Arzneimittels bei diesen Patienten nicht
empfohlen werden.
Ältere Patienten: Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberinsuffizienz: Stalevo soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz
vorsichtig angewendet werden. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2.b).
3
Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht.
Über die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen
keine speziellen Studien vor. Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz,
einschließlich Dialysepatienten, vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2.b).
4.3
Gegenanzeigen
-
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen
Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz.
Engwinkelglaukom.
Phäochromozytom.
Gleichzeitige Anwendung von Stalevo mit nichtselektiven Monoaminoxidase- (MAO-A- und
MAO-B-)Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin).
Gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A- und eines selektiven MAO-B-Hemmers
(siehe Abschnitt 4.5).
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der
Anamnese.
-
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
-
Stalevo wird für die Behandlung von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Reaktionen nicht
empfohlen.
Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit einer schweren kardiovaskulären oder
pulmonalen Erkrankung, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Erkrankung
sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese vorsichtig
erfolgen.
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AVKnoten- oder Kammerarrhythmie sollte während des Zeitraums der ersten Dosisanpassungen
die Herzfunktion besonders engmaschig überwacht werden.
Alle mit Stalevo behandelten Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von mentalen
Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung und anderen schweren
Verhaltensauffälligkeiten sorgfältig kontrolliert werden. Patienten mit Psychosen, auch in der
Vorgeschichte, sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere
D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Stalevo sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollte
engmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der
Parkinson-Symptome hin überwacht werden.
Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Stalevo behandelt
werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf
Veränderungen des intraokularen Drucks hin überwacht wird.
Stalevo kann orthostatische Hypotonie hervorrufen. Bei Patienten, die andere Arzneimittel
einnehmen, welche eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Stalevo daher mit
Vorsicht anzuwenden.
Entacapon in Kombination mit Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und mit
Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht worden. Daher ist
beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.7).
In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Wirkungen, z. B. Dyskinesien, häufiger
bei Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin), mit
Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser
Kombination erhielten. Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweise
angepasst werden, wenn bei einem bisher nicht mit Entacapon therapierten Patienten die
Behandlung mit Stalevo begonnen wird.
In seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten Rhabdomyolyse nach schweren Dyskinesien
oder malignem neuroleptischen Syndrom (MNS) beobachtet. Daher sollte jede abrupte
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4
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4.5
Dosisminderung oder abruptes Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden,
insbesondere bei Patienten, die zusätzlich Neuroleptika erhalten. MNS, einschließlich
Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien,
Tremor), mentale Veränderungen (z. B. Erregung, Verwirrung, Koma), Hyperthermie,
Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegel
der Serum-Kreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelne
dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein. Die frühe Diagnose ist wichtig für eine
adäquate Behandlung des MNS. Nach abruptem Absetzen von Antiparkinson-Mitteln wurde
über ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches Syndrom mit Muskelsteifigkeit,
erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter SerumKreatinphosphokinase berichtet. Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in
kontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein
malignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet. Seit der
Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung über eine geringe
Zahl von Fällen berichtet, die einige ähnliche Anzeichen und Symptome zeigten. Beim Einsatz
von Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon bei einem bisher mit Stalevo behandelten
Patienten sollte der verschreibende Arzt Vorsicht walten lassen. Der Ersatz von Stalevo durch
Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon sollte langsam erfolgen; möglicherweise wird eine
Erhöhung der Levodopa-Dosis erforderlich.
Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Stalevo so lange fortgesetzt
werden, wie der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel über den Mund einnehmen darf. Muss die
Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, kann Stalevo, sobald die orale Einnahme von
Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie zuvor wieder angewendet
werden.
Während einer längeren Behandlung mit Stalevo wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberund Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antiparkinson-Mittel: Bisher liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor, die einer
gleichzeitigen Anwendung von Standard-Antiparkinson-Mitteln mit Stalevo entgegenstehen würden.
Hoch dosiertes Entacapon kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Jedoch wurde unter dem
empfohlenen Dosierungsschema (200 mg Entacapon bis zu 10-mal täglich) keine Wechselwirkung
von Entacapon mit Carbidopa beobachtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Selegilin
wurden in Mehrfachdosisstudien an Parkinson-Patienten untersucht, die mit Levodopa/DDC-Hemmer
behandelt wurden; Wechselwirkungen wurden nicht verzeichnet. Bei gemeinsamer Anwendung mit
Stalevo darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.
Bei der gleichzeitigen Anwendung folgender Arzneimittel mit einer Levodopa-Therapie ist Vorsicht
geboten:
Antihypertonika: Wenn Levodopa der Behandlung von Patienten, die bereits Antihypertonika erhalten,
hinzugefügt wird, kann es zu symptomatischer orthostatischer Hypotonie kommen. Eine
Dosisanpassung des Antihypertonikums kann erforderlich werden.
Antidepressiva: In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen
Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Nebenwirkungen einschließlich Hypertonie und Dyskinesie
berichtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Imipramin sowie zwischen Entacapon und
Moclobemid wurden in Einzeldosisstudien an gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine
pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Eine beträchtliche Anzahl von ParkinsonPatienten wurde mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon zusammen mit
verschiedenen Arzneimitteln einschließlich MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva,
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie
Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z. B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen,
Paroxetin), behandelt. Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen verzeichnet. Bei
gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Stalevo ist dennoch Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.3 sowie Abschnitt 4.4).
5
Sonstige Arzneimittel: Dopaminrezeptor-Antagonisten (z.B. einige Antipsychotika und Antiemetika),
Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Patienten,
die solche Arzneimittel zusammen mit Stalevo einnehmen, sollten engmaschig auf einen Verlust des
therapeutischen Ansprechens hin überwacht werden.
Aufgrund der in-vitro-Affinität von Entacapon zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es
potenziell zu Wechselwirkungen zwischen Stalevo und Wirkstoffen kommen, deren Metabolisierung
von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden
Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUC
von R-Warfarin im Mittel um 18 % (90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %) erhöht war. Die INR-Werte
erhöhten sich im Mittel um 13 % (90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %). Daher wird bei mit Warfarin
behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Stalevo eine Kontrolle der INR-Werte
empfohlen.
Sonstige Wechselwirkungen: Die Resorption von Stalevo kann, da Levodopa mit bestimmten
Aminosäuren konkurriert, bei einigen Patienten mit hoch eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.
Levodopa und Entacapon können im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher
müssen Stalevo und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingenommen werden
(siehe Abschnitt 4.8).
Stalevo kann bei Parkinson-Patienten angewendet werden, die Pyridoxinhydrochlorid-(Vitamin B6-)
haltige Vitaminpräparate einnehmen.
In-vitro-Daten: Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch
verschiedene andere Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Aufgrund von in-vitroStudien ist keine signifikante Verdrängung zu erwarten, wenn diese Arzneimittel in therapeutischen
Dosen angewendet werden. Dementsprechend liegen bis dato keine Hinweise auf derartige
Wechselwirkungen vor.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit einer Anwendung für die Kombination aus
Levodopa, Carbidopa und Entacapon an Schwangeren vor. Die einzelnen Wirkstoffe induzierten in
Tierstudien reproduktionstoxische Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt. Stalevo darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden,
es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Foetus.
Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung
während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei
Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die
Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen
während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Benommenheit und orthostatische
Symptome hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen
Vorsicht geboten.
Patienten, die mit Stalevo behandelt werden und bei denen Somnolenz oder Episoden plötzlich
eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen
oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund
verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B.
beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche
Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).
6
4.8
Nebenwirkungen
Im folgenden Abschnitt werden die Nebenwirkungen beschrieben, über die in Zusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa sowie mit Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer berichtet
wurde.
Levodopa/Carbidopa
Häufig auftretende Nebenwirkungen von Levodopa/Carbidopa beruhen auf der zentralen
neuropharmakologischen Aktivität von Dopamin. Diese Reaktionen können im Allgemeinen durch
eine Verminderung der Levodopa-Dosis gemildert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind
Dyskinesien einschließlich choreiformer, dystonischer und anderer unwillkürlicher Bewegungen.
Muskelzucken und Blepharospasmus können als frühe Hinweise darauf gedeutet werden, dass eine
Verminderung der Levodopa-Dosis erwogen werden sollte. Übelkeit ist eine ebenfalls in
Zusammenhang mit erhöhter zentraler dopaminerger Aktivität stehende häufige Nebenwirkung von
Levodopa/Carbidopa.
Weitere in Zusammenhang mit einer Levodopa/Carbidopa-Therapie auftretende Nebenwirkungen sind
mentale Veränderungen einschließlich paranoider Ideenbildung und psychotischer Episoden,
Depression mit oder ohne Entwicklung einer Suizidneigung sowie kognitive Dysfunktion. Der Zusatz
von Entacapon zu einer Levodopa/DDC-Hemmer-Therapie (Carbidopa oder Benserazid), d.h. die
Einleitung einer Behandlung mit Stalevo bei bisher nicht mit Entacapon behandelten Patienten, kann
manche dieser mentalen Veränderungen verschlechtern.
Weniger häufige Nebenwirkungen der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa sind kardiale
Arrhythmien und/oder Palpitationen, Episoden von orthostatischer Hypotonie, bradykinetische
Episoden („on-off-Phänomen“), Anorexie, Erbrechen, Benommenheit und Somnolenz.
Gastrointestinale Blutung, Entwicklung eines Duodenalulkus, Hypertonie, Phlebitis, Leukopenie,
hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose,
Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Parästhesien wurden unter Levodopa/Carbidopa selten beobachtet.
Selten traten unter Levodopa/Carbidopa Krampfanfälle auf; ein Kausalzusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa ist jedoch nicht gesichert.
Weitere in Zusammenhang mit Levodopa berichtete Nebenwirkungen, die somit als potenzielle
Nebenwirkungen von Stalevo anzusehen sind, umfassen:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtszunahme oder -abnahme, Ödeme.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Albträume, Halluzinationen,
Wahnvorstellungen, Agitation, Angst, Euphorie.
Erkrankungen des Nervensystems: Ataxie, Taubheitsgefühl, verstärkter Handtremor,
Muskelzuckungen, Muskelkrämpfe, Trismus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms. Weitere
potenzielle Nebenwirkungen sind Fallneigung und Gangstörungen.
Augenerkrankungen: Diplopie, Verschwommensehen, Pupillenerweiterung, okulogyrische Krisen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Mundtrockenheit, bitterer Geschmack, Sialorrhoe,
Dysphagie, Zähneknirschen, Singultus, Abdominalschmerzen und -beschwerden, Obstipation,
Diarrhöe, Flatulenz, Zungenbrennen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gesichtsrötung, vermehrtes Schwitzen,
Dunkelfärbung des Schweißes, Hautausschlag, Haarausfall.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Harnverhaltung, Harninkontinenz, Dunkelfärbung des
Urins, Priapismus.
7
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden: Schwäche, Mattigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen,
Heiserkeit, Unwohlsein, Hitzewallungen, Stimulationsgefühl, unregelmäßige Atmung, malignes
neuroleptisches Syndrom, malignes Melanom.
Entacapon
Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Entacapon hängen mit der erhöhten
dopaminergen Aktivität zusammen und treten meist zu Beginn der Behandlung auf. Das Herabsetzen
der Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen. Die
zweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, zu denen z. B.
Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhöe gehören. Entacapon kann eine
rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen, die jedoch harmlos ist.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen einer kombinierten Anwendung
von Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer sind in klinischen Studien mit Entacapon und seit der
Markteinführung von Entacapon aufgetreten:
Tabelle 1.
Nebenwirkungen*
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria
(unangenehme Träume)
Sehr selten: Agitation (Unruhe)
Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems
Sehr häufig: Dyskinesie
Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome, Benommenheit,
Dystonie, Hyperkinesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,
Obstipation, Erbrechen
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Leberfunktionstests außerhalb der Norm
Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde
Selten: erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag
Sehr selten: Urtikaria
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Verfärbung des Urins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
Häufig: Müdigkeit, verstärktes Schwitzen
Sekundäre Ereignisse
Häufig: Stürze
* Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste
Nebenwirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehr häufig
(> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle).
In einzelnen Fällen wurde über Hepatitis mit cholestatischen Erscheinungen berichtet.
Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfällen mit übermäßiger
Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhang
gebracht.
Laboruntersuchungen:
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Die folgenden Laborwert-Veränderungen wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit
Levodopa/Carbidopa berichtet und sollten daher bei der Behandlung von Patienten mit Stalevo
berücksichtigt werden:
Die Konzentrationen von Harnstoffstickstoff im Blut, Kreatinin und Harnsäure sind während der
Anwendung von Levodopa/Carbidopa häufig niedriger als unter einer Levodopa-Monotherapie.
Vorübergehende Laborwert-Veränderungen finden sich in Form von erhöhten Werten von Harnstoff
im Blut, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, Bilirubin und alkalischer Phosphatase.
Es wurde über eine Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serumglukose und
Leukozytenzahl, Bakteriurie und Hämaturie berichtet.
Sowohl unter Levodopa/Carbidopa als auch unter Levodopa-Monotherapie wurden positive CoombsTests berichtet; hämolytische Anämie ist jedoch äußerst selten.
Levodopa/Carbidopa können zu falsch-positivem Ketonnachweis bei Teststreifen-Untersuchungen des
Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Bei Einsatz von
Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich
Glukosurie.
4.9
Überdosierung
Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Stalevo entspricht weitestgehend derjenigen einer
akuten Überdosierung von Levodopa. Pyridoxin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkungen von
Stalevo nicht wirksam. Es wird zu einer stationären Aufnahme und Anwendung allgemeiner
unterstützender Maßnahmen sowie unverzüglicher Magenspülung und wiederholten Anwendungen
von Aktivkohle geraten. Dadurch kann die Elimination von Entacapon – vor allem durch eine
Verminderung der Resorption/Rückresorption aus dem Gastrointestinaltrakt - beschleunigt werden.
Die Funktionsfähigkeit des Atmungs-, Kreislauf- und Nierensystems ist engmaschig zu überwachen
und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine EKG-Überwachung sollte
eingeleitet und der Patient genau auf eine mögliche Entwicklung von Arrhythmien hin überwacht
werden. Falls erforderlich, ist eine antiarrhythmische Behandlung einzuleiten. Die Möglichkeit, dass
der Patient neben Stalevo noch weitere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen.
Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate
ATC-Code: N04BA03
Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem
Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Levodopa, der Vorläufer von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die
Erkrankungssymptome. Da Levodopa in der Peripherie stark metabolisiert wird, gelangt nur ein
geringer Anteil einer verabreichten Dosis zum Zentralnervensystem, wenn Levodopa ohne
Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.
Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den peripheren Metabolismus von
Levodopa zu Dopamin reduzieren, so dass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die
Decarboxylierung von Levodopa mit Hilfe der gleichzeitigen Anwendung eines DDC-Hemmers
vermindert, kann eine geringere Levodopa-Dosis angewendet und die Häufigkeit von
Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit herabgesetzt werden.
Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die COMT zum wichtigsten
peripheren Stoffwechselweg. Sie katalysiert die Umwandlung von Levodopa in 3-O-Methyldopa
(3-OMD), einen potenziell schädlichen Levodopa-Metaboliten. Entacapon ist ein spezifischer und
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hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in
Kombination mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa
aus dem Blut, was zu einer Zunahme der „area under the curve“ (AUC) im pharmakokinetischen Profil
von Levodopa führt. In der Folge ist das klinische Ansprechen auf jede Levodopa-Dosis verstärkt und
verlängert.
Der Nachweis der therapeutischen Wirkungen von Stalevo basiert auf zwei doppelblinden klinischen
Studien (Phase III), in denen insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo
erhielten. Die tägliche „On-Zeit“ wurde durch die Patienten in speziellen Tagebüchern aufgezeichnet.
In der ersten Studie nahm die mittlere tägliche „On-Zeit“ unter Entacapon gegenüber dem
Ausgangswert um 1 Stunde 20 Minuten (CI95% 45 Minuten; 1 Stunde 56 Minuten) zu. Dies entspricht
einer Zunahme des Anteils der täglichen „On-Zeit“ um 8,3 %. Entsprechend betrug unter Entacapon
die Abnahme der täglichen „Off-Zeit“ 24 %, gegenüber 0 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten
Studie stieg der mittlere Anteil der täglichen „On-Zeit“ um 4,5 % (CI95% 0,93 %; 7,97 %) gegenüber
dem Ausgangswert. Dies entspricht einer mittleren Zunahme der täglichen „On-Zeit“ um 35 Minuten.
Entsprechend nahm die täglich „Off-Zeit“ unter Entacapon um 18 % und unter Placebo um 5 % ab. Da
die Wirkungen von Stalevo -Tabletten mit denjenigen von Entacapon 200 mg Tabletten, die
gleichzeitig mit auf dem Markt befindlichen Carbidopa/Levodopa-Standardpräparaten in
entsprechenden Dosen angewendet wurden, vergleichbar sind, lassen sich diese Ergebnisse auch zur
Beschreibung der Wirkungen von Stalevo heranziehen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
a) Allgemeine Substanzeigenschaften
Resorption/Verteilung: Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt
erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon
werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als
Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile
beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33 %, von Carbidopa 40-70 % und von Entacapon
35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen
Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von
Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von
Levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) und Entacapon (Vdss 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa
keine Daten vorliegen.
Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10-30 % an Plasmaproteine gebunden;
Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem
Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %). In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon
andere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam)
nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren
Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.
Metabolismus und Elimination: Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metaboliten
verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung
durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte
Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von
30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.
Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10-20 %) bzw. Galle und Faeces (80-90 %)
nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von
Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im
Plasma ausmacht.
10
Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für
Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 0,6-1,3 Stunden für
Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0,4-0,7 Stunden für Entacapon bei jeweils separater
Anwendung.
Aufgrund ihrer kurzen Eliminations-Halbwertszeiten tritt bei wiederholter Anwendung keine
substantielle Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.
Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das
Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung
anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe
Abschnitt 4.5).
b)
Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten
Ältere Patienten: Nach Anwendung ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von
Levodopa bei älteren Personen stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren. Nach
Kombination von Carbidopa mit Levodopa ist jedoch die Resorption von Levodopa bei jüngeren und
älteren Personen vergleichbar, die AUC ist allerdings aufgrund der verminderten DDC-Aktivität und
langsameren Clearance bei Älteren nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es ist kein
signifikanter Unterschied in der AUC von Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45-64 Jahre)
und älteren (65-75 Jahre) Personen festzustellen.
Geschlecht: Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. In
den mit Stalevo durchgeführten pharmakokinetischen Studien war die Bioverfügbarkeit von Levodopa
bei Frauen höher als bei Männern, vorwiegend aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts,
während es hinsichtlich Carbidopa und Entacapon keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern
gab.
Leberinsuffizienz: Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in
der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2 und
4.3). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei
Patienten mit Leberinsuffizienz vor; dennoch wird angeraten, Stalevo bei Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden.
Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen
keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit
Niereninsuffizienz vor. Jedoch kann bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls
von Stalevo erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
11
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten aus den Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität,
Genotoxizität und Karzinogenität von Levodopa, Carbidopa und Entacapon allein oder in
Kombination zeigten kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen. In Studien zur
chronischen Toxizität von Entacapon wurde eine Anämie beobachtet, die höchstwahrscheinlich auf die
Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführen ist. In Studien zur
Reproduktionstoxizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer Exposition im
therapeutischen Bereich verminderte Fetengewichte und eine geringfügig verzögerte
Knochenentwicklung beobachtet. Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und
Levodopa haben viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts an Kaninchen verursacht.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Maisstärke
Mannitol (E 421)
Povidon K30 (E 1201)
Film-Überzug:
Glycerol 85 % (E 422)
Hypromellose
Magnesiumstearat
Polysorbat 80
Eisen(III)-oxid (E 172)
Sucrose
Titandioxid (E 171)
Eisenoxidhydrat x H2O (E 172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen mit Verschluss aus Polypropylen.
Packungsgrößen:
10, 30, 100 und 250 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
12
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
13
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Bräunlich- oder gräulich-rote, länglichovale Tabletten mit der Prägung „LCE 100“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Stalevo wird bei Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen „end-of-dose“-Fluktuationen
im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem DopadecarboxylaseHemmer (DDC-Hemmer) nicht ausreichend stabilisiert sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Jede Tablette ist oral mit oder ohne eine Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Tablette
enthält eine Behandlungsdosis und darf nur als ganze Tablette angewendet werden.
Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten mittels vorsichtiger Titration von
Levodopa ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der
verfügbaren Tablettenstärken (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg oder 150/37,5/200 mg
Levodopa/Carbidopa/Entacapon) optimiert werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette Stalevo einzunehmen. Bei
Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa täglich erhalten, treten mit höherer
Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf. Während die Erfahrung mit höheren
Tagesgesamtdosen als 200 mg Carbidopa begrenzt ist, beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis von
Entacapon 2.000 mg, was einer maximalen Stalevo -Dosis von 10 Tabletten täglich entspricht.
Für gewöhnlich soll Stalevo bei Patienten angewendet werden, die bisher mit Standardpräparaten
von Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon in entsprechenden Dosen behandelt wurden.
Umstellung von Patienten, die Levodopa/DDC-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) enthaltende
Präparate und Entacapon-Tabletten anwenden, auf Stalevo
a. Patienten, die bisher mit Entacapon sowie Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa in Dosen
behandelt wurden, die den Stalevo -Tablettenstärken entsprechen, können direkt auf die
entsprechenden Stalevo -Tabletten umgestellt werden.
Zum Beispiel kann ein Patient, der bisher viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa
100/25 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg eingenommen hat, eine Stalevo -Tablette
100/25/200 mg viermal täglich anstelle seiner üblichen Levodopa/Carbidopa- und Entacapon-Dosen
einnehmen.
14
b. Die Einleitung der Behandlung mit Stalevo bei Patienten, die bisher mit Entacapon und
Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die nicht Stalevo 100/25/200 mg (oder
50/12,5/200 mg bzw. 150/37,5/200 mg) Tabletten entsprechen, sollte in Form einer sorgfältigen
Titration der Dosierung von Stalevo erfolgen, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.
Die Dosierung von Stalevo sollte zu Beginn so gewählt werden, dass sie der bisher angewendeten
Tages-Gesamtdosis von Levodopa möglichst nahe kommt.
c. Die Umstellung von Patienten, die bisher mit Entacapon und einem Standardpräparat von
Levodopa/Benserazid behandelt wurden, erfolgt durch Absetzen von Levodopa/Benserazid am
Abend und erster Anwendung von Stalevo am darauffolgenden Morgen. Die zu Beginn angewendete
Stalevo -Dosis sollte die gleiche Levodopa-Menge oder etwas mehr (5-10 %) aufweisen.
Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Stalevo
Bei einigen Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“-Fluktuationen, die mit ihrer
derzeitigen Behandlung mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer nicht ausreichend
stabilisiert sind, kann die Einleitung einer Behandlung mit Stalevo in Dosen, die der bisherigen
Behandlung entsprechen, erwogen werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer
Tagesdosis von mehr als 800 mg Levodopa wird eine direkte Umstellung der Behandlung auf Stalevo
nicht empfohlen. Bei diesen Patienten ist anzuraten, die Behandlung mit einer separaten Gabe von
Entacapon-Tabletten zu beginnen und die Levodopa-Dosis, falls erforderlich, anzupassen, bevor auf
die Behandlung mit Stalevo umgestellt wird.
Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Es kann daher insbesondere bei Patienten mit
vorbestehenden Dyskinesien erforderlich sein, die Levodopa-Dosis innerhalb der ersten Tage bis
Wochen nach Aufnahme der Behandlung mit Stalevo um 10-30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis
Levodopa kann je nach klinischem Zustand des Patienten durch eine Verlängerung der
Dosierungsintervalle und/oder Verringerung der Levodopa-Menge pro Einzeldosis gesenkt werden.
Dosisanpassung im Behandlungsverlauf
Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der
Dosierungsempfehlungen eine Erhöhung der Anwendungshäufigkeit und/oder der Einsatz alternativer
Dosisstärken von Stalevo in Betracht gezogen werden.
Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von Stalevo entweder durch
Verminderung der Anwendungshäufigkeit, d. h. Verlängerung der Abstände zwischen den
Tabletteneinnahmen, oder durch Herabsetzen der Stärke von Stalevo je Anwendung verringert
werden.
Wenn andere Levodopa-Präparate gleichzeitig mit Stalevo -Tabletten angewendet werden, sind die
Empfehlungen zur Höchstdosis zu befolgen.
Absetzen der Behandlung mit Stalevo: Wenn eine Behandlung mit Stalevo
(Levodopa/Carbidopa/Entacapon) abgesetzt und der Patient auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne
Entacapon umgestellt werden soll, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere
von Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter
Kontrolle zu halten.
Kinder und Jugendliche: Da Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Stalevo nicht an Patienten unter
18 Jahren geprüft wurden, kann die Anwendung des Arzneimittels bei diesen Patienten nicht
empfohlen werden.
Ältere Patienten: Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
15
Leberinsuffizienz: Stalevo soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz
vorsichtig angewendet werden. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2.b).
Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht.
Über die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen
keine speziellen Studien vor. Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz,
einschließlich Dialysepatienten, vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2.b).
4.3
Gegenanzeigen
-
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen
Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz.
Engwinkelglaukom.
Phäochromozytom.
Gleichzeitige Anwendung von Stalevo mit nichtselektiven Monoaminoxidase- (MAO-A- und
MAO-B-)Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin).
Gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A- und eines selektiven MAO-B-Hemmers
(siehe Abschnitt 4.5).
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der
Anamnese.
-
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
-
Stalevo wird für die Behandlung von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Reaktionen nicht
empfohlen.
Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit einer schweren kardiovaskulären oder
pulmonalen Erkrankung, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Erkrankung
sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese vorsichtig
erfolgen.
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AVKnoten- oder Kammerarrhythmie sollte während des Zeitraums der ersten Dosisanpassungen
die Herzfunktion besonders engmaschig überwacht werden.
Alle mit Stalevo behandelten Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von mentalen
Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung und anderen schweren
Verhaltensauffälligkeiten sorgfältig kontrolliert werden. Patienten mit Psychosen, auch in der
Vorgeschichte, sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere
D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Stalevo sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollte
engmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der
Parkinson-Symptome hin überwacht werden.
Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Stalevo behandelt
werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf
Veränderungen des intraokularen Drucks hin überwacht wird.
Stalevo kann orthostatische Hypotonie hervorrufen. Bei Patienten, die andere Arzneimittel
einnehmen, welche eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Stalevo daher mit
Vorsicht anzuwenden.
Entacapon in Kombination mit Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und mit
Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht worden. Daher ist
beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.7).
In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Wirkungen, z. B. Dyskinesien, häufiger
bei Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin), mit
Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser
Kombination erhielten. Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweise
angepasst werden, wenn bei einem bisher nicht mit Entacapon therapierten Patienten die
Behandlung mit Stalevo begonnen wird.
-
-
-
-
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-
16
-
-
-
4.5
In seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten Rhabdomyolyse nach schweren Dyskinesien
oder malignem neuroleptischen Syndrom (MNS) beobachtet. Daher sollte jede abrupte
Dosisminderung oder abruptes Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden,
insbesondere bei Patienten, die zusätzlich Neuroleptika erhalten. MNS, einschließlich
Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien,
Tremor), mentale Veränderungen (z. B. Erregung, Verwirrung, Koma), Hyperthermie,
Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegel
der Serum-Kreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelne
dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein. Die frühe Diagnose ist wichtig für eine
adäquate Behandlung des MNS. Nach abruptem Absetzen von Antiparkinson-Mitteln wurde
über ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches Syndrom mit Muskelsteifigkeit,
erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter SerumKreatinphosphokinase berichtet. Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in
kontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein
malignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet. Seit der
Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung über eine geringe
Zahl von Fällen berichtet, die einige ähnliche Anzeichen und Symptome zeigten. Beim Einsatz
von Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon bei einem bisher mit Stalevo behandelten
Patienten sollte der verschreibende Arzt Vorsicht walten lassen. Der Ersatz von Stalevo durch
Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon sollte langsam erfolgen; möglicherweise wird eine
Erhöhung der Levodopa-Dosis erforderlich.
Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Stalevo so lange fortgesetzt
werden, wie der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel über den Mund einnehmen darf. Muss die
Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, kann Stalevo, sobald die orale Einnahme von
Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie zuvor wieder angewendet
werden.
Während einer längeren Behandlung mit Stalevo wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberund Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antiparkinson-Mittel: Bisher liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor, die einer
gleichzeitigen Anwendung von Standard-Antiparkinson-Mitteln mit Stalevo entgegenstehen würden.
Hoch dosiertes Entacapon kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Jedoch wurde unter dem
empfohlenen Dosierungsschema (200 mg Entacapon bis zu 10-mal täglich) keine Wechselwirkung
von Entacapon mit Carbidopa beobachtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Selegilin
wurden in Mehrfachdosisstudien an Parkinson-Patienten untersucht, die mit Levodopa/DDC-Hemmer
behandelt wurden; Wechselwirkungen wurden nicht verzeichnet. Bei gemeinsamer Anwendung mit
Stalevo darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.
Bei der gleichzeitigen Anwendung folgender Arzneimittel mit einer Levodopa-Therapie ist Vorsicht
geboten:
Antihypertonika: Wenn Levodopa der Behandlung von Patienten, die bereits Antihypertonika erhalten,
hinzugefügt wird, kann es zu symptomatischer orthostatischer Hypotonie kommen. Eine
Dosisanpassung des Antihypertonikums kann erforderlich werden.
Antidepressiva: In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen
Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Nebenwirkungen einschließlich Hypertonie und Dyskinesie
berichtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Imipramin sowie zwischen Entacapon und
Moclobemid wurden in Einzeldosisstudien an gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine
pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Eine beträchtliche Anzahl von ParkinsonPatienten wurde mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon zusammen mit
verschiedenen Arzneimitteln einschließlich MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva,
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie
Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z. B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen,
Paroxetin), behandelt. Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen verzeichnet. Bei
17
gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Stalevo ist dennoch Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.3 sowie Abschnitt 4.4).
Sonstige Arzneimittel: Dopaminrezeptor-Antagonisten (z. B. einige Antipsychotika und Antiemetika),
Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Patienten,
die solche Arzneimittel zusammen mit Stalevo einnehmen, sollten engmaschig auf einen Verlust des
therapeutischen Ansprechens hin überwacht werden.
Aufgrund der in-vitro-Affinität von Entacapon zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es
potenziell zu Wechselwirkungen zwischen Stalevo und Wirkstoffen kommen, deren Metabolisierung
von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden
Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUC
von R-Warfarin im Mittel um 18 % (90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %) erhöht war. Die INR-Werte
erhöhten sich im Mittel um 13 % (90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %). Daher wird bei mit Warfarin
behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Stalevo eine Kontrolle der INR-Werte
empfohlen.
Sonstige Wechselwirkungen: Die Resorption von Stalevo kann, da Levodopa mit bestimmten
Aminosäuren konkurriert, bei einigen Patienten mit hoch eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.
Levodopa und Entacapon können im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher
müssen Stalevo und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingenommen werden
(siehe Abschnitt 4.8).
Stalevo kann bei Parkinson-Patienten angewendet werden, die Pyridoxinhydrochlorid-(Vitamin B6-)
haltige Vitaminpräparate einnehmen.
In-vitro-Daten: Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch
verschiedene andere Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Aufgrund von in-vitroStudien ist keine signifikante Verdrängung zu erwarten, wenn diese Arzneimittel in therapeutischen
Dosen angewendet werden. Dementsprechend liegen bis dato keine Hinweise auf derartige
Wechselwirkungen vor.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit einer Anwendung für die Kombination aus
Levodopa, Carbidopa und Entacapon an Schwangeren vor. Die einzelnen Wirkstoffe induzierten in
Tierstudien reproduktionstoxische Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt. Stalevo darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden,
es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Foetus.
Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über. Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung
während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei
Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die
Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen
während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
18
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Benommenheit und orthostatische
Symptome hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen
Vorsicht geboten.
Patienten, die mit Stalevo behandelt werden und bei denen Somnolenz oder Episoden plötzlich
eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen
oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund
verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B.
beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche
Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).
4.8
Nebenwirkungen
Im folgenden Abschnitt werden die Nebenwirkungen beschrieben, über die in Zusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa sowie mit Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer berichtet
wurde.
Levodopa/Carbidopa
Häufig auftretende Nebenwirkungen von Levodopa/Carbidopa beruhen auf der zentralen
neuropharmakologischen Aktivität von Dopamin. Diese Reaktionen können im Allgemeinen durch
eine Verminderung der Levodopa-Dosis gemildert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind
Dyskinesien einschließlich choreiformer, dystonischer und anderer unwillkürlicher Bewegungen.
Muskelzucken und Blepharospasmus können als frühe Hinweise darauf gedeutet werden, dass eine
Verminderung der Levodopa-Dosis erwogen werden sollte. Übelkeit ist eine ebenfalls in
Zusammenhang mit erhöhter zentraler dopaminerger Aktivität stehende häufige Nebenwirkung von
Levodopa/Carbidopa.
Weitere in Zusammenhang mit einer Levodopa/Carbidopa-Therapie auftretende Nebenwirkungen sind
mentale Veränderungen einschließlich paranoider Ideenbildung und psychotischer Episoden,
Depression mit oder ohne Entwicklung einer Suizidneigung sowie kognitive Dysfunktion. Der Zusatz
von Entacapon zu einer Levodopa/DDC-Hemmer-Therapie (Carbidopa oder Benserazid), d.h. die
Einleitung einer Behandlung mit Stalevo bei bisher nicht mit Entacapon behandelten Patienten, kann
manche dieser mentalen Veränderungen verschlechtern.
Weniger häufige Nebenwirkungen der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa sind kardiale
Arrhythmien und/oder Palpitationen, Episoden von orthostatischer Hypotonie, bradykinetische
Episoden („on-off-Phänomen“), Anorexie, Erbrechen, Benommenheit und Somnolenz.
Gastrointestinale Blutung, Entwicklung eines Duodenalulkus, Hypertonie, Phlebitis, Leukopenie,
hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose,
Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Parästhesien wurden unter Levodopa/Carbidopa selten beobachtet.
Selten traten unter Levodopa/Carbidopa Krampfanfälle auf; ein Kausalzusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa ist jedoch nicht gesichert.
Weitere in Zusammenhang mit Levodopa berichtete Nebenwirkungen, die somit als potenzielle
Nebenwirkungen von Stalevo anzusehen sind, umfassen:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtszunahme oder -abnahme, Ödeme.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Albträume, Halluzinationen,
Wahnvorstellungen, Agitation, Angst, Euphorie.
19
Erkrankungen des Nervensystems: Ataxie, Taubheitsgefühl, verstärkter Handtremor,
Muskelzuckungen, Muskelkrämpfe, Trismus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms. Weitere
potenzielle Nebenwirkungen sind Fallneigung und Gangstörungen.
Augenerkrankungen: Diplopie, Verschwommensehen, Pupillenerweiterung, okulogyrische Krisen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Mundtrockenheit, bitterer Geschmack, Sialorrhoe,
Dysphagie, Zähneknirschen, Singultus, Abdominalschmerzen und -beschwerden, Obstipation,
Diarrhöe, Flatulenz, Zungenbrennen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gesichtsrötung, vermehrtes Schwitzen,
Dunkelfärbung des Schweißes, Hautausschlag, Haarausfall.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Harnverhaltung, Harninkontinenz, Dunkelfärbung des
Urins, Priapismus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden: Schwäche, Mattigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen,
Heiserkeit, Unwohlsein, Hitzewallungen, Stimulationsgefühl, unregelmäßige Atmung, malignes
neuroleptisches Syndrom, malignes Melanom.
Entacapon
Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Entacapon hängen mit der erhöhten
dopaminergen Aktivität zusammen und treten meist zu Beginn der Behandlung auf. Das Herabsetzen
der Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen. Die
zweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, zu denen z. B.
Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhöe gehören. Entacapon kann eine
rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen, die jedoch harmlos ist.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen einer kombinierten Anwendung
von Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer sind in klinischen Studien mit Entacapon und seit der
Markteinführung von Entacapon aufgetreten:
Tabelle 1.
Nebenwirkungen*
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria
(unangenehme Träume)
Sehr selten: Agitation (Unruhe)
Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems
Sehr häufig: Dyskinesie
Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome, Benommenheit,
Dystonie, Hyperkinesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,
Obstipation, Erbrechen
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Leberfunktionstests außerhalb der Norm
Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde
Selten: erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag
Sehr selten: Urtikaria
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Verfärbung des Urins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
Häufig: Müdigkeit, verstärktes Schwitzen
Sekundäre Ereignisse
20
Häufig: Stürze
* Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste
Nebenwirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehr häufig
(> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle).
In einzelnen Fällen wurde über Hepatitis mit cholestatischen Erscheinungen berichtet.
Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfällen mit übermäßiger
Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhang
gebracht.
Laboruntersuchungen:
Die folgenden Laborwert-Veränderungen wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit
Levodopa/Carbidopa berichtet und sollten daher bei der Behandlung von Patienten mit Stalevo
berücksichtigt werden:
Die Konzentrationen von Harnstoffstickstoff im Blut, Kreatinin und Harnsäure sind während der
Anwendung von Levodopa/Carbidopa häufig niedriger als unter einer Levodopa-Monotherapie.
Vorübergehende Laborwert-Veränderungen finden sich in Form von erhöhten Werten von Harnstoff
im Blut, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, Bilirubin und alkalischer Phosphatase.
Es wurde über eine Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serumglukose und
Leukozytenzahl, Bakteriurie und Hämaturie berichtet.
Sowohl unter Levodopa/Carbidopa als auch unter Levodopa-Monotherapie wurden positive CoombsTests berichtet; hämolytische Anämie ist jedoch äußerst selten.
Levodopa/Carbidopa können zu falsch-positivem Ketonnachweis bei Teststreifen-Untersuchungen des
Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Bei Einsatz von
Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich
Glukosurie.
4.9
Überdosierung
Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Stalevo entspricht weitestgehend derjenigen einer
akuten Überdosierung von Levodopa. Pyridoxin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkungen von
Stalevo nicht wirksam. Es wird zu einer stationären Aufnahme und Anwendung allgemeiner
unterstützender Maßnahmen sowie unverzüglicher Magenspülung und wiederholten Anwendungen
von Aktivkohle geraten. Dadurch kann die Elimination von Entacapon – vor allem durch eine
Verminderung der Resorption/Rückresorption aus dem Gastrointestinaltrakt - beschleunigt werden.
Die Funktionsfähigkeit des Atmungs-, Kreislauf- und Nierensystems ist engmaschig zu überwachen
und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine EKG-Überwachung sollte
eingeleitet und der Patient genau auf eine mögliche Entwicklung von Arrhythmien hin überwacht
werden. Falls erforderlich, ist eine antiarrhythmische Behandlung einzuleiten. Die Möglichkeit, dass
der Patient neben Stalevo noch weitere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen.
Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate
ATC-Code: N04BA03
21
Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem
Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Levodopa, der Vorläufer von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die
Erkrankungssymptome. Da Levodopa in der Peripherie stark metabolisiert wird, gelangt nur ein
geringer Anteil einer verabreichten Dosis zum Zentralnervensystem, wenn Levodopa ohne
Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.
Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den peripheren Metabolismus von
Levodopa zu Dopamin reduzieren, so dass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die
Decarboxylierung von Levodopa mit Hilfe der gleichzeitigen Anwendung eines DDC-Hemmers
vermindert, kann eine geringere Levodopa-Dosis angewendet und die Häufigkeit von
Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit herabgesetzt werden.
Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die COMT zum wichtigsten
peripheren Stoffwechselweg. Sie katalysiert die Umwandlung von Levodopa in 3-O-Methyldopa
(3-OMD), einen potenziell schädlichen Levodopa-Metaboliten. Entacapon ist ein spezifischer und
hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in
Kombination mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa
aus dem Blut, was zu einer Zunahme der „area under the curve“ (AUC) im pharmakokinetischen Profil
von Levodopa führt. In der Folge ist das klinische Ansprechen auf jede Levodopa-Dosis verstärkt und
verlängert.
Der Nachweis der therapeutischen Wirkungen von Stalevo basiert auf zwei doppelblinden klinischen
Studien (Phase III), in denen insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo
erhielten. Die tägliche „On-Zeit“ wurde durch die Patienten in speziellen Tagebüchern aufgezeichnet.
In der ersten Studie nahm die mittlere tägliche „On-Zeit“ unter Entacapon gegenüber dem
Ausgangswert um 1 Stunde 20 Minuten (CI95% 45 Minuten; 1 Stunde 56 Minuten) zu. Dies entspricht
einer Zunahme des Anteils der täglichen „On-Zeit“ um 8,3 %. Entsprechend betrug unter Entacapon
die Abnahme der täglichen „Off-Zeit“ 24 %, gegenüber 0 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten
Studie stieg der mittlere Anteil der täglichen „On-Zeit“ um 4,5 % (CI95% 0,93 %; 7,97 %) gegenüber
dem Ausgangswert. Dies entspricht einer mittleren Zunahme der täglichen „On-Zeit“ um 35 Minuten.
Entsprechend nahm die täglich „Off-Zeit“ unter Entacapon um 18 % und unter Placebo um 5 % ab. Da
die Wirkungen von Stalevo -Tabletten mit denjenigen von Entacapon 200 mg Tabletten, die
gleichzeitig mit auf dem Markt befindlichen Carbidopa/Levodopa-Standardpräparaten in
entsprechenden Dosen angewendet wurden, vergleichbar sind, lassen sich diese Ergebnisse auch zur
Beschreibung der Wirkungen von Stalevo heranziehen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
b) Allgemeine Substanzeigenschaften
Resorption/Verteilung: Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt
erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon
werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als
Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile
beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33 %, von Carbidopa 40-70 % und von Entacapon
35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen
Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von
Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von
Levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) und Entacapon (Vdss 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa
keine Daten vorliegen.
Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10-30 % an Plasmaproteine gebunden;
Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem
Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %). In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon
andere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam)
22
nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren
Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.
Metabolismus und Elimination: Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metaboliten
verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung
durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte
Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von
30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.
Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10-20 %) bzw. Galle und Faeces (80-90 %)
nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von
Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im
Plasma ausmacht.
Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für
Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 0,6-1,3 Stunden für
Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0,4-0,7 Stunden für Entacapon bei jeweils separater
Anwendung.
Aufgrund ihrer kurzen Eliminations-Halbwertszeiten tritt bei wiederholter Anwendung keine
substantielle Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.
Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das
Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung
anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe
Abschnitt 4.5).
b)
Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten
Ältere Patienten: Nach Anwendung ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von
Levodopa bei älteren Personen stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren. Nach
Kombination von Carbidopa mit Levodopa ist jedoch die Resorption von Levodopa bei jüngeren und
älteren Personen vergleichbar, die AUC ist allerdings aufgrund der verminderten DDC-Aktivität und
langsameren Clearance bei Älteren nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es ist kein
signifikanter Unterschied in der AUC von Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45-64 Jahre)
und älteren (65-75 Jahre) Personen festzustellen.
Geschlecht: Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. In
den mit Stalevo durchgeführten pharmakokinetischen Studien war die Bioverfügbarkeit von Levodopa
bei Frauen höher als bei Männern, vorwiegend aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts,
während es hinsichtlich Carbidopa und Entacapon keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern
gab.
Leberinsuffizienz: Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in
der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2 und
4.3). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei
Patienten mit Leberinsuffizienz vor; dennoch wird angeraten, Stalevo bei Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden.
Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen
keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit
Niereninsuffizienz vor. Jedoch kann bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls
von Stalevo erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
23
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten aus den Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität,
Genotoxizität und Karzinogenität von Levodopa, Carbidopa und Entacapon allein oder in
Kombination zeigten kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen. In Studien zur
chronischen Toxizität von Entacapon wurde eine Anämie beobachtet, die höchstwahrscheinlich auf die
Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführen ist. In Studien zur
Reproduktionstoxizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer Exposition im
therapeutischen Bereich verminderte Fetengewichte und eine geringfügig verzögerte
Knochenentwicklung beobachtet. Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und
Levodopa haben viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts an Kaninchen verursacht.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Maisstärke
Mannitol (E 421)
Povidon K30 (E 1201)
Film-Überzug:
Glycerol 85 % (E 422)
Hypromellose
Magnesiumstearat
Polysorbat 80
Eisen(III)-oxid (E 172)
Sucrose
Titandioxid (E 171)
Eisenoxidhydrat x H2O (E 172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen mit Verschluss aus Polypropylen.
Packungsgrößen:
10, 30, 100 und 250 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Hinweise für die Handhabung
24
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
25
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Bräunlich- oder gräulich-rote, rundovale Tabletten mit der Prägung „LCE 150“ auf einer Seite.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Stalevo wird bei Patienten mit Morbus Parkinson eingesetzt, bei denen „end-of-dose“-Fluktuationen
im Krankheitsbild auftreten, die durch eine Behandlung mit Levodopa und einem DopadecarboxylaseHemmer (DDC-Hemmer) nicht ausreichend stabilisiert sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Jede Tablette ist oral mit oder ohne eine Mahlzeit einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Eine Tablette
enthält eine Behandlungsdosis und darf nur als ganze Tablette angewendet werden.
Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten mittels vorsichtiger Titration von
Levodopa ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der
verfügbaren Tablettenstärken (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg oder 150/37,5/200 mg
Levodopa/Carbidopa/Entacapon) optimiert werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, je Anwendung nur eine Tablette Stalevo einzunehmen. Bei
Patienten, die weniger als 70-100 mg Carbidopa täglich erhalten, treten mit höherer
Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf. Während die Erfahrung mit höheren
Tagesgesamtdosen als 200 mg Carbidopa begrenzt ist, beträgt die empfohlene Tageshöchstdosis von
Entacapon 2.000 mg, was einer maximalen Stalevo -Dosis von 10 Tabletten täglich entspricht.
Für gewöhnlich soll Stalevo bei Patienten angewendet werden, die bisher mit Standardpräparaten
von Levodopa/DDC-Hemmer und Entacapon in entsprechenden Dosen behandelt wurden.
Umstellung von Patienten, die Levodopa/DDC-Hemmer (Carbidopa oder Benserazid) enthaltende
Präparate und Entacapon-Tabletten anwenden, auf Stalevo
a. Patienten, die bisher mit Entacapon sowie Standardpräparaten von Levodopa/Carbidopa in Dosen
behandelt wurden, die den Stalevo -Tablettenstärken entsprechen, können direkt auf die
entsprechenden Stalevo -Tabletten umgestellt werden.
Zum Beispiel kann ein Patient, der bisher viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa
150/37,5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg eingenommen hat, eine Stalevo Tablette 150/37,5/200 mg viermal täglich anstelle seiner üblichen Levodopa/Carbidopa- und
Entacapon-Dosen einnehmen.
b. Die Einleitung der Behandlung mit Stalevo bei Patienten, die bisher mit Entacapon und
Levodopa/Carbidopa in Dosen behandelt wurden, die nicht Stalevo 150/37,5/200 mg (oder
26
50/12,5/200 mg bzw. 100/25/200 mg) Tabletten entsprechen, sollte in Form einer sorgfältigen
Titration der Dosierung von Stalevo erfolgen, um ein optimales klinisches Ansprechen zu erreichen.
Die Dosierung von Stalevo sollte zu Beginn so gewählt werden, dass sie der bisher angewendeten
Tages-Gesamtdosis von Levodopa möglichst nahe kommt.
c. Die Umstellung von Patienten, die bisher mit Entacapon und einem Standardpräparat von
Levodopa/Benserazid behandelt wurden, erfolgt durch Absetzen von Levodopa/Benserazid am
Abend und erster Anwendung von Stalevo am darauffolgenden Morgen. Die zu Beginn angewendete
Stalevo -Dosis sollte die gleiche Levodopa-Menge oder etwas mehr (5-10 %) aufweisen.
Umstellung von derzeit nicht mit Entacapon behandelten Patienten auf Stalevo
Bei einigen Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“-Fluktuationen, die mit ihrer
derzeitigen Behandlung mit Standardpräparaten von Levodopa/DDC-Hemmer nicht ausreichend
stabilisiert sind, kann die Einleitung einer Behandlung mit Stalevo in Dosen, die der bisherigen
Behandlung entsprechen, erwogen werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer
Tagesdosis von mehr als 800 mg Levodopa wird eine direkte Umstellung der Behandlung auf Stalevo
Stalevo nicht empfohlen. Bei diesen Patienten ist anzuraten, die Behandlung mit einer separaten Gabe
von Entacapon-Tabletten zu beginnen und die Levodopa-Dosis, falls erforderlich, anzupassen, bevor
auf die Behandlung mit Stalevo umgestellt wird.
Entacapon verstärkt die Wirkung von Levodopa. Es kann daher insbesondere bei Patienten mit
vorbestehenden Dyskinesien erforderlich sein, die Levodopa-Dosis innerhalb der ersten Tage bis
Wochen nach Aufnahme der Behandlung mit Stalevo um 10-30 % zu reduzieren. Die Tagesdosis
Levodopa kann je nach klinischem Zustand des Patienten durch eine Verlängerung der
Dosierungsintervalle und/oder Verringerung der Levodopa-Menge pro Einzeldosis gesenkt werden.
Dosisanpassung im Behandlungsverlauf
Wird eine höhere Levodopa-Dosis erforderlich, sollte unter Berücksichtigung der
Dosierungsempfehlungen eine Erhöhung der Anwendungshäufigkeit und/oder der Einsatz alternativer
Dosisstärken von Stalevo in Betracht gezogen werden.
Wird weniger Levodopa gebraucht, sollte die Tages-Gesamtdosis von Stalevo entweder durch
Verminderung der Anwendungshäufigkeit, d. h. Verlängerung der Abstände zwischen den
Tabletteneinnahmen, oder durch Herabsetzen der Stärke von Stalevo je Anwendung verringert
werden.
Wenn andere Levodopa-Präparate gleichzeitig mit Stalevo -Tabletten angewendet werden, sind die
Empfehlungen zur Höchstdosis zu befolgen.
Absetzen der Behandlung mit Stalevo: Wenn eine Behandlung mit Stalevo
(Levodopa/Carbidopa/Entacapon) abgesetzt und der Patient auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne
Entacapon umgestellt werden soll, muss die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel, insbesondere
von Levodopa, angepasst werden, um die Symptome der Parkinson-Krankheit ausreichend unter
Kontrolle zu halten.
Kinder und Jugendliche: Da Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Stalevo nicht an Patienten unter
18 Jahren geprüft wurden, kann die Anwendung des Arzneimittels bei diesen Patienten nicht
empfohlen werden.
Ältere Patienten: Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberinsuffizienz: Stalevo soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz
vorsichtig angewendet werden. Eine Dosisverringerung kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 5.2.b).
27
Niereninsuffizienz: Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht.
Über die Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen
keine speziellen Studien vor. Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz,
einschließlich Dialysepatienten, vorsichtig angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2.b).
4.3
Gegenanzeigen
-
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen
Bestandteile.
Schwere Leberinsuffizienz.
Engwinkelglaukom.
Phäochromozytom.
Gleichzeitige Anwendung von Stalevo mit nichtselektiven Monoaminoxidase- (MAO-A- und
MAO-B-)Hemmern (z. B. Phenelzin, Tranylcypromin).
Gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A- und eines selektiven MAO-B-Hemmers
(siehe Abschnitt 4.5).
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der
Anamnese.
-
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
-
Stalevo wird für die Behandlung von arzneimittelinduzierten extrapyramidalen Reaktionen nicht
empfohlen.
Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit einer schweren kardiovaskulären oder
pulmonalen Erkrankung, Bronchialasthma, einer Nieren-, Leber- oder endokrinen Erkrankung
sowie bei Patienten mit peptischen Ulzera oder Krampfanfällen in der Anamnese vorsichtig
erfolgen.
Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und residualer Vorhof-, AVKnoten- oder Kammerarrhythmie sollte während des Zeitraums der ersten Dosisanpassungen
die Herzfunktion besonders engmaschig überwacht werden.
Alle mit Stalevo behandelten Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung von mentalen
Veränderungen, Depressionen mit Suizidneigung und anderen schweren
Verhaltensauffälligkeiten sorgfältig kontrolliert werden. Patienten mit Psychosen, auch in der
Vorgeschichte, sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Die gleichzeitige Anwendung dopaminrezeptorenblockierender Antipsychotika, insbesondere
D2-Rezeptor-Antagonisten, mit Stalevo sollte vorsichtig erfolgen und der Patient sollte
engmaschig auf einen Verlust der Antiparkinson-Wirkung bzw. eine Verschlechterung der
Parkinson-Symptome hin überwacht werden.
Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Stalevo behandelt
werden, vorausgesetzt, dass der Augeninnendruck gut kontrolliert und der Patient sorgfältig auf
Veränderungen des intraokularen Drucks hin überwacht wird.
Stalevo kann orthostatische Hypotonie hervorrufen. Bei Patienten, die andere Arzneimittel
einnehmen, welche eine orthostatische Hypotonie hervorrufen können, ist Stalevo daher mit
Vorsicht anzuwenden.
Entacapon in Kombination mit Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Somnolenz und mit
Episoden plötzlich eintretender Schlafanfälle in Zusammenhang gebracht worden. Daher ist
beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.7).
In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Wirkungen, z. B. Dyskinesien, häufiger
bei Patienten auf, die Entacapon zusammen mit Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin), mit
Selegilin oder mit Amantadin erhielten, verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser
Kombination erhielten. Die Dosierung anderer Antiparkinson-Mittel muss möglicherweise
angepasst werden, wenn bei einem bisher nicht mit Entacapon therapierten Patienten die
Behandlung mit Stalevo begonnen wird.
In seltenen Fällen wurde bei Parkinson-Patienten Rhabdomyolyse nach schweren Dyskinesien
oder malignem neuroleptischen Syndrom (MNS) beobachtet. Daher sollte jede abrupte
Dosisminderung oder abruptes Absetzen von Levodopa engmaschig überwacht werden,
-
-
-
-
-
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-
28
-
-
4.5
insbesondere bei Patienten, die zusätzlich Neuroleptika erhalten. MNS, einschließlich
Rhabdomyolyse und Hyperthermie, ist durch motorische Symptome (Rigor, Myoklonien,
Tremor), mentale Veränderungen (z. B. Erregung, Verwirrung, Koma), Hyperthermie,
Störungen des autonomen Nervensystems (Tachykardie, labiler Blutdruck) und erhöhte Spiegel
der Serum-Kreatinphosphokinase gekennzeichnet. Im Einzelfall können jeweils nur einzelne
dieser Symptome und/oder Befunde auffällig sein. Die frühe Diagnose ist wichtig für eine
adäquate Behandlung des MNS. Nach abruptem Absetzen von Antiparkinson-Mitteln wurde
über ein dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnliches Syndrom mit Muskelsteifigkeit,
erhöhter Körpertemperatur, mentalen Veränderungen und erhöhter SerumKreatinphosphokinase berichtet. Im Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung in
kontrollierten Studien, bei denen Entacapon abrupt abgesetzt wurde, wurde weder über ein
malignes neuroleptisches Syndrom noch über Rhabdomyolyse berichtet. Seit der
Markteinführung wurde in Zusammenhang mit der Entacapon-Behandlung über eine geringe
Zahl von Fällen berichtet, die einige ähnliche Anzeichen und Symptome zeigten. Beim Einsatz
von Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon bei einem bisher mit Stalevo behandelten
Patienten sollte der verschreibende Arzt Vorsicht walten lassen. Der Ersatz von Stalevo durch
Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon sollte langsam erfolgen; möglicherweise wird eine
Erhöhung der Levodopa-Dosis erforderlich.
Wenn eine Vollnarkose erforderlich ist, kann die Behandlung mit Stalevo so lange fortgesetzt
werden, wie der Patient Flüssigkeit und Arzneimittel über den Mund einnehmen darf. Muss die
Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, kann Stalevo, sobald die orale Einnahme von
Arzneimitteln wieder möglich ist, in der gleichen Dosierung wie zuvor wieder angewendet
werden.
Während einer längeren Behandlung mit Stalevo wird eine regelmäßige Kontrolle der Leberund Nierenfunktion sowie der hämatopoetischen und kardiovaskulären Funktionen empfohlen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antiparkinson-Mittel: Bisher liegen keine Hinweise auf Wechselwirkungen vor, die einer
gleichzeitigen Anwendung von Standard-Antiparkinson-Mitteln mit Stalevo entgegenstehen würden.
Hoch dosiertes Entacapon kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Jedoch wurde unter dem
empfohlenen Dosierungsschema (200 mg Entacapon bis zu 10-mal täglich) keine Wechselwirkung
von Entacapon mit Carbidopa beobachtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Selegilin
wurden in Mehrfachdosisstudien an Parkinson-Patienten untersucht, die mit Levodopa/DDC-Hemmer
behandelt wurden; Wechselwirkungen wurden nicht verzeichnet. Bei gemeinsamer Anwendung mit
Stalevo darf die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.
Bei der gleichzeitigen Anwendung folgender Arzneimittel mit einer Levodopa-Therapie ist Vorsicht
geboten:
Antihypertonika: Wenn Levodopa der Behandlung von Patienten, die bereits Antihypertonika erhalten,
hinzugefügt wird, kann es zu symptomatischer orthostatischer Hypotonie kommen. Eine
Dosisanpassung des Antihypertonikums kann erforderlich werden.
Antidepressiva: In seltenen Fällen wurden bei gleichzeitiger Anwendung von trizyklischen
Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Nebenwirkungen einschließlich Hypertonie und Dyskinesie
berichtet. Wechselwirkungen zwischen Entacapon und Imipramin sowie zwischen Entacapon und
Moclobemid wurden in Einzeldosisstudien an gesunden Probanden untersucht. Es wurden keine
pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Eine beträchtliche Anzahl von ParkinsonPatienten wurde mit der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon zusammen mit
verschiedenen Arzneimitteln einschließlich MAO-A-Hemmern, trizyklischen Antidepressiva,
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern wie Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie
Substanzen, die durch COMT metabolisiert werden (z. B. solche, die eine Katecholgruppe besitzen,
Paroxetin), behandelt. Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen verzeichnet. Bei
gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Stalevo ist dennoch Vorsicht geboten (siehe auch
Abschnitt 4.3 sowie Abschnitt 4.4).
29
Sonstige Arzneimittel: Dopaminrezeptor-Antagonisten (z. B. einige Antipsychotika und Antiemetika),
Phenytoin und Papaverin können die therapeutische Wirkung von Levodopa herabsetzen. Patienten,
die solche Arzneimittel zusammen mit Stalevo einnehmen, sollten engmaschig auf einen Verlust des
therapeutischen Ansprechens hin überwacht werden.
Aufgrund der in-vitro-Affinität von Entacapon zu Cytochrom P450 2C9 (siehe Abschnitt 5.2) kann es
potenziell zu Wechselwirkungen zwischen Stalevo und Wirkstoffen kommen, deren Metabolisierung
von diesem Isoenzym abhängig ist, wie z. B. S-Warfarin. In einer Interaktionsstudie an gesunden
Probanden veränderte Entacapon jedoch nicht die Plasmaspiegel von S-Warfarin, während die AUC
von R-Warfarin im Mittel um 18 % (90 % Konfidenzintervall 11 %-26 %) erhöht war. Die INR-Werte
erhöhten sich im Mittel um 13 % (90 % Konfidenzintervall 6 %-19 %). Daher wird bei mit Warfarin
behandelten Patienten zu Beginn der Behandlung mit Stalevo eine Kontrolle der INR-Werte
empfohlen.
Sonstige Wechselwirkungen: Die Resorption von Stalevo kann, da Levodopa mit bestimmten
Aminosäuren konkurriert, bei einigen Patienten mit hoch eiweißreicher Ernährung eingeschränkt sein.
Levodopa und Entacapon können im Magen-Darm-Trakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden. Daher
müssen Stalevo und Eisenpräparate im Abstand von mindestens 2-3 Stunden eingenommen werden
(siehe Abschnitt 4.8).
Stalevo kann bei Parkinson-Patienten angewendet werden, die Pyridoxinhydrochlorid-(Vitamin B6-)
haltige Vitaminpräparate einnehmen.
In-vitro-Daten: Entacapon wird von Humanalbumin an der Bindungsstelle II gebunden, die auch
verschiedene andere Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Ibuprofen bindet. Aufgrund von in-vitroStudien ist keine signifikante Verdrängung zu erwarten, wenn diese Arzneimittel in therapeutischen
Dosen angewendet werden. Dementsprechend liegen bis dato keine Hinweise auf derartige
Wechselwirkungen vor.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Sicherheit einer Anwendung für die Kombination aus
Levodopa, Carbidopa und Entacapon an Schwangeren vor. Die einzelnen Wirkstoffe induzierten in
Tierstudien reproduktionstoxische Effekte (siehe Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für den
Menschen ist nicht bekannt. Stalevo darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden,
es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt die möglichen Risiken für den Foetus.
Levodopa geht in die menschliche Muttermilch über.Es wurde nachgewiesen, dass die Milchbildung
während einer Behandlung mit Levodopa unterdrückt wird. Carbidopa und Entacapon gingen bei
Tieren in die Milch über, jedoch ist nicht bekannt, ob dies auch beim Menschen der Fall ist. Über die
Sicherheit von Levodopa, Carbidopa oder Entacapon bei Säuglingen ist nichts bekannt. Frauen dürfen
während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Benommenheit und orthostatische
Symptome hervorrufen. Daher ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen
Vorsicht geboten.
Patienten, die mit Stalevo behandelt werden und bei denen Somnolenz oder Episoden plötzlich
eintretender Schlafanfälle auftreten, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen
oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund
verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B.
beim Bedienen von Maschinen). Sie dürfen erst dann wieder ein Fahrzeug führen oder solche
Tätigkeiten wieder aufnehmen, wenn diese Episoden nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).
4.8
Nebenwirkungen
30
Im folgenden Abschnitt werden die Nebenwirkungen beschrieben, über die in Zusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa sowie mit Entacapon in Kombination mit Levodopa/DDC-Hemmer berichtet
wurde.
Levodopa/Carbidopa
Häufig auftretende Nebenwirkungen von Levodopa/Carbidopa beruhen auf der zentralen
neuropharmakologischen Aktivität von Dopamin. Diese Reaktionen können im Allgemeinen durch
eine Verminderung der Levodopa-Dosis gemildert werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind
Dyskinesien einschließlich choreiformer, dystonischer und anderer unwillkürlicher Bewegungen.
Muskelzucken und Blepharospasmus können als frühe Hinweise darauf gedeutet werden, dass eine
Verminderung der Levodopa-Dosis erwogen werden sollte. Übelkeit ist eine ebenfalls in
Zusammenhang mit erhöhter zentraler dopaminerger Aktivität stehende häufige Nebenwirkung von
Levodopa/Carbidopa.
Weitere in Zusammenhang mit einer Levodopa/Carbidopa-Therapie auftretende Nebenwirkungen sind
mentale Veränderungen einschließlich paranoider Ideenbildung und psychotischer Episoden,
Depression mit oder ohne Entwicklung einer Suizidneigung sowie kognitive Dysfunktion. Der Zusatz
von Entacapon zu einer Levodopa/DDC-Hemmer-Therapie (Carbidopa oder Benserazid), d.h. die
Einleitung einer Behandlung mit Stalevo bei bisher nicht mit Entacapon behandelten Patienten, kann
manche dieser mentalen Veränderungen verschlechtern.
Weniger häufige Nebenwirkungen der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa sind kardiale
Arrhythmien und/oder Palpitationen, Episoden von orthostatischer Hypotonie, bradykinetische
Episoden („on-off-Phänomen“), Anorexie, Erbrechen, Benommenheit und Somnolenz.
Gastrointestinale Blutung, Entwicklung eines Duodenalulkus, Hypertonie, Phlebitis, Leukopenie,
hämolytische und nicht-hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose,
Thoraxschmerzen, Dyspnoe und Parästhesien wurden unter Levodopa/Carbidopa selten beobachtet.
Selten traten unter Levodopa/Carbidopa Krampfanfälle auf; ein Kausalzusammenhang mit
Levodopa/Carbidopa ist jedoch nicht gesichert.
Weitere in Zusammenhang mit Levodopa berichtete Nebenwirkungen, die somit als potenzielle
Nebenwirkungen von Stalevo anzusehen sind, umfassen:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtszunahme oder -abnahme, Ödeme.
Psychiatrische Erkrankungen: Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Albträume, Halluzinationen,
Wahnvorstellungen, Agitation, Angst, Euphorie.
Erkrankungen des Nervensystems: Ataxie, Taubheitsgefühl, verstärkter Handtremor,
Muskelzuckungen, Muskelkrämpfe, Trismus, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms. Weitere
potenzielle Nebenwirkungen sind Fallneigung und Gangstörungen.
Augenerkrankungen: Diplopie, Verschwommensehen, Pupillenerweiterung, okulogyrische Krisen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Mundtrockenheit, bitterer Geschmack, Sialorrhoe,
Dysphagie, Zähneknirschen, Singultus, Abdominalschmerzen und -beschwerden, Obstipation,
Diarrhöe, Flatulenz, Zungenbrennen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Gesichtsrötung, vermehrtes Schwitzen,
Dunkelfärbung des Schweißes, Hautausschlag, Haarausfall.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: Harnverhaltung, Harninkontinenz, Dunkelfärbung des
Urins, Priapismus.
31
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden: Schwäche, Mattigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen,
Heiserkeit, Unwohlsein, Hitzewallungen, Stimulationsgefühl, unregelmäßige Atmung, malignes
neuroleptisches Syndrom, malignes Melanom.
Entacapon
Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Anwendung von Entacapon hängen mit der erhöhten
dopaminergen Aktivität zusammen und treten meist zu Beginn der Behandlung auf. Das Herabsetzen
der Levodopa-Dosis vermindert den Schweregrad und die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen. Die
zweite bedeutende Gruppe von Nebenwirkungen sind gastrointestinale Beschwerden, zu denen z. B.
Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation und Diarrhöe gehören. Entacapon kann eine
rötlich-braune Verfärbung des Urins hervorrufen, die jedoch harmlos ist.
Die in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen einer kombinierten Anwendung
von Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer sind in klinischen Studien mit Entacapon und seit der
Markteinführung von Entacapon aufgetreten:
Tabelle 1.
Nebenwirkungen*
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Verwirrtheit, Paroniria
(unangenehme Träume)
Sehr selten: Agitation (Unruhe)
Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems
Sehr häufig: Dyskinesie
Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome, Benommenheit,
Dystonie, Hyperkinesie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhöe, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit,
Obstipation, Erbrechen
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Leberfunktionstests außerhalb der Norm
Erkrankungen der Haut und der Hautanhangsgebilde
Selten: erythematöser oder makulopapulöser Ausschlag
Sehr selten: Urtikaria
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Verfärbung des Urins
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden
Häufig: Müdigkeit, verstärktes Schwitzen
Sekundäre Ereignisse
Häufig: Stürze
* Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigste
Nebenwirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: Sehr häufig
(> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000);
sehr selten (< 1/10.000, einschließlich Einzelfälle).
In einzelnen Fällen wurde über Hepatitis mit cholestatischen Erscheinungen berichtet.
Die Einnahme von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde in Einzelfällen mit übermäßiger
Schläfrigkeit während des Tages sowie mit Episoden plötzlicher Schlafanfälle in Zusammenhang
gebracht.
Laboruntersuchungen:
32
Die folgenden Laborwert-Veränderungen wurden in Zusammenhang mit der Behandlung mit
Levodopa/Carbidopa berichtet und sollten daher bei der Behandlung von Patienten mit Stalevo
berücksichtigt werden:
Die Konzentrationen von Harnstoffstickstoff im Blut, Kreatinin und Harnsäure sind während der
Anwendung von Levodopa/Carbidopa häufig niedriger als unter einer Levodopa-Monotherapie.
Vorübergehende Laborwert-Veränderungen finden sich in Form von erhöhten Werten von Harnstoff
im Blut, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, Bilirubin und alkalischer Phosphatase.
Es wurde über eine Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, erhöhte Serumglukose und
Leukozytenzahl, Bakteriurie und Hämaturie berichtet.
Sowohl unter Levodopa/Carbidopa als auch unter Levodopa-Monotherapie wurden positive CoombsTests berichtet; hämolytische Anämie ist jedoch äußerst selten.
Levodopa/Carbidopa können zu falsch-positivem Ketonnachweis bei Teststreifen-Untersuchungen des
Urins führen. Durch Kochen der Urinprobe wird diese Reaktion nicht verändert. Bei Einsatz von
Glukose-Oxidase-Methoden besteht die Möglichkeit falsch-negativer Ergebnisse hinsichtlich
Glukosurie.
4.9
Überdosierung
Bisher wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Stalevo entspricht weitestgehend derjenigen einer
akuten Überdosierung von Levodopa. Pyridoxin ist jedoch zur Umkehrung der Wirkungen von
Stalevo nicht wirksam. Es wird zu einer stationären Aufnahme und Anwendung allgemeiner
unterstützender Maßnahmen sowie unverzüglicher Magenspülung und wiederholten Anwendungen
von Aktivkohle geraten. Dadurch kann die Elimination von Entacapon – vor allem durch eine
Verminderung der Resorption/Rückresorption aus dem Gastrointestinaltrakt - beschleunigt werden.
Die Funktionsfähigkeit des Atmungs-, Kreislauf- und Nierensystems ist engmaschig zu überwachen
und es sollten geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Eine EKG-Überwachung sollte
eingeleitet und der Patient genau auf eine mögliche Entwicklung von Arrhythmien hin überwacht
werden. Falls erforderlich, ist eine antiarrhythmische Behandlung einzuleiten. Die Möglichkeit, dass
der Patient neben Stalevo noch weitere Arzneimittel eingenommen hat, ist in Erwägung zu ziehen.
Über den Nutzen einer Dialyse bei der Behandlung einer Überdosierung ist nichts bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinsonmittel, Dopa und Dopa-Derivate
ATC-Code: N04BA03
Nach derzeitigem Kenntnisstand hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem
Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht.
Levodopa, der Vorläufer von Dopamin, passiert die Blut-Hirn-Schranke und mildert die
Erkrankungssymptome. Da Levodopa in der Peripherie stark metabolisiert wird, gelangt nur ein
geringer Anteil einer verabreichten Dosis zum Zentralnervensystem, wenn Levodopa ohne
Stoffwechselenzym-Hemmer angewendet wird.
Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den peripheren Metabolismus von
Levodopa zu Dopamin reduzieren, so dass dem Gehirn mehr Levodopa zur Verfügung steht. Wird die
Decarboxylierung von Levodopa mit Hilfe der gleichzeitigen Anwendung eines DDC-Hemmers
vermindert, kann eine geringere Levodopa-Dosis angewendet und die Häufigkeit von
Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit herabgesetzt werden.
Bei einer Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer wird die COMT zum wichtigsten
peripheren Stoffwechselweg. Sie katalysiert die Umwandlung von Levodopa in 3-O-Methyldopa
33
(3-OMD), einen potenziell schädlichen Levodopa-Metaboliten. Entacapon ist ein spezifischer und
hauptsächlich peripher wirksamer COMT-Hemmer mit reversibler Wirkung, der zur Anwendung in
Kombination mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa
aus dem Blut, was zu einer Zunahme der „area under the curve“ (AUC) im pharmakokinetischen Profil
von Levodopa führt. In der Folge ist das klinische Ansprechen auf jede Levodopa-Dosis verstärkt und
verlängert.
Der Nachweis der therapeutischen Wirkungen von Stalevo basiert auf zwei doppelblinden klinischen
Studien (Phase III), in denen insgesamt 376 Patienten mit Morbus Parkinson und „end-of-dose“Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo
erhielten. Die tägliche „On-Zeit“ wurde durch die Patienten in speziellen Tagebüchern aufgezeichnet.
In der ersten Studie nahm die mittlere tägliche „On-Zeit“ unter Entacapon gegenüber dem
Ausgangswert um 1 Stunde 20 Minuten (CI95% 45 Minuten; 1 Stunde 56 Minuten) zu. Dies entspricht
einer Zunahme des Anteils der täglichen „On-Zeit“ um 8,3 %. Entsprechend betrug unter Entacapon
die Abnahme der täglichen „Off-Zeit“ 24 %, gegenüber 0 % in der Placebo-Gruppe. In der zweiten
Studie stieg der mittlere Anteil der täglichen „On-Zeit“ um 4,5 % (CI95% 0,93 %; 7,97 %) gegenüber
dem Ausgangswert. Dies entspricht einer mittleren Zunahme der täglichen „On-Zeit“ um 35 Minuten.
Entsprechend nahm die täglich „Off-Zeit“ unter Entacapon um 18 % und unter Placebo um 5 % ab. Da
die Wirkungen von Stalevo -Tabletten mit denjenigen von Entacapon 200 mg Tabletten, die
gleichzeitig mit auf dem Markt befindlichen Carbidopa/Levodopa-Standardpräparaten in
entsprechenden Dosen angewendet wurden, vergleichbar sind, lassen sich diese Ergebnisse auch zur
Beschreibung der Wirkungen von Stalevo heranziehen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
c) Allgemeine Substanzeigenschaften
Resorption/Verteilung: Die Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon unterliegt
erheblichen intra- und interindividuellen Schwankungen. Sowohl Levodopa als auch Entacapon
werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als
Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile
beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33 %, von Carbidopa 40-70 % und von Entacapon
35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Mahlzeiten mit einem hohen Anteil an großen neutralen
Aminosäuren können die Resorption von Levodopa verzögern und herabsetzen. Die Resorption von
Entacapon wird durch Nahrungsaufnahme nicht wesentlich beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von
Levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) und Entacapon (Vdss 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa
keine Daten vorliegen.
Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10-30 % an Plasmaproteine gebunden;
Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem
Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %). In therapeutischen Konzentrationen verdrängt Entacapon
andere stark gebundene Substanzen (z. B. Warfarin, Salizylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam)
nicht, ebenso wenig wird es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren
Konzentrationen in signifikantem Ausmaß verdrängt.
Metabolismus und Elimination: Levodopa wird in hohem Maß zu verschiedenen Metaboliten
verstoffwechselt, wobei Decarboxylierung durch Dopadecarboxylase (DDC) und O-Methylierung
durch Catechol-O-methyltransferase (COMT) die wichtigsten Stoffwechselwege darstellen.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten verstoffwechselt, die als Glucuronide und unkonjugierte
Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa nimmt einen Anteil von
30 % an der Gesamtausscheidung über den Urin ein.
Entacapon wird vor der Ausscheidung über den Urin (10-20 %) bzw. Galle und Faeces (80-90 %)
nahezu vollständig metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von
Entacapon und dessen aktivem Metaboliten, dem cis-Isomer, das etwa 5 % der Gesamtmenge im
Plasma ausmacht.
34
Die Gesamtclearance für Levodopa liegt in einem Bereich zwischen 0,55 und 1,38 l/kg/Stunde und für
Entacapon um 0,70 l/kg/Stunde. Die Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 0,6-1,3 Stunden für
Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0,4-0,7 Stunden für Entacapon bei jeweils separater
Anwendung.
Aufgrund ihrer kurzen Eliminations-Halbwertszeiten tritt bei wiederholter Anwendung keine
substantielle Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.
Daten aus in-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Entacapon das
Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon zeigte eine geringe oder keine Hemmung
anderer P450-Isoenzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (siehe
Abschnitt 4.5).
b)
Eigenschaften bei der Anwendung am Patienten
Ältere Patienten: Nach Anwendung ohne Carbidopa und Entacapon erfolgt die Resorption von
Levodopa bei älteren Personen stärker und die Elimination langsamer als bei jüngeren. Nach
Kombination von Carbidopa mit Levodopa ist jedoch die Resorption von Levodopa bei jüngeren und
älteren Personen vergleichbar, die AUC ist allerdings aufgrund der verminderten DDC-Aktivität und
langsameren Clearance bei Älteren nach wie vor 1,5-fach höher als bei Jüngeren. Es ist kein
signifikanter Unterschied in der AUC von Carbidopa oder Entacapon zwischen jüngeren (45-64 Jahre)
und älteren (65-75 Jahre) Personen festzustellen.
Geschlecht: Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen signifikant höher als bei Männern. In
den mit Stalevo durchgeführten pharmakokinetischen Studien war die Bioverfügbarkeit von Levodopa
bei Frauen höher als bei Männern, vorwiegend aufgrund des unterschiedlichen Körpergewichts,
während es hinsichtlich Carbidopa und Entacapon keinen Unterschied zwischen den Geschlechtern
gab.
Leberinsuffizienz: Der Metabolismus von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer
Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A und B) verlangsamt, wodurch es in der Resorptions- und in
der Eliminationsphase zu erhöhten Plasmaspiegeln von Entacapon kommt (siehe Abschnitte 4.2 und
4.3). Es liegen keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei
Patienten mit Leberinsuffizienz vor; dennoch wird angeraten, Stalevo bei Patienten mit leichter bis
mittelschwerer Leberinsuffizienz vorsichtig anzuwenden.
Niereninsuffizienz: Niereninsuffizienz beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es liegen
keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit
Niereninsuffizienz vor. Jedoch kann bei Dialysepatienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls
von Stalevo erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die präklinischen Daten aus den Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität,
Genotoxizität und Karzinogenität von Levodopa, Carbidopa und Entacapon allein oder in
Kombination zeigten kein spezielles Risiko für die Anwendung am Menschen. In Studien zur
chronischen Toxizität von Entacapon wurde eine Anämie beobachtet, die höchstwahrscheinlich auf die
Bildung von Chelatkomplexen von Entacapon mit Eisen zurückzuführen ist. In Studien zur
Reproduktionstoxizität von Entacapon wurden an Kaninchen bei systemischer Exposition im
therapeutischen Bereich ein verminderte Fetengewichte und eine geringfügig verzögerte
Knochenentwicklung beobachtet. Sowohl Levodopa als auch Kombinationen von Carbidopa und
Levodopa haben viszerale Missbildungen und Missbildungen des Skeletts an Kaninchen verursacht.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
35
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Maisstärke
Mannitol (E 421)
Povidon K30 (E 1201)
Film-Überzug:
Glycerol 85 % (E 422)
Hypromellose
Magnesiumstearat
Polysorbat 80
Eisen(III)-oxid (E 172)
Sucrose
Titandioxid (E 171)
Eisenoxidhydrat x H2O (E 172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
HDPE-Flaschen mit Verschluss aus Polypropylen.
Packungsgrößen:
10, 30, 100 und 250 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
36
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
37
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
38
A.
INHABER
DER
HERSTELLUNGSERLAUBNIS,
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
DER
FÜR
DIE
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Orion Corporation
Orionintie 1,
FIN-02200 Espoo
Finnland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
·
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
·
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische
Kommission über die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung
genehmigten Arzneimittels informieren.
39
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
40
A. ETIKETTIERUNG
41
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
10 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
42
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
43
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
44
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
45
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
100 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
46
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
47
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
250 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
48
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
49
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
10 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
50
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
51
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
52
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
53
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
100 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
54
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
55
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
250 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
56
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
57
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
10 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
58
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
59
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
30 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
60
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
61
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
100 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
62
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
63
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
Text für Flasche und Faltschachtel
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg Filmtabletten
Levodopa/Carbidopa/Entacapon
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
1 Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
3.
HILFSSTOFFE
Enthält Mannitol.
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
250 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis: {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
64
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 ESPOO
FINNLAND
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
65
B. PACKUNGSBEILAGE
66
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Stalevo und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Stalevo beachten?
3.
Wie ist Stalevo einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Stalevo aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Stalevo 50/12,5/200 mg Filmtabletten
Levodopa, Carbidopa, Entacapon
-
Die arzneilich wirksamen Bestandteile in Stalevo sind Levodopa, Carbidopa und Entacapon.
Jede Tablette enthält 50 mg Levodopa, 12,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Die sonstigen Bestandteile sind Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Maisstärke,
Mannitol (E 421), Povidon K30 (E 1201), Glycerol (E 422), Hypromellose, Polysorbat 80,
Eisen(III)-oxid (E 172), Sucrose, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat x H2O (E 172).
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
1.
WAS IST STALEVO UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
STALEVO 50/12,5/200 mg Filmtabletten
Stalevo enthält drei Wirkstoffe in einer Filmtablette. Jede Tablette enthält 50 mg Levodopa zur
Behandlung der Parkinson-Krankheit. Carbidopa und Entacapon verbessern die AntiparkinsonWirkungen von Levodopa.
Stalevo ist in vier verschiedenen Packungsgrößen zu 10, 30, 100 bzw. 250 Tabletten erhältlich.
Möglicherweise sind in Ihrem Land nicht alle Packungsgrößen auf dem Markt.
Der orangefarbene bis gelbe Kern der Stalevo -Tablette ist mit einem dünnen, bräunlich- bis gräulichroten Film umhüllt. Stalevo 50/12,5/200 mg Tabletten sind rund, bikonvex (d.h. Ober- und Unterseite
sind nach außen gebogen) und weisen auf einer Seite die Prägung „LCE 50“ auf.
Ihr Arzt hat Ihnen Stalevo zur Behandlung Ihrer Parkinson-Krankheit verschrieben.
67
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON STALEVO BEACHTEN?
Stalevo darf nicht eingenommen werden und Sie müssen Ihren Arzt informieren,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Levodopa, Carbidopa, Entacapon oder einem
der sonstigen Bestandteile von Stalevo sind.
wenn Sie ein Engwinkelglaukom (eine bestimmte Augenkrankheit) haben.
wenn Sie einen Tumor der Nebenniere haben.
wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen einnehmen (gleichzeitige
Einnahme selektiver MAO-A- und MAO-B-Hemmer bzw. Anwendung nichtselektiver MAOHemmer).
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS – das ist
eine seltene Reaktion auf Arzneimittel, die zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen
eingesetzt werden) gekommen ist.
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einer atraumatischen Rhabdomyolyse (eine seltene
Muskelerkrankung) gekommen ist.
wenn Sie eine schwere Funktionsstörung der Leber haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Stalevo und Rücksprache mit Ihrem Arzt ist
erforderlich,
falls Sie schon einmal eine Herzattacke, Asthma oder andere Erkrankungen des Herzens, der
Blutgefäße oder der Lunge gehabt haben,
falls Sie Probleme mit der Leber haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss möglicherweise
angepasst werden.
falls Sie schon einmal eine Erkrankung der Nieren, der Leber oder eine Hormonstörung gehabt
haben.
falls Sie schon einmal ein Magengeschwür oder Krampfanfälle gehabt haben.
falls Sie schon einmal eine schwere psychische Erkrankung gehabt haben.
falls Sie sich depressiv verstimmt fühlen, Selbstmordgedanken hegen oder untypische
Verhaltensänderungen an sich bemerken.
falls Sie ein chronisches Weitwinkelglaukom haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss
möglicherweise angepasst und Ihr Augeninnendruck überwacht werden.
falls Sie andere Arzneimittel einnehmen, die den Blutdruck senken können. Bitte bedenken Sie,
dass Stalevo diese Reaktion verstärken könnte.
falls es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden Schlafepisoden kommt oder Sie starke Schläfrigkeit
verspüren (siehe auch Abschnitt „Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen“).
falls es bei Ihnen nach Einleitung der Behandlung mit Stalevo zu unwillkürlichen Bewegungen
kommt oder falls sich diese verschlimmern. Wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt, denn
eventuell müssen die Dosierungen Ihrer Antiparkinson-Arzneimittel angepasst werden.
falls Sie schwere Muskelsteifigkeit, starke Muskelzuckungen, Zittern, Erregung, Verwirrtheit,
Fieber, beschleunigten Herzschlag oder erhebliche Schwankungen Ihres Blutdrucks feststellen.
Setzen Sie Ihren Arzt hiervon unverzüglich in Kenntnis.
falls Sie die Behandlung mit Stalevo abbrechen wollen, informieren Sie bitte vorher Ihren Arzt.
Möglicherweise muss Stalevo stufenweise abgesetzt und Ihre weitere Antiparkinson-Medikation
angepasst werden, um Nebenwirkungen oder einer Verschlimmerung Ihrer ParkinsonSymptome vorzubeugen.
Wenn Sie meinen, dass irgendeine der vorstehenden Angaben auf Sie zutrifft, so besprechen Sie dies
bitte mit Ihrem Arzt.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind oder bei Ihnen der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht, so teilen Sie
dies bitte Ihrem Arzt mit, bevor Sie mit der Einnahme von Stalevo beginnen.
68
Sie dürfen während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Stalevo kann infolge einer Senkung des Blutdrucks Benommenheit oder Schwindel verursachen.
Daher sollten Sie besonders vorsichtig sein, wenn Sie ein Fahrzeug führen oder Werkzeuge bzw.
Maschinen bedienen.
Wenn Sie starke Schläfrigkeit verspüren und/oder es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden
Schlafepisoden kommt, so warten Sie bitte, bis Sie sich wieder vollständig wach fühlen, bevor Sie ein
Fahrzeug führen oder irgendetwas anderes tun, das Ihre volle Aufmerksamkeit erfordert. Andernfalls
setzen Sie möglicherweise sich selbst und andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des
Todes aus.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht-verschreibungspflichtige oder pflanzliche
Arzneimittel handelt.
Stalevo kann möglicherweise die Wirkungen und Nebenwirkungen bestimmter Antidepressiva und
einiger anderer Arzneimittel verstärken. Dazu gehören MAO-A-Hemmer (z. B. Moclobemid),
trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitryptilin) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B.
Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin) sowie Paroxetin, Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin,
Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa und Apomorphin.
Achten Sie auf eine Verstärkung von Wirkungen und Nebenwirkungen, wenn Sie diese Arzneimittel
während einer Behandlung mit Stalevo anwenden.
Bestimmte Arzneimittel können die Wirkung von Stalevo vermindern. Dazu gehören:
Dopamin-Antagonisten, die zur Behandlung von psychischen Erkrankungen eingesetzt werden;
Dopamin-Antagonisten zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen;
Phenytoin (wird zur Vorbeugung von Krampfanfällen eingesetzt) und Papaverin (wird zur
Muskelentspannung eingesetzt).
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel anwenden oder im Zusammenhang mit der
Anwendung dieser Arzneimittel eine schlechtere Wirkung von Stalevo bemerken.
Stalevo kann die Aufnahme von Eisen aus dem Magen-Darm-Trakt beeinträchtigen. Daher sollte bei
Anwendung von Stalevo und Eisenpräparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 bis 3 Stunden
eingehalten werden.
3.
WIE IST STALEVO EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Stalevo bitte immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie im
Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Jede Stalevo -Tablette enthält eine komplette Dosis Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Diese
Kombination ist in drei unterschiedlichen Stärken erhältlich.Nehmen Sie bei jeder Anwendung nur
eine Stalevo -Tablette ein. Die Tablette soll nicht geteilt oder in kleinere Stücke zerbrochen werden.
Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Stalevo -Tabletten Sie pro Tag einnehmen sollen. Je
nachdem wie Sie auf die Behandlung ansprechen, wird Ihr Arzt möglicherweise eine höhere oder
niedrigere Dosis empfehlen. Nehmen Sie nicht mehr als 10 Tabletten pro Tag ein.
Einnahme von Stalevo zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
69
-
-
Stalevo - kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn die Einnahme zusammen mit bzw. in kurzem zeitlichen Abstand zu einer eiweißreichen
Mahlzeit (wie etwa Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Pflanzenkeime und Nüsse) erfolgt, kann
jedoch bei manchen Patienten die Aufnahme von Stalevo beeinträchtigt sein. Sprechen Sie mit
Ihrem Arzt, wenn Sie meinen, dass dies auf Sie zutrifft.
Nehmen Sie Stalevo und Eisenpräparate nicht gleichzeitig ein. Wenn Sie das eine Arzneimittel
eingenommen haben, warten Sie mindestens 2-3 Stunden, bevor Sie das andere einnehmen.
Befolgen Sie unbedingt die Anweisungen Ihres Arztes wann und wie Sie Stalevo, andere Levodopahaltige Arzneimittel und weitere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einnehmen
sollen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Ihnen im Zusammenhang mit diesen
Hinweisen oder den Angaben auf den Etiketten Ihrer Arzneimittel etwas unklar ist.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie meinen, dass die Wirkung von Stalevo zu
stark oder zu schwach ist oder wenn Sie mögliche Nebenwirkungen bemerken.
Wenn Sie eine größere Menge von Stalevo eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie versehentlich zu viele Stalevo -Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte
unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Stalevo vergessen haben:
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis noch mehr als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und die nächste Tablette zu der für diese
vorgesehenen Zeit.
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis weniger als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und nehmen Sie eine Stunde später eine weitere
Tablette ein. Danach fahren Sie mit Ihrem normalen Einnahmeschema fort.
Nehmen Sie nicht zwei Tabletten gleichzeitig ein, um eine vergessene Einnahme auszugleichen. Um
das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermeiden, lassen Sie immer einen Zeitraum von mindestens
einer Stunde zwischen der Einnahme zweier Stalevo -Tabletten.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Stalevo abgebrochen wird:
Brechen Sie die Behandlung mit Stalevo nicht ab, ohne zuerst Ihren Arzt zu konsultieren.
Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer anderen Antiparkinson-Arzneimittel, insbesondere von
Levodopa, angepasst werden, um eine ausreichende Kontrolle Ihrer Parkinson-Symptome zu erzielen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Stalevo kann bei einigen Patienten zu Nebenwirkungen führen. Wenn Sie bei sich eine dieser
Nebenwirkungen bemerken, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt. Viele Nebenwirkungen
können durch eine Dosisanpassung gemildert werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind:
Unwillkürliche Bewegungen,
Übelkeit,
psychische Veränderungen einschließlich paranoider und psychotischer Symptome, Depression
(möglicherweise mit Selbstmordgedanken) sowie Probleme mit dem Erinnerungsvermögen oder
gezieltem Nachdenken,
eine harmlose rötlich-braune Verfärbung des Urins.
70
Weniger häufige Nebenwirkungen sind:
unregelmäßiger Herzschlag und Herzrhythmus;
Schwindel oder Ohnmacht aufgrund niedrigen Blutdrucks; Benommenheit; ungewöhnliche
Schläfrigkeit;
plötzliche Verschlimmerung von Parkinson-Symptomen;
Appetitverlust; Erbrechen; Blutungen im Magen-Darm-Trakt; Entwicklung eines
Zwölffingerdarmgeschwürs; Bauchschmerzen; Mundtrockenheit; Verstopfung; Durchfall;
Bluthochdruck; Entzündung der Beinvenen;
Schlaflosigkeit; Halluzinationen; Verwirrtheit, unangenehme Träume; Müdigkeit;
Muskelkrämpfe; vermehrtes Schwitzen; häufigere Stürze;
Veränderungen der Blutzellen und ihrer Bestandteile, was zu Müdigkeit, Ohnmacht,
Infektionen führen kann. Blutungen; Brustschmerzen; Kurzatmigkeit; Kribbeln oder
Taubheitsgefühl; Krampfanfälle.
Seltene oder sehr seltene Nebenwirkungen sind:
Erregung,
Juckreiz und Hautausschläge,
Abnahme oder Zunahme des Körpergewichts,
Sehstörungen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST STALEVO AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
71
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 911 273 0
Danmark
Orion Pharma A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 Kvistgård
Tlf.: +45 49 12 66 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
NL-6824 DP Arnhem
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Orion Pharma GmbH
Notkestraße 9
D-22607 Hamburg
Tel.: +49 40 899 689-0
Norge
Orion Pharma AS
Pb. 52 Økern
N-0508 Oslo
Tel: + 47 22 88 73 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.
12 χλµ Εθνικής Οδού Νο 1
GR-14451 Μεταµόρφωση
Τηλ: + 30 (0)1 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Brunner Strasse 59
Postfach 169
A-1235 Wien
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
E-08013 Barcelona
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua do Centro Empresarial, Edifício 8
Quinta da Beloura
P-2710-444 Sintra
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.
2 et 4, rue Lionel Terray
F-92500 Rueil-Malmaison
Tél: +33 1 55 47 66 00
Suomi/Finland
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Puh./Tel.: +358 10 4291
Ireland
Orion Pharma (Ireland) Ltd.
c/o Allphar Services Ltd.
Belgard Road
Tallaght
IRL-Dublin 24
Tel: +353 1 404 16 00
Sverige
Orion Pharma AB
Djupdalsvägen 7
SE-192 51 Sollentuna
Tel.: +46 8 623 6440
72
Ísland
PharmaNor hf.
Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
United Kingdom
Orion Pharma (UK) Ltd.
Leat House
Overbridge Square
Hambridge Lane, Newbury
Berkshire RG14 5UX
Tel.: +44 1635 520 300
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio (Varese)
Tel: +39 02 96 54 1
Stand der Information: {Datum}
73
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Stalevo und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Stalevo beachten?
3.
Wie ist Stalevo einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Stalevo aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Stalevo 100/25/200 mg Filmtabletten
Levodopa, Carbidopa, Entacapon
-
Die arzneilich wirksamen Bestandteile in Stalevo sind Levodopa, Carbidopa und Entacapon.
Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa, 25 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Die sonstigen Bestandteile sind Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Maisstärke,
Mannitol (E 421), Povidon K30 (E 1201), Glycerol (E 422), Hypromellose, Polysorbat 80,
Eisen(III)-oxid (E 172), Sucrose, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat x H2O (E 172).
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
1.
WAS IST STALEVO UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Stalevo 100/25/200 mg Filmtabletten
Stalevo enthält drei Wirkstoffe in einer Filmtablette. Jede Tablette enthält 100 mg Levodopa zur
Behandlung der Parkinson-Krankheit. Carbidopa und Entacapon verbessern die AntiparkinsonWirkungen von Levodopa.
Stalevo ist in vier verschiedenen Packungsgrößen zu 10, 30, 100 bzw. 250 Tabletten erhältlich.
Möglicherweise sind in Ihrem Land nicht alle Packungsgrößen auf dem Markt.
Der orangefarbene bis gelbe Kern der Stalevo -Tablette ist mit einem dünnen, bräunlich- bis gräulichroten Film umhüllt. Stalevo 100/25/200 mg Tabletten sind länglichoval und weisen auf einer Seite die
Prägung „LCE 100“ auf.
Ihr Arzt hat Ihnen Stalevo zur Behandlung Ihrer Parkinson-Krankheit verschrieben.
74
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON STALEVO BEACHTEN?
Stalevo darf nicht eingenommen werden und Sie müssen Ihren Arzt informieren,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Levodopa, Carbidopa, Entacapon oder einem
der sonstigen Bestandteile von Stalevo sind.
wenn Sie ein Engwinkelglaukom (eine bestimmte Augenkrankheit) haben.
wenn Sie einen Tumor der Nebenniere haben.
wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen einnehmen (gleichzeitige
Einnahme selektiver MAO-A- und MAO-B-Hemmer bzw. Anwendung nichtselektiver MAOHemmer).
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS – das ist
eine seltene Reaktion auf Arzneimittel, die zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen
eingesetzt werden) gekommen ist.
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einer atraumatischen Rhabdomyolyse (eine seltene
Muskelerkrankung) gekommen ist.
wenn Sie eine schwere Funktionsstörung der Leber haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Stalevo und Rücksprache mit Ihrem Arzt ist
erforderlich,
falls Sie schon einmal eine Herzattacke, Asthma oder andere Erkrankungen des Herzens, der
Blutgefäße oder der Lunge gehabt haben,
falls Sie Probleme mit der Leber haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss möglicherweise
angepasst werden.
falls Sie schon einmal eine Erkrankung der Nieren, der Leber oder eine Hormonstörung gehabt
haben.
falls Sie schon einmal ein Magengeschwür oder Krampfanfälle gehabt haben.
falls Sie schon einmal eine schwere psychische Erkrankung gehabt haben.
falls Sie sich depressiv verstimmt fühlen, Selbstmordgedanken hegen oder untypische
Verhaltensänderungen an sich bemerken.
falls Sie ein chronisches Weitwinkelglaukom haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss
möglicherweise angepasst und Ihr Augeninnendruck überwacht werden.
falls Sie andere Arzneimittel einnehmen, die den Blutdruck senken können. Bitte bedenken Sie,
dass Stalevo diese Reaktion verstärken könnte.
falls es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden Schlafepisoden kommt oder Sie starke Schläfrigkeit
verspüren (siehe auch Abschnitt „Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen“).
falls es bei Ihnen nach Einleitung der Behandlung mit Stalevo zu unwillkürlichen Bewegungen
kommt oder falls sich diese verschlimmern. Wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt, denn
eventuell müssen die Dosierungen Ihrer Antiparkinson-Arzneimittel angepasst werden.
falls Sie schwere Muskelsteifigkeit, starke Muskelzuckungen, Zittern, Erregung, Verwirrtheit,
Fieber, beschleunigten Herzschlag oder erhebliche Schwankungen Ihres Blutdrucks feststellen.
Setzen Sie Ihren Arzt hiervon unverzüglich in Kenntnis.
falls Sie die Behandlung mit Stalevo abbrechen wollen, informieren Sie bitte vorher Ihren Arzt.
Möglicherweise muss Stalevo stufenweise abgesetzt und Ihre weitere Antiparkinson-Medikation
angepasst werden, um Nebenwirkungen oder einer Verschlimmerung Ihrer ParkinsonSymptome vorzubeugen.
Wenn Sie meinen, dass irgendeine der vorstehenden Angaben auf Sie zutrifft, so besprechen Sie dies
bitte mit Ihrem Arzt.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind oder bei Ihnen der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht, so teilen Sie
dies bitte Ihrem Arzt mit, bevor Sie mit der Einnahme von Stalevo beginnen.
75
Stillzeit
Sie dürfen während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Stalevo kann infolge einer Senkung des Blutdrucks Benommenheit oder Schwindel verursachen.
Daher sollten Sie besonders vorsichtig sein, wenn Sie ein Fahrzeug führen oder Werkzeuge bzw.
Maschinen bedienen.
Wenn Sie starke Schläfrigkeit verspüren und/oder es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden
Schlafepisoden kommt, so warten Sie bitte, bis Sie sich wieder vollständig wach fühlen, bevor Sie ein
Fahrzeug führen oder irgendetwas anderes tun, das Ihre volle Aufmerksamkeit erfordert. Andernfalls
setzen Sie möglicherweise sich selbst und andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des
Todes aus.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht-verschreibungspflichtige oder pflanzliche
Arzneimittel handelt.
Stalevo kann möglicherweise die Wirkungen und Nebenwirkungen bestimmter Antidepressiva und
einiger anderer Arzneimittel verstärken. Dazu gehören MAO-A-Hemmer (z. B. Moclobemid),
trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitryptilin) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B.
Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin) sowie Paroxetin, Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin,
Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa und Apomorphin.
Achten Sie auf eine Verstärkung von Wirkungen und Nebenwirkungen, wenn Sie diese Arzneimittel
während einer Behandlung mit Stalevo anwenden.
Bestimmte Arzneimittel können die Wirkung von Stalevo vermindern. Dazu gehören:
Dopamin-Antagonisten, die zur Behandlung von psychischen Erkrankungen eingesetzt werden;
Dopamin-Antagonisten zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen;
Phenytoin (wird zur Vorbeugung von Krampfanfällen eingesetzt) und Papaverin (wird zur
Muskelentspannung eingesetzt).
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel anwenden oder im Zusammenhang mit der
Anwendung dieser Arzneimittel eine schlechtere Wirkung von Stalevo bemerken.
Stalevo kann die Aufnahme von Eisen aus dem Magen-Darm-Trakt beeinträchtigen. Daher sollte bei
Anwendung von Stalevo und Eisenpräparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 bis 3 Stunden
eingehalten werden.
3.
WIE IST STALEVO EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Stalevo bitte immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie im
Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Jede Stalevo -Tablette enthält eine komplette Dosis Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Diese
Kombination ist in drei unterschiedlichen Stärken erhältlich.Nehmen Sie bei jeder Anwendung nur
eine Stalevo -Tablette ein. Die Tablette soll nicht geteilt oder in kleinere Stücke zerbrochen werden.
Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wie viele Stalevo -Tabletten Sie pro Tag einnehmen sollen. Je
nachdem wie Sie auf die Behandlung ansprechen, wird Ihr Arzt möglicherweise eine höhere oder
niedrigere Dosis empfehlen. Nehmen Sie nicht mehr als 10 Tabletten pro Tag ein.
76
Einnahme von Stalevo zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
-
-
Stalevo kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn die Einnahme zusammen mit bzw. in kurzem zeitlichen Abstand zu einer eiweißreichen
Mahlzeit (wie etwa Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Pflanzenkeime und Nüsse) erfolgt, kann
jedoch bei manchen Patienten die Aufnahme von Stalevo beeinträchtigt sein. Sprechen Sie mit
Ihrem Arzt, wenn Sie meinen, dass dies auf Sie zutrifft.
Nehmen Sie Stalevo und Eisenpräparate nicht gleichzeitig ein. Wenn Sie das eine Arzneimittel
eingenommen haben, warten Sie mindestens 2-3 Stunden, bevor Sie das andere einnehmen.
Befolgen Sie unbedingt die Anweisungen Ihres Arztes wann und wie Sie Stalevo, andere Levodopahaltige Arzneimittel und weitere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einnehmen
sollen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Ihnen im Zusammenhang mit diesen
Hinweisen oder den Angaben auf den Etiketten Ihrer Arzneimittel etwas unklar ist.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie meinen, dass die Wirkung von Stalevo zu
stark oder zu schwach ist oder wenn Sie mögliche Nebenwirkungen bemerken.
Wenn Sie eine größere Menge von Stalevo eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie versehentlich zu viele Stalevo -Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte
unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Stalevo vergessen haben:
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis noch mehr als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und die nächste Tablette zu der für diese
vorgesehenen Zeit.
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis weniger als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und nehmen Sie eine Stunde später eine weitere
Tablette ein. Danach fahren Sie mit Ihrem normalen Einnahmeschema fort.
Nehmen Sie nicht zwei Tabletten gleichzeitig ein, um eine vergessene Einnahme auszugleichen. Um
das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermeiden, lassen Sie immer einen Zeitraum von mindestens
einer Stunde zwischen der Einnahme zweier Stalevo -Tabletten.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Stalevo abgebrochen wird:
Brechen Sie die Behandlung mit Stalevo nicht ab, ohne zuerst Ihren Arzt zu konsultieren.
Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer anderen Antiparkinson-Arzneimittel, insbesondere von
Levodopa, angepasst werden, um eine ausreichende Kontrolle Ihrer Parkinson-Symptome zu erzielen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Stalevo kann bei einigen Patienten zu Nebenwirkungen führen. Wenn Sie bei sich eine dieser
Nebenwirkungen bemerken, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt. Viele Nebenwirkungen
können durch eine Dosisanpassung gemildert werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind:
Unwillkürliche Bewegungen,
Übelkeit,
psychische Veränderungen einschließlich paranoider und psychotischer Symptome, Depression
(möglicherweise mit Selbstmordgedanken) sowie Probleme mit dem Erinnerungsvermögen oder
gezieltem Nachdenken,
77
-
eine harmlose rötlich-braune Verfärbung des Urins.
Weniger häufige Nebenwirkungen sind:
unregelmäßiger Herzschlag und Herzrhythmus;
Schwindel oder Ohnmacht aufgrund niedrigen Blutdrucks; Benommenheit; ungewöhnliche
Schläfrigkeit;
plötzliche Verschlimmerung von Parkinson-Symptomen;
Appetitverlust; Erbrechen; Blutungen im Magen-Darm-Trakt; Entwicklung eines
Zwölffingerdarmgeschwürs; Bauchschmerzen; Mundtrockenheit; Verstopfung; Durchfall;
Bluthochdruck; Entzündung der Beinvenen;
Schlaflosigkeit; Halluzinationen; Verwirrtheit, unangenehme Träume; Müdigkeit;
Muskelkrämpfe; vermehrtes Schwitzen; häufigere Stürze;
Veränderungen der Blutzellen und ihrer Bestandteile, was zu Müdigkeit, Ohnmacht,
Infektionen führen kann. Blutungen; Brustschmerzen; Kurzatmigkeit; Kribbeln oder
Taubheitsgefühl; Krampfanfälle.
Seltene oder sehr seltene Nebenwirkungen sind:
Erregung,
Juckreiz und Hautausschläge,
Abnahme oder Zunahme des Körpergewichts,
Sehstörungen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST STALEVO AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
78
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 911 273 0
Danmark
Orion Pharma A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 Kvistgård
Tlf.: +45 49 12 66 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
NL-6824 DP Arnhem
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Orion Pharma GmbH
Notkestraße 9
D-22607 Hamburg
Tel.: +49 40 899 689-0
Norge
Orion Pharma AS
Pb. 52 Økern
N-0508 Oslo
Tel: + 47 22 88 73 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.
12 χλµ Εθνικής Οδού Νο 1
GR-14451 Μεταµόρφωση
Τηλ: + 30 (0)1 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Brunner Strasse 59
Postfach 169
A-1235 Wien
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
E-08013 Barcelona
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua do Centro Empresarial, Edifício 8
Quinta da Beloura
P-2710-444 Sintra
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.
2 et 4, rue Lionel Terray
F-92500 Rueil-Malmaison
Tél: +33 1 55 47 66 00
Suomi/Finland
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Puh./Tel.: +358 10 4291
Ireland
Orion Pharma (Ireland) Ltd.
c/o Allphar Services Ltd.
Belgard Road
Tallaght
IRL-Dublin 24
Tel: +353 1 404 16 00
Sverige
Orion Pharma AB
Djupdalsvägen 7
SE-192 51 Sollentuna
Tel.: +46 8 623 6440
79
Ísland
PharmaNor hf.
Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
United Kingdom
Orion Pharma (UK) Ltd.
Leat House
Overbridge Square
Hambridge Lane, Newbury
Berkshire RG14 5UX
Tel.: +44 1635 520 300
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio (Varese)
Tel: +39 02 96 54 1
Stand der Information: {Datum}
80
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Stalevo und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Stalevo beachten?
3.
Wie ist Stalevo einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Stalevo aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Stalevo 150/37,5/200 mg Filmtabletten
Levodopa, Carbidopa, Entacapon
-
Die arzneilich wirksamen Bestandteile in Stalevo sind Levodopa, Carbidopa und Entacapon.
Jede Tablette enthält 150 mg Levodopa, 37,5 mg Carbidopa und 200 mg Entacapon.
Die sonstigen Bestandteile sind Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Maisstärke,
Mannitol (E 421), Povidon K30 (E 1201), Glycerol (E 422), Hypromellose, Polysorbat 80,
Eisen(III)-oxid (E 172), Sucrose, Titandioxid (E 171), Eisenoxidhydrat x H2O (E 172).
Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FINNLAND
1.
WAS IST STALEVO UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Stalevo 150/37,5/200 mg Filmtabletten
Stalevo enthält drei Wirkstoffe in einer Filmtablette. Jede Tablette enthält 150 mg Levodopa zur
Behandlung der Parkinson-Krankheit. Carbidopa und Entacapon verbessern die AntiparkinsonWirkungen von Levodopa.
Stalevo ist in vier verschiedenen Packungsgrößen zu 10, 30, 100 bzw. 250 Tabletten erhältlich.
Möglicherweise sind in Ihrem Land nicht alle Packungsgrößen auf dem Markt.
Der orangefarbene bis gelbe Kern der Stalevo -Tablette ist mit einem dünnen, bräunlich- bis gräulichroten Film umhüllt. Stalevo 150/37,5/200 mg Tabletten sind rundoval und weisen auf einer Seite die
Prägung „LCE 150“ auf.
Ihr Arzt hat Ihnen Stalevo zur Behandlung Ihrer Parkinson-Krankheit verschrieben.
81
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON STALEVO BEACHTEN?
Stalevo darf nicht eingenommen werden und Sie müssen Ihren Arzt informieren,
wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Levodopa, Carbidopa, Entacapon oder einem
der sonstigen Bestandteile von Stalevo sind.
wenn Sie ein Engwinkelglaukom (eine bestimmte Augenkrankheit) haben.
wenn Sie einen Tumor der Nebenniere haben.
wenn Sie bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen einnehmen (gleichzeitige
Einnahme selektiver MAO-A- und MAO-B-Hemmer bzw. Anwendung nichtselektiver MAOHemmer).
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einem malignen neuroleptischen Syndrom (MNS – das ist
eine seltene Reaktion auf Arzneimittel, die zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen
eingesetzt werden) gekommen ist.
wenn es bei Ihnen früher einmal zu einer atraumatischen Rhabdomyolyse (eine seltene
Muskelerkrankung) gekommen ist.
wenn Sie eine schwere Funktionsstörung der Leber haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Stalevo und Rücksprache mit Ihrem Arzt ist
erforderlich,
falls Sie schon einmal eine Herzattacke, Asthma oder andere Erkrankungen des Herzens, der
Blutgefäße oder der Lunge gehabt haben,
falls Sie Probleme mit der Leber haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss möglicherweise
angepasst werden.
falls Sie schon einmal eine Erkrankung der Nieren, der Leber oder eine Hormonstörung gehabt
haben.
falls Sie schon einmal ein Magengeschwür oder Krampfanfälle gehabt haben.
falls Sie schon einmal eine schwere psychische Erkrankung gehabt haben.
falls Sie sich depressiv verstimmt fühlen, Selbstmordgedanken hegen oder untypische
Verhaltensänderungen an sich bemerken.
falls Sie ein chronisches Weitwinkelglaukom haben. Die Ihnen verordnete Dosis muss
möglicherweise angepasst und Ihr Augeninnendruck überwacht werden.
falls Sie andere Arzneimittel einnehmen, die den Blutdruck senken können. Bitte bedenken Sie,
dass Stalevo diese Reaktion verstärken könnte.
falls es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden Schlafepisoden kommt oder Sie starke Schläfrigkeit
verspüren (siehe auch Abschnitt „Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen“).
falls es bei Ihnen nach Einleitung der Behandlung mit Stalevo zu unwillkürlichen Bewegungen
kommt oder falls sich diese verschlimmern. Wenden Sie sich in diesem Fall an Ihren Arzt, denn
eventuell müssen die Dosierungen Ihrer Antiparkinson-Arzneimittel angepasst werden.
falls Sie schwere Muskelsteifigkeit, starke Muskelzuckungen, Zittern, Erregung, Verwirrtheit,
Fieber, beschleunigten Herzschlag oder erhebliche Schwankungen Ihres Blutdrucks feststellen.
Setzen Sie Ihren Arzt hiervon unverzüglich in Kenntnis.
falls Sie die Behandlung mit Stalevo abbrechen wollen, informieren Sie bitte vorher Ihren Arzt.
Möglicherweise muss Stalevo stufenweise abgesetzt und Ihre weitere Antiparkinson-Medikation
angepasst werden, um Nebenwirkungen oder einer Verschlimmerung Ihrer ParkinsonSymptome vorzubeugen.
Wenn Sie meinen, dass irgendeine der vorstehenden Angaben auf Sie zutrifft, so besprechen Sie dies
bitte mit Ihrem Arzt.
Schwangerschaft
Wenn Sie schwanger sind oder bei Ihnen der Verdacht auf eine Schwangerschaft besteht, so teilen Sie
dies bitte Ihrem Arzt mit, bevor Sie mit der Einnahme von Stalevo beginnen.
82
Stillzeit
Sie dürfen während der Behandlung mit Stalevo nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Stalevo kann infolge einer Senkung des Blutdrucks Benommenheit oder Schwindel verursachen.
Daher sollten Sie besonders vorsichtig sein, wenn Sie ein Fahrzeug führen oder Werkzeuge bzw.
Maschinen bedienen.
Wenn Sie starke Schläfrigkeit verspüren und/oder es bei Ihnen zu plötzlich einsetzenden
Schlafepisoden kommt, so warten Sie bitte, bis Sie sich wieder vollständig wach fühlen, bevor Sie ein
Fahrzeug führen oder irgendetwas anderes tun, das Ihre volle Aufmerksamkeit erfordert. Andernfalls
setzen Sie möglicherweise sich selbst und andere dem Risiko einer schweren Verletzung oder des
Todes aus.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor
kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht-verschreibungspflichtige oder pflanzliche
Arzneimittel handelt.
Stalevo kann möglicherweise die Wirkungen und Nebenwirkungen bestimmter Antidepressiva und
einiger anderer Arzneimittel verstärken. Dazu gehören MAO-A-Hemmer (z. B. Moclobemid),
trizyklische Antidepressiva (z. B. Amitryptilin) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (z. B.
Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin) sowie Paroxetin, Rimiterol, Isoprenalin, Adrenalin,
Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa und Apomorphin.
Achten Sie auf eine Verstärkung von Wirkungen und Nebenwirkungen, wenn Sie diese Arzneimittel
während einer Behandlung mit Stalevo anwenden.
Bestimmte Arzneimittel können die Wirkung von Stalevo vermindern. Dazu gehören:
Dopamin-Antagonisten, die zur Behandlung von psychischen Erkrankungen eingesetzt werden;
Dopamin-Antagonisten zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen;
Phenytoin (wird zur Vorbeugung von Krampfanfällen eingesetzt) und Papaverin (wird zur
Muskelentspannung eingesetzt).
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel anwenden oder im Zusammenhang mit der
Anwendung dieser Arzneimittel eine schlechtere Wirkung von Stalevo bemerken.
Stalevo kann die Aufnahme von Eisen aus dem Magen-Darm-Trakt beeinträchtigen. Daher sollte bei
Anwendung von Stalevo und Eisenpräparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 bis 3 Stunden
eingehalten werden.
3.
WIE IST STALEVO EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Stalevo bitte immer genau nach der Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie im
Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker.
Jede Stalevo -Tablette enthält eine komplette Dosis Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Diese
Kombination ist in drei unterschiedlichen Stärken erhältlich.Nehmen Sie bei jeder Anwendung nur
eine Stalevo -Tablette ein. Die Tablette soll nicht geteilt oder in kleinere Stücke zerbrochen werden.
Ihr Arzt wird Ihnen genau sagen, wieviele Stalevo -Tabletten Sie pro Tag einnehmen sollen. Je
nachdem wie Sie auf die Behandlung ansprechen, wird Ihr Arzt möglicherweise eine höhere oder
niedrigere Dosis empfehlen. Nehmen Sie nicht mehr als 10 Tabletten pro Tag ein.
83
Einnahme von Stalevo zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
-
-
Stalevo kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn die Einnahme zusammen mit bzw. in kurzem zeitlichen Abstand zu einer eiweißreichen
Mahlzeit (wie etwa Fleisch, Fisch, Milchprodukte, Pflanzenkeime und Nüsse) erfolgt, kann
jedoch bei manchen Patienten die Aufnahme von Stalevo beeinträchtigt sein. Sprechen Sie mit
Ihrem Arzt, wenn Sie meinen, dass dies auf Sie zutrifft.
Nehmen Sie Stalevo und Eisenpräparate nicht gleichzeitig ein. Wenn Sie das eine Arzneimittel
eingenommen haben, warten Sie mindestens 2-3 Stunden, bevor Sie das andere einnehmen.
Befolgen Sie unbedingt die Anweisungen Ihres Arztes wann und wie Sie Stalevo, andere Levodopahaltige Arzneimittel und weitere Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit einnehmen
sollen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Ihnen im Zusammenhang mit diesen
Hinweisen oder den Angaben auf den Etiketten Ihrer Arzneimittel etwas unklar ist.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie meinen, dass die Wirkung von Stalevo zu
stark oder zu schwach ist oder wenn Sie mögliche Nebenwirkungen bemerken.
Wenn Sie eine größere Menge von Stalevo eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie versehentlich zu viele Stalevo -Tabletten eingenommen haben, wenden Sie sich bitte
unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Wenn Sie die Einnahme von Stalevo vergessen haben:
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis noch mehr als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und die nächste Tablette zu der für diese
vorgesehenen Zeit.
Wenn Sie bis zur Einnahme der nächsten vorgesehenen Dosis weniger als eine Stunde Zeit haben:
Nehmen Sie die ausgelassene Tablette sofort ein und nehmen Sie eine Stunde später eine weitere
Tablette ein. Danach fahren Sie mit Ihrem normalen Einnahmeschema fort.
Nehmen Sie nicht zwei Tabletten gleichzeitig ein, um eine vergessene Einnahme auszugleichen. Um
das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermeiden, lassen Sie immer einen Zeitraum von mindestens
einer Stunde zwischen der Einnahme zweier Stalevo -Tabletten.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Stalevo abgebrochen wird:
Brechen Sie die Behandlung mit Stalevo nicht ab, ohne zuerst Ihren Arzt zu konsultieren.
Möglicherweise muss die Dosierung Ihrer anderen Antiparkinson-Arzneimittel, insbesondere von
Levodopa, angepasst werden, um eine ausreichende Kontrolle Ihrer Parkinson-Symptome zu erzielen.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Stalevo kann bei einigen Patienten zu Nebenwirkungen führen. Wenn Sie bei sich eine dieser
Nebenwirkungen bemerken, sprechen Sie so bald wie möglich mit Ihrem Arzt. Viele Nebenwirkungen
können durch eine Dosisanpassung gemildert werden.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind:
Unwillkürliche Bewegungen,
Übelkeit,
psychische Veränderungen einschließlich paranoider und psychotischer Symptome, Depression
(möglicherweise mit Selbstmordgedanken) sowie Probleme mit dem Erinnerungsvermögen oder
gezieltem Nachdenken,
84
-
eine harmlose rötlich-braune Verfärbung des Urins.
Weniger häufige Nebenwirkungen sind:
unregelmäßiger Herzschlag und Herzrhythmus;
Schwindel oder Ohnmacht aufgrund niedrigen Blutdrucks; Benommenheit; ungewöhnliche
Schläfrigkeit;
plötzliche Verschlimmerung von Parkinson-Symptomen;
Appetitverlust; Erbrechen; Blutungen im Magen-Darm-Trakt; Entwicklung eines
Zwölffingerdarmgeschwürs; Bauchschmerzen; Mundtrockenheit; Verstopfung; Durchfall;
Bluthochdruck; Entzündung der Beinvenen;
Schlaflosigkeit; Halluzinationen; Verwirrtheit, unangenehme Träume; Müdigkeit;
Muskelkrämpfe; vermehrtes Schwitzen; häufigere Stürze;
Veränderungen der Blutzellen und ihrer Bestandteile, was zu Müdigkeit, Ohnmacht,
Infektionen führen kann. Blutungen; Brustschmerzen; Kurzatmigkeit; Kribbeln oder
Taubheitsgefühl; Krampfanfälle.
Seltene oder sehr seltene Nebenwirkungen sind:
Erregung,
Juckreiz und Hautausschläge,
Abnahme oder Zunahme des Körpergewichts,
Sehstörungen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST STALEVO AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
85
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Allemagne/Deutschland
Tél/Tel: +49 911 273 0
Danmark
Orion Pharma A/S
Bøgeskovvej 9
DK-3490 Kvistgård
Tlf.: +45 49 12 66 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Raapopseweg 1
NL-6824 DP Arnhem
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Orion Pharma GmbH
Notkestraße 9
D-22607 Hamburg
Tel.: +49 40 899 689-0
Norge
Orion Pharma AS
Pb. 52 Økern
N-0508 Oslo
Tel: + 47 22 88 73 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) Α.Ε.Β.Ε.
12 χλµ Εθνικής Οδού Νο 1
GR-14451 Μεταµόρφωση
Τηλ: + 30 (0)1 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Brunner Strasse 59
Postfach 169
A-1235 Wien
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
E-08013 Barcelona
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Rua do Centro Empresarial, Edifício 8
Quinta da Beloura
P-2710-444 Sintra
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.
2 et 4, rue Lionel Terray
F-92500 Rueil-Malmaison
Tél: +33 1 55 47 66 00
Suomi/Finland
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Puh./Tel.: +358 10 4291
Ireland
Orion Pharma (Ireland) Ltd.
c/o Allphar Services Ltd.
Belgard Road
Tallaght
IRL-Dublin 24
Tel: +353 1 404 16 00
Sverige
Orion Pharma AB
Djupdalsvägen 7
SE-192 51 Sollentuna
Tel.: +46 8 623 6440
86
Ísland
PharmaNor hf.
Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
United Kingdom
Orion Pharma (UK) Ltd.
Leat House
Overbridge Square
Hambridge Lane, Newbury
Berkshire RG14 5UX
Tel.: +44 1635 520 300
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio (Varese)
Tel: +39 02 96 54 1
Stand der Information: {Datum}
87