Koronare Herzkrankheit
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Diplomarbeit Koronare Herzkrankheit eingereicht von Lundrim Arifi zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt am Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie unter der Anleitung von Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler Graz, am 07.01.2016 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 07.01.2016 Lundrim Arifi eh 2 Danksagung An erster Stelle möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, die mir während des Studiums eine große moralische und finanzielle Unterstützung war. Des Weiteren bedanke ich mich bei Herrn Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler für die Betreuung und verständnissvolle Unterstützung während der gesamten Diplomarbeit. Ein größes Dankeschön möchte ich an meine Freundin aussprechen, die mich all die Jahre liebevoll und geduldig unterstützt hat. 3 Inhaltverzeichnis 1 Allgemein ..................................................................................................... 6 2 Epidemiologie ............................................................................................. 7 3 Pathophysiologie ........................................................................................ 8 3.1 Entstehung einer Arteriosklerose ................................................................ 8 3.2 Bildung von Schaumzellen ......................................................................... 10 3.3 Bildung der Plaque ...................................................................................... 11 3.4 Mögliche Auswirkungen der Arteriosklerose ............................................ 11 4 Risikofaktoren ........................................................................................... 13 4.1 Metabolisches Syndrom ............................................................................. 15 4.1.1 Hyperlipoproteinämie .............................................................................. 15 4.1.2 Diabetes ................................................................................................. 17 4.1.3 Bluthochdruck ......................................................................................... 18 4.1.4 Adipositas ............................................................................................... 18 4.1.5 Bewegungsmangel ................................................................................. 18 4.2 Tabakkonsum .............................................................................................. 19 4.3 Homocystein ................................................................................................ 19 4.4 Weitere Biomarker für koronare Ereignisse .............................................. 20 4.5 Geschlechterspezifische Unterschiede ..................................................... 20 4.6 Genetischer Polymorphismus .................................................................... 21 5 Prävention ................................................................................................. 22 6 Klinik .......................................................................................................... 23 6.1 Kardinalsymptom Angina Pectoris ............................................................ 23 6.2 Sonderformen der Angina Pectoris............................................................ 24 6.3 Einteilung nach CCS (= Canadian Cardiovascular Society) ..................... 25 6.4 Herzinfarkt.................................................................................................... 27 7 Diagnostik ................................................................................................. 28 7.1 Anamnese .................................................................................................... 28 7.2 Körperliche Untersuchung ......................................................................... 29 7.3 Labordiagnostik........................................................................................... 29 7.4 Ruhe-EKG .................................................................................................... 30 7.5 Belastungs-EKG .......................................................................................... 30 7.6 Echokardiografie ......................................................................................... 31 7.7 Kardiale Magnetresonanztomografie ......................................................... 31 7.8 Myokardszintigrafie ..................................................................................... 32 7.9 Kardiale Mehrschicht-CT ............................................................................ 32 7.10 Koronarangiographie ................................................................................ 32 7.11 Intravaskulärer Ultraschall ........................................................................ 33 8 Behandlung ............................................................................................... 34 8.1. Perkutane Koronarintervention (PCI) ........................................................ 35 8.2 Bypass- Operation....................................................................................... 36 8.3 Pharmakotherapie ....................................................................................... 37 8.3.1 Nitrate ..................................................................................................... 39 8.3.1.1 Wirkmechanismus .......................................................................................... 39 8.3.1.2 Wirkung .......................................................................................................... 39 8.3.1.3 Vertreter .......................................................................................................... 40 8.3.1.4 Dosierung ....................................................................................................... 41 8.3.1.5 Kombinationsmöglichkeiten ............................................................................ 41 8.3.1.6 Nebenwirkungen ............................................................................................. 42 4 8.3.1.7 Interaktionen ................................................................................................... 42 8.3.2 β-Blocker ............................................................................................... 43 8.3.2.1 Wirkmechanismus .......................................................................................... 43 8.3.2.2 Vertreter .......................................................................................................... 45 8.3.2.3 Kombinationsmöglichkeiten ............................................................................ 46 8.3.2.4 Nebenwirkungen ............................................................................................. 46 8.3.2.5 Unspezifische Nebenwirkungen ..................................................................... 46 8.3.2.6 Interaktionen ................................................................................................... 47 8.3.3 Calcium- Antagonisten ............................................................................ 48 8.3.3.1 Wirkmechanismus .......................................................................................... 48 8.3.3.2 Vertreter ......................................................................................................... 49 8.3.3.3 Kombinationsmöglichkeiten ............................................................................ 51 8.3.3.4 Nebenwirkungen ............................................................................................. 51 8.3.3.5 Interaktionen ................................................................................................... 51 8.3.4 Weitere Arzneimittelgruppen bei KHK ..................................................... 53 8.3.4.1 HMG-CoA-Reduktase Hemmer (Statine) ....................................................... 53 8.3.4.1.1 Wirkmechanismus ................................................................................... 53 8.3.4.1.2 Vertreter .................................................................................................. 54 8.3.4.1.3 Pleiotrope Effekte .................................................................................... 55 8.3.4.1.4 Nebenwirkungen und Interaktionen ........................................................ 55 8.3.4.2 ACE-Hemmer ................................................................................................. 56 8.3.4.3 Antithrombozytäre Wirkstoffe ......................................................................... 57 Zusammenfassung ...................................................................................... 59 Abstract ........................................................................................................ 60 Glossar und Abkürzungen .......................................................................... 61 Literaturverzeichnis ..................................................................................... 62 Abbildungsverzeichnis ................................................................................ 64 Tabellenverzeichnis ..................................................................................... 64 5 1 Allgemein Als koronare Herzkrankheit (KHK) wird das Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf charakterisiert. Die Folge ist eine unzureichende Versorgung mit Blut und Sauerstoff des Myokards (1). Sowohl bei seelischer Erregung als auch bei körperlicher Betätigung nimmt der Sauerstoff-Bedarf des Myokards zu, da durch die Sympathikusaktivierung Herzfrequenz und Kontraktilität gesteigert werden. Ist das Herz gesund, wird der Koronarwiderstand des Herzens auf bis zu 20% des Ruhewertes gesenkt, um dem erhöhten Sauerstoffbedarf durch Dilatation der Gefäße gerecht zu werden. Durch diese sogenannte Koronarreserve wird eine Steigerungsfähigkeit der Durchblutung auf das Fünffache des Ruhewertes ermöglicht. Ist aber die Koronarreserve durch beispielsweise atherosklerotische Läsionen vermindert, kann bei Belastung der vermehrte Sauerstoff-Bedarf nicht mehr gedeckt werden, da die Gefäße nicht mehr auf ein Vielfaches dilatieren können (2). Eine der Hauptursachen für die Koronare Herzkrankheit (KHK) stellt die Koronarsklerose dar, eine Verengung der Koronarien (Herzkranzgefäße), die für die Versorgung des Herzmuskels mit arteriellem Blut verantwortlich ist. Durch verminderte Blutzufuhr kann das Herz nicht mehr ausreichend durchblutet werden (5). Bei nur leichten Verengungen werden keine Symptome wahrgenommen. Ist das Gefäßlumen um mehr als 60 bis 70% des Normalwertes verkleinert, kommt es zu einer Unterversorgung des Myokards und somit auch zu den typischen Symptomen wie z.B. Brustenge (2). Kommen zur Einengung der Gefäße weitere Risikofaktoren wie ungesunde Ernährungsweise, Übergewicht, Rauchen und seelische Anspannung hinzu, kann das Risiko, an einer Koronaren Herzkrankheit zu erkranken, begünstigt werden. Neben der Angina Pectoris, die in verschiedene Gruppen und Schweregraden eingeteilt werden kann, sind die stumme Myokardischämie, der akute Herzinfarkt, die Herzinsuffizienz, Herzrythmusstörungen sowie durch Arrythmien ausgelöster Herztod die wichtigsten klinischen Krankheitsbilder der KHK (4). 6 2 Epidemiologie In den Industrieländern zählt die Koronare Herzkrankheit als eine Erkrankung des Herz-Kreislauf-Systems zu einer der häufigsten Todesursachen. Alleine in Österreich werden ungefähr 45% aller Todesfälle durch kardiovaskuläre Erkrankungen ausgelöst und gelten somit als Todesurteil Nummer eins. Weltweit sterben jährlich mehr als 17 Millionen Menschen an den Folgen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Laut der Diagnose- und Leistungsdokumentation der österreichischen Krankenanstalten wurde im Jahre 2011 bei rund 437.000 Patientinnen und Patienten in Österreich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung aufgezeichnet. Diese Zahl entspricht ungefähr 19% aller stationär aufgenommenen Patienten. Diese Zahlenermittlung zeigt eine um den Faktor 1,3 höhere Zahl als bei Frauen (19). An KHK erkranken Männer im Durchschnitt ab dem 45. Lebensjahr, Frauen ab dem 50. Lebensjahr. Die koronare Herzkrankheit kommt wie andere HerzKreislauf-Erkrankungen vorwiegend bei älteren Patientengruppen vor. Insgesamt erkranken Männer häufiger an der ischämischen Herzkrankheit (4). Kardiovaskuläre Erkrankungen führen nicht nur bei den Betroffenen zu einer massiven Einschränkung der Lebensqualität, sondern stellen auch für Angehörige und vor allem für das Gesundheitssystem große Herausforderungen dar (19). Neben der genetischen Disposition sind vor allem ein ungesunder Ernährungs- und Bewegungsmangel Lebensstil in Kombination verantwortlich. einkommensschwächeren Es ist Populationsschichten mit Rauchen ersichtlich, eine höhere und dass in Zahl an Erkrankten zu finden ist (1). Trotz der hohen Erkrankungszahlen konnte sowohl in Deutschland als auch in anderen Industriestaaten eine Abnahme der Mortalität bei bestehender KHK festgestellt werden. Die Erklärung liegt in der Senkung der typischen Risikofaktoren wie Hypertonie, Hypercholesterinämie, Rauchen und auch in der Verbesserung der therapeutischen Therapien (6). 7 3 Pathophysiologie Da es sich bei der koronaren Herzkrankheit um eine Arteriosklerose der Koronargefäße handelt, liegt die pathogene Ursache in der Schädigung der innersten Blutgefäßschicht, dem Endothel (4). Die Arteriosklerose entwickelt sich im Laufe mehrerer Jahre und die Bildung der sogenannten arteriosklerotischen Plaques geht in Schüben voran. Die Ausprägung kann unterschiedlich sein, entweder akut in klinischen Ereignissen wie einem Herzinfarkt oder chronisch, wie bei der stabilen, belastungsabhängigen Angina Pectoris. Es kann auch vorkommen, dass bei Menschen, bei denen Arteriosklerose nachweisbar ist, es nie zu Ausprägungen kommt (1). Eine Vielzahl von Risikofaktoren sind für die Entstehung einer Arteriosklerose verantwortlich, denen darauffolgend ein eigenes Kapitel gewidmet wird. Vor allem spielen dabei erhöhte Blutfettwerte, Übergewicht, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie sowie Nikotinkonsum eine wesentliche Rolle (4). 3.1 Entstehung einer Arteriosklerose Ist der Gehalt an Lipoproteinen an bestimmten Stellen der Koronararterien in der Intima erhöht, können diese an der Intima kumulieren und sich im Weiteren über Glykosaminoglykane an die extrazelluläre Matrix von Arterien binden. Durch diese solide Verbrückungen haften diese fest und können nicht mehr leicht entfernt werden. Die Lipoproteine, die besonders an der Matrix haften, werden meist oxidativ modifiziert. Diese sogenannten Lipidperoxidationen begünstigen das Risiko einer Enstehung kardiovaskulärer Erkrankungen bedeutend. Zahlreiche Studien bestätigen die pathogene Rolle von oxidierten Lipoproteinen bei arteriellen Gefäßerkrankungen. Durch die Oxidation entstehen Produkte wie Hydroperoxide, Lysophospholipide, Oxysterole sowie Aldehydabbauprodukte von Fettsäuren und Phospholipiden. Die Bildung von chlorhältigen Produkten im Extrazellularraum kann das Highdensity-Lipoprotein (HDL=High density protein) verändern. HDL wird als der positive Gegenspieler des LDLs angesehen. Es führt die angelagerten Lipide aus der Peripherie (Extremitäten) ab und bringt sie zur Leber, wo diese zu 8 Gallensäuren metabolisiert und ausgeschieden werden. Um überhaupt das Cholesterin von der Zelle zum HDL-Partikel zu transformieren, werden ABCTransporter als Oberflächenmoleküle benötigt. Gemeinsam mit antiinflammatorischen und antioxidativen Eigenschaften besitzt HDL hohe protektive Wirkung gegenüber einer Arteriosklerose. Wird dieses HDL aber durch oxidative Abbauprodukte verändert, wird seine Rolle als Cholesterintransporter verschlechtert. Dadurch wird die positive Wirkung des HDL erneut untermauert, da sowohl oxidativer Stress als auch ein gestörter Cholesterintransport Ursachen für arteriosklerotische Läsionen sind. Die lipoproteinassoziierte Phospholipase A2 (LpPL A2) aus der Familie der Phospholipasen kann aus oxidierten Phospolipiden in oxidierten LDLs entzündungsfördernde Lipide bilden. Bei vielen Forschern steckt großes Interesse, einen Hemmstoff gegen diese Lipase zu entdecken (1). Da die Ansammlung von Lipoproteinen im Endothel die Chemotaxis von Leukozyten fördert, wird der Zusammenhang zwischen Entzündung und Initiierung einer Arteriosklerose deutlich. Schädigungen im Endothel treten vor allem bei Gefäßaufzweigungen auf, wie in der folgenden Abbildung dargestellt, da dort häufig kein reibungsloser Blutfluss stattfindet. Bei intaktem Endothel werden antiaggregatorische und gefäßerweiternde Faktoren wie PGI2, aus der Gruppe der Prostaglandine, sowie Stickstoffmonoxid NO frei. Durch Ablagerungen in den Blutgefäßen werden diese Faktoren aber nur mehr in kleinem Maße oder gar nicht mehr freigesetzt, aggregierende und vasokonstriktorische Mediatoren werden hingegen vermehrt exprimiert. Darunter befinden sich Faktoren wie TXA2 (=Thromboxan A2), 5-HT (=5Hydroxytryptamin), ADP (=Adenosindiphosphat) und PAF (=Plättchenaktivierende Faktor). Zusätzlich wird der endotheliale NO-Abbau durch die gebildeten oxidierten Lipoproteine gefördert (7). 9 Abb.1 Koronargefäßmorphologie bei instabilen Syndromen [Quelle: (1)] Meistens werden mononukleäre Leukozyten wie Monozyten und Lymphozyten in arteriosklerotischen Ablagerungen nachgewiesen. Dabei wandern diese ins Endothel ein,sobald sie mit den arteriellen Endothelzellen über die Adhäsionsrezeptoren in Kontakt kommen, und weiten sich in der Intima aus. Sie sind in der Lage, die Expression von Adhäsionsmolekülen wie Interleukinen oder auch die Aktivierung des Tumor-Nekrose Faktors α (TNF α) zu fördern und an den Entzündungsherd zu bringen. Da die Leukozyten teilbar sind, können Rezeptoren für veränderte Lipoproteine gebildet und der Prozess noch weiter verschlechtert werden. 3.2 Bildung von Schaumzellen Sind mononukleären Phagozyten in die Intima eingewandert, wandeln sich diese in Makrophagen um. Als Makrophagen, sogenannte Fresszellen, haben sie die Fähigkeit, die Lipoproteine (LDLs) über Endozytose 10 aufzunehmen. Dabei wird ihr Zytoplasma mit Fetttropfen aufgefüllt und dadurch als Schaumzelle bezeichnet. Diese Umwandlung von Monozyten zu lipidreichen Makrophagen bildet den wesentlichen Schritt bei der Entstehung der „fatty streaks“, gelblich gefärbten Fettschichten, der Vorstufe der späteren Plaque. Es muss nicht zwingenderweise aus jedem „fatty streak“ ein Atherom, ein atheromatöses Plaque entstehen. Mit Lipiden angereicherte Makrophagen können auch die Gefäßwand verlassen und somit die Anzahl der riskanten Lipoproteine verringern. Wenn jedoch insgesamt das Gleichgewicht auf Seiten der akkumulierten und perfundierten Lipoproteine liegt, beginnt sich im Laufe der Zeit eine Ablagerung zu entwickeln. Neben der Entstehung der Schaumzellen wandern auch glatte Muskelzellen aus der Media in die Intima, häufen sich dort an und bilden eine extrazelluläre Matrix. Dabei werden weitere Wachstumsfaktoren und entzündungsfördernde Zytokine aktiviert, die das Wachstum glatter Muskelzellen noch mehr anstreben und eine fibröse Schicht bilden. Kommen noch weitere Risikofaktoren wie zum Beispiel Disposition einer Thrombose hinzu, kann dies die Entstehung von arteriosklerotischen Läsionen deutlich begünstigen (1). 3.3 Bildung der Plaque Das fibröse Gewebe in der Intima wird im Laufe der Zeit umgewandelt und es kommt zu fettigen Degenerationen und zu einem Absterben von Zellen. Es bilden sich die sogenannten Plaques, die Hauptcharakteristika der Arteriosklerose, die neben Zytokinen auch Kalzium einlagern können („Arterienverkalkung“) (4). 3.4 Mögliche Auswirkungen der Arteriosklerose Oft machen sich arteriosklerotische Ablagerungen klinisch nicht bemerkbar. Andere jedoch erleiden eine diffuse Arteriosklerose, ohne vorher klinische Zeichen gedeutet zu haben. 11 Es hängt also sehr von der Art der Entstehung der Gefäßläsion ab. In der Anfangsphase wächst die Plaque nach außen. Die Gefäße dilatieren, soweit es ihnen möglich ist. Nimmt die Plaque mehr als 40% des Gefäßlumens ein, wird das arterielle Lumen behindert und es kann eine Minderperfusion auftreten. Das ist aber sehr selten der Fall (1). Wird aber eine Plaque immer größer, steigt auch das Risiko instabil zu werden und aufzureißen. Eine solche Ruptur kann zu einer arteriellen Thrombose führen, wenn antithrombotische Mechanismen einer intakten Arterienwand versagen. Ist jedoch der gebildete Thrombus nicht okklusiv, kann er entweder ganz symptomlos verlaufen oder belastungsabhängige Angina-Beschwerden hervorrufen. Je nach Angebot von Kolleratalkreisläufen kann auf andere Gefäße ausgewichen werden. Dann kann auch trotz eines Gefäßverschlusses ein Infarkt vermieden werden. Studien über Plaques belegen, dass vor allem Ablagerungen mit einem hohen Gehalt an Makrophagen, besonders großen Lipidkernen, sowie einer sehr dünnen Hülle zu einem akuten Myokardinfarkt geführt haben (1). 12 4 Risikofaktoren Kardiovaskuläre Risikofaktoren arteriosklerotischen sind Erkrankungen für die verantwortlich. Entstehung Dabei ist von es ausschlaggebend, wie viele Risiken der Patient mit sich trägt. Je mehr Risiken vorhanden sind, umso schneller und stärker manifestiert sich die Arteriosklerose. Die Risiken lassen sich in beeinflussbare und nicht beeinflussbare Risikofaktoren einteilen. Zu den wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren zählen Metabolisches Syndrom o erhöhte Blutfette o Adipositas o Bewegungsmangel o arterielle Hypertonie Tabakkonsum Homocystein und andere Biomarker Die nicht beeinflussbaren Risikofaktoren umfassen familiäre Disposition, höheres Alter sowie das männliche Geschlecht. Da nur die beeinflussbaren Risikofaktoren positiv verändert oder sogar vermieden werden können, ist eine gesunde Lebens- und Ernährungsweise sowie bei Bedarf eine medikamentöse Therapie notwendig (4). In den ATPIII Leitlinien wird ein generelles Cholesterin Screening bei Personen, die älter als 20 Jahre sind, empfohlen. Dabei sollen im Nüchternblut Gesamtcholesterin, Triglyzeride, LDL und HDL-Cholesterin analysiert und in fünf Jahresabständen überprüft werden. Es werden alle Risikofaktoren erfasst und zusammengezählt (1). 13 Tabelle 1. Risikofaktoren für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit [Quelle: (1)] Tabakkonsum Hypertonie (RR ≥140/90 mmHG oder antihypertensive Medikation) Niedriges HDL-Cholesterin ( < 1,0 mmol/l bzw. < 40mg/dl) Diabetes mellitus Familienanamnese positiv für frühzeitige koronare Herzkrankheit - KHK bei einem männlichen Verwandten ersten Grades < 55 Jahre - KHK bei einer weiblichen Verwandten ersten Grades < 65 Jahre Alter (Männer ≥ 45 Jahre, Frauen ≥ 55 Jahre Risikofaktoren durch die Lebensführung - Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) - Bewegungsmangel - Ernährungsgewohnheiten Neu entdeckte Risikofaktoren - Lipoprotein (a) - Homocystein - Prothrombotische Faktoren - Proinflammatorische Faktoren - Subklinische Atherogenese Je nach Anzahl der Risikofaktoren wird der Patient in eine Behandlungsstufe eingeteilt. Sind mehr als zwei Risikofaktoren vorhanden, wird eine Berechnung des Zehn-Jahres-Risikos für die Entstehung einer koronaren Herzkrankheit durchgeführt. 14 4.1 Metabolisches Syndrom Das metabolische Syndrom, auch „tödliches Quartett“ genannt, wird heute zusammengefasst als der entscheidende Risikofaktor zur Entstehung einer kardiovaskulären Erkrankung angesehen. Vier Faktoren werden unter dem Begriff zusammengefasst: Erhöhte Blutfettwerte Insulinresistenz (Diabetes- Typ-2) Bluthochdruck Adipositas 4.1.1 Hyperlipoproteinämie Die Blutfettwerte spielen für das Risiko, an einer Arteriosklerose zu erkranken, eine zentrale Rolle. Von erhöhten Cholesterin-Werten spricht man dann, wenn das Gesamtcholesterin mehr als 220mg/dl ausmacht und das LDLCholesterin 160 mg/dl übersteigt. Da das LDL-Cholesterin ungefähr 70% des Gesamtcholesterins ausmacht, ist dieses wesentlich am KHK-Risiko beteiligt. Der positive Gegenspieler des LDL, das HDL-Cholesterin, sollte bei Männern über 40mg/dl, bei Frauen über 50mg/dl liegen. Berechnen lassen sich die einzelnen Fraktionen nach der Friedewald-Formel (4): LDL-Cholesterin = 𝐺𝑒𝑠𝑎𝑚𝑡𝑐ℎ𝑜𝑙𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑖𝑛−𝐻𝐷𝐿−𝐶ℎ𝑜𝑙𝑒𝑠𝑡𝑒𝑟𝑖𝑛−𝑇𝑟𝑖𝑔𝑙𝑦𝑧𝑒𝑟𝑖𝑑𝑒 5 Wird nun nach Analyse der Blutfettwerte in die jeweilige Behandlungsstufe eingeteilt, gilt folgendes Prinzip: Die angestrebten LDL-Zielwerte werden umso niedriger angesetzt, je höher das kardiovaskuläre Risiko erscheint. Das bedeutet, dass bei Patienten, die als mäßig hoch eingestuft werden, ein LDLWert von maximal 100mg /dl, bei Hochrisikopatienten ein LDL-Wert von nur mehr maximal 70mg/dl erlaubt ist. 15 Zuerst sollten die LDL-Zielwerte durch Umstellung der Lebens- und Ernährungsgewohnheiten erreicht werden (1). Da in der Regel ab einer gewissen Stufe diese Maßnahme nicht mehr ausreicht, ist eine medikamentöse Therapie unumgänglich. Neben dem Framingham System gibt es noch andere Schemata nach Procam oder Carrisma, die neben den angegebenen Risikofaktoren auch Alter, Geschlecht, Körpergewicht – und Größe miteinbeziehen (4). Eine Änderung der amerikanischen Leitlinien 2013 stellt das Prinzip um die LDL-Zielwert-Erreichung um jeden Preis in einer sehr evidenzbasierten Guideline stark in Frage. Die US Guidelines wurden von den Fachgesellschaften American Heart Association (AHA) und dem American College of Cardiology (ACC) herausgegeben. Es steht dabei die Frage im Mittelpunkt: Soll das Cholesterin gezielt bis zu einem empfohlenen Wert gesenkt werden (LDL-Zielwert Empfehlung je nach Risikoeinstufung) oder wird mit einer medikamentösen Therapie in konstanter Dosis ohne Berücksichtigung dieser LDL-Zielwerte mehr erreicht? Laut Autoren der US-Guidelines führt die Behandlung mit der konstanten Medikamentendosis in der Regel mit Statinen zum besseren Erfolg. Begründet wird dies durch hochbewertete, sichere Studien. Im Gegenzug kritisieren sie die Versteifung auf unterschiedliche LDL-Zielwerte, da noch keine randomisierten, kontrollierten Studien verglichen wurden, ob unterschiedliche LDL-Zielwerte tatsächlich klinische Auswirkungen zeigen. Die Guideline wurde dabei auf vier Patientengruppen („statin benefit groups“) aufgebaut. In Gruppe 1 befanden sich Patienten mit artheriosklerotischen Erkrankungen, in Gruppe 2 Patienten mit deutlich erhöhten LDL-Werten von über 190mg/dl, in Gruppe 3 Patienten, die an Diabetes erkrankt aber ohne kardiovaskulären Ereignisse waren, und in Gruppe 4 trat zwar keines der Risiken auf, jedoch war das 10-Jahres-Risiko für die Entstehung einer koronaren Herzkranhkeit höher als 7, 5%. Jede einzelne Gruppe erhielt eine spezielle Empfehlung, wie hoch die Statine dosiert wurden, LDL-Zielwerte wurden hingegen keine definiert (8). Ob nun ein LDL-Zielwert definiert werden soll oder nicht mehr, bleibt strittig. Ausreichend belegt ist aber, dass das LDL-Cholesterin den entscheidenden 16 Faktor für das Risiko und auch für das Entstehen einer kardiovaskulären Erkrankung bildet. 4.1.2 Diabetes Diabetes, vorwiegend Diabetes-Typ-2, spielt eine zentrale Rolle für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen. Die Stoffwechselerkrankung ist eine der häufigsten Krankheiten in den USA und Europa geworden. Durch die erhöhte Lebenserwartung und Überernährung nimmt entweder die Sensibilität der Insulinrezeptoren kontinuierlich ab (Insulinresistenz bei Typ 2-Diabetiker) oder die Rezeptoren fehlen zur Gänze (absoluter Insulinmangel bei Typ-1Diabetiker). Diabetiker haben nicht zwingend einen erhöhten LDL-Spiegel im Blut. Doch die Struktur der Partikel, welche kleiner und dichter als die Lipidpartikel von Nicht-Diabetikern ist, deuten auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin. Außerdem ist der HDL-Wert stark vermindert sowie der Trigylzerid-Wert über der Norm. Das relative Risiko, an einer kardiovaskulären Störung zu erkranken, ist bei Menschen mit metabolischem Syndrom ohne Diabetes im Gegensatz zu normalen Menschen durchschnittlich um 1,5 bis 3-mal erhöht (1). Es gilt, den beeinflussbaren Ursachen wie Übergewicht und Bewegungsarmut mit einer gesunden Lebensweise entgegenzusteuern. Auch eine konsequente Blutzuckereinstellung ist indiziert. Dadurch werden sowohl das Fortschreiten von Mikroangiopathien (Niere und Augen) als auch die Makroangiopathien (Herzkranzgefäße, periphere Arterien) möglichst hintangehalten. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse, die Studien von Medline, Cochrane, EMBASE und Google Scholar heranzog, zeigt sehr deutlich, dass durch diätetische und körperliche Bewegungsmaßnahmen die Risikoparameter wie Bodymassindex (BMI), der Langzeitzuckerwert HbA1c, systolischer und diastolischer Blutdruck und HDL- und LDL-Wert positiv verändert werden können (10). Im Bereich der medikamentösen Therapie sind die Statine bei Diabetikern mit erhöhtem LDL-Spiegel im Blut das Mittel der Wahl. Die American Diabetes Association empfiehlt prinzipiell eine Behandlung mit den HMG-CoA- 17 Reduktasehemmern ab einem Gesamtcholesterin von über 135mg /dl und auch bei Überschreitung des 40. Lebensjahres. Bei den oralen Antidiabetika steht Metformin an erster Stelle, was Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse betrifft. Da sich die Hemmung des vasokonstriktorischen Angiotensins II bei Patienten mit metabolischem Syndrom als sehr wirkungsvoll erweist, sollte die medikamentöse Behandlung einen ACE-Hemmer oder einen AngiotensinRezeptorblocker beinhalten, um den erstrebten Blutdruck von 130/80 mmHg zu erzielen (1). 4.1.3 Bluthochdruck Die Weltgesundheitsorganisation WHO spricht von arterieller Hypertonie ab einem Blutdruck von über 140/90 mmHg in Ruhe. Neben der Stresskomponente, die Menschen in den Städten bevorzugt aufweisen, gilt auch eine hohe Natriumchloridzufuhr (über 10g pro Tag) als potentieller Risikofaktor. Bei länger anhaltender Hypertonie erleiden die Blutgefäße Schäden und somit kann es zur Minderdurchblutung von Herz und Organen kommen. Die fortschreitende Schädigung des Endothels kann dabei bis zum Platzen der großen Gefäße gehen (2). 4.1.4 Adipositas Ab einem BodyMassIndex von über 25 kg/m2, einem Taillenumfang beim weiblichen Geschlecht von über 88 cm, bei dem männlichen von über 102 cm hat der Patient bereits erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, unabhängig von körperlicher Bewegung. Besonders das viszerale Bauchfett ist besonders risikoreich. Bei Vorliegen von Adipositas treten oft Nebenerkrankungen wie Diabetes mellitus, erhöhter Blutdruck und erhöhte Blutfettwerte auf (4). 4.1.5 Bewegungsmangel Mangel an körperlicher Betätigung geht oft mit erhöhten Cholesterinwerten und Übergewicht einher. Als Richtlinie zur Prävention gilt ein kontinuierliches Bewegungsausmaß von 30 Minuten mindestens 3x pro Woche (4). 18 4.2 Tabakkonsum Da der Genuss von Tabakwaren Blutplättchen aktiviert und der Plasmafibrinogenspiegel erhöht wird, steht Rauchen als bedeutender Risikofaktor für eine KHK außer Frage. Das Sterberisiko sowohl für HerzKreislauf als auch für Lungenerkrankungen nimmt mit der Zahl der konsumierten Zigaretten pro Tag proportional zu. Jede gerauchte Zigarette soll das Leben um bis zu 30 Minuten verkürzen (4). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigt, dass es sich sogar für über 60-Jährige lohnt, mit dem Rauchen aufzuhören und dadurch das Risiko für KHK zu senken (9). 4.3 Homocystein Als Homocystein wird eine schwefelhaltige, nicht proteinogene Aminosäure bezeichnet, die bei Nahrungsaufnahme durch Demethylierung von LMethionin gebildet wird. Viele durchgeführte Studien weisen darauf hin, dass ein erhöhter Homocysteinspiegel im Blut das kardiovaskuläre Risiko erhöht. Durch Senkung der Risikofaktoren und unter anderem durch adäquate Zufuhr von Vitamin B6, B12 und Folsäure im Rahmen einer gesunden Ernährungsweise könnten erhöhte Homocysteinwerte reduziert werden. Bei einer randomisierten Patientengruppe mit Placebo-kontrollierten genetischer Disposition Studie für wurde eine artherosklerotische Erkrankungen untersucht. Innerhalb von zwei Jahren erhielten die Patienten 5mg Folsäure sowie 250mg Vitamin B6 täglich. Neben einer Senkung des Homocysteinspiegels im Plasma konnten auch bessere Werte beim EKGBelastungstest erreicht werden (12). Einem Cochrane Review aus dem Jahre 2013 zufolge führt eine Senkung des Homocystein-Spiegels mit der Gabe von Vitamin B6, B12 und Folsäure allein oder in Kombination nicht zu einer Senkung des kardiovaskulären Risikos (11). 19 Da in diesem Review 12 RCTs (=Randomized Controlled Trials) miteingeschlossen und bewertet wurden, zeigt dieser Review bessere Evidenz als die positiven Studien zu B-Vitaminen und Homocystein. 4.4 Weitere Biomarker für koronare Ereignisse Ein erhöhter Wert des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum kann auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hindeuten. Dieser Biomarker ist wie Fibrinogen bei Entzündungsprozessen anderer Art sowie Infektionen erhöht. CRP wird zu den Akute-Phase Proteinen gezählt. Interessant ist auch der Aspekt, dass bei Adipösen diese Werte außerordentlich hoch sind. Dies könnte auf eine Korrelation von Übergewicht und Entzündung im Körper mit begleitenden Risikofaktoren deuten. Studien belegen, dass hier die Statine sowohl lipidsenkend als auch unabhängig davon antientzündlich gut wirken können. Die Bestimmung des CRP kann aufgrund ihrer Robustheit, Reproduzierbarkeit und den standardisierten Nachweismethoden mittlerweile sichere Ergebnisse im Hinblick auf ein Myokardinfarkt-Risiko vorhersagen. Zusammen mit der Familienanamnese und dem Entzündungsmarker hsCRP wird vor allem für Patienten mit Zehn-Jahres-Risiko die Gefahr auf 10 bis 20% bewertet (1). Metaanalysen zufolge kann ein erhöhter Lipoprotein a-Wert im Blut bei bestehenden koronaren Grunderkrankungen das Risiko für weitere koronare Ereignisse begünstigen (13). 4.5 Geschlechterspezifische Unterschiede Es wurden zahlreiche Untersuchungen im Hinblick auf das kardiovaskuläre Risiko zwischen Männern und Frauen durchgeführt. Der Studienlage zufolge erkranken Männer verglichen mit Frauen vor der Menopause häufiger an 20 Arteriosklerose. Der HDL-Spiegel ist bei prämenopausalen Frauen höher, er sinkt aber nach der Menopause ab. Dadurch steigt auch das koronare Risiko. Auffallend ist, dass Frauen seltener als Männer Brustschmerzen oder vegetative Symptome als hauptsächliche Beschwerden anführen. Dies ist nicht nur hinsichtlich Früherkennung problematisch, sondern auch, dass die unterschiedlichen diagnostischen Parameter verglichen zu männlichen Patienten, bei Frauen weniger sensitiv ausfallen (19). Eine durchgeführte Jupiter-Studie zeigte die gleiche lipidsenkende Wirkung von Statinen bei Frauen im Vergleich zu Männern (1). 4.6 Genetischer Polymorphismus Studien haben gezeigt, dass einzelne Nukleotide in der DNA für ein höheres kardiovaskuläres Risiko verantwortlich sind. Anhand eines Genom- Screenings können die genetischen Variationen ausfindig gemacht werden (z.B. Chromosom 9p21). Diese Möglichkeit soll neue Ansätze in der Risikoprävention bringen. Mutierte Enzyme, wie beispielsweise das PCSK9, welches für die Hypercholesterinämie verantwortlich ist, können dadurch erkannt werden (1). Durch eine Metaanalyse von 2013, die Studien von Pubmed, EMBASE und chinesischer Literatur untersuchte, konnte gezeigt werden, dass zwischen dem Enzym Myeloperoxidase (MPO) G-463A Polymorphismus und arteriosklerotischen Ereignissen ein Zusammenhang besteht. Vor allem für die Gensubtypen AA und GA des Enzyms konnte ein reduziertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse festgestellt werden. Da aber die Zahl der durchgeführten Studien noch sehr klein ist, bedarf es hier auch noch weiterer Untersuchungen (14). 21 5 Prävention Für die Prävention einer kardiovaskulären Erkrankung oder im Speziellen die Entwicklung einer Koronaren Herzkrankheit spielen viele Faktoren eine Rolle. Neben Vermeidung und Reduktion bekannter Risikofaktoren (Primärprävention) trägt auch eine rechtzeitige Erkennung von Störungen im Herzkreislaufsystem (Sekundärprävention) durch Bestimmung von Risikofaktoren wie Rauchen, Übergewicht, Bluthochdruck, bis hin zur Vermeidung von Voranschreiten der Erkrankung und Entstehung von Folgeerkrankungen (Tertiärprävention) wesentlich bei (19). Die Primärprävention bedeutet vor allem eine Änderung des Lebensstils hinsichtlich gesunder, ausgewogener Ernährung, seelischer Balance und körperlicher Bewegung. Ein Rauchstopp kann die Progredienz einer Artherosklerose reduzieren und Folgeschäden vermeiden. Es stellte sich als sehr hilfreich heraus, ein Tagebuch über Anzahl und Schwere pektanginöser Beschwerden zu führen und dies von Zeit zu Zeit zu evaluieren. So kann der Entstehung einer instabilen Angina oder einem drohenden Myokardinfarkt entgegengewirkt werden (1). Wird eine Koronare Herzkrankheit festgestellt, gilt es, den Patienten ausreichend aufzuklären. In erster Linie ist es wichtig, den Patienten darauf aufmerksam zu machen, wie groß die Möglichkeiten eines langen, erfüllten Lebens sein können, wenn sinnvolle Änderungen hinsichtlich Lebensstil und Stressmanagements erfolgen. Den Betroffenen sollte zudem näher gebracht werden, dass ein moderates, regelmäßiges Bewegungskonzept die Belastungstoleranz von Angina-Pectoris-Patienten steigern kann (1). Sind Arzneimittel zur Unterstützung der Behandlung notwendig, ist ein achtsamer Umgang und regelmäßige, ärztliche Kontrollen angezeigt. Eine flächendeckende kardiovaskulärer Möglichkeit Erkrankungen der stellt Vorbeugung die der Option Entstehung von HKE- Primärpräventionsprogramme unter Aufsicht medizinischer Fachkreise dar. Informationen anhand Beratungsgesprächen von können so Workshops, den nähergebracht werden. 22 Betroffenen Schulungen und und Angehörigen 6 Klinik 6.1 Kardinalsymptom Angina Pectoris Als Leitsymptom der Koronaren Herzkrankheit wird die Angina Pectoris (Brustenge) bezeichnet. Durch weitgehend verbrauchte Koronarreserve, ist das Verhältnis von Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf aus dem Gleichgewicht und es kommt zu einem Druck- und Schmerzgefühl hinter dem Brustbein. Der Schmerz kann über die linke Schulter bis hin zum Oberarm ausstrahlen. Auch Spannungen im Nacken und Schlüsselbereich sowie Magenprobleme können als Symptome gedeutet werden. Meist wird die Angina Pectoris durch eine Koronarsklerose ausgelöst, aber es können auch andere Ursachen zu Grunde liegen. Möglich sind das Vorliegen einer Arrhythmie, Sauerstoffverbrauch einer aufgrund Herzinsuffizienz einer gesteigerten sowie überhöhter Herzleistung bei manifestierter Hypertonie als auch bei Herzklappenfehlen. Auch bei generell niedrigem Sauerstoffgehalt im Blut und bei Anämien im Allgemeinen kann eine Angina Pectoris auftreten (5). Hierbei gilt es zwischen einer stabilen und einer instabilen Angina Pectoris zu unterscheiden. Eine stabile Angina Pectoris liegt vor, wenn nach der Belastung die Schmerzen wieder aufhören. Leidet aber der Patient häufiger und verstärkt an den Schmerzen, sogar nicht unbedingt bei einer Anstrengung, so spricht man von einer instabilen Angina Pectoris (3). Die Häufigkeit und Schwere der Symptome kann von Tag zu Tag stark variieren. Als Grund für die unterschiedliche Symptomausprägung werden die verschiedenartig großen Ablagerungen verantwortlich gemacht (5). 23 in den Gefäßinnenwänden 6.2 Sonderformen der Angina Pectoris Bei der Crescendo-Angina (Präinfarktangina) sind die Patienten großem Risiko ausgesetzt, einen Herzinfarkt zu erleiden, da durch die enorme Kranzarterienverengung keine hohe Belastung erforderlich ist, eine AnginaAttacke auszulösen. Aus diesen Gründen werden Patienten mit dieser Art der Angina häufig stationär behandelt. Die Prinzmetal-Angina charakterisiert sich durch Auftreten in Ruhezuständen und mit stark andauernden Schmerzen. Im Vergleich zur instabilen AnginaPectoris tritt diese Form ohne Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren auf (5). 24 6.3 Einteilung nach CCS (= Canadian Cardiovascular Society) Die Angina Pectoris kann demnach, ähnlich wie die Einstufung der Schwere der Herzinsuffizienz nach dem NYHA- Schema, auch in das sogenannte CCS-System eingeteilt werden. Tabelle 2. Klassifizierung der Angina Pectoris laut dem CCS-System [Quelle:(4)] Grad I Keine Angina bei normaler Belastung. Angina bei sehr intensiver oder andauernder Belastung : - Gartenarbeit - Joggen - Intensives Radfahren Grad II Geringe Einschränkung bei normalen Tätigkeiten. Angina bei: - Schnellem Treppensteigen - Bergsteigen - Treppensteigen nach dem Essen - Emotionalem Stress Grad III Deutliche Einschränkung der Leistungsfähigkeit. Angina bei: - An- und Ausziehen von Kleidung - Langsamem Gehen - Leichter Hausarbeit Grad IV Angina bei jeder Belastung oder in Ruhe Da laut Klassifizierung bei Stufe 4 Angina-Symptome bereits bei geringster körperlicher Anstrengung auftreten, kann diese Stufe bereits zu den instabilen Angina-Formen gezählt werden. Die instabile Angina wird demnach weiters in drei weitere Klassen differenziert, die von zweimonatiger Beschwerdefreiheit bis hin zu mehrmals täglicher Belastung reichen. 25 Doch nicht immer müssen pektanginöse Symptome bei Durchblutungsstörung des Myokards auftreten. Myokardischämie, also Dann eine kann eine beschwerdefreie sogenannte stumme Minderdurchblutung, vorliegen (5). Generell bezieht das Myokard seine Energie aus der Aufnahme von freien Fettsäuren, Glucose und Lactat. Diese Ausgangsstoffe werden für die sauerstoffabhängige ATP-Synthese benötigt. Wird aufgrund von Minderdurchblutung nicht genügend Substrat geliefert, kann ATP nur noch anaerob gebildet werden. Als Nebenprodukte entsteht Milchsäure, die zu Lactat und H+-Ionen zerfällt. Lactat steht nun im Übermaß zur Verfügung und kann auch nicht verbraucht werden. Gemeinsam mit den verbleibenden H+Ionen führt dies zu einem reversiblen Zellschaden, die Myokardkontraktion ist eingeschränkt. Bei längerer Minderdurchblutung manifestiert sich dieser Zustand, dabei wird der Abbau von Glucose gehemmt, es kommt zum irrereversiblen Zellschaden, somit zum Infarkt (1). Abb. 2. Energiestoffwechsel des Myokards [Quelle: (2)] 26 6.4 Herzinfarkt Der Herzinfarkt wird durch eine Unterbrechung der Durchblutung einer Stelle im Herzen charakterisiert, der zu Symptomen wie starkem Schmerz- und Druckgefühl, Blutdruckabfall, Fieber, Erhöhung der weißen Blutkörperchen, Anstieg des Glukosespiegels im Blut sowie zu markanten Veränderungen im Elektrokardiogramm führt (5). Der Herzinfarkt wird als ischämieinduzierte Myokardnekrose bezeichnet, da in Gebieten um den Herzmuskel Gewebe durch Unterversorgung untergeht (17). Laut WHO müssen mindestens 2 Kriterien zutreffen, um einen Herzinfarkt zu diagnostizieren: akute Brustschmerzen von mindestens 20 Minuten, typische Veränderungen in 12-Kanal-EKG, erhöhte Serumwerte der Herzmarker Troponin und Kreatinkinase (CK). Die Ursache liegt meist in einem Verschluss einer Koronararterie durch einen durch Ruptur losgelösten Plaque, aber auch Einblutungen in endotheliale Ablagerungen sind gelegentlich möglich (3). Die Folgen eines Myokardinfarktes hängen mit der jeweiligen Stelle, Ausdehnung und Abheilung zusammen. Vor allem können Arrhythmien, das gefährliche Kammerflimmern, aber auch herzmechanische Folgen auftreten. Durch Abriss der Sehnenfäden kann eine akute Mitrainsuffizienz entstehen. Ein Absinken des Herzzeitvolumens hat eine Versteifung der Herzkammerwand und einen erhöhten enddiastolischen Druck zur Folge. Reißt die Kammer an der betroffenen Stelle nach außen ein, kann dies zu der sehr gefährlichen Perikardtamponade führen (2). 27 7 Diagnostik 7.1 Anamnese Einer der wichtigsten Schritte zur Diagnose einer koronaren Herzkrankheit ist die Anamnese. Laut der Canadian Cardiovascul Society werden 4 Stadien bei der Angina Pectoris unterschieden (Tabelle siehe Pathophysiologie- Teil). Bei der Anamnese ist zu erwähnen, dass Männer über 50 Jahre und Frauen über 60 Jahre am häufigsten betroffen sind. Typische Symptome eines Patienten mit Angina pectoris sind Schmerzen, die als Druckgefühl hinter dem Brustbein beschrieben werden. Weitere typische Beschwerden sind das Gefühl des Erstickens oder gewürgt zu werden. Charakteristisch für die Angina pectoris ist die Schmerzausstrahlung, die typischerweise in die linke Schulter und beide Arme sowie in Zähne, Kiefer, Nacken, Rücken oder Epigastrium ausstrahlen kann (1). Wichtig bei der Erhebung der Anamnese sind die gezielten Fragen, die gestellt werden müssen. Der Inhalt der Befragung zur Feststellung einer Angina pectoris sollte folgende Punkte beinhalten: - Seit wann bestehen die Beschwerden? - Welche Beschwerden machen sich bemerkbar? - Was wird als Auslöser bezeichnet? - Erfolgreicher Einsatz des Nitrosprays - kardiale Ereignisse - Risikofaktoren - Begleiterkrankungen (4) 28 7.2 Körperliche Untersuchung Die körperliche Untersuchung ist ein zentraler Punkt bei der Diagnostik der koronaren Herzkrankheit. Sie liefert Informationen über Risikofaktoren, die die Entwicklung der Krankheit zusätzlich begünstigen. Atherosklerotische Veränderungen wie abdominelles Aortenaneurysma, Strömungsgeräusche bei der Auskultation von Karotiden, schwacher oder kein tastbarer Puls an den unteren Extremitäten (A. dorsalis Pedis und A. Tibialis posterior) können Hinweise auf eine KHK sein. Weitere Anzeichen für Risikofaktoren sind: Xanthelasmen und Xanthome, periphere arterielle Verschlußkrankheiten, Adipositas, Anämien, Erkrankungen der Schilddrüse oder eine Verfärbung der Finger beim Nikotinkonsum. Die genaue körperliche Inspektion ist besonders wichtig und sichert die Diagnosestellung. Weitere wichtige Untersuchungsmethoden sind Palpation und Perkussion des Brustkorbes, wodurch man die Größe des Herzens feststellen kann. Die Auskultation des Herzens gibt Hinweise über das Vorhandensein u.a. von Herzfehler, ischämischem Ereignis oder vorausgegangenem Infarkt des Myokards. Ein Systolikum, verursacht durch Mitralklappeninsuffizienz, kann durch die Auskultation gehört werden. Die Herzklappenfehler wie z.B. Aortenstenose, Aorteninsuffizienz, pulmonale Hypertonie und hypertrophe Kardiomyopathie können retrosternale Schmerzen verursachen, ohne jedoch eine Sklerose der Koronararterien aufzuweisen (1). 7.3 Labordiagnostik Die Bestimmung der Laborparameter tragen wesentlich zur Diagnosesicherung einer ischämischen koronaren Krankheit bei. Der Harn kann wichtige Hinweise auf endokrine Erkrankungen wie Diabetes Mellitus oder Nierenerkrankungen liefern. Die Bestimmung der Lipide (Triglyzeride, Gesamtcholesterin, HDL, LDL), des Glukosespiegels (glykosiliertes Hämoglobin HbA1C), des Hämatokrits, des Kreatinins im Serum 29 stellen wesentliche Parameter für die Diagnostik dar. Bei Bedarf kann auch eine Untersuchung der Schilddrüse angezeigt sein. Die koronare Herzkrankheit führt zur Nekrose der Herzmuskelzellen und dadurch kommt es zur Ausschüttung intrazellulärer Makromoleküle (sog. myokardiale Marker), die im Blut nachweisbar sind. Diese können mithilfe des Labors bestimmt werden. Wichtige Parameter sind CK, CK-MB, Troponin I oder Troponin II, durch die man unterscheiden kann, ob die Zellschädigung im Herzmuskel Folge kardialer oder nichtkardialer Ursache ist. Myokardiitis und eine Lungenembolie können sehr wohl auch zu einer Erhöhung von CK/CKMB oder Troponin im Blut führen. 7.4 Ruhe-EKG Ca. 50% der Patienten, die an einer Ischämie der Koronararterien leiden, zeigen ein normales EKG, während die andere Hälfte EKG-Veränderungen aufweist wie zum Beispiel Schenkelblockbilder, ST-Stecken- und T-WellenVeränderungen, Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie und intraventrikuläre Leistungsstörungen, die als relativ unspezifisch für die Diagnosestellung gelten. Das Ruhe-EKG ist daher nicht die erste Wahl zur Feststellung einer KHK. Die Diagnosestellung der KHK mithilfe des Ruhe-EKG kann nur dann sicher erfolgen, wenn die Aufnahme während oder kurz nach dem Angina-PectorisAnfall durchgeführt werden kann (1). 7.5 Belastungs-EKG Definition Belastungs-EKG: „Ableitung des Elektrokardiogramms während körperlicher Belastung zum Nachweis belastungsinduzierter Ischämien“ [4]. Diese Art der Diagnostik dient zur Abklärung eines Verdachts auf eine KHK bei Beschwerden im Brustkorbbereich, 30 bei Risiko-Berufsgruppen im Zusammenhang mit der Gesunden-Untersuchung (z.B. Piloten) oder bei Arrhythmien unter Belastung. Die Durchführung eines Belastungs-EKGs ist kontraindiziert bei: akutem Herzinfarkt, instabiler Herzschwäche, Angina akuter pectoris, Entzündung Arhythmien, des dekompensierter Herzmuskels, akuter Lungenarterienembolie und akuter Aortendissektion (4). 7.6 Echokardiografie Die Echokardiografie ermöglicht die Beurteilung der Herzgröße, die Funktion und Wandbewegung des linken Ventrikels sowie die Darstellung der möglichen Folgen der koronaren Herzkrankheit, z.B. eine Dysfunktion der Papillarmuskeln oder Mitralklappeninsuffizienz. Mithilfe der Belastungsechokardiografie ist eine Darstellung der Myokardischämie unter Belastung möglich (4). 7.7 Kardiale Magnetresonanztomografie Die kardiale Magnetresonanztomografie (MRT) ist neu in der KHK-Diagnostik. Mit ihr kann man die Herzfunktion, die Wandbewegung (in Ruhe oder unter Belastung), die myokardiale Perfusion (in Ruhe oder unter Belastung) sowie die myokardiale Vitalität (Herzgröße oder Detektion von Infarktnarben) prüfen. Eine andere nicht invasive Methode ist die Stress-MRT. Diese Technik ist von hoher Sensitivität und Spezifität gekennzeichnet. Anhand von Dobutamin lässt sich die belastungsinduzierte Wandbewegung und mithilfe von Adenosin die belastungsinduzierte myokardiale Perfusion feststellen (4). 31 7.8 Myokardszintigrafie Bei der Myokardszintigrafie wird ein schwach radioaktiver Marker (Thallium201-Chlorid oder 99mTc-markierte Radiopharmaka) intravenös appliziert, sodass die durchblutungsabhängige Verteilung in den Kardiozyten in Ruhe und unter Belastung dokumentiert werden kann. Auf diese Weise kann eine Myokardischämie nachgewiesen werden (4). 7.9 Kardiale Mehrschicht-CT Dieses Verfahren stellt mit sehr hoher Präzision die Herzkranzgefäße und ihre Gefäßwand dar und kann mit etwa 100%iger Sicherheit eine KHK ausschließen. Die kardiale Mehrschicht-CT ist Mittel der Wahl besonders für Patienten mit atypischen thorakalen Beschwerden oder bei unstimmigen Konklusionen der anderen nicht invasiven Methoden (4) 7.10 Koronarangiographie Durch die Kontrastmittel-Gabe kann mithilfe dieses Verfahrens die Lumina der Koronararterien veranschaulicht werden. Diese Methode eignet sich gut, um eine KHK zu bestätigen oder auszuschließen. Wird eine KHK festgestellt, kann anhand dieses Verfahrens auch Auskunft über das Ausmaß der Erkrankung ermittelt werden. Die Koronarangiographie ermöglicht zusätzlich die Einschätzung der Funktion, Größe und Wandbewegung des linken Ventrikels, indem man Kontrastmittel in die linke Kammer injiziert. Mögliche Komplikationen wie Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzbeuteltamponade, Kontrastmittelallergie, Verschluß einer Arterie und Gefäßdissektion können auftreten (4). 32 7.11 Intravaskulärer Ultraschall Mittels intravaskulärem Ultraschall wird das Innere der Gefäßlumina und die Gefäßwandmorphologie ermittelt. Damit lässt sich der Stenoseschweregrad und die Komposition der Gefäßplaques beurteilen (4). 33 8 Behandlung Die Therapie des Leitsymptoms der Koronaren Herzkrankheit, der Angina pectoris, hängt davon ab, in welcher Form und Schwere die Symptome auftreten. Konkret zielt die akute Behandlung primär auf die Anfallsunterbrechung der Angina pectoris Anfälle sowie auf die Verhinderung einer Nekrose ab. Hinzukommende psychische Belastungen sollen reduziert werden, eine Reduktion in Sauerstoffverbrauch und Verbesserung der Durchblutung wird angestrebt. Auf lange Sicht gesehen soll im Zuge der Behandlung das Ausmaß der Anfälle und Herzrhythmusstörungen sowie das Auftreten eines plötzlichen Herztods durch Prävention und rechtzeitiger Intervention minimiert werden (17). Nach Ergebnissen einer Koronarangiographie soll entschieden werden, ob neben einer medikamentösen Behandlung auch invasive (Katheterdilatation) oder chirurgische Eingriffe (aortokoronarer Bypass) notwendig sind (17). Die medikamentöse Therapie stellt einen wesentlichen Faktor zur Behandlung der Erkrankung dar. Eine erniedrigte Wandspannung durch Pharmaka zielt auf eine Entlastung des Herzens Sauerstoffangebot ab. 34 und eine Verbesserung im 8.1. Perkutane Koronarintervention (PCI) Perkutane Koronarintervention (PCI) ermöglicht die Erweiterung von verengten oder massiv obstruierenden Koronararterien mithilfe eines Ballonkatheters und bei Bedarf nachfolgend die Platzierung eines Stents. PCI ist indiziert bei Patienten mit hämodynamisch resultierenden Stenosen, denen die ischämischen Beschwerden zugeordnet werden. Die verengte Stelle soll erweitert werden, um normalen Blutfluss wieder zu ermöglichen. Neben der Perkutanen Koronarintervention wird eine myokardiale Ischämie durch Belastungs-EKG, Myokardszintigrafie, Stress-Echokardiografie oder Stress-MRT festgestellt. Die PCI wird transfemoral (über die Arteria femoralis) oder radial durchgeführt, dabei wird über einen Leitkatheter ein dünner Draht in das jeweilige Gefäß bis zum Ort der Stenose eingeleitet. Über diesen Draht wird ein Ballonkatheter eingeführt, der an der Stelle der betroffenen Verengung expandiert. Die primäre Erfolgsquote hängt von der Stenoselokalisation ab und liegt bei >95%. Rekanalisationen sind bei 60 bis 70% der Patienten erfolgreich. Zu den häufigsten auftretenden Komplikationen zählen Myokardinfarkt, Arrhythmien, Herzbeuteltamponade und akuter Gefäßverschluss durch Intimadissektion. Komplikationen kommen am meisten bei Patienten mit Diabetes Mellitus, bei Frauen und bei kalzifizierten oder komplizierten Stenosen vor (4). 35 8.2 Bypass- Operation Eine instabile Angina pectoris mit maximal möglicher Therapie und NichtAnsprechen oder eine nicht indizierte Perkutane Koronarintervention (PCI) sind Gründe, einen aortokoronaren Bypass zu setzen (15). Hierfür wird eine Verbindung zwischen Aorta und dem verengten Blutgefäß distal der Stenose geschaffen. Eine Vene oder Arterie wird aus der Unteroder Oberschenkelgegend entnommen und verwendet. Zu den häufig eingesetzten Arterien zählen Abkömmlinge der Arteria mammaria sinistra, da diese eine widerstandsfähige Wand haben und dem erhöhten Blutdruck standhalten können. Das Risiko dieses Eingriffs steigt mit dem Alter des Patienten. Unter 10% bleibt die Quote, die im ersten Jahr danach zu einem Verschluss des Bypasses führt, 10 Jahre nach der chirurgischen Therapie steigt die Rate bis zu 50% an. Dabei wird die Verschlussrate von arteriellen Blutgefäßen verglichen zu venösen als deutlich niedriger eingestuft (4). 36 8.3 Pharmakotherapie Da das Sauerstoffangebot für eine intakte Herzleistung bei Vorliegen einer Koronaren Herzkrankheit im Gegensatz zum Verbrauch zu gering ist, zielt man in der pharmakologischen Therapie auf eine Senkung der sauerstoffverbrauchenden Parameter wie Blutdruck, Herzfrequenz und Inotropie ab. Gleichzeitig soll das Angebot an Sauerstoff durch Verlängerung der Diastolendauer und Senkung des Koronarwiderstandes verbessert werden (5). Nitrate, β- Blocker und Kalziumantagonisten zählen zu den Hauptvertretern der Arzneimittelgruppen für die Behandlung einer KHK. Die Wirksamkeit der Nitrate konzentriert sich vor allem auf den venösen Teil des Gefäßsystems und führt zu einer Senkung des Sauerstoffbedarfs durch Verringerung der diastolischen Kammerfüllung und Wandspannung. β-Blocker führen durch negative Chronotropie und einer Verlängerung der Diastolendauer zu einem verbesserten Sauerstoffangebot. Calcium-Kanalblocker greifen auf arteriolärer Seite gefäßerweiternd an und reduzieren den Sauerstoffbedarf des Herzens über eine Reduktion des Blutdrucks (17). 37 Calciumantagonisten, (β-Blocker) β-Blocker Erniedrigung der Kontraktilität Erniedrigung der Herzfrequenz, Verlängerung der Diastolendauer Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs Verbesserung des Sauerstoffangebots (vor allem in den Innenwandschichten) Erniedrigung der Wandspannung Verringerung des Füllungsvolumens („Preload“Reduktion) Reduzierung des peripheren Widerstands („Afterload“-Reduktion) Nitrate Calciumantagonisten, (Nitrate) Abbildung 3. Koronartherapeutika und deren Wirkprinzipien [Quelle: (5)] 38 8.3.1 Nitrate 8.3.1.1 Wirkmechanismus Die Nitrate wirken im Körper als Prodrugs, die über die organische Nitratreduktase zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) als die eigentliche Wirksubstanz führen. Sticktoffmonoxid stimuliert die Bildung der löslichen Guanylatcyclase in der glatten Gefäßmuskelzelle. In Folge wird die Bildung von zyklischem Guanosin-3,5-monophosphat (zyklisches GMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) aktiviert. Über die Abnahme der intrazellulären Calciumionen-Konzentration wird die glatte Gefäßmuskulatur entspannt, eine Vasodilatation und eine Blutdrucksenkung stellen sich ein. Stickstoffmonoxid hat eine Schlüsselrolle in der Rolle als Mediator im zentralen und peripheren Nervensystem,bei immunologischen Prozessen, aber auch im kardiovaskulären Bereich. Bei geschädigtem Endothel kann NO nicht mehr ausreichend vom Körper selbst zur Verfügung gestellt werden. Durch die Gabe von Nitraten kann das fehlende NO ersetzt werden (5) (17). 8.3.1.2 Wirkung Der Einsatz von Nitraten bewirkt eine Erweiterung vor allem im venösen Teil des Gefäßsystems,dadurch gelangt weniger Blut über den venösen Rückstrom zum Herzen. Über ein vermindertes Füllungsvolumen wird auch die diastolische Wandspannung gesenkt (=Preload-Reduktion= Vorlastsenkung). Weiters kann durch die Gabe von Nitraten eine Dilatation der großen Arterien erreicht werden, wodurch die systolische Wandspannung (Afterload-Reduktion= Nachlastsenkung) abnimmt. Auf diese Weise wird eine Senkung der Herzarbeit ermöglicht und sowohl Sauerstoffbedarf verringert als auch Sauerstoffangebot verbessert. Aufgrund der besseren Herzleistung zeigt sich ein wirkungsvoller Einsatz bei Koronarkranken unter Belastung (5). 39 8.3.1.3 Vertreter Der Einsatz von Nitraten erhöht das Belastungsausmaß der Betroffenen mit bestehender chronisch stabiler Angina und ist in der Lage, die Minderdurchblutung bei Menschen mit instabiler Angina und PrinzmetalAngina auszugleichen. Die Behandlung mit Nitraten kann die kardiale Funktion erheblich verbessern und die Gesamtmortalität senken. Ein systematischer Review aus 2014, der fünf randomisierte, kontrollierte Studien miteinbezog, konnte die genannten Effekte belegen (16). Tabelle 3. Nitrate [Quelle: (5)] Präparat in Österreich [20] NitrolingualPumpspray Internationaler Freiname Glyceroltrinitrat Handelspräparat (Eingetragenes Warenzeichen) HZ (min) Dosierung (mg) Corangin Nitrospray, Nitrangin Pumpspray, Nitrolingual, Trinitrosan u.a. 2-4 0,2-0,4 - Isosorbiddinitrat ISDN-CT, ISDN-Ratiopharm ISDN STADA, Isoket u.a. 30-60 (ISDN9 300 (IS-5-N) 120 (IS-2-N) 20-60 ISMN Generika Isosorbitmononitrat Corangin, IS5 mono-ratiopharm, Isomonit, MonoMack u.a. 300 20-60 - Pentaerythrityltetranitrat Nirason N, Pentalong 240-600 (aktive Metaboliten) 50-80 40 8.3.1.4 Dosierung Glyceroltrinitrat Aufgrund einer möglichen Nitrattoleranz bei Dauermedikation wird eine „exzentrische Gabe“ von zwei Dosen pro Tag mit einem 7-stündigen Intervall empfohlen. Ein gehäuftes Auftreten von Angina-pectoris-Anfällen während des Intervalls zum Beispiel nachts ist möglich (5) (17). Eine häufige Verwendung finden Nitrate als Sprayform für die sublinguale Anwendung oder als Zerbeisskapsel mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat (Nitrolingual®). Der Wirkstoff wird im Mund- und Rachenraum aufgenommen und wird bei der Therapie des akuten Angina-pectoris-Anfalles eingesetzt, da die Wirkung innerhalb von Sekunden bis Minuten eintritt. Betroffene sollten darauf hingewiesen werden, dass die Darreichungsformen mit Nitraten bei auftretenden Symptomen sowie 5 Minuten vor einer Belastung eingenommen werden sollten (1). Es besteht auch die Möglichkeit, ein Pflaster mit Glyceroltrinitrat transdermal prophylaktisch anzuwenden (5). Isosorbiddinitrat und Isosorbidmononitrat Diese beiden Nitrat-Derivate verfügen über eine längere Halbwertszeit als Glyceroltrinitrat (Isosorbiddinitrat) und als werden auch sowohl zur zur akuten Langzeit-Prophylaxe Anfallskuppierung (Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat) eingesetzt (5). 8.3.1.5 Kombinationsmöglichkeiten Es besteht die pharmakologische Sinnhaftigkeit, Nitrate mit β-Blockern oder mit Kalziumantagonisten bei bestehendem Krankheitsbild zu kombinieren. Eine Möglichkeit besteht auch in der Kombination von Nitraten mit Acetylsalicylsäure, die aufgrund der Risikosenkung einer Entstehung eines 41 Infarktes auch zur Sekundärprophylaxe der Koronaren Herzkrankheit eingesetzt wird (18). 8.3.1.6 Nebenwirkungen Durch die allgemein dilatierende Wirkung der Nitrate können Symptome wie Kopfschmerzen, auch als „Nitratkopfschmerz“ bezeichnet, „Flush“ und Blutdruckabfall auftreten, die auch von Schwindel, Übelkeit und Schwächungszustand begleitet werden können (18). 8.3.1.7 Interaktionen Werden mit Nitraten blutdrucksenkende Wirkstoffe kombiniert, verstärkt sich der antihypertensive Effekt und es kommt zu verstärkter Vasodilatation und außerordentlich starkem Blutdruckabfall. Dies ist vor allem bei gleichzeitiger Zufuhr von Nitraten und PDE-5 Hemmern (z.B. Sildenafil) der Fall. Diese gemeinsame Gabe soll weitgehend vermieden werden. Bei intravenöser Gabe von Glyceroltrinitrat wird die Wirkung von Heparin abgeschwächt (5). 42 8.3.2 β-Blocker Nachdem die Vertreter der β-Blocker den Sauerstoffbedarf des Herzens über Senkung der Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Schlagvolumen vermindern, kann diese Arzneimittelgruppe besonders zur Anfallsprophylaxe eingesetzt werden. Wurde die Diagnose einer vasospastischen Angina pectoris verifiziert, wird nur eine Kombination aus β-Blockern mit Nitraten und Calciumantagonisten empfohlen. Aufgrund der guten Studienlage hat sich der Einsatz von β-Blockern in der Sekundärprophylaxe des Herzinfarktes erfolgreich bewährt. Daher sind sie für Menschen, die bei bestehender KHK schon einen Herzinfarkt hatten und auch bei vorliegendem Bluthochdruck angezeigt (5). Zahlreiche Studien können belegen, dass durch den Einsatz von β-Blockern die Mortalität bei akuten Herz-Kreislauf-Ereignissen signifikant gesenkt werden kann (1). 8.3.2.1 Wirkmechanismus Über eine Hemmung der β1- Rezeptoren wird die positive Wirkung auf Herzfrequenz und und Kontraktilität der Katecholamine am Herzen inaktiviert. Eine Blockade der β2- Rezeptoren löst eine Vasokonstriktion der glatten Muskulatur aus. Innerhalb der β-Blocker werden unselektive, aber auch β1selektive Adrenorezeptor-Antagonisten unterschieden (5). Nichtselektive β-Adrenorezeptor-Antagonisten Hauptvertreter dieser Gruppe stellt Propranolol dar. Zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen werden heutzutage vorwiegend β1-selektive Antagonisten eingesetzt. Vetreter aus nichtselektiven β-Adrenorezptor- Antagonisten werden in anderen Indikationsgebieten wie Migränepropyhlaxe, β2-bedingten Tremor, topisch bei Augenerkrankungen und Angstsyndrom eingesetzt (5). 43 Selektive β1-Adrenorezeptor-Antagonisten Die Vertreter dieser Arzneimittelgruppe zeigen eine höhere Affinität zu β1- als zu β2- Rezeptoren. Besonders in der Herzgegend des Körpers ist die β1Rezeptorendichte stark ausgeprägt. Durch die Hemmung der β1-Rezeptoren wird eine Senkung der allgemeinen Herzarbeit erreicht, welche bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen angestrebt wird. Bei vielen Indikationsgebieten zeigt sich der Vorteil dieser selektiven Hemmung. Sind Menschen von Diabetes oder einem unausgeglichenen Blutzuckerstoffwechsel betroffen, werden β1-selektive Rezeptor-Antagonisten bevorzugt, da sie vorwiegend am Herzen angreifen und im Gegensatz zu den unselektiven β-Antagonisten nicht im Kohlenhydratstoffwechsel eingreifen. Beispiele: Atenolol, Betaxolol, Metoprolol β-Adrenorezeptor-Antagonisten mit vasodilatierender Komponente Wird der auf die β-Rezeptoren blockierende Effekt noch mit gleichzeitig hemmender Wirkung auf α-Adrenorezeptoren kombiniert, wird eine Gefäßerweiterung erreicht. Beispiele: Carvedilol, Celiprolol, Nebivolol (5). Tabelle 4. β-Blocker [5] 44 8.3.2.2 Vertreter Tabelle 4. β-Blocker [Quelle: (5)] I. Nichtselektive β-Adrenozeptor-Antagonisten ohne PAA Präparat in Österreich [20] Internationaler Freiname Handelspräparat (Eingetragenes Warenzeichen) HZ (min) Dosierung (mg) Inderal Propranolol Beta-Tablinen 3-4 240 oral, 1-5 i.v. - Metipranolol Betamann 0,1-0,3 okulär II. Nichtselektive β-Adrenozeptor-Antagonisten mit PAA - Carteolol Arteoptic, Endak 5-7 2,5-20 - Pindolol Glauco-Stulln Visken 3-4 1 okulär 5-10(-15) III. β1-selektive Adrenozeptor-Antagonisten - Acebutolol Prent 4 200-400 Atehexal Atenolol Generika Atenolol AteHEXAL, Atenol AL, Tenormin u.a. 6-10 25-100 IV. Vasodilatierende β-Adrenozeptor-Antagonisten Celiprolol Celipro Lich, Celiprolol-CT Selectol u.a. 4 200-400 Carvedilol Carvedilol HEXAL, Dilatrend, Querto u.a. 6-10 12,5-50 Carvedilol Generika 45 Rebound-Phänomen Werden β-Blocker für einen längeren Zeitraum eingenommen, werden mehr β-Rezeptoren gebildet und auch mehr Noradrenalin freigesetzt. Kommt es zu einem abrupten Absetzen der Medikamente, können durch Tachykardie Blutdruckanstieg, Gefahr von Angina-Pectoris-Anfällen oder sogar ein Herzinfarkt resultieren. Aufgrund dieser bestehenden Gefahren ist eine ausschleichende Dosisreduktion erforderlich (5). 8.3.2.3 Kombinationsmöglichkeiten Zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen in fortgeschrittenen Stadien werden β-Adrenorezeptor-Antagonisten häufig in Kombination mit Diuretika, ACE-Hemmern oder auch Calcium-Antagonisten verordnet (18). 8.3.2.4 Nebenwirkungen β-Blockern gehören generell zu den verträglichen Langzeit- Arzneimittelgruppen. Dennoch können Nebenwirkungen entstehen, es wird zwischen unspezifischen und spezifischen unerwünschten Wirkungen unterschieden: 8.3.2.5 Unspezifische Nebenwirkungen Nebenwirkungen können im Magen/Darm-Bereich mit Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise in Kombination mit Diarrhoe auftreten. Es werden gelegentlich auch Kopfschmerzen, Müdigkeit und selten allergische Reaktionen wie Exantheme auf der Haut beschrieben. Zu den spezifischen Nebenwirkungen zählen auf kardialer Seite Bradykardien, Kreislaufprobleme und Durchblutungsstörungen. Aufgrund der bronchokonstriktorischen Wirkungen können β-Blocker zu Bronchospasmus führen, daher sind sie nicht für Asthmatiker geeignet. Bei Typ1- Diabetikern, 46 die Insulin spritzen kann durch Gabe von β-Blockern deren Blutzucker massiv gesenkt werden (5) (18). 8.3.2.6 Interaktionen Bei Behandlung mit β-Blockern und Antiarrhythmika kann der antiarrhythmische Effekt gesteigert werden. Das Gleiche gilt bei Gabe von βBlockern und Narkosemitteln, hier wird die bradykarde Wirkung erhöht (5). β-Rezeptor-Agonisten wie Salbutamol heben die blockierende Wirkung auf βRezeptoren auf (18). Werden unselektive β-Blockern bei Diabetikern eingesetzt, kann es durch verzögerten Wiederanstieg nach Insulin oder Antidiabetika-Gabe zu einer Verlängerung des hypoglykämischen Bereiches kommen (5). Bei Asthma und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), atrioventrikulären Erregungsleitungsstörungen und schwerer Bradykardie ist der Einsatz von β-Blockern kontraindiziert (1). 47 8.3.3 Calcium- Antagonisten Calcium- Antagonisten hemmen den Calcium-Einstrom in die Zellen der glatten Muskulatur. Über eine resultierende Vasodilatation verringern sie den Blutdruck und die Herzarbeit. Der Begriff „Calcium- Antagonisten“ trifft die genaue Wirkung dieser Arzneimittelgruppe unzureichend. Da der Einstrom der Calcium-Ionen durch Inhibierung des „langsamen, spannungabhängigen L-Typ Calciumkanals“ erreicht wird, ist die Bezeichnung „Calcium- Kanal-Blocker“ zutreffender (5). Calcium-Antagonisten werden eingesetzt, wenn β-Blocker kontraindiziert sind, nicht vertragen werden oder nicht zu den gewünschten Ergebnissen führen. Die durch β-Blocker ausgelöste Müdigkeit, depressives Verhalten oder Sexualstörungen können durch die Gabe von Calcium-Antagonisten vermieden werden. Besteht bei dem Patienten eine COPD, Asthma oder eine Sinusknotenerkrankung, können Calcium-Antagonisten eine Alternative zu den β-Blockern darstellen. Bei einer bestehenden Prinzmetal-Angina werden häufig Calcium- Antagonisten, besonders Vertreter aus den Dihydropyridinen, verordnet (1). 8.3.3.1 Wirkmechanismus Im Ruhezustand einer normalen Zelle liegt das Gewicht der CalciumKonzentration verglichen zu Kalium auf extrazellulärer Seite. Bei Auslösung eines Reizes werden Calciumkanäle kurzzeitig geöffnet, wodurch sich die intrazelluläre Calcium-Konzentration erhöht. Durch Bindung der CalciumIonen an spezielle Calciumrezeptoren, wie zum Beispiel an Calmodulin, wird in der Zelle die eigentliche Reaktion ausgelöst. Die Calcium-Konzentration sinkt durch Aufnahme von Calcium in die intrazellulären Speicher oder durch den Auswärtstransport aus der Zelle (5). Werden Calcium-Kanal-Blocker eingesetzt, wird der Einstrom von CalciumIonen blockiert. Dadurch wird die Reizleitung, Herzfrequenz und Schlagkraft des Herzens gesenkt. Die Gefäße dilatieren durch Absinken des Widerstandes von peripherer, arterieller Seite und der Blutdruck wird gesenkt. 48 Es hat sich gezeigt, dass der Blutdruck vor allem bei jenen Menschen mit Calcium-Antagonisten gesenkt werden kann, die einen hohen Ausgangsblutdruck verzeichnen (5). Die Anwendung von Calcium-Kanal-Blockern ist bei der Prinzmetal-Angina Goldstandard, da die Aufhebung der Koronarspasmen im Vordergrund steht. Der Einsatz von Beta-Blockern könnte zu einer Erhöhung der Myokardischämie führen. Calcium-Antagonisten mit schneller Eliminationsrate (z.B. Nifedipin) können als ungünstige Wirkung Reflextachykardien auslösen. Aus diesem Grund werden Vertreter der Klasse mit langer Halbwertszeit bevorzugt (z.B. Amlodipin). 8.3.3.2 Vertreter Die Wirkstoffe dieser Substanzklasse sind heterogen. Jedoch haben alle Vertreter die Gemeinsamkeit, über CYP3A4 metabolisiert zu werden. Bei Einnahme anderer Stoffe, die über das gleiche Enzym verstoffwechselt werden, können Interaktionen auftreten. Bis auf Diltiazem und Nifedipin, welche keine Chiralität aufweisen, zeigt ein Großteil der Strukturen Racemate auf. Die Derivate dieser Substanzklasse greifen spezifisch bei unterschiedlichen Bindungsstellen von Calcium-KanalVerbindungen an (5). Amlodipin und Nicardipin sind neben dem Einsatz bei Hypertonie bei koronarer Herzkrankheit induziert. Die restlichen Vertreter außer Nifedipin sind momentan nur zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen (5). 49 Tabelle 5. Calciumantagonisten [Quelle: (5)] Präparat in Österreich [20] Internationaler Freiname Handelspräparat (Eingetragenes Warenzeichen) HZ (min) Dosierung (mg) I. Substanzen vom Nifedipin - Typ Amlodipin Generika Amlodipin Amlobeta, Amlodipin-ratiopharm, Amlodipin STADA, Norvasc u.a. 30-50 5-10 Plendil retard Felodipin Felocor, Felodipin-ratiopharm, Felodipin STADA, Modip u.a. 18 5-10 Isradipin LOMIR, vascal 8 5-10 Nifedipin Adalat, Corinfar, Nifedipin-ratiopharm, NifeHEXAL u.a. 1,7-3,4 30-60 4 120-360 6 180-360 Adalat Niften Nifedipin Generika II. Substanzen vom Verapamil-Typ Isoptin Verapamil Isoptin, VeraHEXAL, Verapamil AL, Verapamil-ratiopharm u.a. III. Substanzen vom Diltiazem-Typ Diltiazem Generika Diltiazem DiltaHEXAL, Diltiazem-ratiopharm, Diltiazem STADA, Dilzem u.a. 50 8.3.3.3 Kombinationsmöglichkeiten Eine Kombination aus Calcium-Antagonisten, β-Blockern und Nitraten ist möglich, jedoch ist eine genau abgestimmte Dosierung mit dieser durchaus potenten Zusammensetzung von besonderer Bedeutung. Diltiazem kann unter Vorsicht und Abklärung mit β-Blockern kombiniert werden, wenn der Betroffene keine Störungen in der Ventrikelfunktion oder Erregungsleitung aufweist (1). 8.3.3.4 Nebenwirkungen Zu den meist verzeichneten unerwünschten Wirkungen zählen Blutdruckabfall, Flush, Kopfschmerzen, Schwindel, Hautreaktionen (17). Diese genannten Wirkungen treten vor allem bei Vertretern mit kurzer Halbwertszeit, zum Beispiel Nifedipin, auf. Alle Calcium-Antagonisten sind während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Im Tiermodell wurden durch Nifedipin- und Diltiazem- Gabe teratogene Wirkungen festgestellt (5). Bei dekompensierter Herzinsuffizienz, Sinusknotensyndrom, frischem Herzinfarkt und schwerer Hypertonie ist Verapamil kontraindiziert (5) Verapamil und Diltiazem können Störungen in der atrioventrikulären Überleitung und bradykarde Herzrhythmusstörungen auslösen. Die beiden Vertreter wirken aufgrund ihrer negativen Wirkung auf die Kontraktilität verschlechternd bei einer bestehenden Herzinsuffizienz (1). 8.3.3.5 Interaktionen Calcium-Kanal-Blocker weisen ein hohes Interaktionspotential auf. Durch Metabolisierung von Cyp3A4 können bei gleichzeitiger Gabe von Pharmaka oder Stoffen (z.B. Grapefruit), die ebenfalls über dieses Enzym verstoffwechselt werden, Arzneimittelwechselwirkungen entstehen. Eine Enzyminduktion entsteht beispielsweise mit Erythromycin, Itraconazol und Grapefruitsaft. Die Wirkung von Nifedipin und Derivaten kann verstärkt werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Antikonvulsiva wie Carbamazepin und 51 Phenytoin metabolisiert das Enzym verstärkt, es kommt zu einer Wirkminderung bzw. Wirkverlust der Calcium-Kanal-Blocker (Enzyminhibition) (5) (18). 52 8.3.4 Weitere Arzneimittelgruppen bei KHK Nitrate, β-Blocker und Calcium-Antagonisten gelten als die erste Wahl zur medikamentösen Behandlung einer Koronaren Herzkrankheit. Viele genannte Ursachen wie zum Beispiel Hyperlipidämie, Übergewicht und Bluthochdruck spielen bei der Entstehung dieser Erkrankung eine große Rolle. Daher können auch über die Senkung des zirkulierenden Cholesterins im Plasma oder über die Senkung des Blutdrucks die Bildung artheromatöser Plaques hintangehalten werden. Nachstehend sind einige Substanzklassen aufgeführt, welche heutzutage besonders oft in diesem Zusammenhang verordnet werden. Oft ist es die Kombination aus mehreren Arzneimittelgruppen, die maximalen Effekt ausüben kann. 8.3.4.1 HMG-CoA-Reduktase Hemmer (Statine) Sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse ist der Einsatz von Hydroxymethylglutaryl (HMG)-CoA-ReduktaseHemmern (Statinen) induziert (17). 8.3.4.1.1 Wirkmechanismus Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welches das Schlüsselenzym bei der Bildung von Cholesterin darstellt. Über eine Senkung des kursierenden Enzyms werden über einen „Rückmelde-Mechanismus“ mehr Low- Density-Lipoprotein- (LDL)- Rezeptoren gebildet, um mehr Cholesterin aus dem Blut aufzunehmen. Dieser Wirkmechanismus führt zu einer Senkung der LDL- und Gesamtcholesterolkonzentration im Blut. Ein denkbarer Nebeneffekt der Statine stellt die moderate Erhöhung der HighDensity-Lipoproteine (HDL) und eine Reduzierung der Plasma-TriglyzeridKonzentration dar (5). 53 8.3.4.1.2 Vertreter Statine gelten als eine der meist verschriebenen Substanzklassen in unserer Zeit. Mittlerweile gibt es unzählige Generika von Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin und deren Derivaten. Lovastatin stellt den Vorläufer der Arzneimittelgruppe dar. Gemeinsam mit Simvastatin werden die beiden im Gegensatz zu den restlichen Vertretern erst in der Leber in die aktive ringoffene Form durch Metabolisierung gebracht. Es handelt sich hier also um sogenannte „Prodrugs“. Eine dosisabhängige Senkung des LDL- und Gesamtcholesterols wird zwischen 20 – 60% erreicht (5). Tabelle 6. Statine [Quelle: (5)] Präparat in Österreich [20] Internationaler Freiname Handelspräparat (Eingetragenes Warenzeichen) HZ (min) Dosierung (mg) Atorvastatin Generika Atorvastatin Sortis 14 10-80 Lescol Fluvastatin Cranoc, Locol 2,3 40-80 Pravastatin Generika Pravastatin Mevalotin protect, Pravasin protect, Pravastatin-CT, Pravastatin-ratiopharm u.a. 2 10-40 Lovastatin Lovastatin LovaHEXAL, Levostatin-ratiopharm, Levostatin STADA, Mevinacor u.a. 1,7 10-80 Zocord Nyzoc Simvastatin Generika Simvastatin Simvabeta, SimvaHEXAL, Simvastatin-ratiopharm, ZOCOR u.a. 2 10-80 54 8.3.4.1.3 Pleiotrope Effekte Statine werden mit dem Begriff „pleiotrope Effekte“ in Verbindung gebracht. Wissenschaftler gehen Cholesterinbildung davon aus, Folgeprodukte, dass durch die im die Hemmung Rahmen der des Mevalonsäurestoffwechsels entstehen würden, nicht mehr gebildet werden und so zu positiven Nebeneffekten führen könnten. Unter diesen Effekten versteht man beispielsweise die Hochregulation der NO-Bildung und einer folgenden Gefäßerweiterung aber auch die Stabilisierung artherosklerotischer Plaques, welche bei kardiovaskulären Ereignissen eine maßgebende Bedeutung haben (5). 8.3.4.1.4 Nebenwirkungen und Interaktionen Grundsätzlich sind Statine sehr verträglich. Aufgrund der vielfältigen, positiven Wirkungen bei einem angeschlagenen Herz-Kreislauf-System und bestehender Hyperlipidämien werden sie auch als „Lifestyle-Medikation“ betrachtet. Neben möglichen gastrointestinalen Nebenwirkungen und Auftreten von Myopathien sollte eine weitere bedeutende mögliche unerwünschte Wirkung nicht außer Acht gelassen werden. Da die Statine über das CYP3A4-Enzym in der Leber metabolisiert werden, kann es bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel, welche ebenfalls über das gleiche Enzymsystem verstoffwechselt werden, im schlimmsten Fall zu einer Rhabdomyolyse, einer Auflösung der quergestreiften Muskulatur, kommen. Ein konkretes Beispiel wäre eine Kombination eines Makrolid-Antibiotikums z.B. Clarithromycin mit einer langfristigen Statin-Einnahme. Da Clarithromycin ein CYP3A4-Hemmer ist, wird das Statin unzureichend abgebaut. Die erhöhten Statin-Konzentrationen im Plasma können das Risiko einer Rhabdomyolyse stark erhöhen. Aus diesem Grund gilt diese Kombination als kontraindiziert (20). 55 Ezetimib Neben Statinen gibt es eine noch eine jüngere Substanzklasse. Es handelt sich dabei um einen Hemmstoff des Enterozyten- Cholesterin-Transporters NPC1L1 (Niemann-Pick-C1-like-1 Protein) im Dünndarm. Als Kombination mit den bewährten Statinen eignet sich das Produkt mit dem Wirkstoff Ezetimib (Inegy®) gut, das angestrebte LDL-Ziel leichter zu erreichen. Da es aber noch nicht lange auf dem Markt ist, gibt es noch keine detaillierten Studien über die Wirkungsrate bei KHK (1). Noch im engeren Interessensfokus stehen Wirkstoffe, die den HDL-Spiegel im Blut ansteigen lassen. Durch Gewichtsreduktion und körperlicher Bewegung kann der HDL-Wert positiv bereits beeinflusst werden, aber es ist nicht immer ausreichend. Es existieren einige klinische Studien über Nikotinsäure, die zeigen, dass das kardiovaskuläre Risiko gesenkt werden konnte. Jedoch kann die Wirkung nicht mit den unerwünschten Wirkungen wie Juckzeit und Flush kompensiert werden. Spannende Ansätze finden sich auch in der Entwicklung von Wirkstoffen, die das Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP) hemmen sollen. Momentan treten aber noch zu viele Nebenwirkungen auf, so dass begonnene Studien abgebrochen wurden (1). 8.3.4.2 ACE-Hemmer Das Renin-Angiontensin-Aldosteron-System (RAAS) ist maßgeblich an der Regulation des Blutdrucks und somit an der Entstehung einer Koronaren Herzkrankheit beteiligt. Über die Hemmung des Angiontensin-Converting-Enzyms (ACE) durch die ACE-Hemmer wird die Umwandlung 56 des Angiontensins I in das vasokonstriktive Angiotensin II blockiert und folglich sowohl Blutdruck als auch Nachlast des Herzens gesenkt. Sie sind eine besonders häufig verordnete Arzneimittelgruppe und sind fester Bestandteil bei Patienten mit Bluthochdruck, Sekundärprävention nach Myokardinfarkt und bei Risikopatienten, wie Diabetikern. Besonders wertvoll ist die Therapie mit ACE-Hemmern bei instabilier Angina pectoris, Diabetes oder einer linksventrikulären Störung (1). Vertreter dieser Substanzklasse sind Wirkstoffe wie Lisinopril (Acemin®), Ramipril (Hypren®) oder in Kombination mit Hydrochlorthiaziden (Tritazide®). 8.3.4.3 Antithrombozytäre Wirkstoffe Zur Begleitung eines akuten Koronarsyndroms, welches sowohl die instabilen Angina pectoris Formen als auch den durch instabile Angina pectoris verursachten plötzlichen Herztod miteinschließt, gelten heute Acetylsalicylsäure (ASS) und Clopidogrel als Haupteinsatzarzneimittel. Heparin als direktes Antikoagulans kann ebenfalls als Zusatzmedikation bei einem akuten Koronarsyndrom verwendet werden (17). Acetylsalicylsäure (Thrombo ASS®) hemmt die thromboyztäre Cylclooxygenaseaktivität und wirkt antiaggregatorisch. Es hat sich gezeigt, dass der langfristige Einsatz von 75 mg bis 325 mg täglich das Auftreten koronarer Vorfälle bei Menschen über 50 Jahren reduziert. Vorsicht ist geboten bei Menschen mit bestehender Blutungen oder starken Reizungen im Magen-Darm-Trakt, da durch die Hemmung der Cyclooxygenase auch die protektiven Prostaglandine im Magen inhibiert werden. Clopidogrel (Plavix®), ein Vertreter der P2Y12- ADP- Rezeptor-vermittelten Plättchenaggregationshemmer, wird in erster Linie bei peripheren, arteriellen Verschlusserkrankungen verordnet. In Kombination mit ASS kann bei Menschen mit akutem Koronarsyndrom die Zahl ischämischer Attacken reduziert werden. Da beide Wirkstoffe blutverdünnend wirken, ist das erhöhte Blutungsrisiko zu beachten. Ticagrelor vermag bei einem vorliegenden Koronarsyndrom im 57 Gegensatz zu Clopidogrel die Reinfarktrate und Gesamtmortalität senken, jedoch ist diese Kombination mit einem massiven Blutungsrisiko verbunden (1). Dypridamol, welches in Kombination mit Acetylsalicylsäure (in Österreich unter dem Namen Asasantin® auf dem Markt zugelassen ist) zur Sekundärprävention ischämischer Schlaganfälle eingesetzt wird, agiert über den sogenannten „stealing-Effekt“ und zieht in den verengten Gefäßen den Blutfluss ab, um es zu der gesunden Gefäßteilen umzuleiten und diese zu dilatieren. Über die Unterversorgung in den stenosierten Gefäßbereichen kann die Angina pectoris sogar verstärkt werden (17). 58 Zusammenfassung Das Ziel dieser Arbeit war es, die koronare Herzkrankheit (KHK) als eine der häufigsten Todesursachen in den Industrieländern unter Anbetracht mehrerer Aspekte näher zu beleuchten. Neben der Entstehung der kardiovaskulären Erkrankung, die aus einer Arteriosklerose resultiert, spielen besonders die Risikofaktoren eine bedeutende Rolle. Erhöhte Blutfettwerte, Hypertonie, Übergewicht und Adipositas werden als „tödliches Quartett“ bezeichnet und gelten zusammengefasst als „metabolisches Syndrom“ als Hauptverursacher einer KHK. Klinische, diagnostische und präventive Möglichkeiten zur Feststellung und Vermeidung einer Koronaren Herzkrankheit wurden in der vorliegenden Diplomarbeit aufgezeigt. Besonderes Augenmerk wurde auf die medikamentöse Therapie der ischämischen Herzerkrankung gelegt. Als Mittel der Wahl gelten Nitrate, βBlocker und Calcium-Antagonisten. Wirkmechanismen, Vertreter, Nebenwirkungsprofile und mögliche Interaktionen wurden genauer beleuchtet. Sowohl die Statine, welche aufgrund ihrer pleiotropen Effekte auch als „Lifestyle-Pillen“ gelten, wurden miteingeschlossen als auch Blutdrucksenker (ACE-Hemmer) und antithrombozytäre Wirkstoffe. Studienrecherchen und hochwertige klinische Studien zeigen, dass die Evidenz bei den eingesetzten Wirkstoffen zur Behandlung von Herz-KreislaufErkrankungen großteils gut belegt ist. Berichten aus dem öffentlichen Bereich und allgemeinen Gesundheitsaspekten zufolge gilt es aber nicht nur, die Erkrankung dementsprechend zu behandeln, sondern auch einen zentralen Fokus auf die Prävention zu legen. 59 Abstract The aim of this study was to demonstrate closely the coronary heart disease (CHD) as one of the major cause of death in industrialized countries in consideration of several aspects. In addition to the emergence of cardiovascular disease, which results from atherosclerosis, the risk factors play a significant role. Elevated blood lipids, hypertension, overweight and obesity are known as "deadly quartet", and are grouped together as "metabolic syndrome" as the main cause of coronary heart disease (CHD). Clinical, diagnostic and obviating ways for identification and prevention of coronary heart disease have been illustrated in this thesis. Particular attention was paid on the medical treatment of ischemic heart disease. As a means of choice nitrates, β- blockers and calcium antagonists were applied. Mechanisms of action, representatives, side effect profiles and possible interactions were examined in more detail. Both the statins, which are due to their pleiotropic effects as "lifestyle pills" were included as well as antihypertensives (ACE inhibitor) and antiplatelet agents. Study research and findings of high-quality clinical studies show that evidence of active substances used for the treatment of cardiovascular diseases is generally well documented. According to reports from the public domain and general health aspects, it is not only crucial to treat the disease, but a focal point has to be placed upon prevention. 60 Glossar und Abkürzungen Abb. ACE ADP AHA ASS ATP BMI CCS CETP CHD CK CK-MB COPD CRP CT CYP3AA4 DNA EKG GMP GTP HbA1c HDL HMG-CoA HZ KHK LDL LPLA2 MPO MRT NO NPC1L1 NYHA PAA PAF PCI PDE-5 PGI2 RAAS RCT TNFα WHO Abbildung Angiotensin Converting Enzyme Adenosindiphosphat American Heart Association Acetylsalicylsäure Adenosintriphosphat Body-Mass-Index Canadian Cardiovascular Society Cholesterinester-Transfer-Protein Coronary heart disease Kreatinkinase Muscle-Brain Kreatinkinase Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung C-reaktives Protein Computertomographie Cytochrome P450 3A4 Desoxyribonukleinsäure Elektrokardiogramm Guanosinmonophosphat Guanosintriphosphat Glykohämoglobin High density lipoprotein 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A Halbwertszeit Koronare Herzkrankheit Low density lipoprotein Lipoprotein-assoziierte Phospholipase a2 Myeloperoxidase Magnetresonanztomographie Stickstoffmonoxid Niemann-Pick-C1-like-1 Protein New York Heart Association Partielle agonistische Aktivität Plättchen-aktivierende Faktor Perkutane Koronarintervention Phosphodiesterase-5 Prostaglandin I2 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Randomised Controlled Trial Tumor-Nekrose Faktors α World Health Organization 61 Literaturverzeichnis [1] Long et al., Harrisons Innere Medizin Band 2. 2012 ABW Wissenschaftsverlag [2] Silbernagl et al., Taschenatlas der Pathophysiologie. 2005 Georg Thieme- Verlag [3] Böcker et al., Repetitorium Pathologie. 2008 Urban & Fischer Verlag [4] Arastéh et al., Duale Reihe Innere Medizin. 2013 Thieme Verlag [5] Mutschler et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. 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Long et al., Harrisons Innere Medizin Band 2. 2012 ABW Wissenschaftsverlag Tabelle 2. Arastéh et al., Duale Reihe Innere Medizin. 2013 Thieme Verlag Tabelle 3. 4. 5. 6 Mutschler et al., Mutschler Arzneimittelwirkungen- Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 2008 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 64
