9 Reaktionen CH acider Verbindungen

9 Reaktionen CH acider Verbindungen
9.1 Brønsted-Aciditäten
Die Stärke von Brønsted-Säuren wird durch ihren pKa-Wert quantifiziert, der stark
vom Lösungsmittel abhängt. Beachten Sie, dass die Konzentration des
Lösungsmittels nicht in die Gleichgewichtskonstante Ka eingeht.
oder
KAH =
AH + H2O
A– + H3O+
BH+ + H2O
B + H3O+
[A–]·[H3O+]
;
[AH]
pKAH = –lg KAH
[B]·[H3O+]
[BH]
KBH + =
pKBH + = –lg KBH+
allgemein: pKa = –lg Ka
Als Faustregel sollten Sie sich merken:
O
H 3C
R–SO3H R–CO2H Ph–OH R–OH
+
+
Ph NH3 R NH3
pKa
~0
~5
~10
~15
O
C
R H3C
~20
C OR
Ph–NH2
NH3
in DMSO
in fl. NH3
~30
~35
~25
Bitte prägen Sie sich keine pKB-Werte ein, weil Sie sonst die beiden Skalen
durcheinander mischen!
pKa-Werte weiterer CH-acider Verbindungen
O
O
H3C–NO2
H H
9
10.2
H H
16.0
H
H
C C
H
N
N
O
O
O
OEt
EtO
O
H H
H H
11.2
11.0
13.3
O
S
Ph C C H
H3C–CN
H C C H
21
~25
~26
H3C
H H
OEt
CH3
33
H3C–CH3
H
~44
~50
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209
9.2 Halogenierungen
4
3
2
γ
β
α
1
O
R CH2 CH2 CH2 C
Beachten Sie die Zählweise:
H
Die Abspaltung des α-Protons ist möglich, weil dabei ein Resonanz-stabilisiertes
Carbanion entsteht.
H
R
C
H
O
+ HB+
C
..B
R'
Enolat-Ion
Die Bezeichnung Enolat leitet sich vom Enol ab, das bei gewöhnlichen Aldehyden
und Ketonen in kleiner Gleichgewichtskonzentration neben der Carbonylkomponente vorliegt (Keto-Enol-Tautomerie).
H
R
C
H
O
C
H
Carbonyl-Form
Enol-Form
Beim Behandeln von Acetaldehyd mit Cl2, Br2 oder I2 im Alkalischen entsteht durch
elektrophile
Halogenierung
des
intermediären
Enolations
zunächst
Chloracetaldehyd (bzw. die entsprechende Brom- oder Iodverbindung), der
allerdings nicht isoliert werden kann, sondern zu Trichloracetaldehyd (Chloral)
weiterreagiert.
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210
H
O
C
H
+ H2O
C H
H
+ O H
Cl
H2O
Cl
O
C
C
Cl
Cl
2 Cl2/OH–
H
Cl
Chloral
Chloralhydrat
OH–
OH–
Haloform-Reaktion: Wird die Halogenierung
in Gegenwart von Kalilauge durchgeführt,
kommt es zur Spaltung der CC-Bindung
und Bildung von HCHal3.
Die Haloform-Reaktion dient zum Nachweis von Methylketonen und sekundären
Alkan-2-olen.
O
OH
R CH CH3).
(Strukturelemente R C CH3 und
O
H3C
C CH3
3 I2/3 OH–
OH–
Die Halogenierung von Carbonylverbindungen kann im Sauren auf der Stufe der
Monohalogenierungsprodukte angehalten werden. Unter Säurekatalyse erfolgt
hierbei die Bildung einer kleinen Gleichgewichtskonzentration des Enols, das mit
Halogenen reagiert.
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211
Halogenierung im Sauren:
··
O:
H
H C
H
H+
C
H C
H
H
H
O
H C
C
H
H
O
C
H
H
– H+
H
H C
H
O H
H C
C
H
H
··
:Br
··
– H+
H
H C
C
H
··
Br :
··
O
C
H
Br
OH
H3O+
O H
C
C
H
O
H
O H
Br2
+ HBr
isolierbar, langsamere Folgereaktion
+ Br2/H+
O
Br
Br
α,α-Dichloride
O
R
PCl5
R'
Cl
R
Cl
R'
+ POCl3
Die Reaktion mit PBr5 liefert schlechte
Ausbeuten der analogen Dibromide.
BBr3 reagiert in dieser Weise mit Ar
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O
C .
H
212
9.3 Alkylierungen CH-acider Verbindungen
H C
C H
1) NaNH2
1) EtMgBr
2) R–Hal
2) R–Br
Zur Alkylierung von Ketonen kann mit starker Base (z. B. Li N(iPr)2) = LDA)
quantitativ das Enolat-Ion erzeugt werden.
O
H
H
Cl
LDA
Et2O
Et2O
Die Deprotonierung des Ketons durch LDA ist hierbei schneller als die Reaktion des
gebildeten Enolats mit noch unumgesetztem Keton.
O
O
Li
O
langsamer
LiO
Unsymmetrische Ketone lassen sich regioselektiv deprotonieren. Details dazu in
Kap. 9.4.
O
O
?
O
–
–
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oder
213
Wegen der höheren Elektrophilie von Aldehyden ist die Herstellung von LithiumEnolaten aus Aldehyden i. A. nicht möglich, da Aldehyde rascher mit Enolat-Ionen
reagieren als sie durch LDA deprotoniert werden.
O
Li
AldolSelbstkondensation
O
H
R
R
Carbonsäuren werden durch LDA zuerst an der Carboxylgruppe deprotoniert, bevor
durch ein zweites Equivalent LDA der α-Waserstoff abgespalten wird.
H
··
O:
R C
C
:O H
H
··
2 LiN(iPr)2
–
··
2 Li+ R C
··
O:
C
:
H :O
·· –
R'–X
R'X = prim. Alkyl-, Allylod. Benzylhalogenid
Alternativ zu Lithium-Enolaten können Enamine
Equivalente von Enolat-Ionen verwendet werden.
–
··
:O
··
··
R'2N
··
:O
und
Silylenolether
als
··
Me3SiO
··
–
R
R
R ·· R
Enolat-Ion
R
R
Enamin
R
R
Silylenolether
Die zwitterionische Grenzstruktur weist auf die Nucleophilie des β-Kohlenstoffs hin.
Zur Herstellung von Enaminen aus Carbonylverbindungen und sekundären Aminen
s. Kap. 7 (S. 161) und Praktikum (Präparat 28).
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214
O
N
H
+
··
N
+
kat. H+
N
+ H2O
H2O
Br
In gleicher Weise wie Allylhalogenide reagieren andere SN2-aktive Verbindungen,
wie Benzylhalogenide und α-Halogencarbonylverbindungen.
[H+]
··
iBu2N
O
OEt
Br
H2O
Das nach der Hydrolyse erhaltene Produkt entspricht also dem einer α-Alkylierung
der Carbonylverbindung.
Einfache Alkylhalogenide, wie Methyliodid, greifen zu einem erheblichen Ausmaß
den Stickstoff des Enamins an.
O
··N
Alkyl
X
X
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X
X
R
215
Die Acylierung von Enaminen erlaubt die Herstellung von 1,3-Diketonen.
Die Mechanismen sind sehr komplex (über intermediäre N-Acylierung oder über
Ketene und [2+2]-Cycloaddition).
Der nachfolgend formulierte „Mechanismus“ ist nur die Rationalisierung des
Endergebnisses.
O
··
N
O
+ O C R
Cl
H2O
O
R
Die einfachste Herstellung von Silylenolethern gelingt durch Erwärmen von
Carbonylverbindungen mit Me3SiCl und Triethylamin.
O
NEt3
Cl–SiMe3
Silylenolether sind deutlich weniger nucleophil als Enamine oder gar LithiumEnolate. Daher reagieren sie nur mit stärkeren Elektrophilen, z. B. tert.Alkylkationen, die intermediär aus tertiären Alkylchloriden und Lewis-Säuren
erzeugt werden.
OSiMe3
Cl
[TiCl4]
Silylenolether sind die Substrate der Wahl für die tert.-Alkylierung von
Carbonylverbindungen, da tert.-Alkylierungen von Lithium-Enolaten oder Enaminen
nicht gelingen (Warum ?).
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216
Alternative: Malonester- und Acetessigester-Synthesen
H
H
C
NaOEt/
CO2Et
EtOH
R–X
konz.
HCl
O
R
H
CO2Et
Malonsäurediethylester
O
H
Δ
O
HO
1) NaOEt/EtOH
2) R'X
konz.
HCl
115 °C
Die Malonester-Synthese ermöglicht die Umwandlung R-X
R-CH2-COOH
sowie die Herstellung dialkyl-substituierter Essigsäuren R CH CO2H .
R'
Da der Alkylierungsschritt eine SN2-Reaktion ist, sind primäre Alkylderivate R–X als
Reaktionspartner bevorzugt.
Wie können Sie durch eine Malonestersynthese Cycloalkancarbonsäuren herstellen?
CO2H
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217
Acetessigester-Synthese
H
H
NaOEt/
EtOH
CO2Et
C
C
1) verd. NaOH
2) H2SO4/25 °C
R–X
O
R
CH3
CH3
(Ketonspaltung)
O
Acetessigester
1) NaOEt/EtOH
2) R'X
1) verd. NaOH
2) H2SO4/25 °C
O
Die Acetessigester-Synthese ermöglicht die Umwandlung R-X
R CH2 C
CH3
O
sowie die Herstellung von Verbindungen des Typs R CH C
CH3 .
R'
Bisenolate
Verwendet man einen Überschuss sehr starker Basen, erfolgt eine zweifache
Deprotonierung. Die Alkylierung erfolgt dann zunächst am basischeren C-Atom.
O
LDA
O
tBuO
Li
··
O:
··
LDA
O
tBuO
tBuO
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Li
··
O:
··
R–X
R'–X
··
O:
··
Li
218
Regioselektivität der Alkylierung von Enolaten
Elektrophile können Enolat-Ionen am Kohlenstoff oder Sauerstoff angreifen.
E+
:
O
O
O
E oder E
O-Angriff
Enolat-Ion
O
C-Angriff
Die ambidente Reaktivität der Enolat-Ionen wird üblicherweise durch Pearsons
HSAB-Konzept erklärt. Harte Elektrophile (H+, Cl-SiMe3) greifen bevorzugt am
harten Sauerstoff-Zentrum des Enolats an, während weiche Elektrophile R–I
bevorzugt am Kohlenstoff angreifen.
O
+
H3O+
O
+ Me3SiCl
Bei Alkylierungen treten häufig Gemische auf.
O – Na+
O
Ph
Ph
Na+
–
C4H9-X
OC4H9
Ph
O
Ph
C4H9
X
I
Br
Cl
OSO3CH3
OTos
OPO3Bu2
F
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O-Angriff
HMPT DMSO
15
10
40
23
67
46
83
––
85
44
93
78
96
––
Et2O
1
5
18
11
20
36
219
Generell gilt: Je freier das Anion, umso mehr O-Angriff.
Ph
O
(MeO)2SO2
DME
Li
+
Ph
Ph
O
OH
ohne 12-Krone 4
45%
55%
+ 12-Krone 4
75%
25%
9.4 Reaktionen CH-acider Verbindungen mit der Carbonylgruppe von
Aldehyden und Ketonen
Ph
C
C H
1) BuLi
2) O
R
R'
3) H3O+
+
R
+ H+
[Base]
O
Fulven
– H2O
R'
R
R'
Aldol-Reaktion
OH–
H 2O
O
2
H
OH
O
H
5 °C, 4–5 h
(50 %)
Aldol
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[Essigsäure]
80–100 °C
O
H
Crotonaldehyd
220
Aldol-Reaktion bezeichnet allgemein die Addition eines Enols oder Enolat-Ions
eines Aldehyds oder Ketons an die Carbonylgruppe eines anderen Aldehyds oder
Ketons.
Führt man die Aldol-Reaktion bei höheren Temperaturen durch (100 °C), kommt es
zur Basen-katalysierten Wasser-Abspaltung und man erhält α,β-ungesättigte
Aldehyde (Ketone).
Aldol-Addition und Aldol-Kondensation
Mechanismus der Aldolreaktion am Beispiel der Basen-katalysierten Aldoladdition
des Acetaldehyds.
•
Bildung des Enolats
•
Nucleophiler Angriff des Enolats auf die Carbonylgruppe eines zweiten
Aldehyds
•
Protonenübertragung
H
O
C C H
H
+
O H
H
δ–
O
δ+
C
H
O
C H
H
H OH H
C C C
H
H
C H
+H2O, –OH–
H H H
Aldol (enthält Aldehyd
und Alkohol-Funktion)
Die vorstehend beschriebene Aldol-Addition verläuft reversibel; vor allem wenn
Ketone als Carbonylkomponenten eingesetzt werden, liegt das Gleichgewicht weitgehend auf der Seite der Reaktanten.
Bei
Temperaturerhöhung
schließt
sich
an
die
Aldol-Addition
ein
α,β-ungesättigte
Eliminierungsschritt
an
(E1cB-Reaktion),
wobei
eine
Carbonylverbindung entsteht. Man spricht dann von der Aldol-Kondensation
(Kondensation bezeichnet die Vereinigung zweier Moleküle unter Abspaltung eines
kleinen Teilchens, z. B. Wasser).
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221
Mechanismus der Wasserabspaltung im Basischen:
O H
H H H
O
C C
H
C
C H
H OH H
trans-But-2-enal
(Crotonaldehyd)
Die Aldolkondensation kann auch durch Säuren katalysiert werden. Unter sauren
Bedingungen greift das Enol als Nucleophil an der protonierten Carbonylgruppe des
zweiten Aldehyd-Moleküls an.
Bei der Säure-katalysierten Aldol-Reaktion kommt es fast immer zur nachfolgenden
Wasser-Abspaltung, und die primär gebildeten Aldole lassen sich nicht isolieren.
H
HO
C
C
H
H
H
H
O
C
CH3
Crotonaldehyd
Ungünstige Gleichgewichtslage bei Aldol-Additionen von Ketonen
OH
O
O
2
Gleichgewicht wurde von
beiden Seiten aus eingestellt.
[BaO]
94 %
6%
Additionsprodukt
Unter schärferen Bedingungen kommt es zur
Kondensationsprodukts, wenn das Wasser entfernt wird.
2
O
[NaOH]
Bildung
des
Aldol-
+ H2O
Δ
Kondensationsprodukt
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222
Gekreuzte Aldol-Reaktion:
OH
R
O
R
H
OH–
O
R'
H
R'
R
+
+
OH
H
+
H
O
R'
OH
O
O
R
OH
+
H
O
R'
H
R
R'
4 Aldol-Additionsprodukte
Falls eine der Carbonylkomponenten keinen α-Wasserstoff besitzt, reduziert sich die
Zahl möglicher Produkte auf 2.
Eine selektive Reaktion wird möglich, wenn die enolisierbare Komponente langsam
zu einer nicht-enolisierbaren Carbonylverbindung gegeben wird.
O
O
+
H
H
NaOH
H2O
O
Δ
H
O
H
+
H
65 %
+ H2O
H
Gekreuzte Aldol-Kondensationen erfolgen dann selektiv, wenn
•
eine der Carbonylkomponenten keinen α-Wasserstoff besitzt und
•
die Carbonylkomponente ohne α-Wasserstoff elektrophiler ist.
Aromatische Aldehyde und Formaldehyd eignen sich daher besonders gut für
gekreuzte Aldol-Reaktionen.
- Herstellung von Dibenzalaceton aus Aceton und Benzaldehyd.
H
C
H
O
H2C
H
C
O
CH2
O
C
H
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223
Gezielte Aldol-Reaktionen auch dadurch möglich, dass die CH-acide Komponente
mit starken Basen quantitativ ins Enolat überführt wird (s. S. 213).
O
LDA
THF
–78 °C
··
:O :
Li
O
H
H2O
R
Neben LDA finden dabei Anwendung:
Diese Basen werden aus den entsprechenden Aminen und n-BuLi (bzw. NaH)
hergestellt.
Regioselektivität der Deprotonierung
Stehen mehrere Protonen zur Verfügung, stellt sich die Frage, wo eine Base ein
Proton abstrahieren wird.
Die Struktur des gebildeten Enolats hängt häufig davon ab, ob die Deprotonierung
unter reversiblen (thermodynamische Kontrolle) oder irreversiblen Bedingungen
(kinetische Kontrolle) erfolgt.
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224
Ob es sich bei einer Reaktion um eine thermodynamisch oder kinetisch kontrollierte
Reaktion handelt, kann beeinflusst werden durch
•
die Base,
•
das Lösungsmittel,
•
die Temperatur
•
sowie die Struktur des Edukts.
LDA liefert in THF immer das kinetische Produkt. Dies liegt daran, dass die
Lithiumverbindung an den Sauerstoff koordiniert und so als Base das direkt
benachbarte Proton abstrahiert.
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225
LDA
THF
O
O
LDA/THF
O
Es entsteht ausschließlich das kinetische
Produkt, obwohl das thermodynamische
deutlich besser resonanzstabilisiert ist.
O
kinetisch
bevorzugt
thermodynamisch
günstiger
Durch Silylierung lassen sich die so erhaltenen Enolate fixieren.
O
O
LDA
THF, -78°C,
Ar
H+
-H2O
TMSCl
TiCl4
O
O
Si
O HO
O
Manchmal lässt sich die Regioselektivität auch dadurch steuern, dass alternativ
unter Basen- oder Säure-Katalyse gearbeitet wird.
O
H
R
OH–
Ph
bevorzugt unter
Basen-Katalyse
Ph
bevorzugt unter
Säure-Katalyse
:O :
··
R
O
O
H+
H
R
OH
Intramolekulare Aldolkondensationen können zur Synthese 5-, 6- und 7-gliedriger
Ringe genutzt werden.
O
O
NaOH
NaOH
H2O
100 °C
H2O
100 °C
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226
Gezielte Aldol-Reaktion nach Mukaiyama
OSiMe3
O
Ph
H
OH
1) TiCl4
+
O
Ph
2) H2O
TiCl4
H2O
OSiMe3
Knoevenagel-Kondensation
CO2Et
R
Herstellung von
C
H
R
oder
C
CO2Et
H
C
C
CO2H
H
durch Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Malonestern und anderen
Verbindungen hoher CH-Acidität. Beachten Sie die Analogie zur gekreuzten
Aldol-Kondensation.
R
O
+
H
R
O
H
+
H
H
H
H
CO2Et
C
CO2Et
CO2H
C
CO2H
Piperidin
Benzol
Δ
Piperidin
Δ
R
CO2H
H
CO2H
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R
CO2Et
H
CO2Et
227
Analoge Reaktionen:
O +
H
C
H
CN
80 %
CN
O
H
O +
H
H
C
H
Ph
Ph
98 %
O
Pr
74 %
H
CO2Et
CN
O
Ph
95 %
H
CO2Et
Umsetzungen mit Nitroalkanen
O
H
C
N
O
H H
B
– HB+
··
:O:
O
N
O
HO
O
N
O
Addition
Bei aromatischen Aldehyden folgt rasche Dehydratisierung
O
H
CH3NO2
NaOH, MeOH
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NO2
85 %
228
Perkin-Reaktion
Zimtsäure aus Benzaldehyd und Acetanhydrid
O
O
O
+
Ar
CO2H
Ar
180 °C
O
H
Na+ –OAc
Komplexer Mechanismus; CC-Verknüpfung durch nucleophilen
O
O
Angriff von
an der Carbonylgruppe des Aldehyds.
C
C
CH3
H2C
O
··
Darzens-Kondensation
R
Cl
O
R'
+
H
H
O
OEt
Base
(NaNH2
oder
KOtBu)
R
O
CO2Et
2) H+
R' H
Glycidester
B–
1) OH–
R
O
R'
H
OH–
H+ O
R O
··
O:
··
R' H
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229
Reaktionen CH-acider Verbindungen mit Iminium-Ionen (Mannich-Reaktion)
Umsetzung eines Aldehyds (meist Formaldehyd) mit einem primären oder
sekundären Amin und CH-acider Komponente.
O
R
CH3
··
H2C=O + HNR2
Formalin-Lsg.
oder
Paraformaldehyd
R
NR2
Mannich-Base
H+
– H2O
Iminium-Ion
+ ··
+ H2C–NR2
O
R
+ H2C=O + HNR2
O
H+
CH3
Salz der Mannich-Base
•
Problem: Statt des Amins kann auch die CH-acide Verbindung mit dem
Formaldehyd reagieren: Aldol-Reaktion statt Aminoalkylierung.
•
Die relative Reaktivität von Amin und CH-acider Verbindung hängt stark vom
pH ab. Meist günstige Bedingungen für Mannich-Reaktion, wenn Amin als
Hydrochlorid eingesetzt wird.
•
In Kap. 7 wurde bereits die Mannich-Reaktion mit elektronenreichen Arenen
besprochen.
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230