Aktionspotentiale im Herzgewebe

Vortrag im Seminar Hydrodynamik des Blutes
Aktionspotentiale im Herzgewebe
Justin Grewe∗
6. Juli 2014
∗
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1 Einführung
Das Gewebe im Herzen kombiniert die Eigenschaften von Nerven mit denen von Skelettmuskeln. Einerseits ist es kontraktil andererseits aber auch erregbar. Im Herzen gibt es
verschiedene Arten von Zellen. Die einen sind spezialisiert auf die Erregungserzeugung
und schnelle -weiterleitung, die anderen sind auf starke Kontraktilität bei eher langsamer Weiterleitung spezialisiert. Erregungen, die den Herzschlag auslösen, werden beim
gesunden Menschen periodisch in einem spezialisierten Zellbündel, dem Sinusknoten generiert von dort aus über die Vorhöfe zum AV-Knoten und weiter zu den Purkinje Fasern
geleitet. Wenngleich beim gesunden Menschen Erregungen nur im Sinusknoten primär
ausgelöst werden, kann, wenn z.B. die Weiterleitung über die Vorhöfe gestört ist o.Ä.,
das hierunterliegende Nervengewebe die periodische Erregung erzeugen. Hierbei ist anzumerken, dass die Frequenz (die sog. Schrittmacherfrequenz) der periodischen Erregung
mit größer werdenendem Abstand zum Sinusknoten abnimmt. Dies ist in Abbildung 1
zusammen mit einem Bild des Herzens gezeigt.
Abbildung 1: Das Herz mit seinem spezialisierten Nervengewebe (in dunkelrot)(aus [3]).
Es sind für jeden Teil des Nervengewebes typische Schrittmacherfrequenzen
angegeben, die mit größerem Abstand zum Sinusknoten kleiner werden.
Erregbare Zellen verhalten sich bei anlegen eines Reizstromes im Allgemeinen wie in
Abbildung 2 dargestellt. Hierbei wird in der Regel ein externer Reizstrom benötigt, der
die Zelle erregt, wobei das Transmembranpotential positiv wird; die Zelle depolarisiert.
Die Nervenzellen des Herzens depolarisieren jedoch selbstständig mithilfe durch einen
von Konzentrationsgradienten getriebenen Strom.
2
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Verhaltens einer erregbaren Zelle, die sich
nicht selbst erregt bei Anlegen von Reizstrom (aus [4]). Bei einem Reiz
der zu kleinerem Potential führt relaxiert die Zelle wieder auf ihr Ruhemembranpotential unabhängig davon, wie stark der Reiz war. Wenn der
Reiz jedoch zu einem höheren Potential führt, wird, falls der Reiz eine bestimmte Schwelle übersteigt, ein Aktionspotential erzeugt. Hierbei steigt
das Membranpotential - normalerweise negativ - sogar auf positive Werte.
2 Zustandekommen des Ruhemembranpotentials [1]
Die Zellmembran trennt, wie in Abbildung 3 zu sehen, zwei Bereiche unterschiedlicher
#»
Konzentrationen und unterschiedlicher elektrischer Potentiale. Der Fluss J durch die
Zellmembran wird deshalb durch
zF #»
#»
#»
J = −D ∇c +
∇Φ
(1)
RT
beschrieben. Hierbei ist D der Diffusionskoeffizient, c die Konzentration des betrachteten
Ions, z die Ladungszahl des Ions, R die universelle Gaskonstante, T die Temperatur und
Φ das Potential. In der Literatur wird dies reduziert auf eine Dimension. Weiterhin wird
Abbildung 3: Schematische Darstellung einer Membran, die zwei Kompartments unterschiedlicher Konzentrationen und elektrischer Potentialen trennt (aus [4])
U
angenommen, dass ∂Φ
∂x = − L , wobei U das Transmembranpotential ist und L die Dicke
der Membran. Dies ergibt eine Differentialgleichung für die Konzentration, deren Lösung
3
sich nach J aufgelöst zu
F
D zF U ci − ce exp −zU
RT
J=
F
L RT 1 − exp −zU
RT
(2)
ergibt. Hierbei ist ci die Konzentration im Intrazellulärraum (IZR) und ce die Konzentration im Extrazellulärraum (EZR). Der Strom Ij der Ionensorte j ist damit gegeben
durch Ij = Jj · zF .
Das Nernst-Potential Uj ist das, bei dem der Strom von einer Ionensorte durch die Membran verschwindet. Hiermit folgt:
RT
ce
(3)
Uj =
ln
zj F
ci
Im IZR und EZR befinden sich jedoch verschiedene Arten Ionen. Die wichtigsten sind
Na+ , K+ und Cl− . Wenn der Gesamtstrom dieser verschwinden soll, ergibt sich das
Goldmann-Hodgkin-Katz Potential [1]
RT
PNa [Na+ ]i + PK [K+ ]i + PCl [Cl− ]e
URMP = −
ln
.
(4)
F
PNa [Na+ ]e + PK [K+ ]e + PCl [Cl− ]i
Hierbei ist [·] die Konzentration des Ions im IZR beziehungsweise im EZR und Pj =
Das Goldmann-Hodgkin-Katz Potential ist das Ruhemembranpotential der Zelle.
Dj
L .
3 Das Hodgkin-Huxley Modell [2]
3.1 Das Modell
Das Hodgkin-Huxley Modell beschreibt Nervenzellen eines Tintenfisches. Es wird hier
beschrieben, da die Ideen, die diesem Modell zugrunde liegen, prinzipiell auch für Modelle
von Herzzellen genutzt werden können. Das hier betrachtete Modell geht davon aus, dass
die Zellmembran IZR und EZR wie ein Kondensator trennt und gleichzeitig, parallel dazu,
für einzelne Ionen spezifische Kanäle existieren. Der Strom durch die Ionenkanäle steigt
aufgrund eines experimentellen Befundes linear mit der Transmembranspannung. Hierzu
lässt sich ein elektrisches Ersatzschaltbild zeichnen, dass in Abbildung 4 abgebildet ist.
Hierzu lässt sich eine Gleichung für den Strom aufstellen. Es gilt:
Abbildung 4: Das Ersatzschaltbilltend einer Zelle im Hodgkin-Huxley Modell.
C
dU
= − {gNa (U − UNa ) + gK (U − UK ) + gCl (U − UCl )} + Iapp
dt
4
(5)
(b) Na+ -Leitfähigkeit
(a) K+ -Leitfähigkeit
Abbildung 5: Hier sind die zeitlichen Entwicklungen der K+ - und der Na+ -Leitfähigkeit
dargestellt (aus [2]).
Hierbei ist Iapp der an die Zelle angelegte Reizstrom. Hierbei sind gj die Leitfähigkeiten
der einzelnen Ionen und C ist die Kapazität der Zellmembran. Blieben alle Leitfähigkeiten konstant würde dieses System schnell in sein Gleichgewichtszustand relaxieren.
Deswegen werden zeitlich veränderliche Leitfähigkeiten für Na+ und K+ -Ionen verwendet.
Durch Messung wurde das Verhalten der Leitfähigkeiten nach einem rechteckigem Reizstrompuls bestimmt. Dieses ist in Abbildung 5 für Na+ und K+ dargestellt. Der sigmoidale Anstieg der Leitfähigkeit und der exponentielle Abfall lässt sich praktischerweise
mit einer Gatingvariablen n die der Gleichung
τn (U )
dn
= n − n∞ (U )
dt
(6)
genügt und die mit einem Potenzgesetz in die Leitfähigkeit umgerechnet wird. Hierbei
sind n∞ und τn experimentell bestimmte Funktionen. Es ergibt sich, dass die Leitfähigkeit
aus dem Modell am besten mit dem Experiment übereinstimmt, wenn
gK = ḡK · n4
(7)
angenommen wird. Die vierte Potenz in n generiert so den sigmoidalen Anstieg.
Für den Na+ -Kanal zeigt sich, dass dieser am besten durch zwei Gatingvariablen beschrieben wird, eine für den Anstieg der Leitfähigkeit, die andere für den Abfall. Wieder
gibt es pro Gatingvariable zwei experimentell bestimmte Funktionen τw und w∞ mit
w = m, h, für die eine zu Gleichung (7) analoge Zeitentwicklung gilt. Das Potenzgesetz
lautet:
gNa = ḡNa · m3 h
Die experimentell bestimmten Funktionen sind in Abbildung 6 dargestellt.
5
(8)
Abbildung 6: Hier sind die experimentell bestimmten Funktionen dargestellt (korrigiert
aus [2]).
3.2 Eigenschaften des Modells [2]
Das Modell generiert wie gewünscht mit realistischen Werten nach einem überschwelligen
Rechteckimpuls im Reizstrom ein einzelnes Aktionspotential. Dies ist in Abbildung 7
dargestellt. Der Na+ -Kanal öffnet sich wesentlich schneller als der K+ -Kanal, dadurch,
dass τm sehr klein ist. Über die Gatingvariable h wird der Na+ -Kanal inaktiviert, jedoch
auf einer langsameren Zeitskala. Dies führt dazu, dass zu Beginn des Aktionspotentials
ein Na+ Einstrom in die Zelle diese depolarisiert und ein verzögerter K+ Ausstrom diese
repolarisiert.
Abbildung 7: A: Hier ist der Ablauf des eigentlichen Aktionspotentials abgebildet. B:
Zeitliche Änderung der Gatingvariablen. Die Variable m reagiert wie erwartet sehr schnell. C: Zeitliche Änderung der Leitfähigkeiten für Na+ und
K+ .
6
(a) Die durchgezogenen Linien sind Trajektorien
des Systems, die gestrichelte ist die Nulllinie
der Spannung, die gepunktete die Nulllinie
(b)
der Gatingvariablen m. Zwischen den Nulllinien gibt es 3 Schnittpunkte. Hiervon sind
der bei der kleinsten (vr ) und größten (ve )
Spannung stabil. Um den mittleren, instabilen Fixpunkt (vs ) trennt eine Seperatrix die
Phasenebene in 2 Teile (gestrichpunktete Linie) ((aus [2]).
Die langsame Reaktion der Gatingvariablen
h und n führt zu einer langsamen Veränderung der Nulllinie der Spannung (1-4) (aus
[2]). Dies führt letztendlich zur Rückkehr des
Systems in den Ruhezustand.
Abbildung 8: Die schnelle Phasenebene
Legt man einen konstanten Strom an, geschieht ab einer bestimmten Schwelle etwas
anderes. Die Transmembranspannung oszilliert regelmäßig. Erhöht man den Reizstrom
weiter verschwindet die Oszillation wieder. Grund hierfür sind zwei Hopf-Bifurkationen
des Modells. Um diesen Sachverhalt besser zu untersuchen werden jeweils nur Ebenen
des Phasenraums betrachtet. Als erstes bietet sich die sogenannte schnelle Phasenebene
an. In dieser variieren Spannung U und die schnelle Gatingvariable m und die Gatingvariablen h und n werden konstant gehalten. Die Nulllinien der beiden Variablen sind
in Abbildung 8a für den Strom Iapp = 0 dargestellt, wobei die Gatingvariablen n und h
die Werte bei Ruhe haben. Wegen der 3 Schnittpunkte gibt es auch 3 Fixpunkte in der
schnellen Phasenebene. Hier kann gezeigt werden, dass der, der in der Mitte liegt instabil
ist. Diese Tatsache führt dazu, dass eine Seperatrix existiert, die die Phasenebene in zwei
Teile teilt. Die Seperatrix kann vom System nicht überschritten werden. Deshalb relaxiert das System innerhalb eines jeden Teils der Phasenebene nur in den entsprechenden
Fixpunkt. Da jedoch in Wirklichkeit die Gatingvariablen h und n sich zeitlich ändern wenn auch langsam - ändert sich die Nulllinie der Spannung, sodass, wenn das System
zu Beginn im erregten Zustand ist, zu einem bestimmten Zeitpunkt der Fixpunkt im
erregten Zustand und der instabile verschwinden. Deswegen relaxiert das System in den
Fixpunkt der für den Ruhezustand steht. Die Zeitentwicklung der Nulllinie der Spannung
ist in Abbildung 8b gezeigt.
In der gemischten Phasenebene werden die beiden Variablen n und U betrachtet. Hierbei
wird h aufgrund des empirischen Befundes, dass es eine Konstante k = n + h für alle
Zeiten gibt durch h = k − n ersetzt. Gleichzeitig wird die Gatingvariable m als instantan angesehen und somit durch m∞ ersetzt. Ein Phasendiagramm ist in Abbildung 9
gegeben. Hierbei sind die Nulllinien erneut aufgetragen. Hierbei wird deutlich, dass die
Nulllinie der Spannung hier die Spannungswerte der Fixpunkte der schnellen Phasenebene angibt. Hiermit ist klar, dass, falls der einzige Fixpunkt der gemischten Phasenebene
7
im monoton steigenden Abschnitt der Phasenebene liegt, das System instabil ist und damit Oszillationen zeigen wird. Dieses Verhalten tritt in einem bestimmten Intervall von
Iapp auf und ist in Abbildung 9 gezeigt.
Abbildung 9: Darstellung der gemischten Phasenebene mit Oszillation aufgrund eines
instabilen Fixpunktes (aus [2]).
4 Ausblick
Es wurde klar, dass ein applizierter Strom die Transmembranspannung im HodgkinHuxley Modell dazu bringt zu oszillieren. Diese Erkenntnis lässt sich nutzen um auf
andere Zellen spezialisierte Modelle zu erstellen. Dies ist zum Beispiel für Zellen der
Purkinje-Fäden oder des Sinusknotens geschehen [2]. Die generelle Vorgehensweise ist
hier, dass ein weiterer Ionenkanal postuliert (oder experimentell gefunden) wird, der eine
langsame Depolarisation der Zelle durch Einstrom positiver Ionen bewirkt. Dies führt
dann dazu, dass die erregbare Zelle ihre Schwellwertspannung beziehungsweise in der
schnellen Phasenebene die Seperatrix überschreitet und die Generation eines Aktionspotentials unausweichlich ist. Im weiteren können noch Feinheiten des Modells betrachtet
werden, die die Form der Aktionspotentiale betrifft. Dies kann am besten durch Messung
am echten System geschehen.
Literatur
[1] J. Keener und J. Sneyd Mathematical Physiology I. Springer, New York, second edition, 2009; S. 83-87 und S. 196-216
[2] J. Keener und J. Sneyd Mathematical Physiology II. Springer, New York, second
edition, 2009; S. 536-543
[3] R. Klinke, H. Pape, A. Kurtz und S. Silbernagl Physiologie. Georg Thieme Verlag
KV, 6. Auflage, 2010.
[4] M. Hexamer Biomedizinische Funktionssysteme I. Vorlesungsskript Kapitel 2 & 7,
Stand 01. Juni 2014, https://www.ei.rub.de/studium/lehrveranstaltungen/353/
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