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Florfenicol Monographie:
Injektions- und Oraltherapie bei Schweinen
Wussten Sie schon, dass…?
Florfenicol eines der derzeit wirksamsten Antibiotika in der
Veterinärmedizin mit einem der niedrigsten Resistenzniveaus
in Europa ist?
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
INHALT
1.- Molekularstruktur und therapeutische Implikationen von Florfenicol ..... 4
2.- Pharmakokinetik ..................................................................................... 5
3.- Wirkmechanismus ................................................................................. 6
4.- Wirkspektrum ...................................................................................... 8
- In vitro Empfindlichkeit der wichtigsten Mikroorganismen beim Schwein .................
- Zentrale Fakten zu Resistenzen
9
................................................................. 10
5.- Schlussfolgerungen ............................................................................ 11
Bibliografie .......................................................................................... 11
1 Molekularstruktur und therapeutische Indikationen von Florfenicol
Florfenicol (FFC) ist ein synthetisches Antibiotikum, aus der Familie der Amphenicole, konkret ein
fluoriertes Derivat von Thiamphenicol. Sein pharmakologisches Profil ähnelt dem seiner beiden
Vorgänger Chloramphenicol (CL) und Thiamphenicol (TH), weist aber dank unterschiedlicher
struktureller Eigenschaften bedeutende Verbesserungen auf:
Abbildung 1. Molekularstruktur von Chloramphenicol, Thiamphenicol und Florfenicol.
Nitro-Gruppe:
Beteiligung am Auftreten
der aplastischen
irreversiblen Anämie
beim Menschen.
X
O
H
NH
C
C
OH
H
O2N
C
CHCI2
CH2 OH
Chloramphenicol
O
Aromatische
Methylsulfonylgruppe
Steigerung der Sicherheit
H3C - SO2
H
NH
C
C
OH
H
C
X
CHCI2
CH2 OH
Thiamphenicol
O
H3C - SO2
H
NH
C
C
OH
H
C
CHCI2
Chloramphenicolacetyltransferase (CAT), die die
Hydroxyl-Gruppe acetylieren
kann, ist die häufigste und
am weitesten verbreitete
bakterielle
Resistenzdeterminante für
die Phenicole
CH2 F
Florfenicol
Umfassendes Wirkspektrum: FFC ist wirksam
gegen CL- und TH-resistente Organismen
(Enterobacter, Haemophilus spp., Pasteurella spp.).
FFC, kann nicht durch die Inaktivierung der multiplen
CAT-Enzyme beeinflusst werden, da der Ort der Acetylierung
durch das Fluoratom blockiert wird
Florfenicol ist derzeit eines der beliebtesten Antibiotika in der
Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten:
4
Breites Wirkspektrum aufgrund Wirkmechanismus in Kombination mit:
Hoher Empfindlichkeit (niedriges MHK-Niveau) einer Vielzahl relevanter
Infektionserreger in der Schweineproduktion.
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
2 Pharmakokinetik
- Gastrointestinale und intramuskuläre Resorption:
Bioverfügbarkeit, etwa 100%1.
- Plasmaproteinbindung:
Florfenicol bindet zu 17-20%2 an plasmatische Proteine.
- Verteilung:
Florfenicol wird schnell in alle Gewebe verteilt (einschließlich der Zielgewebe wie die Lungen). In den Organen und
Geweben werden dabei ähnliche Wirkkonzentrationen wie im Serum erreicht.
- Elimination:
Florfenicol wird hauptsächlich über die Niere eliminiert.
Abbildung 2. Verteilung der Metaboliten im Urin4:
Muttersubstanz (45 – 60%)
Florfenicolamin (11.2 – 17%)
Florfenicol-Oxaminsäure (<10%)
Monochlor-Florfenicol (1.90%)
Dieselben Metaboliten kommen auch in den Fäzes vor.
Florfenicol-Alkohol (<10%)
3 unbekannte Verbindungen (6%)
Im Allgemeinen wird von keinen großen Unterschieden zwischen der
Bioverfügbarkeit bei oraler oder intramuskulärer Verabreichung ausgegangen3.
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Pharmakokinetische Besonderheiten:
Als Injektion: Nach einer intramuskulären Initialinjektion von Florfenicol werden
maximale Serumkonzentrationen von 1,9 bis 3,1 µg/ml nach 2,2 Stunden erreicht.
Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit beträgt 35,5 Stunden. Nach einer zweiten
intramuskulären Verabreichung werden maximale Serumkonzentrationen von 2,0
bis 8,1 µg /ml nach 1,7 Stunden erreicht 5.
Oral: Wird Trinkwasser mit Florfenicol ad libitum versetzt und verabreicht, wurde die
Serumkonzentration von über 1 µg/ml über die gesamte 5-tägige Behandlungsdauer
aufrechterhalten, d.h. weit über dem angestrebten MHK-Wert für die genannten Erreger
bei Schweinen6.
5
3 Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Florfenicol besteht in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese,
indem es an die Peptidyltransferase der 50S-Ribosomenuntereinheit bindet (Abbildung 3)7.
Da Florfenicol die Replikation des Pathogens verhindert, wurde es anfänglich als Bakteriostatikum
eingestuft. Verschiedene in vitro-Studien gegen unterschiedliche Bakterien wiesen jedoch eine
bakterizide Wirkung nach, wenn die FFC-Konzentration ähnlich wie die MHK ist (Grafik 1 und 2)8.
Abbildung 3. Wirkmechanismus der Phenicole im Mikroorganismus.
Gramnegativ
Grampositiv
Antibiotikum
Interagiert nur mit
ribosomaler RNA.
50S
Translationshemmung
6
Ort A
RNA 23SProteine
Bindung an die
PeptidyltransferaseRegion der 23SRibosomenuntereinheit
bakteriostatisch / bakterizid
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
Grafik 1. Inaktivierungskurve für Florfenicol bei Actinobacillus pleuropneumoniae.
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 0,5 (µg/ml)
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
10
9
Log (KbE/ml)
8
7
6
5
Die MHK (0,5 µg/ml) und alle höheren Kon-
4
zentrationen induzierten einen Rückgang
der Bakterienzahl von mehr als 5 log nach
3
2
24-stündiger Exposition.
0
4
8
12
16
20
24
Zeit (Stunden)
Grafik 2. Inaktivierungskurve für Florfenicol bei Pasteurella multocide (Isolate von Schweinen).
Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 1 (µg/ml)
0
0.125
0.25
0.5
1
2
4
8
16
10
9
Die MHK (1 µg/ml) und alle höheren Kon-
Log (KbE/ml)
8
zentrationen induzierten einen Rückgang
7
der Bakterienzahl von mehr als 3 log für 8
6
Stunden und mehr als 5 log nach 24-stündiger
5
Exposition. Die Hälfte der MHK (0,5 µg/ml)
4
führte zu einem Rückgang von 3 log nach
3
24-stündiger Exposition (anhand dieser Daten
2
liegt die MHK vermutlich näher an 0,5 µg/ml).
0
4
8
12
16
20
24
Zeit (Stunden)
Anmerkungen (Definitionen):
MHK (Minimale Hemmkonzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur das sichtbare
Wachstum von Mikroorganismen verhindert.
MBK (Minimale bakterizide Konzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur 99,9%
der Mikroorganismen in einem Nährmedium abtötet.
Florfenicol ist ein bakterizides Antibiotikum mit zeitabhängiger und
ausgeprägter konzentrationsabhängiger Wirkung gegen verschiedene
wichtige Erreger in der Veterinärmedizin8.
7
4
Wirkspektrum
Florfenicol ist ein Breitband-Antibiotikum, das gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen
Bakterien wirkt, die Erkrankungen der Atemwege und des Darmtraktes bei Schweinen hervorrufen
(Tabelle 1 und Tabelle 2). Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass sein Spektrum sehr viel
breiter als das von Chloramphenicol und sogar von seinem anderen Analogon, Thiamphenicol ist9.
Tabelle 1. Hauptindikationen für Florfenicol (-empfindliche Pathogene) bei Schweinen9.
Grampositiv
Streptococcus spp.
Gramnegativ
Actinobacillus
pleuropneumoniae
Andere
Mycoplasma spp.
Staphylococcus spp.
Pasteurella spp.
Haemophilus spp.
Bordetella bronchiseptica
Enterobacteriaceae
(Escherichia coli,
Salmonella spp.)
Tabelle 2. Die Wirkung von (MHK90; µg/ml) Florfenicol gegen ausgewählte Bakterien beim Schwein8, 9, 10.
Organismus
Actinobacillus pleuropneumoniae
0.5
Pasteurella multocida
0.5
Streptococcus suis
2
Bordetella bronchiseptica
8
Haemophilus parasuis
Mycoplasma hyopneumoniae
8
MHK90
0.5
2
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
- In vitro-Empfindlichkeit der wichtigsten Mikroorganismen beim Schwein
Florfenicol zeigt eine hohe in vitro-Wirksamkeit gegen viele aus Schweinen isolierten
Mikroorganismen (Tabelle 2).
Die über mehrere Jahre hinweg beobachteten niedrigen MHK-Werte (durch Regierungsbehörden
und/oder europäische Wissenschaftler) zeigen, dass eine Resistenzentwicklung der genannten
Bakterien seit der Einführung von Florfenicol in der Veterinärmedizin nicht nachgewiesen
werden konnte11,12.
Florfenicol gehört zu den Antibiotika in Europa, die ein niedriges Resistenzniveau aufweisen, besonders im Vergleich zu den äußerst beliebten Antibiotika wie Tetracyclin oder den Penicillinen
(Grafik 3, 4 und 5)12, 14.
resistent (%)
Grafik 3. Resistenzraten europäischer Actinobacillus pleuropneumoniae Isolate (2004).
30
Dänemark
25
England
20
Frankreich
15
10
5
0
Ampicillin
Ciprofloxacin
Florfenicol
Tetracyclin
resistent (%)
Grafik 4. Resistenzraten europäischer Escherichia coli Isolate (2004).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Belgien
Dänemark
England
Frankreich
Portugal
Spanien
Ampicillin
Ceftiofur
Chloramphenicol
Ciprofloxacin
Florfenicol
Gentamicin
Neomycin
Tetracyclin
Florfenicol ist eine wertvolle Alternative zu herkömmlichen Antibiotika bei
der Metaphylaxe und Behandlung vieler Atemwegs- und Darmerkrankungen
beim Schwein13.
9
Grafik 5. Prozentsatz resistenter Pasteurella multocida Stämme bei verschiedenen Antibiotika14.
100
90
% resistente Stämme
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Tilmicosin
Oxytetracyclin
Valnemulin
Amoxicillin
Doxycyclin
Ceftiofur
Enrofloxacin
Marbofloxacin
Florfenicol
- Zentrale Fakten zu Resistenzen15:
Die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz ist ein immer größeres Problem, daß sowohl in der Human- als
auch in der Veterinärmedizin. Sie kann verschiedene Ursachen haben; dazu gehören:
Zielmutationen
Hochregulierung konstitutiver antimikrobieller Effluxpumpen und
Erwerb übertragbarer Resistenzdeterminanten
Diese Resistenzmechanismen bestimmen die Entstehung eines Großteils der Resistenzen während der
klinischen Anwendung eines Antibiotikums.
Die niedrigen Florfenicol-Resistenzraten resultieren aus15:
10
Der Bindung an die ribosomale RNA
Mehrere Nukleotidmutationen sind erforderlich,
damit der Großteil der vorhandenen Ribosomen in einem Bakterium mutiert und damit
die Bindung von Florfenicol blockiert.
Florfenicol ist relativ resistent gegenüber konstitutiven antimikrobiellen Effluxpumpen
der Zielpathogene.
Florfenicol Injektions - und Oraltherapie bei Schweinen
5
Schlussfolgerungen
Florfenicol:
Ein hochpotentes Antibiotikum; ausschließlich für den Einsatz in
der Veterinärmedizin.
Breitband-Antibiotikum mit bakterizider Wirkung gegen die
häufigsten Erreger.
Hochwirksame und wertvolle Alternative zu herkömmlichen Antibiotika.
Weist eines der niedrigsten Resistenzniveaus in Europa auf.
Bibliographie
1.- Liu et al., 2003, Jiang et al., 2006.
2.- The U.S. Pharmacopeial Convention, 2007.
3.- Jiang J. et al. 2006. Vet Pharmacol. Therapy 29:153-156.
4.- EMEA summary report 1999.
5.- Selectan SPC.
6.- Zhou C. et Varma K. J. 2006. 19th IPVS Congress, Copenhagen.
7.- Guérin-Faublée V., 2002. Journées Nationales GTV, Lille.
8.- De Haas V. et al., 2002, XXII Buiatrics Congress, Hannover.
9.- Dowling P., 2006. Antimicrobi. Therapy in Vet. Med. 15: 241-248.
10.- Barigazzi G. et al., 2001. 27th Proceedig SIPAS.
11.- Priebe S. and Schwarz S., 2003. Antimicrob. Agents Chemother. 47: 2703-2705. 12.- Hendriksen et al. 2008. Acta Vet. Scand. 50: 19.
13.- Shin J. et al., Veterinary Microbiology. 106. 73-77, 2005.
14.- Lara C. et al., IPVS 2006.
15.- Schuster D. et al., 2004. XXIII Buiatrics Congress, Quebec City.
11
Auch nach mehr als einem Jahrzehnt des Einsatzes von Florfenicol anhaltend
hohe Empfindlichkeit der Erreger von Atemwegsinfektionen bei Schweinen.
Diese resultiert aus der geringen Prävalenz übertragbarer Resistenzdeterminanten,
sowie einem begrenzten Einsatz in der Veterinärmedizin und Nichteinsatz
in der Humanmedizin.
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mg. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung folgender, durch Florfenicol-empfindliche Bakterien hervorgerufene Erkrankungen: Rind: Zur Therapie von
bakteriellen Atemwegserkrankungen, die durch Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida und Histophilus somni verursacht werden. Schwein:
Zur Behandlung von akuten Atemwegserkrankungen, die durch Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida
verursacht werden. Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei erwachsenen Bullen oder Ebern, die für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Nicht anwenden
bei Kühen, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder
einem der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Rind: Während der Behandlung kann ein Rückgang der Futteraufnahme und eine vorübergehende Koterweichung auftreten. Die behandelten Tiere erholen sich nach Beendigung der Behandlung schnell und vollständig. Die Anwendung des
Tierarzneimittels kann an der Injektionsstelle Entzündungsreaktionen verursachen, die bis zu 14 Tage anhalten. Schwein: Diarrhoe und/oder perianale
und rektale Erytheme/Ödeme können vorübergehend bei 50 % der behandelten Tiere aufreten und etwa eine Woche anhalten. Vorübergehende
Schwellungen an der Injektionsstelle können bis zu 5 Tage beobachtet werden. Entzündungsreaktionen an der Injektionsstelle können bis zu 28 Tage
anhalten. Warnhinweise: Keine. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Tieren: Die Anwendung des Tierarzneimittels sollte auf
der Grundlage eines Antibiogramms erfolgen und die amtlichen und örtlichen Regelungen über den Einsatz von Antibiotika berücksichtigen. Nicht
anwenden bei Ferkeln unter 2 kg. Vor der Entnahme jeder Dosis den Stopfen abwischen. Eine trockene, sterile Spritze und Nadel verwenden.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Anwender: Die Anwendung sollte mit Umsicht erfolgen, um eine versehentliche Selbstinjektion zu
vermeiden. Vermeiden Sie den Kontakt mit Augen und Haut. Bei versehentlichem Augenkontakt sofort mit viel Wasser ausspülen. Nach der
Anwendung Hände waschen. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol sollten den
Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Wartezeit: Rind: Essbares Gewebe: 30 Tage. Nicht bei laktierenden Tieren anwenden, deren Milch
für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Schwein: Essbares Gewebe: 18 Tage. Pharmazeutischer Unternehmer: Laboratorios Hipra,
S.A., Avda. la Selva, 135, 17170- AMER (Girona), Spanien. Mitvertreiber: HIPRA DEUTSCHLAND GmbH, Feldstraße 21, 40479 Düsseldorf.
Verschreibungspflichtig.
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mg/ml. Anwendungsgebiete: Therapeutische Behandlung und Metaphylaxe in Tiergruppen, die klinische Anzeichen von Atemwegserkrankungen
zeigen, die durch Florfenicol-empfindliche Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida verursacht werden. Vor einer
metaphylaktischen Behandlung sollte die Erkrankung in der Herde nachgewiesen sein. Gegenanzeigen: Nicht bei Zuchtebern anwenden. Nicht
an Tiere verabreichen, bei denen zuvor allergische Reaktionen auf Florfenicol aufgetreten sind. Nebenwirkungen: Leicht verringerte Wasseraufnahme, dunkelbraune Faeces und Obstipation können während der Behandlung bei den Tieren beobachtet werden. Häufig beobachtete
Nebenwirkungen sind Durchfall und/oder perianale und rektale Erytheme/Ödeme, die bei etwa 40 % der Tiere vorübergehend auftreten können.
Bei einigen wenigen der betroffenen Tiere kann ein Mastdarmvorfall beobachtet werden, der ohne weitere Behandlung wieder zurückgeht. Falls
Sie Nebenwirkungen insbesondere solche, die nicht in der Packungsbeilage aufgeführt sind, bei Ihrem Tier feststellen, teilen Sie diese Ihrem
Tierarzt oder Apotheker mit. Warnhinweise: An Versuchstieren durchgeführte Studien haben keinerlei Hinweise auf eine potenzielle embryotoxische oder fötotoxische Wirkung von Florfenicol erbracht. Die Unbedenklichkeit des Tierarzneimittels während der Trächtigkeit und Laktation
wurde nicht untersucht. Die Anwendung während der Trächtigkeit und der Laktation wird daher nicht empfohlen. Eine Überdosierung kann zu
geringeren Gewichtszunahmen, zum Rückgang der Futter- und Wasseraufnahme sowie zu perianalen Erythemen und Ödemen führen. Ebenso
können Veränderungen einiger hämatologischer und biochemischer Parameter beobachtet werden, die auf eine Dehydratation hinweisen. Da
keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Tierarzneimittel nicht mit anderen Tierarzneimitteln gemischt werden. Warnhinweise
für die Anwender: Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol oder Polyethylenglykolen sollten den Kontakt mit dem
Tierarzneimittel vermeiden. Versehentliche Spitzer auf die Haut mit Wasser abwaschen. Wartezeit: Essbare Gewebe: 20 Tage. Pharmazeutischer
Unternehmer: Laboratorios Hipra, S.A., Avda. la Selva, 135, 17170- AMER (Girona), Spanien. Mitvertreiber: HIPRA DEUTSCHLAND GmbH,
Feldstraße 21, 40479 Düsseldorf. Verschreibungspflichtig.
Hipra Deutschland GmbH
Feldstrasse 21
40479 Düsseldorf
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Tel.: 0211 4165 7855
Fax.: 0211 4165 7856
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