ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES
Werbung
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS & PACKUNGSBEILAGE FORENE 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS FORENE, 100%, Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Isofluran 100% Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Flüssigkeit zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation. FORENE (Isofluran) ist ein nicht brennbares Inhalationsanästhetikum, die chemische Bezeichnung ist 1Chlor-2,2,2-trifluorethyl-difluormethylether Einige physikalische Konstanten von FORENE: Molekulargewicht Siedepunkt in °C/760 mm Hg 20 Brechungsindex n D Spezifisches Gewicht 25°/25°C 184,5 48,5 1,2990 - 1,3005 1,496 Dampfdruck in mm Hg (*) bei 20°C bei 25°C bei 30°C bei 35°C 238 295 367 450 Verteilungskoeffizienten bei 37°C: Wasser/Gas Blut/Gas Öl/Gas 0,61 1,43 90,8 Verteilungskoeffizienten bei 25°C - Kautschuk und Kunststoff: Kautschuk/Gas 62,0 Butylkautschuk/Gas 75,0 Polyvinylchlorid/Gas 110,0 (*) Gleichung zur Berechnung des Dampfdrucks: log10Pdamp = A + B/T, wobei A = 8,056; B = - 1664,58 und T = °C + 273,16 (Kelvin) Polyethylen/Gas Polyurethan/Gas Polyolefin/Gas Butylazetat/Gas +/- 2,0 +/- 1,4 +/- 1,1 +/- 2,5 Reinheit bestimmt durch Gaschromatographie > 99,9%. Entflammbarkeit in Sauerstoff oder Lachgas bei 9 Joule/sec und 23°C: keine. Entflammbarkeit in Sauerstoff oder Lachgas bei 900 Joule/sec und 23°C: in anästhetischen Konzentrationen nicht entzündbar. MAC (Minimale alveoläre Konzentration) beim Menschen: ERWACHSENE* Alter Durchschnittlicher MACWert in 100 % Sauerstoff 26 ± 4 Jahre 1,28 % 44 ± 7 Jahre 1,15 % 64 ± 5 Jahre 1,05 % KINDER UND JUGENDLICHE Alter Durchschnittlicher MACWert in 100 % Sauerstoff Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen 1,28 % Frühgeborene Gestationsalter 32-37 Wochen 1,41 % 0-1 Monate 1-6 Monate 6-12 Monate 1-5 Jahre 70 % N2O 0,56 % 0,50 % 0,37 % 1,60 % 1,87 % 1,80 % 1,60 % FORENE ist eine farblose stabile Flüssigkeit ohne Zusatz von chemischen Stabilisatoren. FORENE hat einen ätherartigen, leicht stechenden, beißenden Geruch. Die Gaschromatographie ergab keine Modifizierung in der Zusammensetzung von Proben, die fünf Jahre lang indirektem Sonnenlicht in hellen und ungefärbten Flaschen ausgesetzt waren, noch in der Zusammensetzung von Proben, die 30 Stunden lang langwelligem UV-Licht von 2 Amp., 115 V und 60 Zyklen ausgesetzt waren. Bei einer mehr als sechsmonatigen Aussetzung in einer Lösung von 1 N Methanol-Natriummethoxid (starke Base) verbrauchte FORENE kein Alkali, ein Indiz für eine starke Stabilität gegenüber basischen Stoffen. FORENE zersetzt sich nicht in Präsenz von Natriumkalk und greift weder Aluminium noch Zinn, Messing, Eisen oder Kupfer an. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete FORENE ist angezeigt zur Generalanästhesie (Einleitung oder Aufrechterhaltung). Es gibt keine geeigneten Daten zur Anwendung in der Obstetrik-Anästhesie. Dieses Produkt kann auch bis zu 48 Stunden zur Sedation von ventilierten Patienten auf der Intensivstation angewendet werden. FORENE kann bei Neugeborenen und Kindern unter 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Anwendung von FORENE ist dem Anästhesisten vorbehalten. Die minimal alveoläre Konzentration von FORENE im Sauerstoff nimmt mit dem Alter ab. MAC (Minimale alveoläre Konzentration) beim Menschen: ERWACHSENE* Alter Durchschnittlicher MACWert in 100 % Sauerstoff 26 ± 4 Jahre 1,28 % 44 ± 7 Jahre 1,15 % 64 ± 5 Jahre 1,05 % KINDER UND JUGENDLICHE Alter Durchschnittlicher MACWert in 100 % Sauerstoff Frühgeborene Gestationsalter < 32 Wochen 1,28 % Frühgeborene Gestationsalter 32-37 Wochen 1,41 % 0-1 Monate 1-6 Monate 6-12 Monate 1-5 Jahre 70 % N2O 0,56 % 0,50 % 0,37 % 1,60 % 1,87 % 1,80 % 1,60 % Prämedikation Arzneimittel für die Prämedikation sollten für den individuellen Patienten ausgewählt werden, wobei die atemdepressive Wirkung von Isofluran zu berücksichtigen ist. Die Anwendung von Anticholinergika ist möglich, kann aber zur Induktion der Atmung in der Pädiatrie empfehlenswert sein. Einleitung Es wird empfohlen, eine hypnotische Dosis eines kurzwirkenden Narkotikums zu benutzen, um ein gelegentliche Auftreten von Husten, Atemanhalten oder Laryngospasmus zu vermeiden; diese können auftreten, wenn die Einleitung nur mit FORENE und Sauerstoff oder mit FORENE in Verbindung mit Sauerstoff/LachgasLachgas erfolgt. Zur Einleitung wird eine FORENE-Konzentration von 0,5% empfohlen. Das Einatmen von FORENE-Konzentrationen zwischen 1,5 und 3% führt im Allgemeinen zur chirurgischen Anästhesie innerhalb von 7 bis 10 Minuten. Induktion der Anästhesie bei Kindern: Isofluran ist wegen des Auftretens von Husten, Anhalten des Atems, Entsättigung, erhöhter Sekretion und Laryngospasmus bei Säuglingen und Kindern nicht zur Induktion der Inhalation empfohlen (Siehe Abschnitt 4.4). Aufrechterhaltung Chirurgische Anästhesiestadien können mit einer Atmungskonzentration von 1,0 bis 2,5% FORENE aufrechterhalten werden, wenn FORENE zusammen mit LachgasLachgas/SauerstoffMischungen verwendet wird. Solche Dosierungen reichen aus zur Muskelentspannung für die intra-abdominale Chirurgie. Wenn eine stärkere Entspannung notwendig wird, können zusätzliche Dosen Muskelrelaxanzien verwendet werden (siehe "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Falls keine anderen Komplikationen vorliegen, verhält sich der Blutdruck während der Aufrechterhaltung umgekehrt proportional zur FORENE-Konzentration. Ein außergewöhnlicher Blutdruckabfall (außer wenn er auf eine Hypovolämie zurückzuführen ist) kann mit der Narkosetiefe zusammenhängen und sollte in diesem Fall durch eine Verringerung der Anästhesie oder eine volämische Auffüllung korrigiert werden. Aufwachen Die FORENE Atmungskonzentration kann gegen Ende des chirurgischen Eingriffs auf 0,5% reduziert oder zu Beginn des Verschließens der Hautwunden auf 0 gebracht werden. Wenn die Verabreichung aller Anästhetika unterbrochen wird, sollte der Patient bis zum Aufwachen aus der Anästhesie mit hochkonzentriertem Sauerstoff ventiliert werden. Ausrüstung für die Verabreichung Es wird empfohlen, FORENE mit einem Verdampfer zu verabreichen, der speziell für dieses Mittel kalibriert ist. FORENE enthält keinen Stabilisator und beeinträchtigt weder die Kalibrierung noch die Manipulation der Ausrüstung. Man kann auch Verdampfer anwenden, die einen saturierten Dampf mit vernünftigem Durchsatz produzieren, auch wenn sie nicht speziell für FORENE kalibriert sind. Wenn (nicht kalibrierte) Mischverdampfer für FORENE angewendet werden, kann folgende Formel benutzt werden, um den Gasdurchsatz der Verdampfer bei verschiedenen Raumtemperaturen zu berechnen: FV = % FT (PA - PV) ---- . -------------100 PV Dabei sind: PA = Atmosphärischer Druck PV = FORENE Dampfdruck FV = Gasdurchsatz Verdampfer (ml/Minute) FT = Gas-Gesamtdurchsatz (ml/Minute) % = FORENE Konzentration Da die anfängliche Umgebungstemperatur des flüssigen Anästhetikums im Verdampfer wie vom Thermometer angezeigt mit der Zeit leicht absinkt, muss der Pv-Wert in der Formel regelmäßig verbessert werden, um immer einen korrekten Gasdurchsatz des Verdampfers (Fv) zu liefern. Alle Werte basieren auf der Voraussetzung, dass der Verdampfer einen saturierten Dampf liefert. Ein zu hoher Durchsatz und/oder niedrige Flüssighöhen reduzieren die angegebene Konzentration. 4.3 Gegenanzeigen - Überempfindlichkeit gegen Isofluran oder andere halogenierte Inhalationsnarkotika. - Patienten, bei denen nach einer früheren Anwendung von Isofluran oder anderen halogenierten Inhalationsanästhetika ein Ikterus und/oder Fieber unbekannter Ursache auftraten. bekannte oder vermutete genetische Disposition zur malignen Hyperthermie. 4.4 Besondere Warmhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung FORENE darf nicht auf parenteralem Weg verabreicht werden. Bei Erwachsenen ist die minimale alveoläre Konzentration bei gleichzeitiger Verabreichung von Lachgas reduziert. Um die Konzentration des Anästhetikums exakt steuern zu können, müssen speziell für Isofluran kalibrierte Verdampfer verwendet werden. Hypotension und Depression der Atmung nehmen mit der Tiefe der Anästhesie zu. Einzelfälle einer in seltenen Fällen mit Torsades de Pointes assoziierten QT-Verlängerung wurden berichtet (in außergewöhnlichen Fällen auch mit tödlichem Ausgang). Vorsicht ist also geboten, wenn Isoflurane empfindlichen Patienten verabreicht wird. Allgemeinanästhetika, einschliesslich Isoflurane, sollten bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patientinnen, denen der Uterus ausgeschabt wird, wurde bei der Anwendung von Isofluran ein erhöhter Blutverlust, vergleichbar mit dem unter anderen inhalierten Mitteln, berichtet. Isofluran entspannt den Uterusmuskel und während obstetrischen Eingriffen ist die niedrigstmögliche Isofluran-Konzentration anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6). Absorptionssystem Bei der Anwendung von fluorhalogenierten Substanzen (z.B. Desfluran, Enfluran und Isofluran) wurden einige Fälle einer erhöhten Carboxy-Hämoglobinkonzentration gemeldet. Bei Anwendung von normal hydratierten Absorptionssystemen haben die erzeugten CO-Konzentrationen keine klinische Bedeutung. Die Anleitungen des Herstellers des CO2-Absorptionssystems müssen unbedingt beachtet werden. Seltene Fälle extremer Hitze, Rauch und/oder spontaner Entzündung im Anästhesie-Apparat wurden gemeldet bei der Anwendung von Isofluran mit einem ausgetrockneten CO2-Absorber, besonders wenn auf Kaliumhydroxid-Basis. Der CO2–Absorber muss ersetzt werden, wenn man ein Austrocknungsproblem vor der IsofluranVerabreichung vermutet. Bei den meisten CO 2–Absorbern verändert sich der farbige Anzeiger nicht unbedingt nach der Austrocknung. Daher darf das Fehlen einer signifikanten Farbveränderung nicht als Garantie für eine ausreichende Befeuchtung gehalten werden. Die CO 2–Absorber müssen unabhängig von der Farbe regelmäßig ersetzt werden. Allgemeines Wie bei allen starken Allgemeinanästhetika darf Isofluran nur innerhalb einer für die Verabreichung einer Anästhesie gut ausgerüsteten Infrastruktur und von qualifizierten, ausgebildeten Personen, die die Pharmakologie des Arzneimittels kennen und in der Betreuung der anästhesierten Person erfahren sind, verabreicht werden. Da die Anästhesiestadien des Isoflurans einfach und schnell verändert werden können, dürfen nur Verdampfer mit präzise vorhersehbarem Durchsatz oder Techniken, die die Kontrolle der ein- und ausgeatmeten Konzentrationen ermöglichen, angewendet werden. Der Grad der Hypotension und der Atemdepression kann Hinweise auf die Narkosetiefe geben. Berichte haben gezeigt, dass Isofluran Leberfunktionsstörungen induzieren kann, die von einer leichten und vorübergehenden Erhöhung der Leberenzyme bis zum Ikterus und zur letalen Lebernekrose gehen können. Solche Reaktionen scheinen eine Sensibilisierungsreaktion gegen Anästhetika zu sein. Es wurde berichtet, dass eine vorherige Exposition an halogenierte Kohlenwasserstoffe das Risiko eines Leberschadens erhöhen kann, vor allem wenn das Intervall zwischen den Expositionen weniger als 3 Monate beträgt. Eine Zirrhose oder andere mit einer Störung der Leberfunktion verbundene Anomalien, einschließlich einer früheren viralen Hepatitis, können ein Grund dafür sein, ein anderes, nicht halogeniertes Anästhetikum zu wählen. Unabhängig vom angewendeten Anästhetikum ist es wichtig, eine normale Hämodynamik aufrechtzuerhalten, um bei Patienten mit Koronaropathien eine Myokardischämie zu vermeiden. Bei tieferer Anästhesie erhöht Isofluran erheblich den zerebralen Blutfluss. Ein vorübergehender Anstieg des Liquordruckes kann auftreten und ist nach Hyperventilation vollständig reversibel. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Isofluran bei Patienten mit intrakranieller Hypertension. In solchen Fällen kann eine Hyperventilation notwendig sein, um der Schädelinnendruck zu senken. Die Anwendung von Isofluran bei geschwächten Patienten oder bei Patienten mit Hypovolämie oder Hypotension wurde nur wenig untersucht. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten eine niedrigere Dosis Isofluran einzusetzen. Die Wirkung aller allgemein angewendeten Muskelrelaxantien wird durch isoflurane merklich verstärkt; bei nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien ist dieser Effekt am stärksten ausgeprägt. Da die Wirkung der depolarisierenden wie nicht-depolarisierenden Myorelaxanzien durch Isofluran verstärkt wird, sollte man nur etwa ein Drittel bis die Hälfte der üblichen Dosis dieser Drogen anwenden. Die Erholungszeit der neuromuskulären Wirkung dieser Relaxanzien ist länger bei Isofluran als bei anderen üblichen Anästhetika. Isofluran kann 2 bis 4 Tage nach der Narkose einen leichten Abbau der geistigen Fähigkeiten verursachen. Leichte Veränderungen der Laune und die Symptome können maximal bis zu 6 Tage nach der Verabreichung andauern. Dies muss berücksichtigt werden, wenn die Patienten ihre üblichen täglichen Tätigkeiten wiederaufnehmen, einschließlich das Steuern von Fahrzeugen oder das Bedienen von schweren Maschinen (siehe Abschnitt 4.7). Eine Verstärkung der neuromuskulären Müdigkeit kann beobachtet werden bei Patienten, die an neuromuskulären Erkrankungen z. B. einer schweren Myasthenia gravis leiden. Isofluran muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Isofluran muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die eine Bronchokonstriktion entwickeln könnten, denn ein Bronchospasmus könnte auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Isofluran kann eine Atemdepression induzieren, die durch begleitende Narkosemedikamente oder gleichzeitige Verabreichung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt wird. Die Atemfunktion muss beobachtet werden und, wenn nötig muss eine kontrollierte Ventilation eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8). Während der Narkoseeinleitung können der Speichelfluss und die tracheobronchiale Sekretion erhöht sein und zu Laryngospasmen führen, vor allem bei Kindern (siehe Abschnitt 4.8). Kinder unter zwei Jahren Vorsicht ist geboten, wenn Isofluran bei jungen Kindern angewendet wird, denn die Erfahrung in dieser Altersgruppe ist begrenzt. Maligne Hyperthermie Bei bestimmten Personen kann die Anästhesie mit Isofluran einen hypermetabolischen Zustand der quergestreiften Muskeln auslösen, der zu einem erhöhten Sauerstoffbedarf und einem klinischen Syndrom führt, der sog. malignen Hyperthermie. Das Syndrom umfasst nicht-spezifische Erscheinungen wie Muskelsteifheit, Tachykardie, Tachypnee, Zyanose, Arhythmien und einen instabilen Blutdruck. (Es ist anzumerken, dass bestimmte dieser nicht-spezifischen Anzeichen bei einer leichten Anästhesie, einer akuten Hypoxie usw. auftreten können.) Ein verstärkter Metabolismus kann eine erhöhte Temperatur verursachen, wobei die Temperatur in diesem Fall früher oder später schnell ansteigt, wenngleich sie nicht unbedingt das erste Anzeichen eines verstärkten Metabolismus sein muss. Man stellt auch eine verstärkte Beanspruchung des CO 2Absorptionssystems fest (warmer Absorber). Die PaO2- und pH-Werte können sinken, eine Hyperkaliämie und ein basisches Defizit können auftreten. Nach dem Inverkehrbringen wurde über maligne Hyperthermie berichtet. Einige dieser Fälle führten zum Tod. Die Behandlung umfasst das Absetzen des auslösenden Mittels (zum Beispiel Isofluran), die intravenöse Verabreichung von Dantrolen sowie unterstützende Maßnahmen. Solche Maßnahmen bestehen u.a. aus energischen Maßnahmen, um die Körpertemperatur wieder auf Normalwert zu senken, Atem- und Kreislaufunterstützung und der Wiederherstellung des hydroelektrolytischen Gleichgewichts. (Für weitere Informationen bitte die Beilage zu Dantrolen konsultieren.) Nierenstörungen können nachträglich auftreten und der Urindurchsatz muss aufrechterhalten werden. Perioperative Hyperkaliämie Die Anwendung inhalierte Anästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkaliumwerte in Verbindung gebracht, die bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode zu Arrhythmien und zum Tod geführt haben. Patienten mit latenter und manifester neuromuskulärer Erkrankung, insbesondere Duchenne-Muskelatrophie, scheinen am anfälligsten zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin wurde mit den meisten, aber nicht allen, dieser Fälle in Verbindung gebracht. Diese Patienten wiesen auch signifikante Erhöhungen der Kreatinkinasewerte im Serum und, in einigen Fällen, Veränderungen im Urin auf, die mit Myoglobinurie übereinstimmen. Trotz der Ähnlichkeit mit maligner Hyperthermie wies keiner dieser Patienten deutliche Anzeichen oder Symptome von Muskelrigidität oder eines Hypermetabolismus auf. Frühe und einschneidende Intervention zur Behandlung der Hyperkaliämie und resistenten Arrhythmien wird empfohlen, ebenso die nachfolgende Evaluierung auf eine latente neuromuskuläre Erkrankung. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Kontraindizierte Kombinationen Die gleichzeitige Anwendung von Succinylcholin mit inhalierten Anästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkaliumwerte in Verbindung gebracht, die bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode zu Arrhythmien und zum Tod geführt haben (siehe Abschnitt 4.4). Während einer Narkose mit Isofluran sollten Betasymphatomimetika wie Isoprenalin und andere Betasymphatomimetika wie Adrenalin und Noradrenalin wegen des potenziellen Risikos auf ventrikuläre Arrhythmien mit Vorsicht angewendet werden. Nichtselektive MAO-Hemmer: Risiko einer Krise während der Operation. Die Behandlung sollte 15 Tage vor dem chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. CYP2E1-Induktoren Arzneimittel und Verbindungen, die die Aktivität des Zytochrom-P450-Isoenzyms CYP2E1 erhöhen, wie Isoniazid und Alkohol, können den Metabolismus von Isofluran verstärken und zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fluorid führen. Die Anwendung von Isofluran und Isoniazid kann das Risiko der Potenzierung der hepatoxischen Wirkung erhöhen. Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern Indirekte Sympathomimetika (Amphetamine und deren Derivate, Psychostimulantien, Appetithemmer, Ephedrin und seine Derivate): Risiko einer intraoperativen Überempfindlichkeitsreaktion. Im Fall einer geplanten Operation ist es empfehlenswert, die Behandlung einige Tage vorher abzubrechen. Adrenalin, als subkutane Injektion oder Injektion ins Zahnfleisch: Risiko von ernsthaften ventrikulären Arrhythmien als Folge einer erhöhten Herzfrequenz, obwohl die myokardiale Sensitivität von Adrenalin mit Isofluran tiefer ist als mit anderen halogenierten Anästhetika. Der kardiovaskuläre Kompensationsmechanismus kann durch Betablocker verändert sein. Kalzium-Antagonisten, besonders Dihydropyridin-Derivate: Isofluran kann zu einer deutlichen Hypotonie bei Patienten führen, die mit Kalzium-Antagonisten behandelt werden. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Kalziumantagonisten und inhalierten Anästhetika, wegen dem Risiko einer Verstärkung der negativ inotropen Wirkungen. Opiate, Benzodiazepine und andere dämpfende Mittel werden mit einer Atemdepression assoziiert und Vorsicht ist dementsprechend geboten bei gleichzeitiger Anwendung mit Isofluran. Die Wirkung aller allgemein angewendeten Muskelrelaxantien wird durch isoflurane merklich verstärkt; bei nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien ist dieser Effekt am stärksten ausgeprägt. . Neostigmin wirkt auf nicht-depolarisierender Myorelaxanzien, hat jedoch keine Wirkung auf die Entspannungswirkung des Isoflurans. Bei gleichzeitiger Gabe von Lachgas (N2O) reduziert sich die minimale alveoläre Konzentration (MAC) bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.2). 4. 6 Gebärfähigkeit, Schwangerschaft und Stillzeit Gebärfähigkeit Zu den Auswirkungen von Isofluran auf die Fruchtbarkeit liegen keine Angaben vor. Schwangerschaft Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Isofluran bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Isofluran soll daher in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen die potentielle Gefahr für den Fötus rechtfertigt. Isofluran entspannt den Uterusmuskel und die niedrigstmögliche Konzentration sollte während obstetrischen Eingriffen angewendet werden. Anwendung während einem Kaiserschnitt: Die Anwendung von Isofluran in Konzentrationen bis 0,75% zum Erhalt der Narkose während Kaiserschnitten hat sich als gefahrlos erwiesen. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Isofluran/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da zahlreiche Medikamente durch die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten bei der Verabreichung von Isofluran an stillende Frauen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Das Arzneimittel kann eine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit sowie auf die Fähigkeit Maschinen zu bedienen haben. Der Patient darf in den 24 Stunden nach der Narkose mit Isofluran kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen. Verhaltensänderungen und Abbau der geistigen Fähigkeiten können maximal 6 Tage nach der Verabreichung andauern. Dies muss berücksichtigt werden, wenn die Patienten ihre üblichen täglichen Tätigkeiten wiederaufnehmen, einschließlich das Steuern von Fahrzeugen oder das Bedienen von schweren Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofil Die Nebenwirkungen, die während der Verabreichung von Isofluran auftreten, entsprechen meistens Potenzierungen der dosisabhängigen pharmako-physiologischen Wirkungen und schließen Atemdepression, Hypotonie und Arrhythmien ein. Die potenziell schweren Nebenwirkungen schließen maligne Hyperthermie, anaphylaktische Reaktionen sowie hepatische Nebenwirkungen ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Zittern, Übelkeit, Erbrechen und Ileus wurden während der postoperativen Phase beobachtet. Im Zusammenhang mit einer Allgemeinanästhesie mit Inhalationsanästhetika, einschließlich Isofluran, wurde Herzstillstand beobachtet. b. Tabelle der Nebenwirkungen Die folgende Tabelle gibt eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die während den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung beobachtet worden sind. Eine Häufigkeit, die auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar ist, wird als „nicht bekannt“ bezeichnet. Zusammenfassung der häufigsten medikamentösen Nebenwirkungen Systemorganklassen Häufigkeit Nebenwirkungen Erkrankungen des Blutes und des Nicht bekannt Carboxyhämoglobinämie 2 Lymphsystems Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Anaphylaktische Reaktion 1 Nicht bekannt Überempfindlichkeit1 Stoffwechsel- und Nicht bekannt Hyperkaliämie 2 Ernährungsstörungen Nicht bekannt Erhöhung der Glykämie Psychiatrische Erkrankungen Nicht bekannt Unruhe Nicht bekannt Delirium Nicht bekannt Stimmungsveränderungen5 Erkrankungen des Nicht bekannt Konvulsionen Nervensystems Nicht bekannt Veränderung des geistigen Zustands 4 Herzerkrankungen Nicht bekannt Arrhythmien Nicht bekannt Bradykardie Nicht bekannt Herzstillstand Nicht bekannt QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Nicht bekannt Tachykardie Gefäßerkrankungen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Leber- und Gallenerkrankungen Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Erkrankungen der Nieren und Harnwege Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Untersuchungen Skelettmuskulartur-Bindegewebsund Knochenerkrankungen Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt Torsade de pointes Hypotonie 2 Hämorrhagie 3 Bronchospasmus2 Dyspnoe1 Pfeifende Atmung 1 Atemdepression 2 Laryngospasmus 2 Ileus Erbrechen Übelkeit Hepatische Nekrose2 Hepatozelluläre Läsion 2 Erhöhung der Bilirubin-Blutspiegel Gesichtsschwellung 1 Kontaktdermatitis 1 Hautausschlag 1 Erhöhung der Kreatinin-Blutspiegel Erhöhung der Harnstoff-Blutspiegel Maligne Hyperthermie 2 Brustkorb-Beschwerden 1 Schauern Erhöhung der Anzahl Leukozyten 1 Erhöhung der Leberenzyme 2 Erhöhung der Fluorspiegel 1 EKG-Anomalien Senkung der Cholesterinwerte Senkung der alkalischen Phosphatase Myoglobinurie Rhabdomyolyse siehe Abschnitt 4.8 (c) siehe Abschnitt 4.4 3 Bei Patientinnen, bei denen eine Uterusausschabung durchgeführt wird. siehe Abschnitt 4.4. 4 kann einen leichten Abbau der geistigen Fähigkeiten in den 2 bis 4 Tagen nach der Narkose verursachen siehe Abschnitt 4.4. 5 Leichte Veränderungen und die Symptome können maximal bis zu 6 Tage nach der Verabreichung andauern. siehe Abschnitt 4.4. 1 2 c. Beschreibung von ausgesuchten Nebenwirkungen Eine vorübergehende Erhöhung der Leukozyten-Anzahl wurde beobachtet, sogar ohne chirurgischen Stress. Seltene Fälle einer Überempfindlichkeit (einschließlich Kontaktdermatitis, Hautausschlag, Dyspnoe. Pfeifende Atmung, Brustkorb-Beschwerden, Gesichtsschwellung oder anaphylaktische Reaktion) wurden berichtet, besonders im Zusammenhang mit einer beruflichen Langzeitexposition mit inhalierten Anästhetika wie Isofluran. Diese Reaktionen wurden durch klinische Tests bestätigt (z. B. Metacholin-Provokationstest). Die Ätiologie der anaphylaktischen Reaktionen, die während der Exposition an inhalierten Anästhetika auftreten, ist jedoch nicht eindeutig bewiesen, wegen der gleichzeitigen Exposition an multiplen Arzneimitteln, darunter etliche bekannte Auslöser solcher Reaktionen. Eine minimale Erhöhung der Serumwerte von anorganischem Fluor tritt während und nach der Narkose mit Isofluran auf, wegen der Biodegradation des Mittels. Es ist eher unwahrscheinlich, dass die beobachteten niedrigen Serumwerte von anorganischem Fluor (Durchschnittswert: 4,4 µmol/l während einer Studie) eine Nierentoxizität induzieren könnten, denn sie liegen weit unter den Grenzwerten, die für das Verursachen einer Nierentoxizität festgelegt worden sind. Die Senkung des systemischen Blutdrucks kann durch eine Verringerung der verabreichten FORENE-Konzentration oder eine chirurgische Stimulation oder indem ein Teil von FORENE im verabreichten Gasgemisch durch Stickstoffprotoxid ersetzt wird, antagonisiert werden. Vorübergehende Erhöhungen des BSP-Tests, des Blutzuckers und des Serumkreatinins sowie eine Senkung der Harnstoffwerte im Blut, des Serumcholesterins und der alkalischen Phosphatase wurden beobachtet. d. Pädiatrische Population Die Anwendung inhalierte Anästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkaliumwerte in Verbindung gebracht, die bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode zu Arrhythmien und zum Tod geführt haben (siehe Abschnitt 4.4).. Während der Narkoseeinleitung können der Speichelfluss und die tracheobronchiale Sekretion erhöht sein und zu Laryngospasmen führen (siehe Abschnitt 4.4). e. Andere besondere Populationen Neuromuskuläre Erkrankungen: Die Anwendung inhalierte Anästhetika wurde mit seltenen Erhöhungen der Serumkaliumwerte in Verbindung gebracht, die bei pädiatrischen Patienten während der postoperativen Periode zu Arrhythmien und zum Tod geführt haben.. Patienten mit einer latenten oder ausgebrochenen neuromuskulären Erkrankung, besonders eine Duchenne-Muskeldystrophie, scheinen empfindlicher zu sein (siehe Abschnitt 4.4). Frühe und einschneidende Intervention zur Behandlung der Hyperkaliämie und resistenten Arrhythmien wird empfohlen, ebenso die nachfolgende Evaluierung auf eine latente neuromuskuläre Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4). Ältere Patienten: Normalerweise sind niedrigere Isofluran-Konzentrationen notwendig, um die Narkose bei älteren Patienten aufrecht zu erhalten (siehe Abschnitt 4.2.). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Belgien Föderalagentur für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte Abteilung Vigilanz EUROSTATION II Victor Hortaplein, 40/40 B-1060 BRUSSEL Website: www.fagg-afmps.be E-Mail: [email protected] Luxemburg Direction de la Santé – Division de la Pharmacie et des Médicaments Villa Louvigny – Allée Marconi L-2120 Luxembourg 4. 9 Überdosierung Hypotonie und Atemdepression wurden beobachtet. Es wird empfohlen, Blutdruck und Atmung eng zu beobachten. Stützmaßnahmen müssen eventuell genommen werden, um Hypotonie und Atemdepression zu korrigieren, die durch sehr tiefe Anästhesie verursacht worden sind. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Allgemeine Anästhetika ATC-Code: N01 A B06 FORENE ist ein Inhalationsnarkotikum. Die Einleitung und das Aufwachen aus einer Anästhesie mit FORENE erfolgen schnell. FORENE besitzt eine leichte Schärfe, die die Schnelligkeit der Einleitung bremst, wenn man es nur mit Sauerstoff verwendet, wenngleich anscheinend weder die Speichelbildung noch die tracheobronchialen Sekretionen übertrieben stimuliert werden. Die Pharynx- und Larynx-Reflexe werden schnell und leicht gemildert, was die tracheale Intubation erleichtert. Die Anästhesie-Stadien können unter FORENE schnell modifiziert werden. Wie bei anderen halogenierten Substanzen vermindert sich das Atemvolumen bei geringen Dosen und die Atemfrequenz nimmt zu. Wenn die anästhetische Dosis FORENE zunimmt, nimmt das Atemvolumen weiter ab und der Atemrhythmus stabilisiert sich. Obwohl FORENE ein tiefer Atemdepressor ist, wird diese Depression teilweise durch die chirurgische Stimulation umgekehrt, selbst in den tiefsten Stadien der Anästhesie. Die Atmung muss sorgfältig überwacht und, falls erforderlich, unterstützt werden. FORENE provoziert einen Seufzer-Reflex, ähnlich wie Diethyläther und Enfluran. Bei der Einleitung der Anästhesie nimmt der Blutdruck proportional zur Tiefe der Anästhesie ab. Diese Wirkung wird nur teilweise durch die chirurgische Stimulation umgekehrt. FORENE induziert eine periphere und zerebrale Vasodilatation. In vitro übt FORENE eine gemäßigte negative inotrope Wirkung auf das Myokard aus, was zu einer Reduzierung des Ejektionsvolumens führt. Das Herzminutenvolumen bleibt jedoch durch die Beschleunigung des Herzrhythmus, die die Reduzierung des Ejektionsvolumens kompensiert, aufrechterhalten. Die Tachykardie kann von einer Verlängerung des QT-Intervalls begleitet sein. Bei spontaner Atmung erhöht die Hyperkapnie das Herzminutenvolumen und die Herzfrequenz durch Stimulation des sympathischen Nervensystems. Wenn das Lachgas in Kombination mit Isofluran verabreicht wird, sind die Depression der Atmung und die systemische Hypotension weniger ausgeprägt als bei gleicher, nur mit Isofluran erzielter Tiefenanästhesie. FORENE hat eine herzgefäßerweiternde Wirkung. Die jüngsten experimentellen Daten weisen darauf hin, dass FORENE kein Koronar-Steal-Syndrom erzeugt und den Durchblutungsvolumen der ischämischen Bereiche nicht beeinträchtigt. Bei einer leichten Anästhesie mit FORENE bleibt das zerebrale Blutvolumen unverändert. Bei tieferen Anästhesien tendiert er jedoch zur Steigerung. Ein Anstieg des Drucks der zerebrospinalen Flüssigkeit kann vermieden oder umgekehrt werden, indem man den Patienten vor oder während der Anästhesie hyperventiliert. Exogen beim Hund verabreicht sensibilisiert FORENE nicht das Myokard gegen Adrenalin (Epinephrine). Die verfügbaren Daten zeigen, dass die subkutane Injektion von 0,25 mg (50 ml einer Lösung 1:200.000) Adrenalin (Epinephrin) keine Zunahme der ventrikulären Arhythmien bei FORENE-anästhesierten Patienten erzeugt. Die Muskelentspannung ist oft zufriedenstellend, auf normalen Anästhesie-Stufen für interabdominale Eingriffe. Wenn eine tiefere Entspannung gewünscht wird, können minimale Dosen von Muskelrelaxanzien verwendet werden. FORENE beeinträchtigt nicht die Muskelreaktion auf eine einfache Elektrostimulation, verlängert jedoch die neuromuskuläre Refraktärzeit und verhindert eine starke Reaktion auf eine tetanische Stimulation vor. Alle üblichen Myorelaxanzien sind mit FORENE kompatibel und werden durch FORENE stark potenziert. Am stärksten ist die Wirkung mit nicht-depolarisierenden Myorelaxanzien. Neostigmin kehrt die Wirkung von nicht-depolarisierenden Myorelaxanzien in Anwesenheit von FORENE um, antagonisiert jedoch nicht die direkte neuromuskuläre Depression von FORENE. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Im Vergleich mit anderen üblicherweise angewendeten halogenisierten Reagenzien wird FORENE minimal verstoffwechselt: der durchschnittliche Prozentsatz in der ausgeatmeten Luft beträgt 95% (Standardfehler 7%). Nach der Anwendung von FORENE werden 0,17% im Urin als anorganisches Fluorid und fluorierten organischen Verbindungen, wiedergefunden. Der durch den Urin ausgeschiedene Hauptmetabolit ist ein nicht-ionisches Fluorid: die Trifluoressigsäure. Die Absorption und Exkretion von FORENE sind kompatibel mit dem gemessenen Blut/Gas-Koeffizient 1,4. Mit FORENE anästhesierte Patienten weisen einen maximalen Serumspiegel an anorganischem Fluorid von weniger als 5 µMol/Liter auf. Er erscheint etwa 4 Stunden nach der Anästhesie und wird innerhalb von 24 Stunden wieder normal. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Keine Angaben. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Keine sonstigen Bestandteile 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 5 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Glasflasche von 100 ml und 250 ml 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Nicht verwendetes Arzneimittel oder abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderung zu beseitigen 7. INHABER DER ZULASSUNG ABBVIE S.A. Avenue Einstein 14 B-1300 Wavre 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) BE119332 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG A. Datum der ersten Zulassung: 10/02/1989 B. Datum der Verlängerung der Zulassung: 16/09/2011 10. STAND DER INFORMATION A. Datum der letzen Bearbeitung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: 09/2015 B. Datum der Genehmigung der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels: 10/2015 ***
