Xagrid, INN-anagrelide hydrochloride

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xagrid 0,5 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 0,5 mg Anagrelid (als 0,61 mg Anagrelidhydrochlorid)
Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapsel
Eine opake, weiße Hartkapsel mit dem Aufdruck S 063
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Xagrid ist zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl bei Risikopatienten mit essentieller
Thrombozythämie vorgesehen, die ihre derzeitige Therapie nicht vertragen oder deren erhöhte
Thrombozytenzahl durch ihre derzeitige Therapie nicht auf ein akzeptables Maß gesenkt werden kann.
Ein Risikopatient
Ein Risikopatient mit essentieller Thrombozythämie ist ein Patient, der eines oder mehrere der
folgenden Merkmale aufweist:
>60 Jahre alt oder
Thrombozytenzahl >1000 x 109/l oder
Thrombohämorrhagische Ereignisse in der Anamnese.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Xagrid Kapseln sollte durch einen Kliniker eingeleitet werden, der über
Erfahrung in der Behandlung der essentiellen Thrombozythämie (ET) verfügt.
Die empfohlene Anfangsdosis Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei verteilten Dosen (0,5
mg/Dosis) oral verabreicht werden.
Die Anfangsdosis muss mindestens eine Woche lang aufrechterhalten werden. Nach einer Woche
kann die Dosis auf individueller Basis titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen,
die zum Verringern und/oder Aufrechterhalten einer Thrombozytenzahl von unter 600 x 109/l
erforderlich ist. Der Idealwert liegt zwischen 150 x 109/l und 400 x 109/l. Die Dosiserhöhung darf in
keiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten, und die empfohlene maximale Einzeldosis darf 2,5 mg nicht
überschreiten (siehe Abschnitt 4.9). Während der klinischen Entwicklung wurden Dosen in Höhe von
10 mg/Tag verwendet.
Die Wirkungen der Behandlung mit Anagrelid müssen regelmäßig überwacht werden (siehe unter
Abschnitt 4.4).- Wenn die Anfangsdosis höher liegt als 1 mg/Tag, muss die Thrombozytenzahl
während der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und anschließend mindestens einmal
wöchentlich ermittelt werden, bis eine stabile Erhaltungsdosis erreicht ist. Normalerweise lässt sich
innerhalb von 14 bis 21 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Senkung der Thrombozytenzahl
beobachten, und bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen
bei einer Dosierung von 1 bis 3 mg/Tag erreichen und aufrechterhalten (weitere Informationen zu
klinischen Wirkungen siehe Abschnitt 5.1).
Bei älteren Patienten
2
Für diese Patientenpopulation wurden bisher keine spezifischen pharmakokinetischen Studien
durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung waren allerdings ca. 50% der mit Anagrelid
behandelten Patienten über 60 Jahre alt, und bei diesen Patienten waren keine altersspezifischen
Dosisänderungen erforderlich. Allerdings war bei Patienten in dieser Altersgruppe wie erwartet die
Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale Wirkungen) doppelt so hoch. Die
Dosen werden für jeden Patienten individuell titriert.
Bei Kindern und Jugendlichen
Die essentielle Thrombozythämie kommt bei Kindern selten vor. Daher wurden bisher keine formalen
klinischen Studien zur Ermittlung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser
Patientenpopulation durchgeführt. Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte
Anzahl von Kindern (12 Kinder im Alter zwischen 5 und 17 Jahren) mit essentieller
Thrombozythämie mit Anagrelid behandelt. Anagrelid darf in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht
angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.
Patienten mit Nierenschäden
Für diese Patientenpopulation liegen zur Zeit keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor, und
daher müssen die potenziellen Risiken und Vorteile einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Dosen werden
für jeden Patienten individuell titriert. Patienten mit leichter bis schwerer Nierenschädigung wurden
mit den gleichen Dosen behandelt wie Patienten ohne Nierenschädigung (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Patienten mit Leberschäden
Für diese Patientenpopulation liegen zur Zeit keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor. Der
Leberstoffwechsel ist allerdings der wichtigste Weg für die Arzneimittel-Clearance, und daher ist zu
erwarten, dass die Leberfunktion diesen Prozess beeinflusst. Deshalb wird empfohlen, Patienten mit
schwerer Leberschädigung nicht mit Anagrelid zu behandeln. Die potenziellen Risiken und Vorteile
einer Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion
müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Anagrelid oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Patienten mit schwerer Leberschädigung (Child-Pugh-Klassifikation C).
Patienten mit schwerer Nierenschädigung (Kreatinin-Clearance <30ml/min).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Leberschädigung: (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3) Die potenziellen Risiken und Vorteile einer
Anagrelidtherapie bei Patienten mit leicht oder mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion müssen
vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung des Mittels bei Patienten mit
erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalgrenzwerts) wird nicht
empfohlen.
Nierenschädigung: (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3) Die potenziellen Risiken und Vorteile einer
Anagrelidtherapie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen vor Beginn der
Behandlung abgewogen werden.
Allgemein: Die Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten einschließlich
vollständigem Blutbild (Hämoglobin und Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und Tests zur
Bewertung der Leberfunktion (ALT und AST) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin und
Harnstoff).
Thrombozyten: Die Thrombozytenzahl erhöht sich innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen der XagridKapseln und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen.
3
Kardiovaskuläre Wirkungen: Es wurden Fälle von Kardiomegalie und Herzinsuffizienz berichtet
(siehe Abschnitt 4.8). Anagrelid muss bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung oder Verdacht auf
eine Herzerkrankung unabhängig vom Alter mit Vorsicht angewendet werden, und nur dann, wenn die
potenziellen Vorteile der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegen. Anagrelid hemmt
zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund seiner positiv inotropen Wirkungen wird eine
kardiovaskuläre Untersuchung vor der Behandlung empfohlen (einschließlich weiterer
Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm). Die Patienten sollten während der
Therapie auf Anzeichen kardiovaskulärer Veränderungen überwacht werden, die weitere
kardiovaskuläre Untersuchungen erforderlich machen könnten.
Pädiatrische Patienten: (siehe Abschnitt 4.2) Zur Anwendung von Anagrelid bei Kindern liegen nur
wenige Daten vor, und daher darf Anagrelid in dieser Patientengruppe nur mit Vorsicht angewendet
werden.
Klinisch relevante Wechselwirkungen: Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III
(PDE III). Eine gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und anderen Phosphodiesterasehemmern
(PDEIII-Hemmern) wie Milrinon, Amrinon, Enoximon, Olprinon und Cilostazol wird nicht
empfohlen. Die potenziellen Risiken und Vorteile der begleitenden Anwendung von Anagrelid mit
Acetylsalicylsäure bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl größer 1500 x 109/l und/oder
Hämorrhagie in der Anamnese müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bisher wurden nur wenige pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Studien zur
Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimitteln
durchgeführt.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Wirkungen anderer Substanzen auf Anagrelid
• Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. CYP1A2 wird durch eine Reihe
von Arzneimitteln gehemmt, u.a. durch Fluvoxamin und Omeprazol, und solche Arzneimittel
könnten theoretisch einen ungünstigen Einfluss auf die Clearance von Anagrelid haben.
• In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin
die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Wirkungen von Anagrelid auf andere Substanzen
• Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dies
könnte ein theoretisches Potential für eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitig
verabreichten Arzneimitteln bieten, die ebenfalls diesen Clearance-Mechanismus verwenden,
wie z.B. Theophyllin.
• Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III (PDE III). Die Wirkung von
Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie etwa die inotropen Substanzen Milrinon,
Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, könnte durch Anagrelid verstärkt werden.
• Eine In-vitro-Studie mit humanem Vollblut zeigte, dass die Antiaggregationswirkungen von
Acetylsalicylsäure durch die Gegenwart von Anagrelid additiv, aber nicht synergistisch
gesteigert wurden.
• In-vivo-Wechselwirkungsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die
pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin oder Warfarin nicht beeinträchtigt.
• In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozythämie empfohlenen Dosen könnte
Anagrelid theoretisch die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, die die
Thrombozytenfunktion hemmen oder modifizieren, wie z.B. Acetylsalicylsäure. Während der
klinischen Entwicklung wurden solche Wirkungen bei Acetylsalicylsäure nicht beobachtet.
• Anagrelid könnte bei manchen Patienten zu Darmstörungen führen und die Resorption von
hormonalen oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.
• Eine präklinische pharmakokinetische In-vivo-Wechselwirkungsstudie an Hunden, in der die
potenziellen Wirkungen von Anagrelid und Hydroxyharnstoff bei kombinierter Gabe
untersucht wurden, zeigte keine ungünstigen Wirkungen auf die Kinetik beider Arzneimittel.
4
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln:
• Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante
Änderung der systemischen Exposition.
• Die Wirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch
relevant für die Anwendung von Anagrelid betrachtet.
• Es wurde gezeigt, dass Grapefruitsaft CYP1A2 hemmt und daher auch die Clearance von
Anagrelid verringern könnte.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Es liegen keine adäquaten Daten aus der Verwendung von Anagrelid bei Schwangeren vor.
Tierstudien haben gezeigt, dass eine Reproduktionstoxizität besteht (siehe Abschnitt 5.3). Das
potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt.
Die Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Wird Xagrid
während der Schwangerschaft verwendet oder wird die Patientin während der Anwendung des
Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen werden.
Potenziell gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Anagrelid angemessene
schwangerschaftsverhütende Maßnahmen durchführen.
Stillzeit. Es ist nicht bekannt, ob Anagrelidhydrochlorid in der Muttermilch ausgeschieden wird.
Aufgrund der Tatsache, dass viele Arzneimittel in der Muttermilch ausgeschieden werden und
aufgrund der potenziellen unerwünschten Reaktionen der gestillten Säuglinge sollten stillende Mütter
bei Anwendung von Xagrid abstillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zur Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit oder dem Bedienen von
Maschinen durchgeführt. In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung
berichtet.
Patienten, bei denen während der Einnahme von Xagrid Schwindel auftritt, wird geraten, keine
Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3
dieser Studien wurden 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag
erhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht. In diesen Studien wurden 22 Patienten bis
zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
In einer späteren Studie wurden 3660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2
mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Unbedenklichkeit untersucht. In dieser Studie wurden 34
Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
Die am häufigsten berichteten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren: Kopfschmerzen (ca.
14%), Palpitationen (ca. 9%), Flüssigkeitsretention und Übelkeit (jeweils ca. 6%) und Diarrhö (ca.
5%). Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung von
Phosphodiesterase III) zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen
verringern helfen (siehe Abschnitt 4.2).
Die folgende Konvention wurde in der folgenden Aufstellung für die Häufigkeit von Nebenwirkungen
verwendet: sehr häufig (>1 von 10 Patienten); häufig (>1 von 100 Patienten, <1 von 10 Patienten);
gelegentlich (>1 von 1000 Patienten, <1 von 100 Patienten); selten (>1 von 10000 Patienten, <1 von
1000 Patienten).
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig:
Anämie
Gelegentlich : Thrombozytopenie, Panzytopenie, Ekchymose, Blutungen
5
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:
Flüssigkeitsretention
Gelegentlich : Ödem, Gewichtsabnahme
Selten:
Gewichtszunahme
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Kopfschmerzen
Häufig:
Schwindel
Gelegentlich : Parästhesie, Schlaflosigkeit, Depression, Verwirrung, Hypästhesie, Nervosität,
Mundtrockenheit, Amnesie
Selten:
Somnolenz, Koordinationsanomalien, Dysarthrie
Sinnesorgane
Selten:
Sehfähigkeitsanomalien, Tinnitus, Diplopie
Herzerkrankungen
Häufig:
Palpitationen, Tachykardie
Gelegentlich : Herzinsuffizienz, Hypertonie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, supraventrikuläre
Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Synkope
Selten:
Angina pectoris, Myokardinfarkt, Kardiomegalie, Perikardeffusionen, Vasodilatation,
Migräne, orthostatische Hypotonie
Respiratorische und thorakale Erkrankungen
Gelegentlich : Dyspnoe, Epistaxis, Pleuraeffusion, Pneumonie
Selten:
Lungeninfiltrate
Gastrointestinale Störungen
Häufig:
Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen, Flatulenz, Erbrechen
Gelegentlich : Dyspepsie, Anorexie, Pankreatitis, Konstipation, gastrointestinale Blutungen, MagenDarm-Störungen
Selten:
Kolitis, Gastritis, Zahnfleischbluten
Haut und Subkutangewebe
Häufig:
Ausschläge
Gelegentlich : Alopezie, Hautverfärbungen, Pruritus
Selten:
Trockene Haut
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen
Gelegentlich : Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen
Urogenitaltrakt
Gelegentlich : Impotenz
Selten:
Nykturie, Nierenversagen
Untersuchungsergebnisse
Selten:
Erhöhte Kreatininkonzentration im Blut
Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Müdigkeit
Gelegentlich : Brustschmerzen, Schwäche, Schüttelfrost, Unwohlsein, Fieber
Selten:
Asthenie, Schmerzen, grippeähnliches Syndrom
4.9
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Ein spezifisches Antidot für Anagrelid wurde
bisher nicht ermittelt. Bei Überdosierung ist eine enge klinische Überwachung des Patienten
erforderlich; dies umfasst die Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf
6
Thrombozytopenie, und die Dosierung sollte je nach Bedarf entweder verringert oder abgesetzt
werden, bis die Thrombozytenzahl wieder innerhalb des Normalbereichs liegt.
Es wurde nachgewiesen, dass Xagrid bei höherer Dosierung als die empfohlenen Dosen zur
Blutdrucksenkung führt, was gelegentlich eine Hypotonie auslösen kann. Eine 5-mg-Einzeldosis
Anagrelid kann zu einer Blutdrucksenkung führen, die fast immer mit Schwindelgefühlen einhergeht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Vorgeschlagener ATC-Code: L 01 X (Sonstige antineoplastische Mittel)
Der spezifische Wirkmechanismus, anhand dessen Anagrelid die Thromboytenzahl verringert, ist
bisher nicht vollständig geklärt; allerdings wurde durch In-vitro- und In-vivo-Studieninformationen
bestätigt, dass Anagrelid thrombozytenselektiv ist.
In-vitro-Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende
Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung beim Menschen über eine Verzögerung der
Megakaryozytenreifung und eine Verringerung ihrer Größe und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf
ähnliche In-vivo-Wirkungen wurden bei Knochenmarksbiopsieproben behandelter Patienten
beobachtet.
Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anagrelid als thrombozytensenkendes Mittel wurde in vier offen
geführten, nicht kontrollierten klinischen Studien untersucht (Studiennummern 700-012, 700-014,
700-999 und 13970-301), an denen mehr als 4000 Patienten mit myeloproliferativen Syndromen
(MPS) beteiligt waren. Bei Patienten mit essentieller Thrombozythämie wurde das vollständige
Ansprechen definiert als eine Senkung der Thrombozytenzahl auf ≤600 x 109/l oder als eine Senkung
von ≥50% gegenüber dem Ausgangswert sowie eine Aufrechterhaltung der Senkung über einen
Zeitraum von mindestens 4 Wochen. In den Studien 700-012, 700-014, 700-999 und 13970-301 betrug
die Zeit bis zum vollständigen Ansprechen zwischen 4 und 12 Wochen. Ein klinischer Nutzen im
Hinblick auf thrombohämorrhagische Ereignisse wurde bisher nicht überzeugend nachgewiesen.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Gabe zu mindestens 70% vom Magen-Darm-Trakt
resorbiert. Bei nüchternen Probanden werden Spitzenplasmakonzentrationen ca. 1 Stunde nach einer
Dosis von 0,5 mg erreicht; die Plasma-Halbwertzeit ist kurz und beträgt ca. 1,3 Stunden. Im
Dosisbereich zwischen 0,5 mg bis 2 mg wurde eine Dosisproportionalität ermittelt.
Anagrelid wird vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert; weniger als 1% wird im Urin als Anagrelid
ausgeschieden. Bisher wurden die zwei folgenden Hauptmetaboliten im Harn ermittelt: 2-Amino-5,6dichloro-3,4-dihydroquinazolin und N-(5,6-Dichloro-3,4-dihydroquinazalin-2-yl)-2-oxoacetamid. Die
mittlere Wiedergewinnungsrate von 2-Amino-5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazolin im Urin beträgt ca.
18-35% der verabreichten Dosis.
Bei Einnahme einer Anagrelid-Dosis von 0,5 mg nach einer Mahlzeit war die Bioverfügbarkeit (auf
der Grundlage von Unterkurvenflächenwerten/AUC-Werten) gegenüber der Bioverfügbarkeit der
selben Probanden bei nüchterner Verabreichung um durchschnittlich 14% verringert. Die
Spitzenplasmakonzentrationen waren um 45% verringert und wurden ca. 3 Stunden nach
Verabreichung der Dosis erreicht. Die Ausscheidung des Hauptmetaboliten im Urin war geringfügig
verringert. Keine der durch Nahrungsmittel ausgelösten Änderungen wurden als klinisch signifikant
betrachtet.
Wie aufgrund der Halbwertzeit zu erwarten ist, ergaben sich keine Hinweise für die Akkumulation
von Anagrelid im Plasma. Diese Ergebnisse zeigen darüber hinaus, dass keine Hinweise auf eine
Selbstauslösung der Anagrelid-Clearance vorliegen.
7
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Wiederholungsdosistoxizität:
Nach wiederholter Verabreichung von Anagrelid in Dosen von 1mg/kg/Tag oder höher kam es bei
Hunden zu subendokardialen Blutungen und fokaler Myokardnekrose. Bei Ratten oder Affen traten
bei Dosen von bis zu 360 bzw. 12 mg/kg/Tag keine kardiotoxischen Wirkungen auf.
Reproduktionstoxikologie:
An Mütter verabreichte toxische Anagrelid-Dosen (60 mg/kg/Tag und höher) bei Ratten und
Kaninchen waren mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.
Mutagenes und karzinogenes Potential:
Studien zum gentoxischen Potential von Anagrelid ergaben keine Hinweise auf mutagene oder
klastogene Wirkungen. Langzeit-Karzinogenitätsstudien mit Anagrelid wurden bisher nicht
durchgeführt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Povidon (E1201)
Wasserfreie Lactose
Lactosemonohydrat
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Crospovidon
Magnesiumstearat
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E171)
Druckfarbe
Schellack
Ammoniak-Lösung
Kaliumhydroxid (E525)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindersicherem Verschluss, die Trockenmittel und
100 Kapseln enthalten.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
8
Keine besonderen Anforderungen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Hampshire International Business Park
Chineham
Basingstoke
Hampshire RG24 8EP
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
9
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
10
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire,
GL10 2BJ, Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
Klinische Aspekte:
1.
Shire wird eine Post-Authorisation-Safety-Study (PASS) Anwendungsbeobachtung SPD422-401
durchführen: Eine nicht interventionelle Post-Authorisation-Safety-Study
Anwendungsbeobachtung zur kontinuierlichen Erfassung der Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit
und Schwangerschaftsverlauf bei einer Kohorte von Personen mit dem Risiko essentieller
Thrombozytämie (ET) unter Xagrid-Exposition im Vergleich zu anderen herkömmlichen
zytoreduktiven Behandlungen.
Ziele:
Primär:
Kontinuierliche Erfassung der Ergebnisse hinsichtlich Sicherheit und Schwangerschaftsverlauf bei
einer Kohorte von Personen mit ET-Risiko unter Xagrid-Exposition im Vergleich zu anderen
herkömmlichen zytoreduktiven Behandlungen.
Sekundär:
Wirksamkeit (Thrombozytenreduktion, Inzidenz thrombohämorrhagischer Ereignisse).
Arzneimittelanwendung (Arzneimitteltyp, Arzneimitteldosis, Dauer der Exposition).
Ab dem Zeitpunkt der Zulassung werden 5 Jahre lang alle 6 Monate aktuelle Berichte und
Entwicklungsberichte über die mit Xagrid behandelten Patienten vorgelegt. Im Anschluss an die
fünfjährige Beobachtung kann die Studie um weitere 5 Jahre verlängert werden, damit spezifische
Informationen über die Ergebnisse hinsichtlich Schwangerschaftsverlauf und Nachbeobachtung
gebärfähiger Frauen sowie hämatologischer Transformationen gewonnen werden können.
Der CHMP hat einen Prüfplan erhalten. Zieldatum für die Initiierung ist Januar 2005.
11
2.
Shire wird eine randomisierte, vergleichende Studie mit ET-Patienten durchführen. Studie
SPD422-403. Eine randomisierte Phase IIIb-Studie zum Vergleich von Wirksamkeit,
Verträglichkeit und Sicherheit von Anagrelidhydrochlorid gegenüber Hydroxyharnstoff bei
Hochrisikopatienten mit essentieller Thrombozythämie.
Ziele:
Primär:
Vergleich der Sicherheit von Anagrelid und Hydroxyharnstoff bei kurzer Anwendung und bei
langer Anwendung bis zu drei Jahren unter besonderer Berücksichtigung der kardiovaskulären
Sicherheit (echokardiographisch beurteilt).
Sekundär:
Vergleich der Wirksamkeit von Anagrelid und Hydroxyharnstoff hinsichtlich der
Thrombozytenzahl nach 6-monatiger Behandlung.
Vergleich der Wirksamkeit von Anagrelid und Hydroxyharnstoff hinsichtlich der
Thrombozytenzahl nach 3-monatiger Behandlung.
Vergleich der Wirksamkeit von Anagrelid und Hydroxyharnstoff hinsichtlich der Anzahl der
Patienten mit Vollremission.
Vergleich der zytoreduktiven Wirkung von Anagrelid und Hydroxyharnstoff auf weiße und rote
Blutzelllinien.
Untersuchung der Verträglichkeit von Anagrelid und Hydroxyharnstoff bei kurzer Anwendung
und bei langer Anwendung bis zu drei Jahren.
Untersuchung der Auswirkungen von Anagrelid und Hydroxyharnstoff auf die Inzidenz mit der
Erkrankung zusammenhängender thrombotischer und hämorrhagischer Ereignisse.
Vergleich der durchschnittlichen Zeit bis Response nach Behandlung mit Anagrelid oder
Hydroxyharnstoff.
Die Studie sieht im Rahmen der Beurteilung der Auswirkung beider Behandlungen auf die LVEF
eine zentralisierte und verblindete Kontrolle der Echokardiographien vor.
Zwischenberichte zur Sicherheit alle 6 Monate. Neben den routinemäßigen PSUR werden aktuelle
Berichte über Verlauf und Rekrutierung vorgelegt. Der Studienabschlussbericht wird 4 Monate
nach dem Schließen der Datenbank vorgelegt.
Studieninitiierung innerhalb von 6 Monaten nach Eingang der positiven Beurteilung durch den
CHMP (Zieldatum ist Januar 2005).
3.
Nach der Zulassung wird Berichterstattern und CHMP ein Entwurf eines Prüfplans zur
Überprüfung und Kommentierung eingereicht. SPD422-203 Eine offene Phase IIMultizenterstudie der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von
Anagrelidhydrochlorid bei jungen (18-50 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahren) Patienten mit
essentieller Thrombozythämie.
Eine Endfassung des Prüfplans sowie die Zeitplanung für die Initiierung der Studie wird im Laufe
des Monats September 2004 vorgelegt.
Ziele:
Primär:
Vergleich des pharmakokinetischen Profils von Anagrelid und seines aktiven Metaboliten bei
jungen (18-50 Jahre) versus älteren (≥ 65 Jahre) Patienten mit essentieller Thrombozythämie (ET)
unter Steady-state-Bedingungen.
Sekundär:
Beurteilung gegebenenfalls der Korrelation zwischen Anagrelid-Tagesdosis, resultierenden
Anagrelid-Plasmakonzentrationen und Änderungen der Thrombozytenzahl seit Baseline bei
jungen (18-50 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) ET-Patienten.
12
Beurteilung gegebenenfalls der Korrelation zwischen Plasmakonzentration von Anagrelid und
seines aktiven Metaboliten und der Herzfrequenz sowie dem Blutdruck bei jungen (18-50 Jahre)
und älteren (≥ 65 Jahre) ET-Patienten.
Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Anagrelid bei jungen (18-50 Jahre) und älteren
(≥ 65 Jahren) ET-Patienten.
In die Studie werden 24 Patienten (12 pro Altersgruppe) aufgenommen.
Shire wird pharmakokinetische Daten einer Kohorte älterer Patienten vorlegen. Neben den
routinemäßigen PSUR werden aktuelle Berichte über Verlauf und Rekrutierung vorgelegt. Der
Studienabschlussbericht wird 4 Monate nach dem Schließen der Datenbank vorgelegt.
Es ist vorgesehen, dass die Studie innerhalb von 6 Monaten nach Eingang des endgültigen
Bescheids des Ausschusses initiiert wird.
4.
Shire wird Daten aus der Studie SPD422-107 vorlegen: Eine offene, randomisierte, 3-PeriodenCrossoverstudie der Phase 1 an einem Zentrum bei gesunden männlichen Probanden zur
Beurteilung der pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wirkungen von
Anagrelidhydrochlorid und Aspirin bei Gabe in Kombination.
Ein Studienabschlussbericht wird nach der Zulassung vorgelegt. Zieldatum ist der 29. November
2004.
5.
Shire wird Daten aus der Studie SPD422-103 vorlegen: Eine offene Einzeldosisstudie der Phase 1
zum Vergleich der Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Anagrelid bei gesunden Probanden
und Probanden mit schweren Nierenschäden.
Ein Studienabschlussbericht wird nach der Zulassung vorgelegt. Zieldatum ist der 29. November
2004.
6.
Shire wird Daten aus der Studie SPD422-104 vorlegen: Eine offene Einzeldosisstudie der Phase 1
zum Vergleich der Pharmakokinetik und Verträglichkeit bei gesunden Probanden und Probanden
mit mittelgradiger Leberinsuffizienz.
Ein Studienabschlussbericht wird nach der Zulassung vorgelegt. Zieldatum ist der 29. November
2004.
7.
Shire wird Informationen aus der Studie mit der Nummer SPD422-306 vorlegen – Retrospektive
Datenerfassung zu Anagrelid. Der Bericht enthält Daten zur Anwendung von Xagrid im Rahmen
von Compassionate Use-Programmen mit namentlich bekannten Patienten in der EU und in
anderen Gebieten.
Ziele:
Primär: Untersuchung von Sicherheit und Verträglichkeit der Anagrelidtherapie zur Behandlung
von ET.
Sekundär: Bestätigung von Leistung und Erhaltung der Thrombozytenkontrolle (Wirksamkeit) bei
Patienten, die Anagrelid erhalten.
Es sind Daten von 70 Patienten verfügbar und die längste Behandlung dauerte 10 Jahre.
Ein Studienabschlussbericht wird nach der Zulassung vorgelegt. Zieldatum ist der 29. November
2004. Von identifizierten Zentren erfasste Informationen sind in einen retrospektiven klinischen
Studienbericht eingegangen, der am 12. Dezember 2003 abgeschlossen wurde.
8.
Shire wird neben den jährlichen PSUR (Jahre 1-4 nach der Zulassung und als Teil des
Verlängerungsantrags) eine jährliche Aktualisierung aller publizierten Daten betreffend
Wirksamkeit und Sicherheit von Anagrelid bei ET-Patienten vorlegen.
13
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
14
A. ETIKETTIERUNG
15
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
(ÄUSSERE UMHÜLLUNG UND ETIKETT)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xagrid 0,5 mg Hartkapseln
Anagrelid (als Hydrochlorid)
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Kapsel enthält 0,5 mg Anagrelid (als Hydrochlorid)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
100 Hartkapseln
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Vor Gebrauch Packungsbeilage lesen
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
16
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
Basingstoke, RG24 8EP, Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
17
B. PACKUNGSBEILAGE
18
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Xagrid und wofür wird es angewendet?
2.
Wie müssen Sie vor der Einnahme von Xagrid beachten?
3.
Wie ist Xagrid einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Xagrid aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Xagrid 0,5 mg Hartkapseln
Anagrelid (als Hydrochlorid)
Der Wirkstoff ist Anagrelid. Jede Kapsel enthält 0,5 mg Anagrelid (als Hydrochlorid).
Die sonstigen Bestandteile sind:
Povidon (E1201) Crospovidon, wasserfreie Lactose, Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose
(E460), Magnesiumstearat.
Kapselhülle: Gelatine und Titandioxid (E171)
Druckfarbe: Schellack, Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid (E525), Eisen(II,III)-oxid (E172).
Pharmazeutischer Unternehmer: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International
Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP,Vereinigtes Königreich.
Hersteller: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse,
Gloucestershire, GL10 2BJ, Vereinigtes Königreich
1.
WAS IST XAGRID UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Xagrid wird Ihnen als opake (undurchsichtige) weiße Hartkapsel geliefert. Die Kapseln sind mit ‘S
063’ gekennzeichnet.
Die Kapseln werden in Flaschen zu je 100 Hartkapseln geliefert.
Xagrid ist ein Arzneimittel, das in die Entwicklung von Blutplättchen eingreift. Es verringert die Zahl
der im Knochenmark gebildeten Blutplättchen, was die Zahl der im Blut zirkulierenden Blutplättchen
in Richtung auf ein normales Maß vermindert. Aus diesem Grund wird es zur Behandlung von
Patienten mit essentieller Thrombozythämie eingesetzt.
Essentielle Thrombozythämie ist eine Erkrankung des Knochenmarks, bei der zu viele Blutplättchen
(Thrombozyten) gebildet werden. Wenn das Blut große Mengen von Blutplättchen enthält, kann dies
zu schwerwiegenden Problemen des Blutkreislaufs und der Blutgerinnung führen.
19
2.
WIE MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON XAGRID BEACHEN?
Nehmen Sie Xagrid nicht ein:
• wenn Sie schon einmal eine allergische Reaktion auf Anagrelid oder einen der anderen
Bestandteile von Xagrid hatten. Um die Bestandteile zu prüfen, lesen Sie noch einmal den obigen
Abschnitt durch. Eine allergische Reaktion kann sich durch Ausschlag, Juckreiz, Anschwellen des
Gesichts oder der Lippen oder durch Kurzatmigkeit bemerkbar machen.
• wenn Sie an schweren Leberproblemen oder schweren Nierenproblemen leiden.
Seien Sie besonders vorsichtig mit Xagrid:
Wenn eine der folgenden Möglichkeiten auf Sie zutrifft, sollten Sie dies Ihrem Arzt mitteilen, bevor
Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen:
• wenn Sie an einer Herzerkrankung leiden, oder Sie vermuten, Sie könnten an einer solchen leiden.
• wenn Sie an Erkrankungen der Leber oder Niere leiden.
• wenn Sie schwanger sind oder stillen.
Kinder und Jugendliche:
Von der Einnahme von Xagrid bei Kindern wird abgeraten.
Schwangerschaft:
Wenn Sie schwanger sind oder schwanger werden möchten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit.
Schwangere dürfen Xagrid nicht einnehmen.
Frauen, bei denen das Risiko einer Schwangerschaft besteht, sollten sicherstellen, dass sie während der
Einnahme von Xagrid eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen. Wenn Sie Beratung im
Hinblick auf Verhütungsmethoden brauchen, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt.
Stillende Mütter:
Wenn Sie stillen oder Ihr Baby stillen möchten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit. Xagrid sollte
während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Wenn Sie Xagrid einnehmen, müssen Sie abstillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Einige Patienten, die Xagrid einnehmen, haben berichtet, dass ihnen schwindlig wurde. Wenn dies bei
Ihnen der Fall sein sollte, dürfen Sie nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.
Zusätzliche Einnahme anderer Arzneimittel:
Wenn Sie zur Zeit andere (auch nicht verschriebene) Arzneimittel einnehmen bzw. kürzlich
eingenommen haben, teilen Sie dies bitte stets Ihrem Arzt oder Apotheker mit.
Wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit:
• Fluvoxamin zur Behandlung von Depressionen
• Omeprazol zur Behandlung von Magen-Darm-Problemen wie Reflux-Ösophagitis und
Zwölffingerdarm- und Magengeschwüren
• Theophyllin zur Behandlung von schwerem Asthma und Atemproblemen
• Arzneimittel zur Behandlung von Herzkrankheiten wie z.B. Milrinon, Enoximon, Amrinon,
Olprinon und Cilostazol
• Acetylsalicylsäure (Aspirin) zur Behandlung von leichten bis mäßig starken Schmerzen wie z.B.
Kopfschmerzen
• Andere Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die sich auf die Blutplättchen in Ihrem
Blut auswirken.
Xagrid oder die anderen Arzneimittel wirken vielleicht nicht wie vorgesehen, wenn sie zusammen
eingenommen werden.
Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker.
20
3.
WIE IST XAGRID EINZUNEHMEN?
Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bezüglich des Wie und Wann der Einnahme Ihrer
Kapseln, da Sie sonst nicht den vollen Nutzen aus dem Arzneimittel ziehen können.
Wie viele Kapseln Xagrid eingenommen werden müssen, richtet sich nach Ihrer Krankheit. Ihr Arzt
wird die für Sie am besten geeignete Dosis verschreiben.
Die übliche Anfangsdosis Xagrid beträgt 1 mg (2 Kapseln) täglich für einen Zeitraum von mindestens
einer Woche; dazu wird zweimal täglich jeweils eine Kapsel eingenommen.
Danach kann Ihr Arzt die Anzahl Kapseln, die Sie einnehmen, entweder erhöhen oder verringern, um
die Dosis zu finden, die am besten für Sie geeignet ist und Ihre Krankheit am wirksamsten behandelt.
Sie müssen die Kapseln unzerkaut mit einem Glas Wasser einnehmen. Sie können die Kapseln
während oder nach einer Mahlzeit oder auf leeren Magen einnehmen. Am besten ist es, wenn die
Kapseln jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Nehmen Sie Xagrid nicht zusammen mit Grapefruitsaft ein und essen Sie zum Zeitpunkt der
Einnahme keine Grapefruit, da sich dies auf das Arzneimittel auswirken kann.
Nehmen Sie nie mehr Kapseln ein, als Ihnen Ihr Arzt empfohlen hat.
Ihr Arzt wird Sie zu regelmäßigen Blutuntersuchungen auffordern, um die Wirksamkeit des
Arzneimittels zu überprüfen.
Wenn Sie mehr Xagrid eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie mehr Xagrid genommen haben als Sie sollten oder jemand anders Ihr Arzneimittel
eingenommen hat, wenden Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt oder Apotheker. Zeigen Sie dabei die
Packung Xagrid vor.
Wenn Sie vergessen haben, Xagrid zu nehmen:
Wenn Sie die Einnahme einer Kapsel vergessen haben, holen Sie die Einnahme sobald wie möglich
nach, aber nehmen Sie bitte keine doppelte Dosis ein, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Nehmen Sie die nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Xagrid Nebenwirkungen haben. Wenn Sie Bedenken haben, sprechen Sie
mit Ihrem Arzt.
Bei einigen Patienten sind während der Therapie mit Xagrid häufig die folgenden Nebenwirkungen
aufgetreten: Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen (spürbar starker Herzschlag, der
schneller oder unregelmäßiger als normal sein kann), Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen,
Magenverstimmung, Durchfall und Blähungen, Anämie (geringfügige Abnahme der Zahl roter
Blutkörperchen und Eisenmangel), Flüssigkeitsretention (verringerte Flüssigkeitsausscheidung) oder
Ausschlag.
Bei manchen Patienten sind schwere Nebenwirkungen aufgetreten. Diese kommen nicht häufig
vor. Aber wenn Sie eine der folgenden Wirkungen bei sich feststellen, wenden Sie sich sofort an
Ihren Arzt: schwere Schmerzen im Brustbereich, Palpitationen zusammen mit Schwindel- oder
Schwächegefühl, Ohnmacht, schwere Bauch- oder Magen-Darm-Schmerzen, Erbrechen von Blut oder
Abgang von blutigem oder schwarzem Stuhl, Atemprobleme oder Kurzatmigkeit.
Andere weniger häufige Nebenwirkungen, die auftreten könnten: Schwäche- oder Unwohlsein,
Schüttelfrost oder Fieber, Sodbrennen, Anorexie (Appetitlosigkeit), Verstopfung, blaue Flecken,
21
örtliche Schwellungen mit Flüssigkeit (Ödem), Gewichtsabnahme, Muskelschmerzen,
Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Gefühlsverlust oder Prickeln in Zehen oder Fingern,
Schlaflosigkeit, Depression, Verwirrung, Nervosität, Mundtrockenheit, Gedächtnisverlust,
Kurzatmigkeit, Nasenbluten, Lungeninfektion, Haarausfall, Verfärbung der Haut, Impotenz. Wenn
Ihnen eine dieser Nebenwirkungen Schwierigkeiten verursacht, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Bei wenigen Patienten sind die folgenden seltenen Nebenwirkungen aufgetreten: Zahnfleischbluten,
Gewichtszunahme, mangelnde Koordination, Sprechschwierigkeiten, trockene Haut, Sehstörungen
oder Doppelsehen, Ohrensausen, gesteigertes Bedürfnis zum nächtlichen Wasserlassen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST XAGRID AUFZUBEWAHREN?
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Xagrid muss in europäischen Ländern nicht unter besonderen Lagerbedingungen aufbewahrt werden.
Wenn Ihr Arzt das Arzneimittel absetzt, bewahren Sie keine übriggebliebenen Kapseln bei sich
zuhause auf, außer wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert. Bringen Sie nicht verwendete Kapseln zurück in
die Apotheke, wo sie sicher entsorgt werden können.
Nicht nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums verwenden.
6.
WEITERE ANGABEN
Wenn Sie Informationen über dieses Arzneimittel wünschen, wenden Sie sich bitte an die für Sie
zuständige Vertretung des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen.
België/Belgique/Belgien
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Luxembourg/Luxemburg
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Česká republika
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Magyarország
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Danmark
Swedish Orphan A/S
Tel: +45 32 96 68 69
Malta
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Deutschland
Shire Deutschland GmbH & Co KG
Tel: +49 221 88047 30
Nederland
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Eesti
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Norge
Swedish Orphan AS
Tlf: 47 66 82 34 00
Ελλάδα
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 10 68 56 860
Österreich
Shire Deutschland GmbH & Co KG
Tel: +49 221 88047 30
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España
Shire Pharma Ibérica
Tel: +34 915 500 691
Polska
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
France
Shire France S.A.
Tél: +33 1 46 10 90 00
Portugal
Shire Pharma Ibérica
Tel: +34 915 500 691
Ireland
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Slovenija
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Ísland
Swedish Orphan A/S
Tel: + 354 540 8080
Slovenská republika
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Italia
Shire Italia S.p.A
Tel: +39 055 302 5050
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Ab
Puh/Tel: +358 9 8520 2150
Kύπρος
Genesis Pharma SA
Τηλ: +30 10 68 56 860
Sverige
Swedish Orphan AB
Tel: +46 8 412 9800
Latvija
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
United Kingdom
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Lietuva
Shire Pharmaceuticals Ltd
Tel: +44 1256 894000
Stand der Information: {Datum}
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