Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Bereich

13.05.2008
Bewertung
der Expertengruppe Off-Label im Bereich Onkologie
nach § 35b Abs. 3 SGB V
zur
systemischen Anwendung von Interleukin-2
beim metastasierten malignen Melanom
1.
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel
®
Interleukin-2 (Aldesleukin) ist unter den Handelsnamen Proleukin (intravenöse
®
Anwendung) und Proleukin S (subkutane Anwendung) verfügbar (Novartis Pharma,
früher Chiron).
(AMIS-Recherche vom 12.11.2007)
2.
Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Indikation(en)
®
Die zugelassene Indikation von Proleukin S lautet:
„Zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms.
Risikofaktoren, die zu reduziertem Ansprechen und mittlerem Überleben führen, sind:
– Ein reduzierter Allgemeinzustand von ECOG 1 oder mehr*
– Metastatischer Befall in mehr als einem Organ
– Ein Intervall von weniger als 24 Monaten zwischen Primärdiagnose und Ansetzen der
Proleukin-S-Therapie.
*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group):
0 = normale Aktivität,
1 = Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, gehfähig, leichte körperliche Arbeit
möglich (im Sitzen),
2 = bettlägerig weniger als 50 % der Wachphasen,
3 = bettlägerig mehr als 50 % der Wachphasen.
Ansprechraten und mittlere Überlebenszeit werden mit zunehmender Anzahl
vorhandener Risikofaktoren geringer. Patienten mit allen drei Risikofaktoren sollten nicht
mit Proleukin S behandelt werden.“
(Fachinformation zu Proleukin S der Firma Novartis, Stand November 2006)
2
3.
Epidemiologische Daten zur beurteilten Indikation
Das Melanom ist ein hochgradig maligner Tumor, der von Melanozyten ausgeht. Als
extrinsic-Hauptrisikofaktor gilt die ultraviolette Strahlung. In den USA werden für 2006
62190 Neuerkrankungen erwartet und das maligne Melanom stellt somit die 12.
häufigste Tumorerkankung dar. Von den Neuerkrankungen fallen 34260 Erkrankungen
auf das männliche und 27930 Erkrankungen auf das weibliche Geschlecht, somit ist das
männliche Geschlecht leicht häufiger betroffen. An Todesfällen bedingt durch das
Melanom werden insgesamt 7910 erwartet, 5020 bei den männlichen Erkrankten und
2890 bei den weiblichen. (SEER Cancer Statistics Review 1975-2003). Die Erkrankung
tritt vorwiegend im höheren Lebensalter auf. 60,5 % der Patienten sind 65 Jahre und
älter, die Inzidenz der Erkrankung liegt bei 13,2 % (SEER Cancer Statistics Review
1975-2003). In den USA ist das Melanom die Krebserkrankung mit der höchsten
Zuwachsrate. In Deutschland erkranken nach einem Bericht der „Arbeitsgemeinschaft
Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland“ aus dem Jahre 2004 ca. 11.400
Menschen pro Jahr (6.100 Frauen und 5.300 Männer) an einem malignen Melanom
(Bertz et al. 2004). Die Inzidenz und die Mortalität steigen mit dem Alter der Patienten.
Bei Diagnosestellung liegen bereits in ca. 10% der Fälle Metastasen vor. Metastasen im
Abstand von bis zu 2 cm vom Primarius, Metastasen im Bereich der ableitenden
Lymphgefäße und der regionären Lymphknotenstationen weisen ein deutlich besser
Prognose auf als Fernmetastasierungen, da sie einem operativen Eingriff zugänglich und
in 20%-50% der Fälle kurativ angehbar sind (Garbe et al. 2004). Im Stadium der
Fernmetastasierung ist die Behandlung als palliativ anzusehen (Garbe et al. 2004). Die
Überlebenszeit ohne Behandlung im Stadium der Fernmetastasierung liegt nach
Diagnosestellung bei 6 bis 8 Monaten. Ziel der palliativen Behandlung ist eine
Verlängerung der Überlebenszeit und kann, wenn die Patienten auf die systemische
Behandlung ansprechen, 3 bis 5 Jahre betragen. Vereinzelt werden auch
Überlebenszeiten von mehr als 5 Jahre berichtet (Garbe at al. 2004).
4.
Zugelassene Wirkstoffe für die beurteilte Indikation
Dacarbazin
®
Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet in der Fachinformation zu Detimedac :
„ … zur Behandlung des metastasierten, malignen Melanoms“
(Stand 11.07.2006)
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
3
Lomustin
®
Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet in der Fachinformation zu Cecenuin :
Kombinationstherapie
– zur krankheitslindernden (palliativen) Therapie
von Hirntumoren und Hirnmetastasen anderer Tumoren,
– bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin,
wenn die etablierten Chemotherapieschemata
nicht mehr wirken,
– bei bösartigen Tumorerkrankungen der
Haut (metastasierte, maligne Melanome)
sowie
– bei Lungentumor (kleinzelliges Bronchialkarzinom
(Stand: September 2007)
Vindesinsulfat
Das zugelassene Anwendungsgebiet für Vindesinsulfat lautet gemäß AMIS für Eldisine®:
Dieses Arzneimittel hat sich als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen
onkolytisch wirksamen Präparaten bei der Behandlung folgender Erkrankungen als
wirksam erwiesen:
Akute lymphatische Leukämie
Blastenschub bei chronisch myeloischer Leukämie
Maligne Lymphome
Maligne Melanome
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Eindeutiges Ansprechen wurde auch bei folgenden Erkrankungen erzielt, jedoch liegen
hierfür erst geringere Erfahrungen vor:
Maligne Tumore der Brustdrüse
Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
In Einzelfällen wurde ein eindeutiges Ansprechen auch beobachtet bei:
Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereiches, Hodenkarzinom.
(Stand: 20.01.2003; AMIS-Recherche vom 07.02.2008,)
CISPLATIN 1
vorwiegend in Kombination mit weiteren zytostatisch wirksamen Substanzen
Nur zur adjuvanten Therapie zugelassen:
Interferon
Interferon α-2a ist unter anderem zugelassen für das Malignes Melanom des
AJCC-Stadiums II (Breslow-Tumordicke 1,5 mm, ohne Lymphknotenbeteiligung
oder Hautausbreitung) bei Patienten, die nach einer Tumorresektion
krankheitsfrei sind.
(Fachinformation zu Roferon A, Stand April 2007)
1
Eine Zulassung für die Anwendung bei Melanomen besteht für „Cisplatin Lederle 10“ und „Cisplatin
Lederle 50“. Derzeit ist das Arzneimittel im Handel nicht erhältlich.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
4
Interferon α-2b ist unter anderem zugelassen für das Maligne Melanom:
Als adjuvante Therapie bei Patienten, die nach einem chirurgischen Eingriff
tumorfrei, aber in hohem Maß rezidivgefährdet sind, z. B. Patienten mit primärem
oder rezidivierendem (klinischem oder pathologischem) Befall der Lymphknoten.
…..
(Fachinformation zu Intron A, Stand: Juli 2007)
5.
Weitere Behandlungsstrategien/Outcome
Die bisher einzige Therapieoption mit einem kurativen Ansatz ist die operative
Entfernung im Frühstadium. Eine Heilung von Patienten im Stadium der
Fernmetastasierung (Stadium IV) ist bisher nicht möglich.
Zur palliativen Behandlung werden neben chemo-, strahlentherapeutischen und
operativen Ansätzen immunmodulierende Strategien verfolgt.
Patienten mit einem metastasierten Melanom im Stadium IV haben ein medianes
Überleben von 6 – 9 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 1 - 2% (Atkins
2006).
Von Seiten der chemotherapeutischen Ansätze stellt Dacarbazin (DTIC) das Mittel der
Wahl mit Ansprechraten von ca. 16 % dar (Atallah, Flaherty 2005, Schadendorf et al.
2004). Ob der Einsatz von DTIC allerdings Einfluss auf das Gesamtüberleben hat, wurde
bisher in keiner Studie überprüft. Es existieren keine Studien, die DTIC gegen „best
supportive care“ geprüft haben (Sasse et al., Cochrane Review 2006 Issue 2). Weitere
chemotherapeutische Substanzen, wie Cisplatin, Docetaxel, Paclitaxel und
Temozolomid, zeigen ebenfalls Aktivität gegen Melanomzellen (Gogas et al., 2004;
Glover et al., 2003). Auf der Basis der monotherapeutischen Aktivitäten wurden
verschiedene Kombinationstherapien geprüft, die teilweise Erfolg versprechende
Ergebnisse lieferten. In Phase-III–Studien gelang aber für keine der etabliertesten
Kombinationestherapien, Cisplatin, Vinblastin, DTIC (CVD Regime) oder der
Kombination von DTIC, Cisplatin, BCNU, Tamoxifen, der Nachweis, dass diese der
Monotherapie mit DTIC überlegen sind. Alle chemotherapeutischen Ansätze
unterscheiden sich zwar in den Ansprechraten, haben aber bei medianen
Überlebenszeiten von 5 – 9 Monaten keinen Einfluss auf das 5-Jahres-Überleben (Lee et
al 2000, Atkins et al 1999, Ryan et al 1993, Ahmann et al 1989, Barth et al 1995).
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
5
Mit den vorgenannten verschiedenen Monotherapien können Ansprechraten zwischen 5
und 27 % erreicht werden, wobei die als „Standard“ definierte Monotherapie mit DTIC
Ansprechraten von ca. 20 % erreicht (Schadendorf und Keilholz 2004).
Auf Grund der Immunologie von Melanomzellen zeigen diese auch ein Ansprechen auf
Therapieansätze mit Immunmodulatoren, wie z. B. Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-α).
Für TNF-α werden in der Monotherapie Ansprechraten von 13 – 25 % berichtet (Garbe et
al 2004). In der Kombination mit Chemotherapeutika liegen die Ansprechraten bei 25 -35
% (Garbe und Eigentler 2004). Aber auch die Kombination mit einem Immunmodulator
führt nicht zu längeren medianen Überlebenszeiten bzw. 5-Jahres-Überlebensraten
(Schadendorf und Keilholz 2004).
6.
Sonstige Angaben
Für die Immunogenität des Melanoms gibt es sowohl klinische (Spontanregressionen
von Primärtumoren) als auch histologische Hinweise, wie peri- und intratumorale Infiltrate
aus T-Lymphozyten und Makrophagen. Aufgrund der Zugänglichkeit von Primärtumoren
und Metastasen und der Möglichkeit der in-vitro-Expansion sowohl des Tumors als auch
spezifischer gegen den Tumor gerichteter T-Zellen ist es möglich, Immunantworten
gegen diesen Tumor zu charakterisieren. Daher sind für das Melanom eine Reihe
verschiedener Antigene, sogenannte melanomassoziierte Antigene bekannt, die von
zytotoxischen T-Lymphozyten erkannt werden. Diese Beobachtungen führten zur
Entwicklung von Therapieansätzen, die auf eine Modulation der Immunantwort abzielen
(Rosenberg 2004).
Die Verfügbarkeit rekombinanter immunmodulatorischer Zytokine in pharmakologisch
wirksamen Mengen ermöglichte es, Zytokine als Therapeutikum einzusetzen und ihre
Wirkungsweise empirisch zu charakterisieren. Die größten Erfahrungen bestehen dabei
für den T-Zellwachstumsfaktor Interleukin-2 (IL-2). IL-2 bewirkt nicht nur eine Expansion
und Stimulation von spezifischen T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen, sondern
auch eine Modulation des regulatorischen Schenkels des zellulären Immunsystems und
eine Änderung des Zirkulations- und homing-Verhaltens dieser zytotoxischen
Zellpopulationen (Schrama et al. 2002; Schrama et al. 2004; Cesana et al. 2006).
In den USA wurde Interleukin-2 im Jahr 1998 zur Behandlung des metastasierten
Melanoms zugelassen. Basis der Zulassung waren 8 Phase-II-Studien an insgesamt
270 Patienten (Quellen: amerikanische Fachinformation (PDR), FDA Briefing
Document zu Genasense vom 3.-4. Mai 2004, FDA Medical Reviewers Report BLA
97-0501 aus 1998, im Internet zugänglich, vgl. auch Atkins et al. 1999).
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
6
Einschränkend wurde von den Statistikern zu dieser Zulassung bzw. den vorgelegten
Daten festgestellt, dass diese Daten nicht ausreichend sind, um einen Vorteil für IL-2
aufzuzeigen, der die nicht unerheblichen Risiken und Nebenwirkungen der Therapie
ausgleicht (FDA statistical report).
Eine Zulassung besteht ferner in Kanada.
7.
Erkenntnismaterial/Recherche
Recherchen wurden 11 – 12/2006 und 08/2007 durchgeführt in den Datenbanken
Medline, Ovid, Embase, Biosis und Current Contens Medizin unter den Stichworten:
Interleukin 2, Interleukin-2, IL-2, IL 2 als auch Verknüpfungen in Kombination mit
Melanom oder malignen Melanom . Weiterhin wurden die Hompage der deutschen und
amerikanischen Fachgesellschaften nach Empfehlungen und Leitlinien bezüglich
Interleukin-2 + Melanom durchsucht. Ergänzend wurde die Homepage der FDA nach
dem Stichwort Interleukin-2, IL-2 in Kombination mit Melanom durchsucht.
8.
Ergebnis der Recherche
Zur Therapie des metastasierten malignen Melanoms wurden verschiedene
Behandlungsprotokolle entwickelt, bei denen Interleukin-2 (IL-2) systemisch oder lokal
zum Einsatz kam. In der vorliegenden Ausarbeitung werden nur die Monotherapie, die
Kombination mit IFN-α und die Kombination mit Chemotherapeutika gemäß der
Fragestellung analysiert.
Die Zulassung von Interleukin-2 durch die FDA erfolgte Anfang 1998. Somit wurden
unter den vorgenannten Gesichtspunkten alle Publikationen von Anfang 1998 bis Ende
2006 berücksichtigt. In dem Zeitraum 1998 – 2006 wurden 54 Studien und 23 ReviewArtikel gefunden. Weiterhin wurden der FDA-statistical and medical report berücksichtigt
sowie eine Metanalyse von Atkins JCO 1999, die u. a. die zur FDA-Zulassung führenden
Studien analysiert hat sowie die Daten, auf denen die Zulassung der FDA beruht.
Von den 54 Studien fanden 38 keine Berücksichtigung (s. u.). Prinzipiell wurden alle
Untersuchungen mit ≤ 20 Patienten ausgeschlossen sowie Publikationen vor 1998 mit
Ausnahme der FDA-Unterlagen. Die genaueren Ausschlussgründe sind unten bzw. auf
den Extraktionsbögen dargestellt.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
7
Studien:
Nicht berücksichtigt wurden die Studien von Tagliaferri 1998, Enk 1999, Marroquin,
2000, Cesana, 2006, Maker, 2005, O`Day, 2003, Linder et al, 2004, Schmidt, 2005,
wegen der nicht relevanten Fragestellung, die Studien von Eton 2000 und 2002, Ridolfi,
2001, Asemissen, 2005 wegen der Fragestellung und zu geringer Patientenzahl, die
Studie von Smith, 2003, da hier nur 8 Patienten mit Melanom eingeschlossen wurden
und die Studie von Chang 2001, da die Ergebnisdarstellung bei dieser retrospektiven
Datenanalyse keine klare Interpretation erlaubt. Die Publikation von Atkins 2003
(Abstract) wurde nicht berücksichtigt, da die Kriterien zur Berücksichtigung gemäß
Methodenpapier nicht erfüllt sind. Die Untersuchungen von Queirolo 1999 und Cesana
2006 focusierten auf T-Zell Aktivitäten und waren somit nicht relevant im Sinne der
Fragestellung. Beusterien et al., 2003, publizierte Daten zur Lebensqualität unter IL-2 ±
Histamin, somit nicht relevant. Ready et al 2005 untersuchten die Effektivität einer
Biochemotherapie bei 21 Patienten mit ZNS-Metastasen. Diese Studie wurde auf Grund
der geringen Patientenzahl und der speziellen Fragestellung nicht berücksichtigt. Die
Untersuchung von McDermott et al 2000 zielt auf eine Therapieoptimierung bezüglich
des Nebenwirkungsprofils der Biochemotherapie. Weiterhin wurden nicht berücksichtigt:
Safwat A 2005, Terheyden P 2000, Smith 2003, Schmittel 2003, Feun 2005,Fischer
2002, Gonzalez Cao 2005, Greonewegen 2002, Kim 2004, Lewis 2005, Lindner 2004,
Paciucci 2000, Ron 2006, Schmidt 2000, Dillman 2000, de Gast 2003, Atkins 2002 und
Kammula 1998 (siehe Bewertungsbögen).
In den Tabellen 1-3 sind die berücksichtigten Studien dargestellt, unterteilt nach
alleiniger Immuntherapie (Tabelle 1), dem Vergleich Chemotherapie mit
Biochemotherapie (Tabelle 2) und dem Vergleich Biochemotherapie vs
Bio(chemo)therapie (Tabelle 3). Insgesamt handelt es sich um 16 Studien.
Werden zunächst die Daten der Studien mit alleiniger Immuntherapie (Tabelle 1)
betrachtet, zeigt sich, dassunter IL-2 – Therapie Remissionen (komplette und partielle)
zu beobachten sind. Von besonderer Bedeutung ist die Studie von Rosenberg 1998, die
an 182 Patienten mit metastasierten Melanom zeigen konnte, dass die hochdosierte IL-2
Therapie bei einigen Patienten zu dauerhaften Remissionen führen kann. Es zeigte sich,
dass keine vorangegangene Immuntherapie als auch die maximale Dosierung mit dem
Ansprechen korrelierte. In den aktuelleren Studien liegt die Rate des Gesamtansprechens
bei 19% (CR + PR + MR + SD) % und die medianen Überlebenszeiten bei 8,2 Monaten
(Agarwala 2002). Diese Phase-III-Studie von Agarwala 2002 ist von besonderer
Bedeutung, da nur 25 % der Patienten vorher eine Chemotherapie erhalten haben und
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
8
Tabelle 1: Alleinige Immuntherapie
Autor
Rosenberg
1998
Agarwala
2002
Schmidt
2002
Weinreich
2002
Intervention A
720.000 IU/kg
i.v. IL-2 alle 8
Stunden für 5
Tage,
Wiederholung
Tag 10-15
Intervention B Patienten Ergebnisse
182
12 CR
(6,6%)
15 PR
(8,2%)
10 nach 70148 Monaten
in Remission
IL-2 2 x 9
IL-2 +
IL-2: 153 IL-2:
MIU/m2 sc. Tag 1 Histamin
IL-2 + H: 1 % CR,
- 2, Wochen 1 +
152
2 % PR,
3, 2 x 2 MIU/m2
OS: 8,2 Mo.
IL-2+H:
sc. Tag 1 - 5,
Woche 2 + 4
1 % CR,
3 % PR,
OS: 9,1 Mo.
A: 41
(Daten
IL-2: 9 MIU
IL-2: 9 MIU s.c.
B : 42
2x/Tag, Tage 4- s.c. 2x/Tag,
Kontrollarm)
Tage 4-8, 258, 25-29,
5% CR,
29,
IL-2 9 MIU s.c.
2% PR,
1x/Tag, Tage 11- IL-2 9 MIU
7% RR,
s.c. 1x/Tag,
15, 32-36
OS : 7,1 Mo.
Tage 11-15,
IFN-alpha 2b: 5 32-36
MU s.c., Tage 1IFN-alpha 2b:
3, bis Tag 43
5 MU s.c.,
jeden Mo-Fr
Tage 1-3, bis
Tag 43 jeden
Histamin: 1 mg
über 20 min, s.c. Mo-Fr
2x/Tag, ab Tag
4, an den
gleichen Tagen
der IL-2- und
IFN-Injektionen
5% CR
567
IL-2 i.v.: 720,000
15% PR
521
IU/kg alle 8 h bis
keine IL- OS : nicht
max. 14 Dosen,
angegeben
2
Wdhlg. nach 14
Vorthera Ohne IL-2
– 21 Tagen
pie
Vortherapie
6% CR
15% PR
Schlussfolgerung
Bei einigen
Patienten können
dauerhafte
Remissionen
induziert werden.
Histamin Vorteile
bei Patienten mit
Leberfiliae
Histamin keinen
zusätzlichen
effekt.
Immuntherapie
(IL-2 + IFN)
erreicht CR in 5%
der Fälle,
medianes
Überleben bei 7,1
Monaten.
Patienten mit IL-2
oder IFNVortherapie
sprechen auf
hochdosiertes IL-2
an.
75 % der Patienten somit als Therapienaiv zu betrachten sind.
Werden nur die Patienten mit CR, PR und MR betrachtet, so liegt das Ansprechen bei
5% (entspricht 8 Patienten). Zwei dieser 8 Patienten erreichten eine komplette
Remission. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 8,2 Monaten. Da weiterhin keine
Studien vorliegen, die IL-2 gegen „best supportive care“ geprüft haben, ist es fraglich, ob
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
9
die Patienten von der nebenwirkungsbehafteten IL-2-Therapie wirklich profitieren (siehe
auch FDA).
Die Studie von Schmidt 2002 legt nahe, dass eine Kombinationstherapie mit IFN keinen
Vorteil bezüglich Ansprechraten und Gesamtüberleben bringt. Zwar zielte die Studie auf
einen Vergleich IL-2 + IFN vs IL-2 + IFN + Histamin, die Daten der Kontrollgruppe (IL-2 +
IFN) ergaben ein Gesamtansprechen von 7% bei einem medianen Überleben von 7,1
Monaten. Diese Ansprechraten wurden auch unter IL-2 Monotherapie beobachtet,
sodass die Kombination nicht sinnvoll erscheint. Einschränkend muss festgestellt
werden, das in dieser Untersuchung, wie auch in der Studie von Agarwala 2002, ein lowdose IL-2 Regime (18 bzw. 9 MIU/ Tag sc, Gesamt 270 MIU) gewählt wurde. Letztere
Vermutung wird durch die Untersuchung von Weinreich et al. 2002 unterstützt, in der die
Autoren zeigen konnten, das auch nach einer Vortherapie mit niedrigdosiertem IL-2 ein
Ansprechen auf hochdosiertes IL-2 zu beobachten ist. Für diese Untersuchung ist
weiterhin festzuhalten, das das genutzte Hochdosisprotokoll (720.000 IU/kg alle 8 Std.)
höhere Ansprechraten zeigt als die niedrig dosierten und/oder subkutan applizierten
Regime. 71% der Patienten waren ≤ 50 Jahre alt.
In den Untersuchungen von Schmidt und Agarwala wurden subcutane IL-2 Regime
eingesetzt. Somit bleibt festzustellen, dass für die alleinige subkutane Therapie mit IL-2
keine Daten vorliegen die einen Vorteil zur Standardtherapie mit Darcarbazin aufzeigen.
Weitaus mehr Daten liegen für den Vergleich Chemotherapie mit Chemoimmuntherapie
im zur Auswertung verwendeten Zeitraum vor (Tabelle 2). Über alle Studien, in denen
mehrheitlich das CVD-Regime als „Standardchemotherapieprotokoll“ eingesetzt wurde
(allerdings teilweise deutliche Unterschiede in der Dosierung der einzelnen Substanzen),
ergaben sich CR-Raten von 0 – 3,4 %, Raten des Gesamtansprechens von 11,4 – 25 %
und ein medianes Gesamtüberleben von 8,7 – 15,5 Monaten. Für die Biochemotherapie,
wobei neben IL-2 in unterschiedlichen Dosiseregimen IFN zum Einsatz kam, lagen die
entsprechenden Resultate für komplette Remissionen bei 1,4 – 21 %, das
Gesamtansprechen bei 17,1 – 48 % und das mediane Gesamtüberleben bei 8,4 – 19
Monaten. Alle Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Biochemotherapie bei
höheren Ansprechraten zu keiner Verlängerung des Überlebens führt und nicht als
Standard angesehen werden kann. Bei einem kleinen Teil der Patienten kann allerdings
eine stabile Remission beobachtet werden.
In 2 Studien wurde ein subkutanes IL-2 Regime eingesetzt (Bajetta 2006, Ridolfi 2002).
Diese beiden Studien zeigten ein Gesamtansprechen von 33% bzw. 25,3% für die
Biochemotherapie bei insgesamt 161 Patienten in der Biochemotherapiegruppe und 159
Patienten in der Chemotherapiegruppe.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
10
Tabelle 2: Chemotherapie vs Biochemotherapie
Autor
Chemoth.
Biochemoth.
CVD + IFN
(5x106 U/m2
s.c. Tag 15) + IL-2
(9x106
IU/m2 cont.
i.v. Tag1-4)
Richards
Carmustin,
1999
Cisplatin,
DTIC,
Tamoxifen
Tag 1-3, 2224.
IL-2 4,5 Mio
IE alle 8 h iv
Tag 4-8, 1721, IFN 6
Mio IE sc
Tag 4-8, 17
-21
Rosenberg CD
CD
1999
Tamoxifen Tamoxifen
40 mg Tag 40 mg Tag
1, 10 mg
1, 10 mg
Tag 2-29
Tag 2-29
+ IFN-alpha
6 Mio IU/m2
s.c. Tag 5 –
9+
IL-2 720000
IU/kg KG
alle 8
Stunden
Tag 5 – 8,
26-29
Eton 2002 CVD
CVD + IL-2
kont.iv. über
24 h, 9
MIU/m2 Tag
5 - 8, 17 20, 26 - 29)
+
IFN sc. (5
MIU/m2 Tag
5 - 9, 17 21, 26 - 30)
Legha
1998
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
Patienten
53
84
Ergebnisse:
11 CR (21%)
23 PR (43%)
NW
Myelos
uppress
ion,
Übelkeit
,
Errbrec
hen
12 CR (14%),
Keine
34 PR (41%),
Grad IV
mittleres
Toxizitä
Überleben 12,2 ten
Monate
Schlussfolgerung
Bei 5 Patienten
kann eine stabile
Remission
induziert werden.
7 (8,8%)
Patienten
können
dauerhaft
profitieren.
Randomisierte
Studien
notwendig.
CD 52
BCD 50
CD:
4 CR (8%)
10 PR (19%)
OS 15,8 Mo.
BCD
3 CR (6%)
19 PR (38%)
OS 10,7 Mo.
häufiger
Grad
III/IV
Tox im
BCT
Arm
BCT nur im
Rahmen von
Studien wegen
des fehlenden
Impact auf
Überleben und
der sig. höheren
Toxizität
CVD: 92
BCT: 91
CVD:
2 % CR,
25 % RR,
TTP 2,4 Mo.,
OS 9,2 Mo.
BCT:
7 % CR,
48 % RR,
TTP4,9 Mo.,
OS 11,9 Mo.
häufiger
Grad
III/IV
Tox im
BCT
Arm
“overall modest
impact (median
TTP and overall
survival time).”
10 Patienten
leben ≥ 52
Monate
11
Tabelle 2
Fortsetzung
Atzpodien Cisplatin
2002
35mg/m2
Tage 1-3
Carmustin
150 mg/m2
Tage 1
Dacarbazin
220 mg/m2
Tage 1-3,
Tamoxifen
20 mg/m2
CT: 60
Cisplatin
2
BCT: 64
35mg/m
Tage 1-3
Carmustin
150 mg/m2
Tage 1
Dacarbazin
220 mg/m2
Tage 1-3,
Tamoxifen
20 mg/m2
IL-2 s.c (10
MIU m2 ,
Tag 3 – 5,
Woche 4
4; 5 MIU m2,
Tag 1, 3, 5,
Woche 5)
CT:
13,3% CR
29,9% RR
PFS 4 Mo
OS 13 Mo
BCT:
10,9% CR
34,3% RR
PFS 0 Mo.
OS 12 Mo.
IL-2 s.c. hat
keine Impact auf
PFS und OS.
IFN-alpha2b
s.c.(5 MIU
m2 , Tag 1,
Woche 4;
Tag 1, 3, 5,
Woche 5)
keine
CT:
signifikanten
3,4 % CR,
Unterschiede
16,8 % PR,
20,2 % RR,
TTP: 3 Mo.,
OS: 9,5 Mo.
BCT :
3,4 % CR,
21,8 % PR,
25,3 % RR,
TTP: 3,6 Mo.,
OS: 11 Mo.
Besseres RR
Bajetta
CVD
CVD + IFN CVD: 72
CVD:
spiegelt sich
2006
+ IL-2 sc. (9 BCT: 72
0 CR
nicht im OS und
MIU/Tag
21 % PR
TTP wieder. Kein
Tag 1 - 5, 8
21 % RR
Vorteil der
- 15)
TTP: 8 Mo.
Immuntherapie
OS: 15,5 Mo.
nachweisbar.
BCT:
BCT kein
4 % CR,
Standard
29 % PR,
33 % RR,
TTP: 8 Mo.,
OS: 19 Mo.
CVD: Cisplatin 20mg/m2 Tag 1-4, Vinblastin 1,6 mg/m2 Tag 1-4, DTIC 800 mg/m2 Tag 1
Ridolfi
2002
CD
CD + IFN + CD: 87
IL-2 sc. (4,5 BCT: 89
MIU/m2 Tag
3 - 5, 8 - 12)
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
12
Dem gegenüber wurden in den Chemotherapiearmen Gesamtansprechraten von 21%
und 20,2% beobachtet. Beide Studien konnten keinen Unterschied im medianen
Gesamtüberleben dokumentieren. Somit ergibt sich auch keine Indikation zur
subkutanen Gabe von IL-2 in der Kombination mit dem CVD Chemotherapieprotokoll.
Die Studie von Atkins 2003 konnte wegen methodischer Mängel (Untersuchung wurde
nur als Abstract auf der Jahrestagung 2003 der Amerikanischen Gesellschaft für
klinische Onkologie (ASCO) vorgestellt) nicht aufgenommen werden, untersuchte aber
das umfangreichste Patientenkollektiv mit 204 Patienten im BCT-Arm und 201 Patienten
im CVD-Arm.
Die Studien von Eton 2002 nutze ein hochdosiertes iv Regmine zur IL-2 Applikation und
entspricht dem Ansatz von Atkins 2003. In dieser Studie wurden insgesamt 92 Patienten
mit der Biochemotherapie und 91 Patienten mit der alleinigen Chemotherapie behandelt.
Die Raten für das Gesamtansprechen lagen bei 25,3% in der Eton-Studie für die
Biochemotherapie. Die Chemotherapie führte zu einem Gesamtansprechen von 20,2%.
Für das mediane Gesamtüberleben zeigten sich keine Unterschiede zwischen den
Behandlungsarmen.
Ridolfi nutze das CD Regime während in der Eton-Studie das CVD Regime zur
Anwendung kam. Die Therapieergebnisse in beiden Studienarmen sind vergleichbar und
liegen im Rahmen der anderen Untersuchungen. Rosenberg nutze ebenfalls das CD
Regime allerdings in Kombination mit Tamoxifen. Diese Untersuchung des NCI zeigte
keinen Vorteil für die Kombinationstherapie bezüglich Ansprechen und Gesamtüberleben
(tendenziell schlechteres medianes Gesamtüberleben im BCT – Arm, p=0.52) bei
deutlich erhöhten Toxizitäten im BCT-Arm.
Die Studie von McDermott 2000 untersuchte 44 Patienten mit metastasierten Melanom
die eine Behandlung mit dem CVD Regime + IL-2 (9 MIU/m2/Tag kontinuierlich iv für 4
Tage) und Interferon (5 MIU/m2 sc Tag 1-5, 8, 10, 12) erhielten. Bei 40 auswertbaren
Patienten wurden 8 CR`s (20%) und 11 PR`s (28%) beobachtet. Das mediane
Gesamtüberleben lag bei 11 Monaten und entspricht somit den Ergebnissen der übrigen
Studien. Somit weisen diese Studien darauf hin, dass auch für die zusätzliche Gabe von
IL-2, hochdosiert und intravenös gegeben, kein Vorteil im Vergleich zur alleinigen
Kombinationschemotherapie vorliegt.
Ob die Addition von IL-2 zu einer Kombination von Chemotherapie und IFN Vorteile zeigt,
wurde in den Studien von Hauschild 2001 und Keilholz 2005 untersucht (Tabelle 3).
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
13
Tabelle 3: Biochemotherapie vs Bio(chemo)therapie
Autor
Flaherty
2001
Intervention A
CD IL-2 kont.
iv. (18 MIU/m2
Tag 6 - 10, 13 15) + IFN sc. (5
MIU/m2 Tag 6,
8, 10, 13, 15)
Ergebnisse
IL-2 iv.:
11 % CR,
25 % PR,
36 % RR,
OS 10,7 Mo.
IL-2 sc.:
3 % CR,
14 % PR,
17 % RR,
OS 7,3 Mo.
Hauschild Dacarbazin +
Dacarbazin + D+ IFN: D+ IFN:
8,3 % CR,
140
2001
IFN
IFN + IL-2
kont. iv. (13,5 D+IFN+ 9,7 % PR,
IL-2: 133 18,1 % RR,
MIU/m2 Tag
OS: 11 Mo.
3), IL-2 sc. (4,5
MIU/m2, Tag 4
D+IFN+IL-2:
7,3 % CR,
- 7)
8,8 % PR,
16,1 % RR,
OS: 11 Mo.
Keilholz
IL-2
IL-2 + IFN +
Gesamt: Bio:
2-Jahres-Überleben:
2002
(Decrescendo Cispl.
131
10,
Tag 3 - 8)+ IFN
5-Jahres-Überleben:
6
BCT:
2-Jahres-Überleben:
8,
5-Jahres-Überleben:
5
Dillmann
2003
Matched pair
Kontrolle;
Patienten die
kein IL-2
erhalten
haben.
Keilholz
2005
DC + IFN
Intervention B
CD IL-2 sc. (5
MIU/m2 Tag 6
- 10, 13 - 15) +
IFN sc. (5
MIU/m2 Tag 6,
8, 10, 13, 15)
IL-2 kont. iv.
Patienten
CD IL-2
iv.: 44
CD IL-2
sc.: 37
Schlussfolgerung
IL-2 iv. wird
preferentiell
bevorzugt
Grad
III/IV
Tox.
gering
kein Unterschied
Platin hat keinen
Einfluss
IL-2 bringt keinen
Vorteil
IL-2: 60
Kontr.:
60
Ab
Metastasendiag.:
IL-2:
OS: 25,8 Mo.,
5-Jahres-Überleben:
26 %
Kontrolle:
OS: 31,5 Mo.,
5-Jahres-Überleben:
33 %
DC + IFN + IL- DC+IFN: DC+IFN:
3,9 % CR,
2 Tage 5 – 10 180
DC + IFN 18,9 % PR,
(18 MIU/m2
22,8 % RR,
+ IL-2:
über 6 h, 18
183
MIU/m2 über
PFS: 3 Mo.,
OS: 9 Mo.
12 h, 18
2
MIU/m über
DC + IFN + IL-2:
3,3 % CR,
24 h, 4,5
17,5 % PR,
MIU/m2 für 3 x
20,8 % RR,
24 h)
PFS: 3,9 Mo.,
OS: 9 Mo
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
NW
Grad
III/IV
Tox. in
beiden
Armen
gleich
Grad
III/IV
Tox.
Häufiger
im IL-2
Arm
kein klinisch
relevanter
Unterschied
14
Beide Studien, in denen insgesamt über 300 Patienten pro Arm behandelt wurden,
zeigten keine relevanten Vorteile für den IL-2-Arm. Das mediane Gesamtüberleben war
identisch, im Gesamtansprechen zeigten sich tendenzielle Vorteile für die IL-2Kombination. In beiden Studien wurde IL-2 intravenös verabreicht. Die kumulativen
Dosierungen lagen zwischen 31,5 MIU/m2 (Hauschild) und 67,5 MIU/m2 (Keilholz).
Die Studie von Flaherty 2001, die IL-2 iv. gegen IL-2 sc. prüfte, zeigte keinen
Unterschied zwischen den Applikationswegen. Das mediane Gesamtüberleben lag bei
10,7 (iv.) bzw. 7,3 (sc.) Monaten und somit für die subkutane Applikation in dem Bereich
der von Agarwala 2002 berichteten Überlebenszeiten. Die weiteren Untersuchungen von
Keilholz 2002 und Dillmann 2003 bestätigen die dargestellten Daten.
Somit führen auch diese Untersuchungen zu dem Schluss, dass weder die subkutane
noch die intravenöse Gabe von IL-2, bei einschränkend unterschiedlichen Dosierungen,
einen Benefit bezüglich des Überlebens erbringt.
Reviews:
Von den 23 Reviewartikeln/Metaanalysen wurden 5 nicht berücksichtig (siehe Tabelle 5).
In Tabelle 4 sind die Reviewartikel chronologisch aufgelistet.
Die in der Tabelle 4 dargestellten Reviews betonen alle, dass für die niedrig dosierte
Applikation von IL-2 keine Studie einen Hinweis auf Effektivität zeigen konnte und somit
diese Form der Therapie keine Anwendung finden sollte. Bezüglich der hochdosierten
Gabe von IL-2 weisen alle Autoren darauf hin, dass unter der Monotherapie bei einigen
Patienten ein Ansprechen beobachtet werden kann und komplette Remissionen auch zu
Langzeitremissionen führen können. Dies ist allerdings nur bei wenigen, hoch
selektionierten Patienten beobachtet worden und diese Patienten definieren sich nach
Keilholz über eine normale LDH, einen guten Allgemeinzustand und fehlende viszerale
Metastasierung. Diesen Patienten sollte im Rahmen eines Heilversuchs oder im Rahmen
einer klinischen Studie die Option der IL-2-Therapie ermöglicht werden (Keilholz 2003,
Schadendorf, Keilholz 2004, Tsao 2004, Atallah 2005).
Bezüglich der Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie, der
Biochemotherapie, kommen bis auf einen Autor (Buzaid 2004) alle zu dem Schluss, dass
die Standardtherapie Dacarbazin, ggf. in Kombination mit IFN (Garbe, Eigentler 2004)
ist. Eine Behandlung in der Kombination mit IL-2 sollte klinischen Studien vorbehalten
sein.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
15
Tabelle 4: Berücksichtigte Review-Artikel bzw. Metaanalysen
Quelle
Allen et al.: Cancer
Therapeutics 1998
Focus
Metaanalyse von ca.
7000 Patienten in 154
Publikationen
Atkins et al.: JCO 1999
Hochdosierte IL-2Therapie bei Patienten
mit metastasiertem
Melanom: Analyse von
270 Patienten, die
zwischen 1985 und 1993
behandelt wurden.
Rolle des IL-2
Keilholz et al.: Cancer J Sci Am
2000
Guirguis et al.: J.
Immunotherapy 2002
Buzaid: Crit Rev Oncol/Hematol
2002
Keilholz et al.: Dt. Ärzteblatt
2003
Agarwala: Am J Clin Dermatol
2003
Eigentler et al: Lancet Oncology
2003
Garbe, Eigentler: Hausarzt 2004
Buzaid: Oncology 2004
Margolin: Oncology 2004
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
Pat. mit Hirnmetastasen,
Vergleich mit Pat. ohne
Hirnmetastasen
Biochemotherapie bei
fortgeschrittenem
Melanom
Systemische Therapie
des metastasierten
Melanoms
Therapieoptionen bei
Hochrisiko-Patienten und
Patienten mit
metastasierten Melanom
Palliative Therapie des
metastasierten Mlanoms
Therapie des malignen
Melanoms im Stadium
der Fernmetastasierung.
Management des
metastasierten Melanoms
Review zu Buzaid Artikel
Ergebniss
Die Addition von IL-2 zu einer
Chemo(immun)therapie verbessert
die Ansprechraten und die Dauer
des Ansprechens.
Hochdosiertes IL-2 scheint bei
bestimmten Patienten mit
metastasiertem Melanom
anhaltende CR`s und PR`s zu
induzieren. Bei selektionierten
Patienten sollte Therapieoption
erwogen werden.
Randomisierte Studien zur
Beurteilung der Effektivität fehlen.
Selektionierte Pat. mit ZNSMetastasen können sicher mit IL-2
behandelt werden und einige
zeigen ein Ansprechen
Keine Daten für niedrigdosiertes IL2. Hochdosiertes IL-2 führt zu
keiner Überlebensverlängerung.
„Eine weitere experimentelle
Alternative, vor allem für
jüngere Patienten, ist die initiale
Behandlung mit hochdosiertem IL2, eventuell kombiniert mit IFNα, da
hiermit bei ausgewählten Patienten
(guter Allgemeinzustand, normale
LDH) eine 15- bis 20-prozentige
Rate von Langzeitremissionen
erreicht wurde.“
Dacarbazin ist weiterhin der
Standard.
Dacarbazin ist der Standard in der
Behandlung des metastasierten
Melanoms.
Standard ist die Therapie mit
Dacarbazin ggf. ± IFN. IL-2 hat bei
den Autoren keine Bededeutung.
Nach Meinung des Autors sollte IL2 selektionierten Patienten in der
Kombination mit Chemotherapie
angeboten werden.
Il-2 Therapie sollte nur im Rahmen
von Studien durchgeführt werden.
16
Tabelle 4: Fortsetzung
Schadendorf, Keilholz:
Onkologe 2004
Medikamentöse Therapie
des metasasierten
Melanoms im Rahmen
klinischer Studien.
Tsao et: N Engl J Med 2004
Management des
Melanoms
Tarhini et al.: Cur Opinion Invest
Drugs 2005
Rolle von IL-2 in der
Behandlung des
Melanoms
Atallah, Flaherty: Cur Treat
Options Oncol 2005
Therapie des
metastasierten Melanoms
Atkins: Clin Cancer Res 2006
Zytokinbasierte Therapie
und Biochemotherapie für
das fortgeschrittene
Melanom
Crosby et al.: Cochrane Libary
2006
Systemische Therapie
des metastasierten
Melanoms
Sasse et al.: Cochrane Libary
2006
Chemotherapie vs
Chemoimmuntherapie
Indikation nur bei hoch
selektionierten Patienten ohne
viszerale Metastasen und mit
normaler LDH. Ansonsten keine
Indikation.
Einsatz von IL-2 ist auf ein hoch
selektioniertes Patientenkollektiv
beschränkt. Die Autoren empfehlen
Dacarbazin oder IL-2 bei
disseminiertem Melanom ohne
ZNS Metastasen.
Niedrig dosierte IL-2-Schemata
zeigen keine Effizienz. In hohen
Dosierungen kann IL-2 lang
anhaltende Remssionen
induzieren. Überwiegende Mehrheit
der Pat. spricht nicht an oder
profitiert nicht.
IL-2 in Kombination mit
Chemotherapie nur im Rahmen
klinischer Studien. Meinung: IL-2
Monotherapie ist eine
Therapieoption bei selektionierten
Patienten.
Studien zeigen zwar höhere
Ansprechraten, diese führen aber
nicht zu längeren
Überlebenszeiten. Somit fragliche
klinische Relevanz. IL-2 sollte
Studien vorbehalten sein.
Biochemotherapien sollten nur im
Rahmen klinischer Studien
durchgeführt werden. Dacarbazin
ist die Therapie der Wahl.
Chemoimmuntherapie weiterhin als
experimentell zu betrachten.
Die Reviewartikel, die keine Berücksichtigung fanden, sind in Tabelle 5 aufgelistet.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
17
Tabelle 5: Nicht berücksichtigte Reviewartikel
Autor
Verma et al. Cancer 2006
Mavroukakis et al.: Clin J
Oncol Nursing 2001
Evangelista et al. Cancer
Biotherapy &
Radiopharmaceuticals,
2004.
Tarhini et al. Expert Opin
Investig Drugs 2005
Eklund, Kuzel: Cancer
Treat Res 2005
Thema
Review der systemischen,
adjuvanten Therapie bei
Patienten mit einem hohen
Risiko für ein Rezidiv
Clinical pathways for
managing patients
receiving interleukin 2
Continous infusion
Interleukin-2 and
antihistamines in
Melanoma: A retrospective
review showing activity of
this combination.
Grund der Nichtberücksichtigung
Keine Daten zu IL-2 im
adjuvanten Setting
Darstellung von pflegerischen
Aspekten
Neue Therapieoptionen
Therapieregime beinhalteten
neben der IL-2-Gabe (CIV)
regelmässige Gabe von
Cimetidin, Ranitidin oder
Famotidin. Fragestellung nicht
relevant. CR-Raten von 2%
entsprechen den Literaturdaten.
Fragestellung nicht relevant
IL-2 bei
Nierenzellkarzinom und
Melanom
Daten teilweise zwischen TUEntitäten verwischt, keine klare
Beurteilung und Aussage.
Metaanalyse von Atkins et al. 1999 und FDA Zulassung
Die FDA Zulassung 1998 basiert auf den Daten von 8 unterschiedlichen Studien (Tabelle 6).
Die Patientencharakteristika der Studienpatienten sind in Tabelle 7 dargestellt. Insgesamt
wurden im Rahmen dieser 8 Studien 270 Patienten behandelt. Bis auf die Studie 29106 der Fa.
Chiron wurden alle Studien vom NCI bzw. mit NCI Beteiligung durchgeführt. In allen Studien
wurde Interleukin 2 intravenös gegeben. Die medianen IL-2 Dosierungen lagen zwischen 8,6
und 16,7 MIU/kg Körpergewicht insgesamt (Einzeldosen 360000 – 720000 IU/kg
Körpergewicht).
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
18
Tabelle 6: FDA-Zulassungsstudien (aus: MEDICAL REVIEWERS REPORT
BLA SUPPLEMENT 97-0501)
Bei den Patientencharakterisitka ist auffällig, dass das mediane Alter in den 8 Studien zwischen
38 und 45,5 Jahren lag. Wie bereits dargestellt, ist dass das Melanom eher eine Erkrankung des
höheren Alters und 60,5 % der Patienten sind 65 Jahre und älter. Somit wurde in diesen Studien
ein junges Patientenkollektiv mit guten Allgemeinzustand (ECOG PS ≤1 bei 98% der Patienten).
Tabelle 7: Patientencharakteristika der FDA-Zulassungsstudien. (aus: MEDICAL REVIEWERS
REPORT BLA SUPPLEMENT 97-0501)
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
19
Tabelle 8: Ansprechraten und Dauer des Ansprechens. (aus: MEDICAL REVIEWERS REPORT
BLA SUPPLEMENT 97-0501)
Bei diesem selektionierten Patientenkollektiv mit sehr guten Voraussetzungen lagen das
Gesamtansprechen bei 16% und die Rate kompletter Remissionen bei 6%. Bei den Patienten,
die eine komplette Remission erreichten, waren weder das mediane progressionsfreie
Überleben (7 - >131 Monate) noch die mediane Dauer der Remission (2,5 - > 106 Monate) zum
Analysezeitpunkt erreicht. Von den 270 Patienten waren 6 (2,2%) länger als 5 Jahre in
Remission.
Eine multivariate Analyse ergab, dass der ECOG Score (0 vs ≥1) und vorangegangene
systemische Therapien (ja vs nein) signifikant mit dem Ansprechen auf die IL-2 Therapie
assoziiert waren (MEDICAL REVIEWERS REPORT BLA SUPPLEMENT 97-0501).
Die Rewiever stelle weiterhin fest, dass die Ansprechraten in dem Bereich von Dacarbazin
liegen und der entscheidende Unterschied in der Dauer der Remission liegt. Weiterhin wird
kritisch die hohe Inzidenz der Grad 3/4 Toxizitäten gesehen, die nahezu alle Patienten erfahren
und somit auch die 84% Patienten einschränken, die auf die Behandlung nicht ansprechen.
Somit ergibt sich aus diesen Daten, dass die Therapieoption der hochdosierte Interleukin 2
(mindestens 720000 IE/kg)Therapie bestimmten, selektionierten Patienten (guter
Allgemeinzustand, keine vorherige systemische Therapie, jüngeres Alter) vorbehalten sein
sollte.
Therapieevaluation: Lindsey et al 2000 weisen darauf hin, das ein Ansprechen bereits nach
dem ersten Zyklus hochdosiertem Interleukin 2 Bolus festgestellt werden kann. Patienten, die
auch nach dem zweiten Zyklus kein Ansprechen zeigen, profitieren nicht von der weiteren
Therapie. Somit sollte bereits nach dem ersten Zyklus eine Kontrolle der messbaren
Tumorparameter erfolgen. Sollte spätestens nach dem 2. Zyklus kein Ansprechen zu
verzeichnen sein, ist die Therapie abzubrechen.
9.
Studienextraktionsbögen
siehe Anhang
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
20
10.
Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe
-
Als Referenztherapie ist die Monotherapie mit Dacarbazin anzusehen.
-
Daten für Interleukin-2 in niedriger Dosierung, die einen therapeutischen Einsatz
rechtfertigen bzw. nahe legen, liegen nicht vor. Die Ansprechraten liegen bei 3 – 7% (CR
+ PR) bei einem Gesamtüberleben von 7 – 9 Monaten in der Monotherapie (siehe auch
Tabelle 8 unten)
-
Hochdosiertes Interleukin 2 kann bei selektionierten Patienten ohne vorangegangene
systemische Immuntherapie mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1), normaler LDH
und fehlender viszeraler Metastasierung (Ausnahme Lungenmetastasen) (Stadium
M1A+B) als therapeutische Option erwogen werden.
-
Eine Therapieevaluation sollte auch wegen der zu erwartenden Toxizität bereits nach
dem ersten Zyklus erfolgen. Bei fehlendem Ansprechen nach dem zweiten Zyklus sollte
die Therapie abgebrochen werden.
- Interleukin 2 in Kombination mit Chemotherapieregimen wird nicht empfohlen.
- Ausreichende Daten zur Beurteilung des Effektes von IL-2 nach vorangegangener
Chemotherapie liegen nicht vor.
- Bei vorangegangener systemischer Immuntherapie wurden nur schlechte Ansprechraten
auf die Therapie mit IL-2 beobachtet.
Tabelle 9: Ansprechraten und Gesamtüberleben nach IL-2 Therapieeinsatz
IL-2 s.c.
IL-2 mono s.c. IL-2 i.v. HD (mit
IL-2 mono HD i.v.
Chemotherapie)
CR
1 – 5%
1 – 5%
3,3 – 7,3%
5 – 6,6%
2%
8,8 – 48%
8,2 - 15%
+ CT 4 – 10,9%
PR
2%
+ CT 29 – 34,3%
OS
7,1 – 8,2 Mo.
7,1 – 8,2 Mo. 9 – 25,8 Mo.
X1
+ CT 12 – 19 Mo.
CT: in Kombination mit Chemotherapie
X1: Overall survival Daten nicht angegeben. Patienten in stabiler Remission für > 148 Monate
berichtet.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
21
11.
Bemerkungen/offene Fragen zur Diskussion in der Expertengruppe
12.
Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss)
12.1
Off-Label-Indikation /Anwendungsgebiet
Systemische Anwendung von Interleukin-2 beim metastasierten malignen Melanom
12.2
Angabe des Behandlungsziels
Erreichen einer anhaltenden Remission.
12.3 . Welche Wirkstoffe sind für die entsprechende Indikation zugelassen?
Für die nachfolgend genannten Substanzen liegen keine Daten bezüglich eines
Überlebensvorteils im Vergleich zu supportive care vor. Es gibt keine etablierte
Standardtherapie. Dacarbazin ist lediglich als Referenztherapie anzusehen.
Dacarbazin
Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet in der Fachinformation zu Detimedac®:
„ … zur Behandlung des metastasierten, malignen Melanoms“
(Stand 11.07.2006)
Lomustin
Das zugelassene Anwendungsgebiet lautet in der Fachinformation zu Cecenuin®
Kombinationstherapie
– zur krankheitslindernden (palliativen) Therapie
von Hirntumoren und Hirnmetastasen anderer Tumoren,
– bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin,
wenn die etablierten Chemotherapieschemata
nicht mehr wirken,
– bei bösartigen Tumorerkrankungen der
Haut (metastasierte, maligne Melanome)
sowie
– bei Lungentumor (kleinzelliges Bronchialkarzinom
(Stand: September 2007)
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
22
Vindesinsulfat
Das zugelassene anwendungsgebiet für Vindesinsulfat lautet gemäß AMIS für Eldisine®:
Dieses Arzneimittel hat sich als Monosubstanz bzw. in Kombination mit anderen
onkolytisch wirksamen Präparaten bei der Behandlung folgender Erkrankungen als
wirksam erwiesen:
Akute lymphatische Leukämie
Blastenschub bei chronisch myeloischer Leukämie
Maligne Lymphome
Maligne Melanome
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Eindeutiges Ansprechen wurde auch bei folgenden Erkrankungen erzielt, jedoch liegen
hierfür erst geringere Erfahrungen vor:
Maligne Tumore der Brustdrüse
Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
In Einzelfällen wurde ein eindeutiges Ansprechen auch beobachtet bei:
Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Breiches, Hodenkarzinom.
(Stand 20.01.2003; AMIS-Recherche vom 07.02.2008)
CISPLATIN 2
vorwiegend in Kombination mit weiteren zytostatisch wirksamen Substanzen
12.4
Nennung der speziellen Patientengruppe (z. B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt,
Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.)
Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1), keine vorherige systemische
Therapie, keine vorangegangene Immuntherapie, normale LDH, Stadium M1A und M1B
(pulmonale Metastasen).
Stadieneinteilung:
M1a - Haut-/Fettgewebs-/juxtaregionale LK-Met.
M1b - Lungen-Met.
12.5
Ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen
Patienten, die die vorgenannten Kriterien nicht erfüllen.
12.6
Dosierung (z. B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand
usw.)
Einsatz nur als Monotherapie.
Die geplante Dosierung zu Beginn der Therapie sollte bei 1,8 Mio IU/kg Körpergewicht
(entsprechend der FDA Zulassung) liegen.
2
Eine Zulassung für die Anwendung bei Melanomen besteht für „Cisplatin Lederle 10“ und „Cisplatin
Lederle 50“. Derzeit ist das Arzneimittel im Handel nicht erhältlich.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
23
12.7
Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen
Nach Ansprechen (s.u.). Maximal wurden in den Studien 6 Therapiezyklen appliziert.
12.8
Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden?
-
Eine Therapieevaluation sollte auch wegen der zu erwartenden Toxizität bereits nach
dem ersten Zyklus erfolgen. Bei fehlendem Ansprechen nach dem zweiten Zyklus sollte
die Therapie abgebrochen werden.
-
12.9
Abbruch bei intolerablen Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation
hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind
Entfällt
12.10 Weitere Besonderheiten
Da es sich um eine hochtoxische Therapie handelt ist diese unter stationären
Bedingungen unter der Leitung eines in der systemischen Therapie erfahrenen
Internisten mit dem Schwerpunkt Hämatologie/internistische Onkologie durchzuführen.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass eine Lebensverlängerung nicht belegt und
die Behandlung mit erheblichen Nebenwirkungen belastet ist.
/OLU-aufbereitungen/IL-2-Melanom
24
13.
Literaturverzeichnis
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