Fachinformation Zhibituo® Monacolinegehalt: 3 mg pro Gramm

Fachinformation
Zhibituo®
Produktbezeichnung:
Zhibituo®
Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht in der BRD (lt. AMG):
Zulassung in China unter der Bezeichnungs Chuan-Wei-Yao-Fa (1995) 017;
Genehmigung: Chuan-Wei-Yao-Zhun-Zi
(94)-10698 vom 28.01.1995; Verschreibungspflicht (BRD) gemäß § 73 Abs. 3.
Zusammensetzung:
Innerhalb produktionsbedingter Schwankungsbreiten (± 15%) beträgt der Monacolinegehalt des Produkts 3 mg pro g
Reismehl (= 1.05 mg pro Tablette).
sonstige Inhaltsstoffe: Kohlenhydrate ca.
25%; Gesamteiweiß ca. 14%; Gesamtfettanteil ca. 5.4% (darunter Ölsäure,
Linolsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure
und Linolensäure); Anteil von Fetten am
Gesamtfettanteil beträgt für gesättigte
Fettsäuren ca. 81%, für einfach ungesättigte Fettsäuren ca. 11% und für mehrfach ungesättigte Fettsäuren ca. 8%; freie
Aminosäuren (7-8 mg/kg Reismehl);
Farbpigmente (ca. 0.3%).
Stoff-/Indikationsgruppe:
kompetitive 3-Hydroxy-3-methylglutarylCoenzym A (HMG-CoA) Reduktase
Hemmer (Monacoline sind Lipidsenker)
Arzneiliche Bestandteile:
Monacoline, davon Monacolin K mit 8590% (Verhältnis der Hydroxysäureform
zur Laktonform 3:2 bis 2:1); sowie
andere Monacoline (Monacolin L als Hydroxysäure u. Lakton, Methylester von
Monacolin L), Dehydromonacolin K (Hydroxysäure u. Lakton) und Methylester
des Monacolin K.
sonstige Bestandteile (Richtwerte,
chargen- u. produktionsabhängig):
- Wasser/Feuchtigkeit: ~4%
- Gesamtfett: 5-6%
- Stärke: ~25%
- Kohlenhydrate: 25%
- ungesättigte Fettsäuren: ~1%
Das Produkt ist bis zur unteren Nachweisgrenze citrininfrei (HPLC < 20 ppb)
Anwendungsgebiete nach hochschulmedizinischer Indikation:
Behandlung der Blutfettwerte im Serum:
Senkung von Gesamtcholesterin (TC),
Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin
(LDL), Triglyzeriden (TG), Apolipoprotein B100 (Apo-B100) und Lipoprotein(a)
(Lp(a)). Steigerung von High-DensityLipoprotein-Cholesterin (HDL) und Apolipoprotein A1 (Apo-A1).
Monacolinegehalt: 3 mg pro Gramm Reismehl
Anwendungsgebiete nach TCM:
Zur Förderung des Blutkreislaufes und
Ableitung der Blutstauung. Für erhöhte
Blutfettwerte und Arteriosklerose und
davon verursachten Kopfschmerzen,
Schwindel, Brustbeklemmung, Brustschmerzen, dunkelrote und belegte Zunge, usw.
Hinweis: Vor Beginn einer blutfettregulierenden Therapie mit rotem Reismehl
sollten andere Grunderkrankungen, die
zu einer Fettstoffwechselstörung führen
können, ebenfalls ausführlich diagnostiziert werden.
Empfohlenes Labor:
Bei Indikationsstellung zur Behandlung
einer Hypercholestereinämie:
TC, TG, HDL, LDL.
LDL (mg/100 ml) kann nach der Friedewald-Formel berechnet werden, sofern
TG < 400 mg/dl beträgt:
LDL (mg/dl) = TC - TG/5 - HDL
LDL (mmol/l) = TC - TG/2,2 - HDL
Therapeutische Zielwerte:
Folgende Serumwerte für TC, TG, LDL
und HDL werden als Zielwerte (in Abhängigkeit vom Geschlecht) gemäß New
Guidelines (AT III-Report) definiert.
Wert
mmol/l
mg/dl
TC:
Ideal
grenzw.
erhöht
< 5.18
5.18-6.19
$ 6.20
< 200
200-239
$ 240
TG
ideal
grenzw.
erhöht
stark erh.
< 2.26
2.26-2.24
2.26-5.63
$ 5.64
< 150
150-199
200-499
$ 500
LDL
ideal
fast ideal
grenzw.
erhöht
stark erh.
< 2.59
2.59-2.34
3.35-4.11
4.12-4.89
$ 4.90
< 100
100-129
130-159
160-189
$ 190
HDL
Ideal
grenzw.
zu niedrig
$ 1.55
1.06-1.52
< 1.03
$ 60
41-59
< 40
grenzw. = grenzwertig
Gegenanzeigen:
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Monacolinen oder Produkten, die
auf Monascus purpureus-Went Fermentation beruhen.
Aktive Lebererkrankung und nicht abgeklärte erhöhte, persistierende Transami-
nasenwerte, Cholestase und Myopathien.
Zhibituo® sollte bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem
Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Bei der seltenen homozytogen familiären
Hypercholesterinämie fehlen zelluläre
LDL-Rezeptoren. In diesem Fall ist die zu
erwartende Wirkung eines HMG-CoAReduktase Inhibitors geringer. Klinische
Erfahrungen mit Zhibituo® liegen bei
diesem Grundleiden nicht vor.
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit:
Bei Schwangerschaft ist die Gabe von
Zhibituo® kontraindiziert. Es liegen bei
verwandten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren einige Berichte über das Auftreten von angeborenen Missbildungen
bei Kindern, deren Mütter während der
Schwangerschaft diese Mittel einnahmen, vor. Für Zhibituo® liegen bis heute keine solchen Hinweise vor.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte
Zhibituo® nur dann angewendet werden, wenn geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen eingeleitet wurden.
Bei Kinderwunsch sollte Zhibituo® abgesetzt werden.
Obwohl bisher Berichte über verwandte
HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren vorliegen, die nur in sehr geringer Menge in
die Muttermilch übertreten, sollte aus Sicherheitsgründen Zhibituo® während
der Stillzeit nicht eingenommen werden.
Kinder:
Die Sicherheit der Anwendung und
Wirksamkeit von Zhibituo® bei Kindern
und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht belegt bzw. untersucht worden.
Nebenwirkungen:
Im Rahmen bisher bekannter klinischer
Studien aus dem chinesischen Sprachraum musste von Patienten, die Zhibituo® zur Behandlung von Fettleber,
Hypercholesterinämie oder begleitend
zur Gewichtsreduktion in einer Menge
von 3.15 g (9 Tabletten bzw. 3-3-3) pro
Tag einnahmen, in keinem Fall die Therapie vorzeitig abgebrochen werden.
Auf der Basis von Studien, die insgesamt
833 Patienten mit einfacher Hyperlipidämie und 2.195 Patienten mit durch
KHK, Hypertonus, Diabetes mellitus oder
nephrotischem Syndrom verkomplizierter Hyperlipidämie umfassen, in bei einfacher Hyperlipidämie in 0.8% der Fälle
und bei verkomplizierter Hyperlipidämie
in 2.7% der Fälle unerwünschte Wirkun-
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Zhibituo®
gen auf. In der Mehrzahl der Fälle wurde
über Völlegefühl im Bereich des (Ober-)
bauches und Magens wie saurem Aufstossen, Sodbrennen oder Übelkeit geklagt. Diese Beschwerden sind häufig auf
die Einnahme von Zhibituo® auf nüchternen Magen zurückzuführen und können durch Umstellung der Einnahme
nach einer (Zwischen-)Mahlzeit und Zufuhr ausreichender Trinkmengen behoben werden.
0,5% der Patienten klagten in klinischen
Studien über Magenschmerzen, jeweils
0,3% über Blähungen, Müdigkeit, Benommenheit oder Schwindelgefühle. Die
Nebenwirkungen waren nach Therapieende rückbildungsfähig. Über pathologische Befunde routinemäßiger Blut- und
Urinparameter bzw. Leber- und Nierenwerte sowie EKG-Veränderungen wurde
bisher in den klinischen Studien nichts
bekannt. Auch wurden bisher keine Anzeichen einer Rhabdomyolyse gefunden.
Bei deutlich erhöhter Dosis kann es aufgrund des Anteils roter Farbpigmente in
Zhibituo® zu einer leichten Rotfärbung
des Stuhls kommen. Dies wird gelegentlich als Darmblutung fehlinterpretiert, da
bereits geringe Pigmentmengen färbend
wirken können. Diese ggf. mit bloßem
Auge erkennbare Stuhlverfärbung verschwindet 2-3 Tage nach Absetzen des
Mittels oder bei Dosisreduktion auf natürlichem Wege.
Ein Übertreten der Pigmente aus dem
Darm in das Körpergewebe oder in das
Serum ist nicht bekannt. Im Tierversuch
konnte keine renale Ausscheidung von
Farbpigmenten im Urin von mit rotem
Reismehl gefütterten Tiere gefunden
werden.
Warnhinweise:
keine
Inkompatibilitäten:
keine bekannt
Dosierung:
Die tägliche Einnahmemenge von Zhibituo® ist gewichtsabhängig. In China
werden Dosierungen von 3-4 Gramm
pro Tag, verteilt auf 2-3 Einzeldosen,
verabreicht. Dies entspricht einer Monacolinmenge von ca. 10 mg/d. Eine blutfettregulierende ist bei dieser Dosierung
in chinesischen Studien in folgendem
Umfang dokumentiert worden: Senkung
des Gesamtcholesterin um 17-39%, der
Triglyzeride um 12-57% und des LDLCholesterins um15-54% sowie eine Anhebung des HDL-Cholesterins um 1075%. Eine Senkung des VLDL-Cholesterins wurde in einer Studie (-52%) doku-
Monacolinegehalt: 3 mg pro Gramm Reismehl
mentiert. LDL-assoziiertes Apolipoprotein
B100 wurde um bis zu 11% gesenkt,
HDL-assoziiertes Apolipoprotein A1 um
bis zu 30% gesteigert.
Inwieweit bei europäischen Patienten
eine Anpassung der täglichen Dosis erfolgen muss, ist individuell nach Kontrolle der Zielparameter (TC, TG, LDL,
HDL) festzulegen.
Art/Dauer der Einnahme:
Zhibituo® Tabletten nimmt man oral mit
reichlich Flüssigkeit üblicherweise nach
dem Frühstück und dann im Abstand
von 3-4 Stunden ein. Zur Hypercholesterinämiebehandlung reichen 3 Tagesdosen aus. Es kann auch eine zweimal tägliche Einnahme (eine Dosis nach dem
Abendessen) versucht werden.
Abhängig von der individuellen Verträglichkeit des Produktes und dem klinischen Bild der zu behandelnden Symptomatik kann das Produkt zeitlich uneingeschränkt eingenommen werden.
Zhibituo® kann jederzeit ohne vorherige
Dosisreduktion abgesetzt werden.
Regelmäßig zu kontrollierende Serumparameter:
Bei längerfristiger Einnahme sind die
Blutfettwerte (TC, TG, LDL, HDL) in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren.
Desweiteren empfiehlt es sich, die Lebertransaminasen (ALT, AST), Creatinkinase
und Kreatinin im Serum zu bestimmen.
Die Untersuchungen können anfangs
zweiwöchentlich, ab Ende des 1. Behandlungsmonats auch vierwöchentlich
und bei unauffälligem Befund auch in
größerem zeitlichen Abstand erfolgen.
Dieser ist vom behandelnden Arzt in Absprache mit dem Patienten individuell
festzulegen. Bei Typ 2-Diabetikern führt
Zhibituo® zur Reduktion des HbA1c sowie des Nüchtern- und postprandialen
Blutzuckerwertes. Eine erhöhte Blutviskosität wird verringert, die Blutgerinnungsfähigkeit bleibt davon jedoch unberührt.
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften:
Die blutfettregulierenden Komponenten
des dem Produkt zugrundeliegenden monacolinhaltigen roten Reismehls (chin.
Hong Qu) bestehen in der Hauptsache
aus Monacolin K als Hydroxysäure und
Lakton (85-90%).
Monacolin K ist eine lipophile, schwache
Säure, deren Resorption im Gastrointestinaltrakt im Tierversuch mit einer Effektivität von 82-100% stattfindet. Es weist
eine Plasmaproteinbindung von 96% auf
und reichert sich in der Leber an.
Monacolin K ist die bereits aktive Form
des HMG-CoA-Reduktase Inhibitors mit
offenbar überwiegender zentraler Wirkung in der Leber und geringer Wirkung
auf die Cholesterinsynthese in der Peripherie.
Der Abbau der Hydroxysäure der Monacoline verläuft nach bisheriger Kenntnis
offenbar unabhängig vom Cytochromp450-Enzym CYP3A4. Dies dürfte auch
die sehr gute Verträglichkeit erklären.
Die Stoffwechselwege und die lipidregulierende Bedeutung der anderen Monacoline im roten Reismehl (u.a. Monacolin L, Dihydromonacolin K, Dehydromonacolin K) sind aber bis heute noch
nicht vollständig erklärt.
Eine mögliche Toxizität monacolinhaltigen roten Reismehls könnte auf zwei
Hauptbereichen der Zubereitung beruhen: den Farbpigmenten und den Monacolinen.
Im Zellkultur- und Tierversuch zeigten
sich die Farbpigmente (rot-gelblich: Ankaflavin und Monascin; rot-orange: Monascorubrin und Rubropunctatin; purpurfarben: Rubropunctamin; violett: Monascorubramin) in sehr hohen Dosen
weder als kanzerogen noch als toxisch.
In einer klinischen Studie, in der 101 Patienten über 8 Wochen täglich 24 mg
rotes Reismehl erhielten, fand sich kein
Fall von Nebenwirkungen. Die blutfettregulierende Wirkung war nicht besser
als bei einer täglichen Dosis von 9,6 mg
Monacoline.
Wechselwirkungen:
Wegen fehlenden Wissens über die Stoffwechselwege einiger Monacolinen werden folgende Empfehlungen in Bezug auf
alle Substanzen gegeben, die möglicherweise einen Einfluss auf den Metabolismus der Monacoline haben könnten.
Substanzen, die Cyto-chrom P450-Enzyme beeinträchtigen können, sollten nicht
gemeinsam mit Zhibituo® eingenommen
werden. In diesem Zusammenhang ist
vor allem ...
a) auf Substrate
(Cisaprid, Cyclosporin, Clarithromycin,
Erythromycin, Indinavir, Lovastatin,
Midazolam, Ondasetron, Terfenadin)
b) auf Hemmstoffe
(Azole: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol; Makrolide: Clarithromycin,
Erythromycin; sonstige: Cimetidin, Mibefradil)
c) auf Induktoren
(Rifampicin, Barbiturate, Carbamazepin,
Phenytoin, Dexamethason)
... des Cytochrom P450-Enzyms CYP3A4 hinzuweisen.
Fachinformation
Zhibituo®
Monacolinegehalt: 3 mg pro Gramm Reismehl
Auch Grapefruitsaft (CYP3A4-Hemmer)
bzw. aus Grapefruit hergestellte Produkte sowie Johanniskraut (CYP3A4-Induktor) sollten ebenfalls während der Einnahme von Zhibituo® nicht eingenommen werden.
Alkohol sollte nicht gemeinsam mit rotem Reismehl eingenommen werden, da
er leberbelastend wirkt. Bisher ist aber
ein schädlicher Einfluss von Alkohol auf
die Leberfunktion unter Gabe von rotem
Reismehl weder bestätigt noch ausgeschlossen worden.
Pharmakologie:
Hauptanteil der Monacolinfraktion im
roten Reismehl ist Monacolin K (Hydroxysäure und Laktonform) mit einem Volumenanteil von 85-90%.
Als weitere Monacolinfraktionen finden
sich in unterschiedlichen prozentualen
Anteilen hydroxylierte Säuren und Laktonformen von Monacolin L, von Dihydromonacolin K sowie Methylester von
Monacolin L und K.
Pharmakokinetische Untersuchungen der
einzelnen im rotem Reismehl befindlichen Monacolinfraktionen liegen bisher nicht vor. Aufgrund der starken
Ähnlichkeit der Hydroxysäureform von
Monacolin K mit Pravastatin wird bisher
von einer analogen Elimination (70-80%
per Fäzes, 20% renal) der Hydroxysäureformen ausgegangen.
Dauer der Haltbarkeit, Hinweiset:
2 Jahr ungeöffnet; Packung vor Feuchtigkeit schützen, dunkel und trocken lagern
Darreichungsform:
Tabletten (350 mg); Filmverpackung mit
4 x 12 Tabletten pro Schachtel; übliche
Tagesdosis (3-3-3 Tabletten)
Stand der Information: Sept. 2002
Monacoline-Analytik:
Gemeinschaftslabor für Biochemische,
Toxikologische u. Umweltmed. Analytik,
Postfach 1169, D-69493 Hirschberg
(www.GBU-net.de)
Citrinin-/Lebensmittelanalytik:
Institut für Geschmacksforschung, Dekan-Lais-Str.9, D-55129 Mainz (www.
arotop. de)
Hersteller (China):
Pharmazeutische Fabrik Di‘ao Jiuhong
Gaoming-Oststr. 16, Bezirk Gaoxin,
610041 Chengdu, China
Tel. (+28)-85160977; www.diao.com
Vertrieb (Europa):
Monascus Science and Technology
Development Company of Chengdu.
Trnavska 80, SK-82102 Bratislava
Tel. 0180-5445179-99
www.monascus.info