Insulinresistenz in der normalen und diabetischen Schwangerschaft
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Diplomarbeit Insulinresistenz in der normalen und diabetischen Schwangerschaft eingereicht von Michaela Lechner Mat.Nr.: 0211358 zur Erlangung des akademischen Grades Doktorin der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe unter der Anleitung von Ao. Univ.-Prof. Dr. phil. Gernot Desoye Mag. Dr. Ursula Hiden Graz, am 28.05.2009 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am 28.05.2009 Unterschrift I Danksagungen Ich habe diese Arbeit am Institut für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Graz unter der Anleitung von Ao. Univ.-Prof. Dr. phil. Gernot Desoye angefertigt. Ihnen gilt mein besonderer Dank für die Überlassung des Themas, die Betreuung und Anleitung der Diplomarbeit und für die stete Diskussionsbereitschaft. Sie haben mich immer wieder mit wertvollen Ratschlägen für das Gelingen meiner Arbeit versorgt. Ein herzliches Dankeschön an Frau Mag. Dr. Ursula Hiden für die etlichen Stunden Korrekturlesen und der gewissenhaften Überarbeitung meiner Diplomarbeit. Auch möchte ich mich bei meinen zukünftigen Schwiegereltern Christina und Robert Fritzer sowie bei meinen Freundinnen Barbara Königshofer und Sarah Rinnhofer bedanken, die mich tatkräftig unterstützt haben, mich stets aufbauten und für die erforderliche Abwechslung sorgten. Des Weiteren möchte ich mich bei meinen Eltern, Christine und Josef Lechner, für die finanzielle Unterstützung bedanken, ohne die das Humanmedizinstudium niemals möglich gewesen wäre. Nicht in Vergessenheit geraten sollten meine Großeltern, Mühltaler Christine und Michael, bei denen ich aufgewachsen bin und die mein Studienende leider nicht mehr miterleben können. Ich vermisse euch sehr. Zuletzt geht mein ganz persönliches Dankeschön an meinen Verlobten, Andreas Fritzer, der meine zwischenzeitlich schlechten Launen und überstrapazierten II Nerven ertragen musste und diese auch Bestens und komplikationslos überstanden hat. Er hat mir mit seinem Fachwissen, seiner konstruktiven Kritik und seinen Ideen immer wieder die nötige Motivation gegeben. Und darum möchte ich dir meine Diplomarbeit widmen. III Zusammenfassung Die Prävalenz der Adipositas hat in den letzten Jahrzehnten enorm zugenommen. Sie stellt eine ernst zu nehmende Bedrohung für die gesamte Bevölkerung dar. Von Übergewicht spricht man ab einem Body-Mass-Index (BMI) von 25 kg/m2 und von Adipositas ab einem BMI von 30 kg/m2. In den letzten Jahrzehnten ist auch die Prävalenz des Gestationsdiabetes mellitus (GDM) angestiegen. Der Anstieg steht in positiver Korrelation mit der Zunahme der Prävalenz von Adipositas. GDM ist als eine erstmals während der Schwangerschaft (SS) aufgetretene oder diagnostizierte Glukosetoleranzstörung definiert. Die Diagnosestellung ist mit einem gezielten Screening, einschließlich des oralen Glukosetoleranztests (oGTT), möglich. Adipositas und GDM gemeinsam ist die Insulinresistenz, eine verminderte biologische Wirkung des Hormons Insulin auf die Zellen des menschlichen Körpers. Diese führt zu Stoffwechselstörungen, hormonellen Veränderungen und immunologischen Reaktionen, und ist daher von großem Interesse im Hinblick auf die Forschung. Im Körper kommt es während der SS zu multiplen Veränderungen. Die werdende Mutter entwickelt mit zunehmender SS eine physiologische Insulinresistenz, die bei einigen Frauen zu GDM führt. Lange Zeit wurden hierfür die SS-Hormone, wie Progesteron, die Östrogene, Prolaktin, humanes Plazentalaktogen (hPL) und noch andere verantwortlich gemacht, jedoch zeigte sich, dass auch andere bioaktive Mediatoren Einfluss auf diese Veränderungen nehmen. Das Fettgewebe galt ursprünglich als Energiespeicherdepot. Es wurde jedoch festgestellt, dass das Fettgewebe ein in hohem Grade endokrin aktives Organ ist, das eine Reihe von Hormonen sezerniert, wie zum Beispiel die Adipozytokine und auch andere, die einen Einfluss auf den Energie- und Glukosemetabolismus und die Insulinsensitivität haben. Die aktuellen Kenntnisse bezüglich der Wirkungen und Regulation der wichtigsten Adipozytokine werden in dieser Arbeit IV zusammengefasst und deren Zusammenhang mit Adipositas, GDM und Insulinresistenz diskutiert. Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine internationale Literaturzusammenfassung im Zeitraum von 1967 bis Januar 2009. Die Recherche erfolgte in der internationalen Datenbank PubMed. Es wurden 299 verwertbare Publikationen gefunden und evaluiert. V Abstract The prevalence of obesity increased in the last decades enormously. It represents a threat for the entire population, which should be taken seriously. An adult is classified as being overweight if the Body Mass Index (BMI) is more than or equal to 25 kg/m2 and obese if the BMI is more than or equal to 30 kg/m2. In the last decades also the prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM) ascended. The rise stands in positive correlation with the increase of the prevlance of obesity. GDM is defined as glucose intolerance with onset or first recognition during pregnancy. In order to place the diagnosis GDM, a purposeful screening, including oral glucose tolerance test (oGTT), is necessary. The insulin resistance, a decreased biological effect of the hormone insulin on the cells of the human body, is common to obesity and GDM. It leads to metabolic disturbances, hormonal changes and immunological reactions and is from there from large interest regarding the research. In the body myriads of changes during pregnancy proceed. The becoming mother develops a physiological insulin resistance with advancing pregnancy, which leads in some women to GDM. For a long time the pregnancy hormones progesterone, estrogenes, prolactin, human placental lactogen (hPL) and others were made responsible for this, however, it showed up that also different bioactive mediators take influence on these changes. The adipose tissue was originally considered as energy store depot. It was however stated that the adipose tissue is a highly active endocrine organ secreting a range of hormones like adipocytokines, which have an influence on energy and glucose metabolism, and insulin sensitivity. The current knowledge concerning effects and regulation of the most important adipocytokines is summarized in this diploma thesis and their association with obesity, GDM and insulin resistance is discussed. VI This thesis represents an international literature summary in the period from 1967 to January 2009. The search used international data base PubMed. 299 usable papers were found and evaluated. VII Inhaltsverzeichnis Danksagungen II Zusammenfassung IV Abstract VI Inhaltsverzeichnis VIII Abkürzungsverzeichnis XII Abbildungsverzeichnis XVII Tabellenverzeichnis XIX 1. Einleitung 1 2. Material und Methoden 3 3. Ergebnisse 5 3.1. Insulinresistenz 5 3.1.1. Insulin 5 3.1.1.1.Hauptaufgaben des Insulins 6 3.1.2. Struktur des Insulinrezeptors 7 3.1.3. Insulin-IGF signalisierendes System 8 3.1.4. Insulinsignaltransduktion 9 3.1.4.1. PI-3K-abhängiger Signalweg 11 3.1.4.2. MAPK-Kaskade 14 3.1.4.3. PI-3K-unabhängiger Signalweg 15 3.1.5. Insulinresistenz auf molekularer Ebene 16 3.1.5.1. Genetische Änderungen der Insulinsignalproteine 17 3.1.5.1.1. Insulinrezeptor 17 3.1.5.1.2. IRS-1 17 3.1.5.1.3. Andere IRS und PI-3K 18 VIII 3.1.5.2. Andere Modulatoren der Insulinsignaltransduktion 19 3.1.5.2.1. PPARγ 19 3.1.5.2.2. PC-1 20 3.1.5.2.3. Rad 20 3.1.5.3. Erworbene Faktoren 21 3.1.5.3.1. Hyperinsulinämie 22 3.1.5.3.2. Gegenregulatorische Hormone und adrenerges System 22 3.1.5.3.3. TNFα 22 3.1.5.3.4. Leptin 23 3.1.5.3.5. Glukose und andere Nährstoffe 26 3.1.5.3.6. PTPasen 27 3.1.5.4. Lektionen von Knockout Tiermodellen 28 3.1.6. Insulinresistenz auf physiologischer Ebene/klinisches Erscheinungsbild 30 3.1.6.1. Resistenz zum endogenen Insulin 30 3.1.6.2. Resistenz zum exogenen Insulin 31 3.1.6.3. Biochemische Marker 31 3.1.6.4. Klinisches Erscheinungsbild 32 3.1.6.4.1. Abnormer Glukosemetabolismus 32 3.1.6.4.2. Hautmanifestationen 32 3.1.6.4.3. Hyperandrogenismus und reproduktive Anomalien 34 3.1.6.4.4. Wachstum und Insulinresistenz 35 3.1.6.4.5. Muskuloskeletale Veränderungen 35 3.1.6.4.6. Fettgewebe 36 3.1.6.4.7. Autoimmunität 36 3.1.6.4.8. Metabolisches Syndrom 37 3.2. Gestationsdiabetes mellitus 38 3.2.1. Definition des GDM 38 3.2.2. Epidemiologie: Inzidenz und Prävalenz des GDM 38 3.2.3. Verhalten der Insulinresistenz in der normalen SS 40 3.2.4. Pathogenese des GDM 42 IX 3.2.5. Rolle des GDM 43 3.2.5.1. Komplikationen während der SS und Langzeitfolgen für Mutter und Kind 3.2.5.2. Frauen mit GDM in einer früheren SS 43 45 3.2.6. Diagnostische Kriterien und Screening des GDM 47 3.2.7. Therapie und Management des GDM 51 3.2.7.1. Ernährungsumstellung 51 3.2.7.1.1. VitD in Korrelation mit GDM 3.2.7.2. Körperliche Aktivität 53 55 3.2.7.3. Insulintherapie, Insulinanaloga und orale Antidiabetika 56 3.2.7.4. Geburtshilfliche Überwachung während der SS 59 3.2.7.5. Geburtshilfliche Überwachung unter der Geburt 3.2.7.6. Nachsorge von Mutter und Kind 3.3. Insulinresistenz bei Neugeborenen 59 60 62 3.3.1. Hypoglykämie und fetale Erythroblastose aufgrund von Rhesusinkompatibilität 62 3.3.2. Persistierende hyperinsulinämische Hypoglykämie der Kleinkinder 64 3.4. Spezifische Hormone bzw. Mediatoren, die Einfluss auf die Insulinresistenz sowohl in der normalen als auch in der diabetischen SS nehmen 68 3.4.1. Schwangerschaftshormone 68 3.4.1.1. Progesteron 68 3.4.1.2. Östrogene - 17β-Östradiol 72 3.4.1.3. Prolaktin 74 3.4.1.4. humanes Plazentalaktogen 75 3.4.2. Adipozytokine 76 3.4.2.1. Leptin 77 3.4.2.2. Adiponektin 80 3.4.2.3. TNFα 81 3.4.2.4. IL-6 84 X 3.4.2.5. Resistin 85 3.4.2.6. Visfatin 87 3.4.2.7. Retinol-bindendes-Protein 4 88 3.4.2.8. Chemerin 90 3.4.3. Adrenomedullin 92 4. Diskussion 93 5. Literaturverzeichnis 98 Curriculum Vitae XI Abkürzungsverzeichnis Abb. Abbildung ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists ADA American Diabetes Association AK Antikörper Akt = Proteinkinase B (PKB) AMP Adenosinmonophosphat AS Aminosäure BMI Body-Mass-Index BZSM Blutzuckerselbstmessung Ca2+ Kalzium CMKLR Chemokin-like receptor CRH Corticotropin-Releasing-Hormon DAG Diacylglycerin DDG Deutsche Diabetes Gesellschaft DGKS/KP diplomierte/r Gesundheits- und Krankenschwester/Krankenpfleger diPHHI diffuse Form der PHHI DM Diabetes mellitus T2D Typ 2 Diabetes mellitus EASD European Association for the study of Diabetes EGFR Epidermal growth factor receptor EM Erstmanifestation ERK Extrazelluläre Signal regulierende Kinase FFS freie Fettsäuren FGFR Fibroblast growth factor receptor XII foPHHI fokale Form der PHHI FSH Follikel-stimulierendes Hormon GCK Glukokinase GCT Glukose-challenge-test GDM Gestationsdiabetes mellitus GFA Glutamin-Fruktose-1,6- diphosphat-amidotransferase GH Growth Hormone GLUD Glutamatdehydrogenase GLUT4 Glukosetransporter 4 Grb-2 Growth factor receptor bound 2 GSK-3 Glykogen-Synthase-Kinase 3 GTP Guanosintriphosphat HAART hoch aktive antiretrovirale Therapie HAPO Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome HDL High-Density-Lipoprotein HIV humanes Immundefizienz-Virus hPL humanes Plazentalaktogen HWI Harnwegsinfekt HWZ Halbwertszeit IGF Insulin-like growth factor IGF-R Insulin-like growth factor receptor IgG Immunglobulin G IGT Impaired glucose tolerance IL Interleukin IL-R Interleukin-Rezeptor IRR Insulin receptor-related receptor IR Insulinrezeptor XIII IRS Insulinrezeptorsubstrat i.v. intravenöse ivGTT intravenöser Glukosetoleranztest JAK2 Januskinase 2 kDa kiloDalton KHK Koronare Herzkrankheit LADA Latent autoimmune diabetes with onset in adults LAR Leukozyten-Antigen-Related LH luteinisierendes Hormon LPL Lipoproteinlipase MAPK Mitogen-aktivierte Proteinkinase M6P Mannose-6-Phosphat M6PR Mannose-6-Phosphat Rezeptor mRNA messenger RNA NDDG National Diabetes Data Group NNR Nebennierenrinde NO Stickoxid NPH neutrales Protamin Hagedorn NPY Neuropeptid Y OB-RA,B,C,D,E Isoformen des Leptinrezeptors OB-RL lange Form des Leptinrezeptors (=OB-RB) oGTT oraler Glukosetoleranztest 25-[OH] D Hydroxyvitamin 1,25-[OH] D 1,25-Dihydroxycholecalciferol OP Operation PC-1 Plasmazelldifferenzierungsfaktor PCOS Polyzystisches Ovarsyndrom/Syndrom der polyzystischen XIV Ovarien PEP-CK Phosphoenolpyruvat Carboxykinase PDK Phospholipid-abhängige Kinase PgR Progesteronrezeptor PH Pleckstrin Homologie PHHI persitent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy PKB Proteinkinase B (= Akt) PKC Proteinkinase C PIP2 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat PIP3 Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat PPARγ Peroxisomen-Proliferator aktivierter Rezeptor PTB Domäne Phosphotyrosin bindende Domäme PTPase Proteintyrosinphosphatase Rad Ras in Assoziation mit DM RBP4 Retinol-bindendes Protein 4 Rez. rezidivierend Rh Rhesus RNA Ribonukleinsäure SH Src Homologie SHC Src-homology-collagen SOCS Suppressors of cytokine signalling SOS son-of sevenless protein SS Schwangerschaft SSW Schwangerschaftswoche STAT Signaltransduktor und –aktivator der Transkription SUR Sulfonylharnstoffrezeptor Tab. Tabelle XV THV Taille-Hüft-Verhältnis TNFα Tumornekrosefaktor α TNF-R Tumornekrosefaktor-Rezeptor TRH Thyreotropin-Releasing-Hormone UDP-GlcNAc UDP-N-Acetylglukosamin VitD Vitamin D VitD-R Vitamin D-Rezeptor WHO World Health Organization z. B. zum Beispiel XVI Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Proinsulin Abb. 2: Schematische Darstellung der Insulinrezeptorstruktur Abb. 3: Bindungsaffinitäten der Rezeptoren aus der IR-IGF-Familie Abb. 4: Aufbau der IRS-Proteine mit PH-Domäne und PTB-Domäne Abb. 5: Insulin-abhängige Aktivierung der PI-3K, die über PDK, Akt und Isoformen der PKC aktiviert wird Abb. 6: Aktivierung von Akt durch PIP3 Abb. 7: Insulinsignaltransduktion Abb. 8: Stimulierung des Glukosetransports unabhängig von der PI-3K Abb. 9: Multiple Mechanismen, die für eine Down-Regulation der Insulinsignalweiterleitung verantwortlich sein können Abb. 10: Verminderung von TNFα bei der Reduktion von Körpergewicht Abb. 11: Leptinrezeptorsignaltransduktion Abb. 12: SOCS-Proteine im Zusammenhang mit der Insulinsignaltransduktion Abb. 13: Typische Hautmanifestationen der Akanthosis nigricans Abb. 14: Histologisches Bild von Akanthosis nigricans Abb. 15: Mögliche Mechanismen zur Pathogenese von Akanthosis nigricans Abb. 16: Zunahme der Prävalenz von GDM in den letzten Jahren in allen ethnischen Gruppen Abb. 17: Verhältnis Insulinsensitivität zur Insulinsekretion bei gesunden Frauen und Frauen mit GDM während des 3. Trimesters und nach der SS Abb. 18: Mütterliche Plasmakonzentrationen von 25-[OH] D in der SS bei 57 GDM Fällen und 114 Kontrollen Abb. 19: Insel eines Kindes mit Normoglykämie Abb. 20: Fokal abnorme Inselzellen XVII Abb. 21: Diffuse Hyperinsulinämie Abb. 22: Progesteron Abb. 23: Verteilung der Serumprogesteronkonzentration bei diabetischen Schwangeren im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz Abb. 24: Östradiol als das wirksamste Hormon der Frau Abb. 25: Serum-hPL-Konzentration bei normalen und diabetischen SS Abb. 26: Adipositas, Adipokine und Insulinresistenz Abb. 27: Schematische Darstellung des Leptinregulationssystems Abb. 28: Wirkungen von Adiponektin Abb. 29: RBP4 im Glukosemetabolismus Abb. 30: Rolle von Chemerin und CMKLR1 im Fettgewebe XVIII Tabellenverzeichnis Tab. 1: Gewichtsklassifikation des Erwachsenen anhand des BMI Tab. 2: Stoffwechselwirkungen von Insulin Tab. 3: Molekulare Mechanismen der Insulinresistenz Tab. 4: Frauen mit niedrigem Risikostatus für GDM Tab. 5: Frauen mit hohem Risikostatus für GDM Tab. 6: Verschiedene Empfehlungen für oGTT-Grenzwerte Tab. 7: aktuelle oGTT-Grenzwerte Tab. 8: Richtwerte für die BZSM Tab. 9: Wirkungseintritt, -gipfel und -dauer von NPH- und Normalinsulin Tab. 10: White-Klassifikation der diabetischen SS XIX 1. Einleitung Übergewicht und Adipositas stellen eine rapid wachsende Bedrohung für die Gesundheit in den Bevölkerungen dar. Als Adipositas bezeichnet man eine über das Normalmaß hinausgehende Vermehrung des Körperfetts. Adipositas liegt ab einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 kg/m2 vor. Sie wird in drei Schweregrade eingeteilt (2000): Kategorie BMI (kg/m2) Untergewicht < 18,5 Normalgewicht 18,5 – 24,9 Übergewicht 25 – 29,9 Adipositas Grad I 30 – 34,9 Adipositas Grad II 35 – 39,9 Adipositas Grad III (morbide Adipositas) ≥ 40 Tab. 1: Gewichtsklassifikation bei Erwachsenen anhand des BMI Die Inzidenz und Prävalenz der Adipositas hat in den letzten Jahrzehnten in allen Industriestaaten enorm zugenommen. Weltweit sind bereits mehr als 250 Millionen Personen adipös. Die Folge ist ein Anstieg der mit der Adipositas assoziierten Erkrankungen des metabolischen Syndroms. Die Hauptursachen für die Steigerung der Adipositas sind vor allem die Fehl- und Überernährung, als auch der Bewegungsmangel (Korner et al., 2005, Low et al., 2009). Die Überernährung mit der Folge von Adipositas führt zur Hyperinsulinämie, das in einer verminderten Expression der Insulinrezeptoren (IR) resultiert, und es zu einer verminderten Insulinwirkung kommt, das eine weitere Steigerung der Insulinsekretion erfordert. Schlussendlich kommt es zur Insulinresistenz, was bei weiterer Verschlechterung zu Typ 2 Diabetes mellitus (T2D) führt (Matthaei et al., 2000). 1 Weitere mit Adipositas im Zusammenhang stehende Folgeerkrankungen sind Koronare Herzkrankheit (KHK), Hypertonus, Fettstoffwechselstörungen, Fettleber, Cholelithiasis, Arteriosklerose, Gicht, degenerative Erkrankungen, Malignome, u.v.a.. Durch die Adipositas steigt auch das Operationsrisiko. Es kommt zu einer Verminderung der Beweglichkeit, und die Lebensqualität ist insgesamt eingeschränkt (Kiefer et al., 2001). In der SS und auch nach der Geburt treten bei Frauen mit Adipositas im Vergleich zu normalgewichtigen Frauen vermehrt Komplikationen auf. Als eine der häufigsten SS-Komplikationen sei hier der GDM genannt (Smith et al., 2008). Bei GDM handelt es sich um eine erstmals in der SS festgestellte Glukoseintoleranz. Bei den meisten Frauen mit GDM besteht eine β-ZellDysfunktion vor dem Hintergrund einer chronischen Insulinresistenz (Buchanan et al., 2007). In den letzten Jahrzehnten hat die Inzidenz des GDM in verschiedenen ethnischen Gruppen stetig zugenommen. Der Anstieg erfolgt unabhängig vom Alter der Patientinnen, steht aber im Gegensatz dazu in positiver Korrelation mit der Zunahme der Prävalenz von Adipositas und T2D (Ferrara, 2007). Der Schlüssel des Problems der steigenden Inzidenz sowohl von Adipositas als auch von GDM liegt in der Insulinresistenz. In der folgenden Arbeit fasse ich allgemein das Kapitel Insulinresistenz zusammen und stelle das Problem GDM auf endokriner und klinischer Ebene dar. 2 2. Material und Methoden Zum Thema Insulinresistenz in der normalen und diabetischen SS existiert eine umfangreiche wissenschaftliche Literatur, weshalb ich mich für die Verfassung dieser Arbeit dazu entschieden habe, als Methode die Literaturrecherche zu wählen. Anhand des Kapitels Nummer 14 „Insulinrezeptorsignalisierung und – regulation“ von White und des Kapitels Nummer 22 „Insulinresistenz bei Diabetes mellitus Typ 2“ von Yki-Järvinen aus dem Buch „Texbook of Diabetes I“ (edited by John C. Pckup and Gareth Williams) und dem Artikel „Gestationsdiabetes: aktuelle Aspekte in der Pathogenese und Behandlung“ von Tamas und Kerenyi habe ich mir als Ausgangspunkt eine gewisse Grundbasis geschaffen und darauf weiter aufgebaut. Auf Basis dieser Grundkenntnisse wurde die aktuell gebundene als auch elektronisch veröffentlichte Fachliteratur durch Eigenrecherche identifiziert, analysiert und bewertet. Recherchiert wurde in der internationalen Datenbank PubMed im Zeitrahmen von 1967 bis Januar 2009 und unter folgenden Stich- bzw. Suchworten wurden 299 verwertbare Artikel bzw. Studien gefunden und evaluiert: Insulin resistance, Insulin receptor, Insulin receptor substrate proteins, Insulin metabolism Phosphorylation, Insulin signal transduction, Insulin like growth factor 1and 2, Tyrosin phosphatases, Phosphatidyl-Inositol 3-Kinase, PPAR-γ, Rad, Caveolae, Protein Kinase C, Protein tyrosine phosphatases, TNF-α, Glucose Transporter 4, Acanthosis nigricans, Gestational diabetes mellitus, Diabetes mellitus Type 2, Glucose metabolism, Lipid metabolism, Glucose tolerance, Pregnancy, Obesity, Adipose tissue, Leptin, Incidence, Screening in gestational diabetes, Erythroblastosis fetalis, Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy, Hypoglycemia, Progesterone, Estrogenes, Prolactin, Placental Lactogen, Adiponectine, Interleukin-6, Resistin, Visfatin,Retinol-Binding-Protein 4, Chemerin Adrenomedullin; 3 Sämtliche Artikel mit mangelndem Informationsgehalt wurden verworfen. Die verwendete zitierte Sekundärliteratur wurde auf die Richtigkeit in der Originalfassung überprüft. Es sind Unmengen an wissenschaftlichen Publikationen zur Erstellung des Themas meiner Diplomarbeit vorhanden, die aufgrund der großen Zahl nicht alle in diese Arbeit miteinbezogen wurden. 4 3. Ergebnisse 3.1. Insulinresistenz 3.1.1. Insulin Insulin (Abb. 1) ist ein Peptidhormon, das in den β-Zellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas gebildet wird. Es besteht aus 51 Aminosäuren (AS). Diese liegen in Form von zwei Peptidketten, der A-Kette mit 21 AS und der B-Kette mit 30 AS vor, die durch zwei Disulfidbrücken miteinander verknüpft sind. Zusätzlich besteht eine dritte Disulfidbrücke innerhalb der A-Kette (Löffler, 2003). Abbildung 1: Proinsulin. Zur Fertigstellung von Insulin muss das C-Peptid durch eine spezifische Protease abgespalten werden (www.landarzt.files.wordpress.com). In den 20er Jahren gelang es Banting und Best, Insulin erstmals zu isolieren und 1955 gelang es Sanger die chemische Struktur des Insulins zu entschlüsseln. 1978 erzeugte die kalifornische Firma Gentech das Insulingen in zwei Kulturen des Escherichia coli. Und heute zählt Humaninsulin, das durch genetisch veränderte Bakterien hergestellt wird zu den wichtigsten Peptidhormonen, die seit 1996 auch künstlich verfügbar sind (Pliska et al., 2005). 5 Der wichtigste direkte Reiz zur Freisetzung des Insulins erfolgt durch den Anstieg des Blutglukosespiegels über 2-3 mmol/l aus den β-Zellen des Pankreas. Die Ausschüttung des Insulins nimmt parallel zur Blutzuckerkonzentration (bis zu 15 mmol/l) zu. 3.1.1.1. Hauptaufgaben des Insulins Normalerweise hängt die Glukosehomöostase vom Gleichgewicht zwischen hepatischer Glukoseproduktion und Glukoseverwertung durch die vorrangig insulinabhängigen Organe, wie Leber, Fettgewebe und Muskulatur, aber auch durch die insulinunabhängigen Organe, wie Gehirn und Niere ab. Diese Balance wird durch pankreatische Hormone, wie durch das Insulin, genauestens reguliert. So reagieren gesunde Individuen auf die Erhöhung des Plasmaglukosespiegels mit einer gesteigerten Insulinsekretion der β-Zellen aus dem Pankreas. Diese Zunahme von zirkulierendem Insulin stimuliert die Glukoseaufnahme und – speicherung (Glykogensynthese) in peripheren Geweben und hemmt die hepatische Glukoneogenese (Cheatham and Kahn, 1995). Zusätzlich reguliert Insulin den Lipidmetabolismus, in dem es in Leber, Fettgewebe und Muskulatur die Triacylglycerinsynthese insulinsensitiven Geweben stimuliert. vermehrt Außerdem AS werden aufgenommen, in diesen die für drei die Proteinbiosynthese verwendet werden (Löffler, 2003). Somit spielt Insulin eine Schlüsselrolle im zellulären Wachstum und in der Differenzierung. Stoffwechselwirkungen von Insulin Gewebe Effekt/Wirkung Leber ↑ Glykogensynthese ↓ Glukoneogenese Fettgewebe ↑ Synthese von Triacylglycerinen Skelettmuskel ↑ Glykogensynthese ↑Proteinbiosynthese Tab. 2: Stoffwechselwirkungen von Insulin. 6 3.1.2. Die Struktur des Insulinrezeptors (IR) Der IR gehört zur Familie der Tyrosinkinaserezptoren und ist in seiner ursprünglichen Gestalt ein tetrameres Protein, das aus je zwei α-Untereinheiten und zwei β-Untereinheiten besteht, die jeweils durch Disulfidbrücken miteinander verbunden sind (Kasuga et al., 1982). Jede dieser Untereinheiten hat eine spezifische Funktion. Die extrazellulär lokalisierte α-Untereinheit beinhaltet die Insulinbindungsdomäne. Die C-terminale Domäne der α-Untereinheit enthält das Exon 11, das alternativem Splicing unterliegt. Die β-Untereinheit zeichnet sich durch eine kurze extrazelluläre Domäne, eine Transmembrandomäne und eine intrazelluläre Domäne aus. Die intrazelluläre Domäne vermittelt die Signalweiterleitung in die Zelle. Sie besteht aus drei Regionen, einer juxtamembranären Domäne, der zentralen Tyrosinkinasedomäne und einer C-terminalen Domäne (Cheatham and Kahn, 1995, Kido et al., 2001). Abb. 2: Schematische Darstellung der Insulinrezeptorstruktur (White, 2002). 7 3.1.3. Insulin-IGF signalisierendes System Die Insulin-Insulin-like-gwoth-factor (IGF)-Familie schließt drei klar definierte Liganden, nämlich Insulin, IGF-1 und IGF-2 sowie deren Zelloberflächenrezeptoren, den IR, Insulin-like growth factor-1Receptor (IGF-1R), IGF-2R und Insulin receptor-related receptor (IRR) und multiple nachgeschaltete Adapterproteine, insbesondere Insulinrezeptorsubstrat-1 und -2 (IRS-1 und IRS2), mit ein, die die intrazelluläre Signalweiterleitung koordinieren (Pickup and Williams, 2002). Der IR, IGF-1R und IRR sind drei homologe Tyrosinkinaserezeptoren. Beim IR entstehen durch alternatives Splicing des Exons 11 zwei Rezeptorisoformen, Typ A (IR-A) und Typ B (IR-B). Die Typ A Isoform enthält am Ende der α-Untereinheit zusätzlich 12 AS die bei der Typ B Isoform fehlen (Frasca et al., 1999). Über IRR weiß man nur wenig und auch sein Ligand ist immer noch unbekannt. Im Gegensatz zu den beiden anderen Rezeptoren fehlt IRR die C-terminale Domäne der β-Untereinheiten (Itoh et al., 1993, LeRoith et al., 1995). IGF-2R ist ein Monomer und hat keine Funktion bei der Signaltransduktion. Der Rezeptor dient auch als Mannose-6-Phosphat Rezeptor (M6PR), der die Endozytose M6P-haltiger Liganden vermittelt (LeRoith and Roberts, 2003). Der IR bindet am stärksten Insulin, während IGF-1R hauptsächlich mit IGF-1, aber auch mit relativ hoher Affinität mit IGF-2 eine Bindung eingeht. Zusätzlich fungiert die Typ A-Isoform als Hoch-Affinitätsrezeptor für IGF-2. IGF-2R interagiert nur mit IGF-2. Wie schon oben erwähnt, ist der Ligand von IRR nach wie vor unbekannt (Frasca et al., 1999, Louvi et al., 1997). 8 Abb. 3: Bindungsaffinitäten der Rezeptoren aus der IR-IGF-Familie (White, 2002). 3.1.4. Insulinsignaltransduktion Durch die Bindung des Insulins an die α-Untereinheiten des IR kommt es zu einer Konformationsänderung des Rezeptors, das folgend zur Aktivierung der intrazellulären Tyrosinkinase in den β-Untereinheiten und zur Autophosphorylierung spezifischer Tyrosinreste des Rezeptors führt (Kasuga et al., 1982). Der aktivierte IR phosphoryliert eine Reihe nachgeschalteter Substrate. Zu den wichtigsten Adapterproteinen gehören die IRS-(Insulinrezeptorsubstrat) Familie. Neben den IRS-Proteinen werden auch eine Reihe anderer verwandter Proteine vom IR rekrutiert. Dazu gehören unter anderem Src-Homology-CollagenProteine (SHC-Proteine), APS, SH2B, Gab1/2, Dock 1/2 und Cbl (Pessin and Saltiel, 2000, Virkamaki et al., 1999, Yenush and White, 1997). IRS-Proteine dienen innerhalb der Zelle als Adaptermoleküle, indem sie den aktivierten IR über SH2 Domänen mit nachgeschalteten Komponenten der Signalweiterleitung verbinden. Mittlerweile zählen zur IRS Familie mindestens neun Proteine, IRS 1-4, drei Isoformen von Shc, Gab-1 und p62dok (Van 9 Obberghen et al., 2001, Virkamaki et al., 1999). 2003 wurden zwei weitere Mitglieder dieser Familie identifiziert, IRS-5/DOK4 und IRS-6/DOK5 (Cai et al., 2003). IRS-1 und IRS-2 werden nahezu in allen Geweben exprimiert, während IRS-3 sich auf das Fettgewebe von Nagern beschränkt (Lavan et al., 1997). IRS-4 kommt hauptsächlich in Thymus, Gehirn, Niere und β-Zellen vor (Uchida et al., 2000). IRS-5 wird bis auf Leber und Niere ubiquitär exprimiert und die Expression von IRS-6 ist im Skelettmuskel am prominentesten (Cai et al., 2003). Alle IRS-Proteine besitzen eine N-Terminale Pleckstrin Homologie (PH) Domäne, an die eine Phosphotyrosin bindende (PTB) Domäne angrenzt und an diese ein CTerminaler Bereich folgt, der durch multiple unterschiedliche Tyrosin- und Phosphorylierungsstellen charakterisiert ist. Abb. 4: Aufbau der IRS-Proteine mit PH-Domäne und PTB-Domäne (Taniguchi et al., 2006). PH- und PTB-Domänen sind für die Interaktion der IRS Proteine mit dem IR verantwortlich. Dabei dirigiert die PH Domäne die Proteine durch die Interaktion zum membranständigen IR (Burks et al., 1997, Burks et al., 1998, Yenush et al., 1998). Die PTB Domäne trägt ihre Aufgabe in der Erkennung und Bindung des phosphorylierten NPXY Motives im IR bzw. IGF-1R. 10 Die C-Terminale Region beinhaltet zahlreiche YMXM und YXXM Motive, die an Tyrosin-Resten phosphoryliert werden. Dieser C-Terminale Bereich der IRSProteine dient als Regulator zur Rekrutierung weiterer nachgeschalteter Adapterproteine, die über eine SH2 (Src-Homologie 2) Domäne verfügen. Die phosphorylierten IRS-Proteine binden und aktivieren SH2 haltige Adaptermoleküle, als wichtigstes des IRS-1 hier die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K) genannt. Für die Bindung der PI-3K sind die IRS-1 Tyrosine 608 und 628 entscheidend (Esposito et al., 2001). 3.1.4.1. Phosphatidylinositol-3 Kinase (PI-3K)-abhängiger Signalweg Durch die Aktivierung der PI-3K-Signaltransduktionskette werden zahlreiche zelluläre Ereignisse reguliert, wie Zellproliferation, -wachstum, -überleben, Motilität und Metabolismus. Die PI-3K besteht aus einer katalytischen p110 und einer regulatorischen p85 Untereinheit. Die regulatorische p85 Untereinheit bindet an die phosphorylierten Sequenzen des IRS-1 und wird aktiviert. Die PI-3K katalysiert die Phosphorylierung des Membranbestandteils Phosphatidylinositol-4,5- bisphosphat (PIP2). Dabei entsteht Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat (PIP3). PIP3 bindet an die PH Domänen weiterer Adapterproteine und reguliert dabei deren Aktivität. In der Phospholipid-abhängigen Insulinsignalweiterleitung Kinase (PDK) von ist großer die Aktivierung Bedeutung. der PDK phosphoryliert und aktiviert die Proteinkinase B (PKB), auch Akt genannt, und Isoformen der Proteinkinase C (PKC). PIP3s führen zur Translokation von Akt und PKCs zur Plasmamembran, wo sie anschließend durch PDK aktiviert werden. Dies löst eine insulinabhängige Translokation des Glukosetransporters 4 (GLUT-4) zur Plasmamembran aus, sowie eine Steigerung der Glykolyse, Stimulation der Glukoseaufnahme in die Zelle und Glykogensynthese (Alessi and Cohen, 1998, Brunet et al., 1999, Kido et al., 2001, Pessin and Saltiel, 2000, Saltiel and Kahn, 2001, Yenush and White, 1997). 11 Abb. 5: Insulinabhängige Aktivierung der PI-3K, die über PDK, Akt (=PKB) und Isoformen der PKC aktiviert wird. Folge: Translokation von GLUT-4 (Watson and Pessin, 2006). Die Serin-/Threoninkinase PKB bzw. Akt ist ein Schlüsselenzym zahlreicher intrazellulärer Signalwege. Akt kommt in drei Isoformen, nämlich Akt 1, Akt2 und Akt3 vor, die je eine N-Terminale PH Domäne, eine zentrale Kinase Domäne und eine C-Terminale regulatorische Domäne besitzen. Die insulinabhängige Aktivierung erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst docken vermehrt produzierte PIP3 Moleküle an die PH Domäne der Akt an. In weiter Folge kommt es zu einer Konformationsänderung der Kinase, die jetzt zur Plasmamembran transloziert wird. Dort erfolgt die Phosphorylierung und Aktivierung der Akt Kinase durch PDK1. Die Phosphorylierung findet einerseits in der Kinase liegenden Domäne Threonin 308 statt und zusätzlich wird Akt am C-Terminalen regulatorischen Bereich am Serin 473 phosphorlyiert. Es ist bekannt, dass PDK1 für die Phosphorylierung von Threonin 308 sorgt. Es ist nach wie vor ungewiss, ob Serin 473 durch PDK2, PDK1 oder über eine Autophosphorylierung modifiziert wird. Alle diese Spekulationen sind nicht auszuschließen (Andjelkovic et al., 1997, Coffer et al., 1998, Toker and Newton, 2000). 12 Abb. 6: Die Aktivierung von Akt (=PKB) durch PIP3. a) Phosphorylierung und Aktivierung der Akt durch PDK1; b) dann durch PDK2; c) aktivierte PKB löst sich von der Membran (Pickup and Williams, 2002). Akt ist nicht nur in der Insulinsignaltransduktion von Bedeutung. Es spielt auch eine zentrale Rolle in der Regulation der Zellteilung und Apoptose. Es ermöglicht in konstitutiv aktiver Form Zellen zu teilen, obwohl sie normalerweise nicht mehr dazu befähigt sind und darüber hinaus wird die Apoptose in diesen Zellen verhindert, das zum Überleben von Tumorzellen führt (Bellacosa et al., 1991). Neben Akt werden auch die atypischen PKC Enzyme λ und ζ PI-3K abhängig aktiviert. Die Proteinkinasen-Familie reguliert eine Vielzahl physiologischer Prozesse. Sie sind an Wachstum, Differenzierung, Apoptose, Signaltransduktion und Tumorgenese beteiligt (Kanashiro and Khalil, 1998, Miranti et al., 1999). Die Familie der PKC wird in drei Gruppen eingeteilt, die sich in ihrer Struktur und Funktion unterscheiden. Die klassischen PKC Isoformen (cPKC: α, β, γ) werden durch Ca2+ und Diacylglycerin (DAG) aktiviert, die neuen PKC Isoformen (nPKC: δ, ε, η, θ) sind DAG-sensitiv und die atypischen PKC Isoformen (aPKC: ζ, λ, ι) sind weder Ca2+-, noch DAG-abhängig (Gschwendt, 1999, Moscat and Diaz-Meco, 2000, Parker and Murray-Rust, 2004). Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK-3) ist das erste entdeckte Substrat der Akt/PKB. Die GSK-3 selbst wird durch Phosphorylierung am N-Terminus deaktiviert, in diesem Falle durch Akt. Die Aktivierung des PI-3K-Akt-Pfades in Reaktion auf Insulin führt dadurch zu einer Abnahme der GSK-3-Aktivität und somit zu einer Aktivierung der Glykogen-Synthase, das die Glykogensynthese fördert. Dies bedeutet, dass GSK-3 in nicht stimulierten Zellen aktiv und somit für die Phosphorylierung und Hemmung der Glykogen-Synthase zuständig ist. Die 13 Inaktivierung von GSK-3 erfolgt an den beiden Untereinheiten, GSK-3α und GSK3β. An der α-UE wird Serin 21 und an der β-UE Serin 9 phosphoryliert. Die Kinase ist als multifunktionelles Enzym in zahlreiche zelluläre Mechanismen involviert, unter anderem beim Zellüberleben, der Entstehung des Zytoskeletts und der Zellpolarität, in der Glykogen- und Proteinbiosynthese und auch bei der Modifikation der Aktivität einiger Transkriptionsfaktoren (Coffer et al., 1998, Cross et al., 1995). 3.1.4.2. Mitogen-aktivierte-Proteinkinase- (MAPK) Kaskade Ein zweiter wichtiger Hauptsignalweg, der für die Insulinsignaltransduktion eine wesentliche Rolle spielt, ist die MAPK-Kaskade. Dieser Signalweg ist ein PI-3K unabhängiger Pfad, der für die Mitogenese und Zellzyklusprogression von großer Bedeutung ist. Die MAPK wird in allen eukaryoten Zellen synthetisiert. Es handelt sich dabei um eine Serin-Threonin-Kinase. Infolge der Insulinstimulierung geht IRS-1 mit Growth-factor-receptor-bound-2 (Grb-2) eine interaktive Protein-Protein Wechselwirkung ein und Grb-2 rekrutiert Son-of-sevenless Protein (SOS). Der IRS-1/Grb-2/mSOS-Komplex aktiviert Ras, ein Guanosintriphosphat- (GTP) bindendes Protein. Im GTP-gebundenen Zustand aktiviert Ras nun die Raf-1Kinase, die phosphoryliert wird. Nachfolgend wird die MAPK aktiviert. Über diese Kaskade kann Insulin Wachstums- und Differenzierungsprozesse regulieren. Die MAPK-Kaskade kann auch über einen alternativen Weg aktiviert werden, indem das Protein SHC mit dem IR direkt eine Verbindung eingeht, phosphoryliert wird, danach Grb-2 an SHC andockt und mit mSOS reagiert. Dieser Komplex aktiviert Ras und nachfolgend die MAPK (Cheatham and Kahn, 1995, Garrington and Johnson, 1999). 14 Abb. 7: Insulinsignaltransduktion. rechts: Aktivierung der MAPK-Kaskade => Regulierung von Wachstums und Differenzierung; links: Beeinflussung des Glukosemetabolismus über Akt bzw. der Lipisynthese über eine Isoform der PKC (Biddinger and Kahn, 2006). 3.1.4.3. Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI-3K) unabhängiger Signalweg Nebenbei sei auch noch ein dritter Insulinsignalweg erwähnt, da der PI-3K abhängige Pfad nicht für die vollständige Entfaltung der Insulinstimulierung des Glukosetransports ausreicht. Caveolin-1 und Caveolae spielen eine bedeutende Rolle in der Regulation des Glukosemetabolismus, auf die jetzt nachfolgend im Überblick eingegangen wird. Lipid-Rafts sind Mikrodomänen Mikrodomänen enthalten vor innerhalb allem der Plasmamembran. Cholesterin, Sphingomyelin Diese und Glykosphingolipide. Mikrodomänen, die hohe Konzentrationen von Caveolin enthalten, sind eine spezifische Unterform dieser Lipid-Rafts und werden als Caveolae bezeichnet. Caveolae und Caveolin haben eine Reihe von physiologischen Aufgaben, darunter unter anderem Endozytose, Transzytose, Cholesterin-Homöostase und Signaltransduktion. Folgender Mechanismus spielt in der Insulinsignaltransduktion durch Caveolin eine Rolle: Der aktivierte IR rekrutiert das Proto-Onkogen c-Cbl gemeinsam mit den Adapterproteinen APS 15 und CAP und phosphoryliert ihrerseits c-Cbl. Der Cbl-APS-CAP-Komplex spaltet sich vom IR ab und geht mit Flotillin, das in den Lipid-Rafts lokalisiert ist, eine Bindung ein. Des Weiteren aktiviert dieser Komplex die Proteinkinase Fyn, die für die Tyrosinphosphorylierung des Caveolins zuständig ist (Mastick 1995, Ishikawa 2005). Phosphoryliertes Cbl rekrutiert Crk und C3G zu den Lipid-Rafts, das die Aktivierung von TC 10 zur Folge hat und dadurch den Glukosetransport PI-3K unabhängig stimuliert (Ishikawa et al., 2005, Saltiel and Pessin, 2003, Yamamoto et al., 1998). Abb. 8: Stimulierung des Glukosetransports unabhängig von der PI-3K (Watson and Pessin, 2006). 3.1.5. Insulinresistenz auf molekularer Ebene Insulinresistenz ist ein ernstzunehmendes medizinisches Gesundheitsproblem, das zu T2D führen kann, wenn die β-Zellen des Pankreas unzureichend kompensatorisch arbeiten, in dem sie die Menge des sezernierten Insulins erhöhen. Auf physiologischer Ebene sind Übergewicht, körperliche Inaktivität und das Alter gemeinsame Ursachen der Insulinresistenz, auf die später noch näher eingegangen wird. Während die Hypoglykämie eine unmittelbare Gefahr ist, könnte das Vorherrschen der Insulinresistenz von Vorteil sein, um sicherzustellen, dass Glukose in Zeiten der Belastung bzw. Gewebsreparatur verfügbar ist. Aber die chronische Insulinresistenz ist schädlich. Obwohl eine mäßig kompensierte Hyperinsulinämie kurzfristig gut toleriert werden kann, verschlimmert die 16 chronische Hyperinsulinämie die Insulinresistenz beträchtlich und trägt schließlich zur β-Zellzerstörung und zu DM bei (Pickup and Williams, 2002). Die molekularen Mechanismen, welche eine Insulin-abhängige Glukoseaufnahme regulieren, sind aufgrund der Komplexität der Insulinsignaltransduktion noch weitgehend unklar. Neue Studien bei Tiermodellen und Menschengeweben haben gezeigt, dass genetische und nicht genetische Faktoren die Insulinsignalweiterleitung regulieren können, indem sie die Sequenz, das Expressionsniveau oder die kovalente Modifikation von Proteinen ändern und in das intrazelluläre Netzwerk der Insulinfunktion miteinbeziehen. 3.1.5.1. Genetische Änderungen der Insulinsignalproteine 3.1.5.1.1. Insulinrezeptor Genetische Störungen der IR-Struktur sind selten und der Phänotypus, wenn vorhanden, ist normalerweise ein Syndrom der extremen Insulinresistenz, wie Leprechaunismus oder das Typ A-Syndrom der Insulinresistenz, bei dem die Autophosphorylierung und Aktivierung der Tyrosinkinase durch Insulin verhindert wird, und Akanthosis nigrans. Seit den ersten Berichten aus dem Jahre 1988 (Kadowaki et al., 1988, Yoshimasa et al., 1988) sind über 100 solcher Fälle identifiziert worden. Die Genomanalysen haben gezeigt, dass Mutationen des IR keine wichtige Rolle in der Pathophysiologie von T2D oder Adipositas spielen. 3.1.5.1.2. IRS-1 IRS-1 war das erste IRS, das identifiziert wurde. Es ist auch bekannt, dass beim IRS-1 multiple natürliche Polymorphismen vorkommen. IRS-1-Polymorphismen kommen bei Typ 2 Diabetiker/innen bedeutend häufiger als in den Kontrollgruppen vor, einschließlich G972R- (Glycin 972 Æ Arginin), S892G-, G819R-, R1221C- und A513P-Varianten. Von diesen Polymorphismen ist G972R der Gängigste (Imai et al., 1994, Laakso et al., 1994). 17 Es wurde eine Reihe von in vitro Experimenten durchgeführt, um die molekularen Effekte dieser Sequenzänderung (G972R) zu erforschen. Erste klinische Beobachtungen bestätigten eine verminderte Aktivität der PI-3K, da möglicherweise die Bindung der PI-3K an IRS-1 beeinträchtigt wird. Tatsächlich verursacht die Expression der G972R-Variante von IRS-1 in den 32D(IR)-Zellen einen spezifischen Defekt in der Bindung der p85-UE der PI-3K zum IRS-1 und führt dadurch zu einer Abnahme der PI-3K-Aktivität von 36% (Almind et al., 1996), das schlußendlich zu einer 35-40%igen Abnahme des biologischen Insulineffekts führt: Stimulation der Mitogenese. Die Insulin stimulierte Tyrosinphosphorylierung ist normal. Bei Japanern/innen mit T2D sind mehrere zusätzliche Poymorphismen beschrieben worden, einschließlich den P190R-, M209T- und S809F-Varianten und die silenten Nukleotidvarianten L142 und G625 A804 (Ura 1996). Diese allein zeigen keine Relevanz, kommt es jedoch in Kombination mit der G972R Mutation zu einer dreifach höheren Prävalenz im Vergleich mit den gesunden Kontrollgruppen. In vitro zeigen die 32D Zellen, die diese Varianten auch exprimieren, eine verminderte PI-3K-Aktivierung (Yoshimura et al., 1997). 3.1.5.1.3. Andere IRS und die PI-3K 1998 sind zwei Polymorphismen von IRS-2 in der kaukasischen Bevölkerung beschrieben worden: eine Substitution von G1057D und G879S. Aminosäurepolymorphismen von IRS-4 sind auch häufig in der kaukasischen Bevölkerung anzutreffen. Jedoch ist keine dieser Polymorphismen mit T2D oder der Insulinresistenz assoziiert (Almind et al., 1998, Kalidas et al., 1998). Ein geläufiger Polymorphismus der p85-Untereinheit der PI-3K ändert Methionin in Position 326 zum Isoleucin. In einer Studie waren 31% der Kaukasier Träger der heterozygoten Form und 2% Träger der homozygoten Form. Dieser Polymorphismus tritt in einer Region zwischen der SH3-Domäne und der SH2Domäne auf, aber die funktionellen Effekte sind in vitro noch nicht studiert worden. Obwohl die Häufigkeit von Diabetes nicht erhöht wird, weisen homozygote Individuen bei einem intravenösen Glukosetoleranztest (ivGTT) eine 18 Verminderung der Insulinsensitivität um 32%, verglichen mit Wildtyp- und heterozygoten Trägern, auf (Hansen et al., 1997). Abb. 9: Es existieren multiple Mechanismen, die für eine Down-Regulation der Insulinsignalweiterleitung verantwortlich sind, wie z.B. eine verminderte Synthese und erhöhte Degradation des IR, eine inhibitorische Serinphosphorylierung, eine Wechselwirkung zwischen den hemmenden Proteinen und die Änderung der Verhältnisse der unterschiedlichen Signalmoleküle, verantwortlich sein können (Biddinger and Kahn, 2006). 3.1.5.2. Andere Modulatoren der Insulinsignaltransduktion 3.1.5.2.1. Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ (PPARγ) PPARγ ist ein Nuklearrezeptor und scheint ein wichtiger Regulator der Adipogenese zu sein. PPARγ besteht aus zwei Isoformen, γ1 und γ2. PPARγ1 wird nahezu ubiquitär exprimiert, während PPARγ2 hauptsächlich im Fettgewebe exprimiert wird (Spiegelman, 1998). Obwohl PPARγ nicht direkt ein Teil der Insulinsignalkaskade ist, binden Insulinsensitizer, wie Troglitazon und Pioglitazon, mit hoher Affinität an PPARγ und aktivieren die Regulation der Gentranskription. Eine seltene vorkommende Mutation von PPARγ (P115Q) in der unmittelbaren Umgebung einer wichtigen Phosphorylierungsstelle resultiert in einem aktiven PPARγ (Ristow et al., 1998). Träger dieser Mutation leiden unter extremer 19 Adipositas ohne bedeutende Insulinresistenz. In vitro führt die vermehrte Expression von P115Q in den 3T3-L1-Fibroblasten zu schneller Differenzierung in den Adipozyten. Folglich resultiert diese seltene Form von Adipositas aus einem aktiven PPARγ, der zu erhöhter Adipogenese führt, aber gleichzeitig den Körper insulinsensibilisiert. Interessanterweise wurde auch über eine andere Mutation in der spezifischen PPARγ2 Region (P12A) berichtet, die mit geringerem BMI und verbesserter Insulinsensitivität assoziiert ist (Deeb et al., 1998). 3.1.5.2.2. Plasmazelldifferenzierungsfaktor-1 (PC-1) PC-1 ist ein Membranglykoprotein mit Ektonukleotid-Pyrophosphataseaktivität, der als ein intrinsischer Inhibitor der IR-Tyrosinkinaseaktivität agiert (Goldfine et al., 1998). Bei Gesunden ohne klinisch bedeutende Störungen im Glukosemetabolismus korreliert die PC-1-Expression im intravenösen (i.v.) Insulintoleranztest und bei der in vitro Stimulation der IR-Tyrosinkinasekativität des Muskels im Muskel negativ mit der Insulinsensitivität (Kumakura et al., 1998). Es ist bestätigt worden, dass die vermehrte PC-1-Expression in der Skelettmuskulatur übergewichtiger Personen die Down-Regulation der IR-Tyrosinphosphorylierung besser erklärt als es die Abnahme der IR-Expression tut, aber dies erfordert noch weitere Untersuchungen (Youngren et al., 1996). Ob genetische Faktoren die PC1-Expression regulieren, ist nicht bekannt. 3.1.5.2.3. Rad (Ras in Assoziation mit DM) Rad wird vermeht in der Skelettmuskulatur von Typ 2 Diabetikern/innen gebildet. Rad gehört einer speziellen Sparte der Ras-Superfamilie der GTPasen an und hat in vitro eine GTP-Hydrolaseaktivität (Reynet and Kahn, 1993). Das Rad-Gen (gekennzeichnet mit RAD1) enthält bestimmte Trinukleotid-Repeat- Polymorphismen. Basierend auf der Zahl der Trinukleotid-Repeats können 10 Allele in vier Unterklassen (I-IV) eingeteilt werden. I, II und IV sind in der kaukasischen Bevölkerung mit T2D assoziiert (Doria et al., 1995). Einige Individuen mit T2D wurden mit vermehrter Rad Expression identifiziert. In kultivierten Myotubes und Adipozyten vermindert die vermehrte Rad Expression 20 die Insulin-abhängige Glukoseaufnahme (Moyers et al., 1996). Rad ist auch ein Insulin-reguliertes Gen. 3.1.5.3. Erworbene Faktoren Übergewichtige Personen haben eine verminderte IR-Expression und eine verminderte Tyrosinkinaseaktivität in der Skelettmuskulatur und in den Adipozyten. Über ähnliche Entdeckungen wurde bei Typ 2 diabetischen Patienten/innen im Skelettmuskel und in der Leber berichtet (Caro et al., 1986, Caro et al., 1987, Olefsky, 1976). Die IR-Expression wird durch die Syntheserate, Internalisierung und durch den Abbau reguliert, während die Tyrosinkinaseaktivität zusätzlich durch posttranslationale Modifikationen des Rezeptors reguliert wird. Beide, die IRExpression und die Tyrosinkinaseaktivität werden durch deren Rückgang wieder hergestellt, dass auch die Insulinsensitivität verbessert. Jedoch ist bei T2D die Wiederherstellung der Insulinsensitivität nicht vollständig und suggeriert die Existenz eines zusätzlichen Postrezeptordefektes in der Insulinsignalweiterleitung (Freidenberg et al., 1988). In Tiermodellen mit genetischer und erworbener Adipositas wird die Zahl der IR in der Leber vermindert und kann durch verbessernde Hyperinsulinämie korrigiert werden (Hurrell et al., 1989). Diese Daten lassen darauf hindeuten, dass die Down-Regulation der IR-Expression und der Tyrosinkinaseaktivität zweitrangig zur Adipositas steht, oder wahrscheinlicher der Hyperinsulinämie, die sie begleitet. Des Weiteren können jedoch zur verminderten IR- Expression und Tyrosinkinaseaktivität mehrere zusätzliche Mechanismen zur Insulinresistenz in Verbindung mit Adipositas beitragen, einschließlich Änderungen in Membranlipiden. Weniger ist über die exakten Stellen der Postrezeptorresistenz bei Adipositas und Diabetes bekannt. Bei stark übergewichtigen Patienten/innen (BMI von 52kg/m2) wird die IRS-1-Expression im Skelettmuskel bis zu 54% im Vergleich zu nicht übergewichtigen Patienten/innen vermindert. Bei weniger übergewichtigen Typ 2 diabetischen Patienten/innen scheint die IRS-1 Expression in den Adipozyten 21 vermindert zu werden. In der Skelettmuskulatur bleibt diese aber unverändert. Die IRS-2 Expression wird in den Adipozyten, in denen es das Hauptdockingprotein für die PI-3K ist, nicht verändert (Goodyear et al., 1995, Rondinone et al., 1997). 3.1.5.3.1. Hyperinsulinämie Die Hyperinsulinämie ist der klassische Indikator der Insulinresistenz und kann selbst zur Insulinresistenz bei T2D und Adipositas beitragen. Die IR-DownRegulation ist ein Resultat erhöhter Internalisierung und Degradation nach der Bindung von Insulin an seinen Rezeptor und führt so zur sekundären Insulinresistenz (Freidenberg et al., 1988). 3.1.5.3.2. Gegenregulatorische Hormone und adrenerges System Die gegenregulatorischen Glukagon und Hormone Wachstumshormone) (Epinephrin, haben in Norepinephrin, der Cortisol, Antagonisierung der Insulinwirkung eine bedeutende Rolle. Es ist unklar, ob die erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems, das im Allgemeinen beim Insulinresistenzsyndrom gefunden wird, zur verminderten Insulinsignalweiterleitung beiträgt. Jedoch vermindert die Stimulierung des β-adrenergen Rezeptors in den Adipozyten die Insulin-stimulierte PI-3K-Aktivität (Gerich, 1988, Ohsaka et al., 1997, Reaven et al., 1996). 3.1.5.3.3. Tumornekrosefaktor α (TNFα) TNFα wurde als endogenes Zytokin, das von Makrophagen und Lymphozyten nach inflammatorischer Stimulierung produziert wird, identifiziert. TNFα wird in vielen Zelltypen, einschließlich des Fettgewebes, exprimiert. Die Adipozyten adipöser Tiere und Menschen exprimieren vermehrt TNFα in positivier Korrelation zum BMI und zur Hyperinsulinämie und die Gewichtsreduktion (Abb. 10) vermindert die Expression von TNFα. Obwohl die lokale TNFα-Freisetzung eine geringe Wirkung auf die systemischen TNFα-Konzentrationen hat, sind lokale Konzentrationen von freiem und Membran-gebundenem TNFα bei Adipositas wahrscheinlich erhöht. TNFα beeinträchtigt die Insulinsignaltransduktion, indem es 22 die IRS-1-Serinphosphorylierung (und vielleicht von anderen IRS-Proteinen) erhöht. Serinphosphoryliertes IRS-1 hemmt die IR-Tyrosinkinaseaktivität, die die nachfolgende Signalweiterleitung beeinträchtigt. Es wird vermutet, dass die TNFα induzierte IRS-1-Serinphosphorylierung einen zusätzlichen IR-hemmenden Faktor (vielleicht eine Tyrosinphosphatase oder ein Serinphosphataseinhibitor) an IRS-1 bindet und die Hemmung der IR-Kinase vermittelt (Hotamisligil et al., 1995, Kanety et al., 1995, Peraldi and Spiegelman, 1998). Abb. 10: Verminderung von TNFα bei der Reduktion von Körpergewicht (Kern et al., 1995). 3.1.5.3.4. Leptin Leptin ist ein 16 kDa Protein, das fast ausschließlich im Fettgewebe sezerniert wird. Es ist das Produkt des defekten „obese“-Gens (ob-Gen), das durch Klonen bei der übergewichtigen, hyperinsulinämischen ob/ob-Maus identifiziert wurde. Zirkulierende Leptinkonzentrationen korrelieren bei den Menschen eng mit nüchternen Insulinkonzentrationen und dem Prozentsatz des Körperfetts, das Leptin zu einem Marker von Übergewicht und dem Insulinresistenzsyndrom macht. Der Leptinrezeptor ist ein Mitglied der Zytokinrezeptorfamilie und tritt in fünf Isoformen (OB-RA,B,C,D,E) auf. Nur OB-RB, auch als die lange Form des 23 Leptinrezeptors bekannt (OB-RL), hat gezeigt, dass er eine bedeutende Signalkapazität für Leptin besitzt. Dieser Rezeptor wird selektiv in den Kerngebieten des Nukleus arcuatus, des Nucleus dosomedialis, des Nucleus lateralis, des Nucleus paraventricularis und des Nucleus ventromedialis im Hypothalamus exprimiert, der das Essverhalten und damit auch das Körpergewicht reguliert (Elmquist et al., 1998, Mercer et al., 1996). Jedoch sind niedrige OB-RL Konzentrationen auch in vielen peripheren Geweben, wie Leber, Magen-Darm-Trakt Angenommen, dass und in Leptin den die pankreatischen Nahrungsaufnahme β-Zellen nachweisbar. vermindert und den Energieverbrauch erhöht, sind seine möglichen peripheren Effekte auf die Insulinfunktion von besonderem Interesse (Virkamaki et al., 1999). Die Leptinsignalweiterleitung verläuft folgendermaßen: Leptin bindet an seinen Rezeptor und führt in Folge zur Autophosphorylierung und Aktivierung der nicht kovalent assoziierten Tyrosinkinase Januskinase 2 (JAK2), die dann zur Phosphorylierung der konservierten Tyrosinreste, die in der intrazellulären Domäne des Leptinrezeptors lokalisiert sind, führt (pY-985, pY-1138). pY-1138 rekrutiert den Transkriptionsfaktor STAT3 (Signaltransduktor und –aktivator der Transkription), der die Transkription spezifischer Gene, einschließlich des Signalinhibitors SOCS3 (Suppressor der Zytokinsignalweiterleitung), initiiert. SOCS 3 schwächt die Leptinrezeptorsignaltransduktion im Sinne eines negativen Regulators durch die Bindung von pY-985 und JAK2. Andere Leptinrezeptorsignale entstehen durch pY-985 und durch die Phosphorylierung der JAK2. pY-985 aktiviert SHP-2, dass über die Aktivierung der Proteinkinase ERK (extrazelluläre Signal-regulierte Kinase) in der Akkumulation des c-fos Gens resultiert. Jedoch scheint ein Teil der ERK-Aktivierung unabhängig von pY-985 abzulaufen und von Signalen der JAK2 auszugehen. Neben dem JAK-STATSystem kann die Leptinrezeptorsignaltransduktion auch über die IRS- Phosphorylierung und die PI-3K, möglicherweise durch die Phosphorylierung von JAK2, vermittelt werden. Die Leptinwirkungen auf die Reproduktion, das Wachstum, eventuell auf die Glukosehomöostase und die Immunfunktion können unabhängig vom pY-1138-STAT-Pfad sein und durch diese und andere, bisher noch undefinierte proximale Signalereignisse entstehen (Howard and Flier, 2006). 24 Abb. 11: Leptinrezeptorsignaltransduktion (Howard and Flier, 2006). Es sind bisher 8 SOCS-Proteine, SOCS1-7 und CIS27 bekannt (Hilton et al., 1998). Sie sind als Inhibitoren vieler unterschiedlicher Zytokinrezeptoren beschrieben worden, obwohl bislang noch nicht alle SOCS-Proteine genauestens untersucht worden sind. Die SOCS-Proteine bestehen aus einer N-terminalen SOCS-Box, einer SH2-Domäne und einer KIR30-Region. Die SOCS-Proteine korrelieren mit der Insulinsignalweiterleitung, indem die SOCS-Proteine durch die Bindung des IR die Signaltransduktion von Insulin hemmen. Diese Blockierung hemmt die IR-Tyrosinkinase und resultiert in einer verminderten IRS-Phosphorylierung und schwächt die nachfolgenden Ereignisse ab (Howard and Flier, 2006). Abb. 12: SOCS-Proteine im Zusammenhang mit der Insulinsignaltransduktion (Howard and Flier, 2006). 25 Interessanterweise vermindert Leptin die Insulinsekretion der β-Zellen, vielleicht durch einen direkten Mechanismus. Ob Leptin die Insulinsignalkaskade direkt oder indirekt reguliert, bleibt unbeantwortet (Poitout et al., 1998, Sivitz et al., 1997, Tartaglia, 1997). 3.1.5.3.5. Glukose und andere Nährstoffe Die Hyperglykämie selbst beeinträchtigt die Gewebsinsulinsensitivität als auch die Insulinsekretion in den pankreatischen β-Zellen. Ein Phänomen, das allgemein als Glukosetoxizität bekannt ist (Rossetti, 1995). Es gibt derzeit zwei Theorien, die die Hyperglykämie induzierte Insulinresistenz erklären: 1. der Hexosaminweg 2. die Aktivierung der PKC. Nach der Glukoseaufnahme wird 2-4% davon in den Hexosaminweg durch das Enzym Glutamin-Fruktose-1,6-diphosphat-amdiotransferase (GFA) eingeschleust. Die Glukosamininfusion in Ratten umgeht die GFA-Reaktion und verursacht eine Insulinresistenz, aber beeinträchtigt die Insulinresistenz bei partiell pankreatektomierten Ratten nicht weiter. Dies weist darauf hin, dass Glukosamin und der Hyperglykämieanteil einen allgemeinen Mechanismus darstellen, der zu Insulinresistenz führt. Der erhöhte Fluss durch den Hexosaminpfad erhöht die Gewebskonzentration eines Hexosaminstoffwechselproduktes, dem UDP-NAcetylglukosamin (UDP-GlcNAc), das eng mit der Induktion der Insulinresistenz korreliert. Dies kann zur O-Glykosylierung der Proteine auf Serin- und Threoninresten führen und konkurriert folglich mit der Serin- und Threoninphosphorylierung dieser Stellen (Hawkins et al., 1997, Rossetti, 1995). Einige Nukleartranskriptionsfaktoren gehören zu den Zielen dieser Glykosylierung. Dies stellt einen Mechanismus dar, durch den die Hyperglykämie mit Insulin und anderen Signaltransduktionswegen in Konflikt geraten könnte, die durch die Serinund Threoninphosphorylierung reguliert werden. Die Aktivierung des Hexosaminpfades kann durch freie Fettsäuren, Uridin oder durch vermehrte GFAExpression auftreten und in einer Insulinresistenz resultieren (Hebert et al., 1996). 26 Die Fähigkeit einer Vielzahl von Nährstoffen, den Hexosaminweg zu aktivieren, hat zu derjenigen Theorie geführt, dass dieser Weg als genereller „Nährstoffabfrageweg“ dient, durch welche die Hyperglykämie oder Hyperlipidämie die Insulinsensitivität vermindern könnten, wenn ein Nährstoffüberschuss vorherrscht. In der Zellkultur schwächt das Weglassen von Glutamin (ein Cofaktor der GFA) oder der Zusatz von Glutaminanaloga den desensibilisierenden Effekt der Glukose auf die Insulinsensitivität. Eine zwei- bis sechsstündige Glukosamininfusion vermindert die Insulin-stimulierte IRS-1-Tyrosinphosphorylierung, die PI-3KAktivierung und in gewissem Sinne auch die Glykogensynthaseaktivierung, dass der Abnahme der Insulin-stimulierten Glukoseaufnahme im Skelettmuskel entspricht (Marshall et al., 1991). Die PKC ist eine Serinkinase, die einige Substrate hat, einschließlich des IR. Die PKC wird durch das intrazelluläre Stoffwechselprodukt DAG aktiviert. In den NIH3T3-Zellen, die Insulindesensibilisierung den durch IR die vermehrt Glukose exprimieren, durch kann PKC-Inhibitoren die und Thiazolidindione blockiert werden. Die Aktivierung der PKC durch DAG kann zur Serinphosphorylierung des IR führen. Dieser Mechanismus ähnelt dem Effekt von TNFα, obwohl die resultierende Insulinresistenz durch PKC-Inhibitoren, die nicht die TNFα induzierte Insulinresistenz hemmen, blockiert werden kann, oder durch Phosphotyrosinphosphataseinhibitoren (PTPase-Inhibitoren), die nicht die PKCinduzierte Insulinresistenz blockieren (Kellerer and Haring, 1995, Newton, 1995). Es ist wahrscheinlich, dass die Aktivierung der PKC eine wichtige Rolle in der Entwicklung diabetischer mikrovaskulärer Komplikationen spielt und folglich PKCInhibitoren der intensiven Forschung unterliegen, da sie als potentielle Therapeutika für diabetische mikrovaskuläre Komplikationen eingesetzt werden können (Virkamaki et al., 1999). 3.1.5.3.6. Phosphotyrosinphosphatasen (PTPasen) PTPasen sind für die Dephosphorylierung des IR und seiner Substrate verantwortlich und stellen folglich das Insulinsignal ab. Bis jetzt wurde keine IR27 spezifische Phosphatase Tyrosinphosphataseaktivität identifiziert. wird in Die der gesamte Membran-gebundene Skelettmuskulatur bei Typ 2 Diabetiker/innen erhöht. Immunodepletionsexperimente dieser zuckerkranken Patienten/innen und übergewichtigen Individuen deuten darauf hin, dass besonders zwei Phosphatasen, nämlich die Proteintyrosinphosphatase 1B (PTP1B) und die Leukozyten-Antigen-Related (LAR) Phosphatase, hauptsächlich für jene Zunahme verantwortlich sind. Der IR und IRS-1 werden durch diese beiden Phosphatasen dephosphoryliert und sind daher Anwärter für therapeutische Interventionen, um damit die Insulinsensitivität zu erhöhen (Cheng et al., 2002, Goldstein et al., 1998). 3.1.5.4. Lektionen von Knockout Tiermodellen Die Bewertung, wie die Insulinsensitivität die gesamte Glukosehomöostase im Körper beeinflußt, ist für die Diabetesforschung eine große Herausforderung. Eine Annäherung war eine gezielte Unterbrechung einiger Insulinsignalproteine, wie zum Beispiel des IR, des IRS-1 und des IRS-2. Die gezielte Störung des IR war bei homozygoten Tieren einige Tage nach der Geburt letal, während heterozygote Tiere beinahe keinen Phänotypus zeigten (Joshi et al., 1996). Die Unterbrechung des IRS-1 resultiert in verzögertem Wachstum (wegen der IGF-1 Resistenz), aber führt nur zu milder Insulinresistenz und beeinträchtigter Glukosetoleranz ohne Diabetes (Tamemoto et al., 1994). Die Störung von IRS-2 führt auch zur Insulinresistenz, aber in diesem Fall kommt es auch zu einer Reduktion der βZellen, das schließlich zu Diabetes führt (Withers et al., 1998). Die Kombination von heterozygotem IR-Knockout mit heterozygotem IRS-1-Knockout führt zu extremer Insulinresistenz und einem Phänotypus, der einen verzögerten Beginn von Diabetes, ähnlich dem humanen T2D, einschließt. Dies ist eine reine Form der Insulinresistenz mit erhöhten Insulinkonzentrationen (Bruning et al., 1997). Interessanterweise entwickeln nur ungefähr 40% dieser Mäuse Diabetes und weisen dadurch auf die Bedeutung zusätzlicher Background-Gene hin. Die gewebsspezifische Unterbrechung des IR gibt eine ausführlichere Übersicht davon, wie die Glukosehomöostase in gewebsspezifischen Methoden in vivo reguliert wird. Die muskelspezifische Störung des IR (MIRKO) bei Mäusen 28 resultiert in extremer Insulinresistenz im isolierten Skelettmuskel, aber auf den gesamten Körper bezogen ist die Glukosetoleranz beinahe normal. Die hauptsächlichen metabolischen Störungen, die in der MIRKO-Maus gefunden werden, sind erhöhtes Körperfett, erhöhte Triglyzeride und eine minimal erhöhte Konzentration freier Fettsäuren (FFS). Die β-Zell-spezifische Unterbrechung des Insulingens (βIRKO) hat einen extremeren Phänotypus als die MIRKO-Maus, bei extrem beeinträchtigter Glukosetoleranz und einem Verlust des frühen Insulingipfels im Glukosetoleranztest (Kulkarni et al., 1999). Diese Tiermodelle demonstrieren, dass Insulin eine wichtige Rolle in der β-Zellfunktion hat und bestätigt, dass die Insulinresistenz auf Ebene der β-Zelle zur veränderten Insulinsekretion bei T2D beitragen kann. Die Tabelle 2 fasst die molekularen Mechanismen, die eine Rolle in einigen insulinresistenten Zuständen des Menschen spielen können, zusammen. Tab. 3: Molekulare Mechanismen der Insulinresistenz (Virkamaki et al., 1999). 29 3.1.6. Insulinresistenz auf physiologischer Ebene/klinisches Erscheinungsbild Die Insulinresistenz ist ein Zustand, in dem eine verabreichte Insulinkonzentration mit einer subnormalen Glukoseantwort reagiert (Kim et al., 2006). Sie kann als eine subnormale Reaktion zum endogenen und exogenen Insulin definiert werden. Die Insulinresistenz, eher als eine seltene Komplikation von Diabetes angesehen, wird jetzt als Bestandteil einiger Störungen anerkannt, einschließlich: ¾ Extreme Insulinresistenz, wie das Typ B-Syndrom, das durch Immunglobulin G (IgG) -Autoantikörper gegen den IR charakterisiert ist (Laube, 2001), seltene vererbte Störungen, wie Leprechaunismus, verursacht durch Störungen der Insulinrezeptorstruktur (Laube, 2001) und den lipodystrophischen Zuständen (Tsiodras et al., 2000). ¾ Die meisten Patienten/innen mit T2D ¾ Adipositas, Stress, Infektion, Urämie, Akromegalie, Glukokortikoidüberschuss und SS, die eine sekundäre Insulinresistenz verursachen. ¾ Allgemein bekannte Störungen, wie KHK, Bluthochdruck, das Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCOS), Hyperthecosis ovarii und das metabolische Syndrom, in denen der Mechanismus der assoziierten Hyperinsulinämie unbekannt ist. 3.1.6.1. Resistenz zum endogenen Insulin Die Resistenz zum endogenen Insulin wird durch hohe Seruminsulinkonzentrationen in Verbindung mit Blutglukosekonzentrationen, die normal oder hoch sind, definiert. In der Praxis wird nur Seruminsulin gemessen, wenn Patienten/innen mit klinischen Eigenschaften der extremen Insulinresistenz zu untersuchen sind. Um die Diagnose zu bestätigen, wird auch festgestellt, ob die Struktur und biologische Aktivität des Insulins normal ist. Es gibt seltene Fälle von Mutationen im Insulingen mit subnormaler Aktivität des Insulins. Diese Insulinkonzentrationen zirkulieren in hohen Konzentrationen und täuschen eine 30 Insulinresistenz vor, aber die exogene Insulinantwort ist normal (Matthaei et al., 2000). 3.1.6.2. Resistenz zum exogenen Insulin Bei Diabetiker/innen, die mit Insulin behandelt werden, ist eine verminderte Reaktion auf das exogene Insulin erwiesen, obwohl die Insulindosis ein unvollständiges Mittel für die quantitative Bestimmung des Grades der Insulinresistenz ist. Die meisten Patienten/innen mit Insulinresistenz (wie zum Beispiel jene mit Adipositas) werden nicht mit Insulin behandelt. Bei ihnen kann die exogene Insulinresistenz durch Techniken wie den i.v. Insulintoleranztest oder durch die euglykämische-hyperinsulinämische Clamp-Technik beurteilt und bestimmt werden. Bei letzterer Methode wird der Blutzucker durch Insulininfusionen in den euglykämischen Bereich herab gesenkt und durch Glukoseinfusionen konstant gehalten. Die dabei benötigte Glukosemenge dient als Maß der Insulinfunktion bzw. der Insulinresistenz (Radziuk, 2000). 3.1.6.3. Biochemische Marker Es gibt keine Übereinstimmung, wann oder wie Patienten mit einer möglichen Insulinresistenz zu evaluieren sind. Auf der Klinik wäre es von Nutzen, wenn adipöse Patienten/innen, die insulinresistent sind, erfaßt werden, da sie das höchste Risiko für die Entwicklung von T2D und kardiovaskulärer Krankheiten aufweisen. In der Forschung gehören der i.v. Toleranztest, der Insulinsuppressionstest oder der euglykämische-hyperinsulinämische Clamp zu den Goldstandards zur Messung der Glukoseverwertung bzw. der Insulinresistenz. Jedoch sind diese Techniken für den routinemäßigen, klinischen Gebrauch unpraktisch. In einer Studie mit 258 nicht zuckerkranken, normotonen, übergewichtigen Patienten/innen waren die Serumtriglyzeridkonzentration, die Triglyzerid-HDL-Ratio und die Nüchtern-Insulinkonzentration nützliche Marker zur Bestimmung insulinresistenter Gruppen (McLaughlin et al., 2003). 31 3.1.6.4. klinisches Erscheinungsbild Die Insulinresistenz kann sich auf unterschiedliche Art und Weise darstellen. Die Hyperglykämie ist trotz großer Insulindosen die klassische Darstellung. Aber viele Patienten/innen mit extremer Insulinresistenz haben keine offenkundige Hyperglykämie. Jedoch haben beinahe alle diese Patienten/innen eine oder mehrere klinische Eigenschaften, die auf das Vorhandensein einer schweren Insulinresistenz hinweisen läßt. Diese umfassen Akanthosis nigricans, ovarieller Hyperandrogenismus (das Syndrom der polyzystischen Ovarien), Lipodystrophie, beschleunigtes bzw. verzögertes Wachstum, Autoimmunität und Muskelkrämpfe. Sollten diese Eigenschaften vorhanden sein, dann sollte die Messung von Seruminsulin erfolgen. Wenn eine Hyperinsulinämie aufgefunden wird, sollte das Vorhandensein zirkulierender Antiinsulinrezeptor-Antikörper (AK) bzw. anderer Störungen abgeklärt werden. In den meisten Fällen wird jedoch die Verbindung der Insulinresistenz und den klinischen Entdeckungen noch nicht definiert. 3.1.6.4.1. abnormer Glukosemetabolismus Es gibt zuckerkranke Patienten/innen, die hohe Insulindosen benötigen, um die Hyperglykämie zu steuern. Bei diesen Patienten kann die Insulinresistenz durch die Produktion von Antiinsulin-AK oder Auto-AK, die sich gegen den IR richten, verursacht werden. Jedoch haben viele Patienten/innen mit Insulinresistenz normale oder leicht erhöhte Blutzuckerkonzentrationen. In diese Gruppe gehören die meisten Patienten/innen mit Adipositas, viele mit Bluthochdruck und Hyperandrogenismus und diejenigen mit vererbten Syndromen der schweren Insulinresistenz, wie das Typ A-Syndrom. Einige Patienten/innen mit Insulinresistenz haben sogar eine Hypoglykämie aufgrund von Auto-Ak gegen den IR (Taylor et al., 1982, Virally and Guillausseau, 1999). 3.1.6.4.2. Hautmanifestationen Akanthosis nigricans und Skin tags (Hautanhängsel) sind, unabhängig von den molekularen Ursachen, allgemein mit primärer Insulinresistenz assoziiert. 32 Akanthosis nigricans ist eine Hautveränderung, die sich durch braune, samtartige, hyperkeratotische Plaques kennzeichnet. Diese Hautveränderung (Abb. 13) wird normalerweise im Nacken, in den Achselhöhlen, in der Leistenbeuge und über den Ellbogen gefunden, aber sie können auch die gesamte Oberfläche der Haut betreffen und nur die Handflächen und Fußsohlen aussparen. Diese Läsionen können papillomatös sein. Histologische Kennzeichen (Abb. 14) sind die Hyperkeratose, die epidermale Papillomatose und eine erhöhte Anzahl an Melanozyten. Ursprünglich galt die Akanthosis nigricans als Marker für maligne Neoplasien und ist aber heute aufgrund der Verbindung zu einer ausgeprägten Insulinresistenz von besonderer Bedeutung (Katz et al., 2000). Erhöhte Insulinkonzentrationen resultieren in einer direkten und indirekten Aktivierung des IGF-1R der Keratinozyten und Fibroblasten und führen zur Proliferation. Andere Mediatoren und Tyrosinkinaserezeptoren, wie Epidermalgrowth-factor-receptor (EGFR) und Fibroblast-growth-factor-receptor (FGFR) tragen ebenso dazu bei (Abb. 15) (Higgins et al., 2008). Abb. 13: Typische Hautmanifestationen der Akanthosis nigricans im Nackenbereich, in der Axilla und am Ellbogen (Cave: Plaques an den Extremitäten haben eine Psoriasis ähnliche Erscheinungsform) (Katz et al., 2000). 33 Abb. 14: Histologisches Bild von Akanthosis nigricans: Papillomatose der Epidermis mit ausgeprägter Hyperkeratose (Higgins et al., 2008). Abb. 15: Mögliche Mechanismen zur Pathogenese von Akanthosis nigricans (Higgins et al., 2008). 3.1.6.4.3. Hyperandrogenismus und reproduktive Anomalien Es ist im Allgemeinen nicht bekannt, dass Männer mit Insulinresistenz Störungen des reproduktiven Systems aufweisen. Im Gegensatz dazu kann es bei Frauen mit Insulinresistenz zu reproduktiven Anomalien (Gambineri et al., 2002) kommen. Zum Beispiel weisen die meisten Frauen mit extremer Insulinresistenz, unabhängig von der Ursache, einen ausgeprägten Hyperandrogenismus auf. 34 Diese Assoziation ist bei Frauen mit dem Typ B-Syndrom (verursacht durch Insulinrezeptor-Auto-AK) oder mit dem Typ A-Syndrom (durch genetische Defekte, wie z.B. Mutationen im Insulinrezeptorgen, verursacht) beschrieben worden (Taylor, 1992). Betroffene Frauen können eventuell Virilisierung, Amenorrhoe und Unfruchtbarkeit aufweisen. Die Eierstöcke zeigen histologische Veränderungen der Hyperthecosis. Die meisten Frauen mit ovariellem Hyperandrogenismus haben eine Insulinresistenz, die durch nüchterne Hyperinsulinämie oder durch Clamp-Studien identifiziert wird. Die molekulare Ursache ist bei diesen Frauen unbekannt (Venkatesan et al., 2001). Es wird bei etwa 50% über einen Defekt in der Phosphorylierung des IR diskutiert (Dunaif et al., 1995). 3.1.6.4.4. Wachstum und Insulinresistenz Das Wachstum ist bei den meisten Menschen mit Insulinresistenz normal. Es gibt jedoch zwei pädiatrische Erkrankungen mit schwerer Insulinresistenz, nämlich Leprechaunismus und das Rabson-Mendenhall-Syndrom (Longo et al., 1994, McDonald et al., 2007), bei denen das Wachstum beeinträchtigt ist. Leprechaunismus ist auf ein totales bzw. beinahe komplettes Fehlen der Insulinrezeptorfunktion zurückzuführen und ist mit deutlicher Wachstumsverzögerung und einer Gedeihstörung assoziiert (Elsas et al., 1989). Hingegen ist Pseudoakromegalie ein Syndrom, bei dem schwere Insulinresistenz mit beschleunigtem Wachstum assoziiert ist. Bei diesen Patienten fördert vermutlich die Hyperinsulinämie dadurch das Wachstum, in dem IGF-1- Rezeptoren aktiviert werden (Flier et al., 1993). 3.1.6.4.5. Muskuloskeletale Veränderungen Bei einigen Patienten/innen mit schwerer Insulinresistenz treten, unabhängig von der Bewegung, Muskelkrämpfe auf. Der Schweregrad der Krämpfe kann manchmal durch Phenytoin verringert werden (Kumar et al., 1996). 35 3.1.6.4.6. Fettgewebe Bei den meisten Patienten/innen mit Insulinresistenz sind die Fettgewebsmenge und deren Verteilung normal. Trotzdem haben einige Adipositas. Bei diesen Patienten/innen sind hohe Serumkonzentrationen FFS und die vermehrte Freisetzung von TNFα vergrößerter Fettzellen in der Adipositas-Pathogenese inbegriffen (Hotamisligil et al., 1995, Oda, 2008). Die Lipodystrophiesyndrome sind klinisch eine vielfältige Gruppe von Erkrankungen, die durch eine außergewöhnliche Menge und Verteilung von Fettgewebe gekennzeichnet sind. Die Patienten/innen haben oft eine extreme Insulinresistenz und können auch einige der anderen klinischen Eigenschaften der Insulinresistenz, wie z.B. Akanthosis nigricans, besitzen. Das Syndrom kann hereditär oder erworben sein. Eine Form der erworbenen Lipodystrophie wird mit hoch aktiver antiretroviraler Therapie (HAART) einschließlich Proteaseninhibitoren bei Patienten/innen mit einer HIV-Infektion (humanes Immundefizienz-Virus) in Zusammenhang gebracht. Diese Patienten/innen haben eine Insulinresistenz und entwickeln eher eine Hyperglykämie und Hyperlipidämie als HIV infizierte Patienten/innen, die mit anderen Therapien behandelt werden (Bloomgarden, 2007, Samaras, 2008, Tsiodras et al., 2000). Bei Leptin mangelnden Personen mit Lipodystrophie kann die verminderte Leptinproduktion durch das Fettgewebe auch in die Pathogenese der Insulinresistenz miteinbezogen werden, seit dem die Leptinverabreichung bei diesen Personen mehrere ihrer metabolischen Abnormitäten verbessert (Oral et al., 2002). 3.1.4.6.7. Autoimmunität Einige Patienten/innen haben eine schwere Insulinresistenz infolge von Autoantikörpern, die gegen den IR gerichtet sind (Typ B-Syndrom) (Laube, 2001). Diese Patienten/innen können insulinresistenten Diabetes oder Hypoglykämie, abhängig von den Eigenschaften der Antirezeptor-AK, haben. Viele dieser weisen 36 auch andere autoimmune Erkrankungen, einschließlich systemischen Lupus oder Sklerodermie, auf (Sidiropoulos et al., 2008). 3.1.4.6.8. Metabolisches Syndrom Es gibt offensichtlich eine Verbindung zwischen abdominaler Adipositas, Insulinresistenz und einer Vielzahl von Risikofaktoren, die sich auf das kardiovaskuläre System auswirken, wie T2D, Bluthochdruck, ein atherogenes Lipidprofil, das die Hypertriglyzeridämie und die niedrigen Serumkonzentrationen des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-Cholesterin) umfaßt, und die KHK. Diese Konstellation von Befunden wird als metabolisches Syndrom (auch Insulinresistenzsyndrom oder Syndrom X genannt) bezeichnet (Oda, 2008). 37 3.2. Gestationsdiabetes mellitus (GDM) 3.2.1. Definition des GDM Nach Ansicht der World Health Organization (WHO) (International Federation Guidelines on Pregnancy Outcome) kann Diabetes der häufigste metabolische pathologische Zustand sein, der das Schicksal der schwangeren Frau und ihres Feten beeinflusst: 0.3% der Frauen im Reproduktionsalter sind Diabetikerinnen, in 0.2-0.3% aller SS ist der Frau bekannt, Diabetes schon vor der Konzeption gehabt zu haben und GDM führt in 2-12% aller SS zu Komplikationen (Tamas and Kerenyi, 2001). Beim GDM handelt es sich um eine Glukoseintoleranz unterschiedlichen Schweregrades, resultierend in einer Hyperglykämie, die erstmals in der SS diagnostiziert wird. Es besteht die Möglichkeit, dass die Glukoseintoleranz der SS vorausgeht, das jedoch unbekannt ist. Die Definition trifft zu, unabhängig davon, ob Insulin für die Behandlung verwendet wird oder nicht und auch unabhängig davon, ob der Zustand nach der SS fortbesteht (Buchanan et al., 2007). Entsprechend der vorangehenden Definiton umfasst die Bezeichnung Gestationsdiabetes nicht nur den so genannten zutreffenden Gestationsdiabetes, der sich im zweiten und dritten Trimester entwickelt, sondern auch die nicht diagnostizierte, schon vor der SS bestehende Glukosetoleranzstörung, der unentdeckte milde T2D und der subklinische Typ 2 und Typ 1 DM (latent autoimmune diabetes with onset in adults = LADA). Der Typ 1 Diabetes, der sich während des letzten Trimesters wegen des diabetogenen Effektes während der SS entwickelt, gehört auch dieser Gruppe an (Tamas and Kerenyi, 2001). 3.2.2. Epidemiologie: Inzidenz und Prävalenz des GDM Der GDM ist eine weltweit stetig zunehmende Erkrankung und gehört heutzutage zu den häufigsten SS-Komplikationen. Die Häufigkeit variiert in unterschiedlichen Ländern und Zentren je nach ethnischer Herkunft der untersuchten Population 38 und den angewandten Diagnosekriterien. Auch der sozioökonomische Status und Umweltfaktoren haben einen bedeutenden Einfluss auf die Häufigkeit des GDM. Entsprechend den unterschiedlichen Quellen beträgt die Prävalenz des GDM 0,15-15%. Die durchschnittliche Inzidenz von GDM liegt in den USA bei ca. 4%; viel niedriger unter Weißen (1.6%) und Schwarzen (1.7%), 4,2% unter Hispanoamerikanerinnen (ähnlich den nationalen Zahlen) und beträchtlich höher unter den chinesischen Nachkommen, die in Kalifornien leben (7.3%) und unter den Zunis (14.3%). Eine niedrige Inzidenz wurde unter Kaukasierinnen in London (1.2%) und in Italien (2.3%) und auch unter Beduinen von Israel (2.4%) berichtet. Die Inzidenz des GDM einer gegebenen Nation entspricht der Prävalenz des T2D und der gestörten Glukosetoleranz in diesem Land. Zusätzlich zeigten Nachforschungen bei gestörter Glukosetoleranz in der SS (WHO-Kriterien), dass die Prävalenz bei 20-24jährigen von5% auf 11% bei 40-44jährigen Frauen anstieg. Adipositas und Diabetes in der Familienanamnese kam bei diesen Frauen häufiger vor, als bei denjenigen mit einer normalen Glukosetoleranz, welche in hohem Maße den bekannten Risikofaktoren für GDM entspricht. In einem ungarischen Screeningprogamm resultierte in den frühen neunziger Jahren die GDM-Prävalenz um die 1.1-6.4%. In den letzten Jahren wurde eine deutliche Zunahme beobachtet. Die letzten Daten zeigen eine Häufigkeit von 7.5-8% (Ferrara, 2007, Ferrara et al., 2002, Griffin et al., 2000, Tamas and Kerenyi, 2001). Abb. 16: Zunahme der Prävalenz von GDM in den letzten Jahren in allen ethnischen Gruppen (Ferrara, 2007). 39 3.2.3. Verhalten der Insulinresistenz in der normalen SS Während der SS ändert sich als eine Folge der Plazentafunktion die endokrine Regulation des Kohlenhydratmetabolismus. Die Spiegel der Insulinantagonisten und der Steroidhormone (Prolaktin, humanes Plazentalaktogen, Östrogene, Progesteron und das biologisch aktive Serumkortisol) steigen und ebenso einige Enzyme mit Insulinaseaktivität, wie z.B. die Oxytozinkinase, die Histaminase und die alkalische Phosphatase. Im Vergleich vor der SS kann bis zur 37.-38. SSW (Schwangerschaftswoche) der Insulinbedarf um das 3-4fache ansteigen. Dieser vermehrte Insulinbedarf wird durch die Hypertrophie und Hyperplasie der β-Zellen kompensiert. Die glykämische Regulierung wird in der normalen SS durch „beschleunigtes Verhungern“ und „erleichterten Anabolismus“ gekennzeichnet. Die Folge ist ein verminderter Nüchternblutzuckerspiegel. Die Konsequenz daraus ist dann eine allmählich gestörte Glukosetoleranz während der SS (Tamas and Kerenyi, 2001). Der Blutzuckerwert, der während des oralen Glukosetoleranztests (oGTT) beobachtet wird, ist die Nettobilanz der intestinalen Absorption und der Glukoseverwertung der Körperzellen. Dieser Wert wird auch durch die Auswirkung von Insulin und Glukose auf die Glukoseproduktion beeinflusst. Auch wenn es entscheidend wäre, diese Parameter zu messen, gibt es kaum Daten über sie. Sogar die hepatische Insulinsensitivität könnte während der SS betroffen sein. Der Glukoseabbau in den Blutgefäßen ist die Summe der Massenwirkung von Glukose und der insulinvermittelten Glukosebeseitigung. Das Letztere ist eine Funktion der Insulinproduktion der pankreatischen β-Zellen und der insulinvermittelten Glukosebeseitigung im peripheren Gewebe (meist Muskulatur) (Tamas and Kerenyi, 2001). Die Messung der Nüchtern-Insulinkonzentration und die Berechnung der nüchternen Insulin-Glukose-Verhältnisse könnten qualitative Schätzungen der Insulinsensitivität während der SS zur Verfügung stellen. Weil einige der Messmethoden, die im nicht schwangeren Zustand angewandt werden, zur Messung der Insulinsensitivität (hyperinsulinämische, euglykämische ClampTechnik, Minimalmodellanalyse des intravenösen Glukosetoleranztests (ivGTT) 40 oder erhöhend die Treffsicherheit der minimalen Annäherung mit Tolbutamid oder Insulininjektionen kompliziert zu verwenden, schwierig zu interpretieren oder sogar schädlich für Mutter und ihren Feten sind, ist die Information über die Insulinsensitivität während der SS limitiert (Buchanan and Xiang, 2005). Eine charakteristische Eigenschaft bei Frauen in der normalen SS ist die Entwicklung der Insulinresistenz zu den glukosesenkenden Auswirkungen. Bis zum 3. Trimester nimmt die Ganzkörperinsulinsensitivität, die an der hyperinsulinämischen Clamp-Methode gemessen wird, um 33-56% ab (Abb. 17). Studien mit der ivGTT-Minimalschema-Annäherung zeigen sogar eine deutlichere Abnahme von 70%. Serielle Insulinsensitivitätsmessungen zeigten eine progressive Abnahme der Insulinwirksamkeit während der SS, die sogar im zweiten Trimester ermittelt werden konnte, und verschwand nach der SS. Abb. 17: Verhältnis Insulinsensitivität zur Insulinsekretion bei gesunden Frauen und Frauen mit GDM während des 3. Trimesters und nach der SS (Buchanan and Xiang, 2005). Die Insulinresistenz liegt teils an hormonellen Effekten, die vorher beschrieben wurden. Diese Hormone könnten durch die Stimulation der Lipolyse zur Entwicklung der Insulinresistenz beitragen. Diese Effekte werden sogar zusätzlich durch die Gewichtszunahme und durch die verminderte körperliche Aktivität der schwangeren Frauen verstärkt. 41 Tierstudien haben mit der Clamp-Technik bewiesen, dass sich die Glukoseverwertung in der Skelettmuskulatur um 40% vermindern könnte. Einige Daten schlagen eine Abnahme an insulinvermittelter Glukosebeseitigung des Herzens und von Fettzellen vor. Viel weniger Informationen sind über die Veränderung der hepatischen Insulinsensitivität vorhanden. Einige Daten zeigen eine Zunahme der hepatischen Glukoseproduktion, obwohl die NüchternInsulinspiegel in der SS ein wenig erhöht werden. Es wird darüber diskutiert, ob dies bedeutet, dass das wirkungslose Insulin in die Leber signalisiert, oder es einfach eine Konsequenz der Gewichtszunahme und der niedrigeren Nüchterblutzuckerwerte ist. Die Daten bezüglich der Insulinsensitivität der Leber sind umstritten. In einer Längsstudie konnte man eine Änderung der Insulinsensitivität während der normalen SS finden (Buchanan and Xiang, 2005, Catalano et al., 2003). Auf zellulärer Ebene scheint kein bedeutender Insulinrezeptordefekt in der normalen SS vorhanden zu sein. Es wird weithin angenommen, dass postbindende Ereignisse einen großen Teil der Insulinresistenz in der SS erklären. Die erschienenen Studien unterstützen nicht in überzeugender Weise die Hypothese, dass irgendein Glukosetransporterdefekt eine entscheidende pathogene Rolle in der Entstehung der Insulinresistenz spielt (Tamas and Kerenyi, 2001). 3.2.4. Pathogenese des GDM Obwohl sich die Glukosetoleranz bei jeder schwangeren Frau vermindert, erreicht man nur in 2-3% die Diagnosekriterien für den GDM. Bei normalen gesunden Frauen steigt die Insulinproduktion, während die SS fortschreitet, ununterbrochen an. Der Grund dieser Zunahme kann jedoch beim GDM weniger genau als bei normal verlaufenden SS erklärt werden. Der Peak der Insulinsekretion wird verzögert und nach der i.v. Glukoseverabreichung wird eine verminderte ErstePhase-Antwort ersichtlich. Es wurde auch häufig bei Frauen mit GDM eine exzessive Sekretion von Proinsulin beobachtet. Diese Daten könnten darauf hinweisen, dass die Störung der Insulinproduktion (die ähnlich nach der SS verbleibt) die Hauptursache für die Entstehung des GDM ist. Während die 42 autoimmune Schädigung durchwegs eine Ursache der β-Zellfunktionsstörung sein könnte, konnten Insel-Autoantikörper nur in 10% von GDM-SS ermittelt werden (obwohl Typ 1 Diabetes eine höhere Inzidenz während der SS hat) (Buchanan and Xiang, 2005). Die Glukokinase-Genmutation wurde nur selten bei Frauen mit GDM entdeckt. Eine weitere Abklärung der möglichen Ursachen ist notwendig. Multiple Defekte der Insulinfunktion, einschließlich einer beeinträchtigten Kompensation der Insulinresistenz und einen Defekt in der Funktion der pankreatischen β-Zellen, führten zu einer verminderten Glukoseclearance, einer erhöhten Glukoseproduktion und auch zu einer erhöhten Konzentration FFS (Xiang et al., 1999). Bei adipösen Frauen mit GDM waren zusätzlich zur bedeutend höheren Insulinantwort eine Beeinträchtigung der Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion im Vergleich zu gesunden Kontrollen die Folge (Catalano et al., 2003). Bei schlanken Frauen mit GDM wurden im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine beträchtlich höhere Insulinresistenz und eine signifikant gestörte Insulinsekretion beobachtet. Letzteres könnte nach der SS sogar unverändert bleiben. Die Beeinträchtigung der Insulinsekretion war sogar ausgeprägter als bei adipösen nicht schwangeren Frauen mit gestörter Glukosetoleranz desselben Grades der Insulinresistenz. Aus diesen Daten ergibt sich die Idee, dass der vorwiegend pathogene Faktor bei GDM die inadäquate Insulinsekretion sein könnte. Dies würde dann bedeuten, dass GDM und die Glukoseintoleranz zwei unterschiedliche Zustände sind. 3.2.5. Rolle des GDM 3.2.5.1. Komplikationen während der SS und Langzeitfolgen für Mutter und Kind Risiken für die Mutter mit GDM Die unmittelbaren Komplikationen für Schwangere mit GDM während der SS und unter der Geburt bestehen in einem erhöhten Risiko für 43 ¾ Harnwegsinfekte (HWI) ¾ Hypertonie ¾ Präeklampsie ¾ Vorzeitige Wehentätigkeit ¾ Hydramnionbildung ¾ Sectiones/vaginal operative Entbindung (Forceps, Vakuumextraktion) ¾ Postpartale Nachblutungen infolge Geburten makrosomer Kinder Die Langzeitrisiken für die Mutter zeigen sich in ¾ erneutem Auftreten einer Glukosetoleranzstörung und in einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines GDM in nachfolgenden SS ¾ erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines manifesten T2D ¾ Adipositas im späteren Leben Durch Änderung des Lebensstils (life style modification) mit ballaststoffreicher, fettarmer Kost, körperlicher Aktivität, Reduktion des Körpergewichts und regelmäßigen ärztlichen Kontrollen, wird das Risiko, an einem manifesten DM zu erkranken, um 30-50% vermindert (Barbour and Friedman, 2003, Claudi-Böhm et al., 2007, Leipold and Bancher-Todesca, 2002). Risiken für das Kind bei GDM der Mutter Durch das erhöhte Glukoseangebot der Mutter kommt es beim Feten während der SS zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der β-Zellen des Pankreas mit daraus folgender gesteigerter Insulinproduktion. Der fetale Hyperinsulinismus führt dann zu den typischen unmittelbaren Komplikationen des Säuglings: ¾ Makrosomie ¾ Geburtstraumata (Schulterdystokie unter der Geburt infolge der Makrosomie) ¾ Postnatale Adaptationsstörungen ¾ Metabolische Störungen (neonatale Hyperbilirubinämie, Hypoglykämie und Hypokalzämie) 44 ¾ Polyglobulie ¾ Lungenfunktionsstörungen (Atemnotsyndrom des Neugeborenen) ¾ Frühgeburtlichkeit ¾ Intrauteriner Fruchttod (selten bei unbehandeltem GDM) ¾ Perinatale Morbidität Die langfristigen Folgeerscheinungen für das Kind bestehen in einem erhöhten Risiko für ¾ die Entwicklung einer gestörten Glukosetoleranz und einem daraus resultierenden manifesten DM ¾ Hyperlipidämie ¾ Adipositas ¾ Hypertonie ¾ Neuropsychologische Veränderungen und Entwicklungsstörungen Das vermehrte Glukoseangebot der Mutter kann zum Einen zu morphologischer Schädigung der β-Zellen des Pankreas mit anschließend gesteigerter Neigung des DM Typ 1 führen und zum Anderen zur funktionellen Schädigung der β-Zellen des Pankreas, das mit zunehmendem Alter Adipositas, eine gestörte Glukosetoleranz und die Entwicklung eines manifesten T2D zur Folge haben kann (Barbour and Friedman, 2003, Claudi-Böhm et al., 2007, Leipold and Bancher-Todesca, 2002). 3.2.5.2. Frauen mit GDM in einer früheren SS Da GDM und T2D eine Menge Gemeinsamkeiten haben, wird nun nicht überraschend angenommen, dass GDM ein Vorläufer von Diabetes (hauptsächlich T2D) im späteren Leben ist. Unter anderem abhängig von der notwendigen Behandlung während der SS (nur Diät oder Insulintherapie) berichten unterschiedliche Autoren über die weitläufige Prävalenz von Diabetes (Ferrara, 2007). Sogar ein Jahr nach der Geburt kann die Häufigkeit der Glukoseintoleranz bei 9-23% liegen. Wichtige Risikofaktoren für die frühe Entwicklung dieser Glukoseintoleranz sind: 45 ¾ Erhebliche Gewichtszunahme nach der Geburt ¾ Diabetes bei Verwandten 1. Grades ¾ Diagnose von GDM in einer früheren SS Diabetes entwickelt sich in 47% bei adipösen und in 26% bei schlanken Frauen mit vorherigem GDM, verglichen mit der Inzidenz von 5-10% bei gesunden Kontrollen. Die kumulative Inzidenz von T2D liegt bei ungefähr 50% in 5 Jahren. Frauen mit einem höheren Risiko für Diabetes könnten mit den Ergebnissen eines oGTT identifiziert werden, der direkt im Anschluss an die Entbindung durchgeführt wird (Tamas and Kerenyi, 2001). Aus Beobachtungen gehen hervor, dass unter 211 Frauen mit vorherigem GDM die Prävalenz von gestörtem Kohlenhydratstoffwechsel bei 49% 8 Jahre nach der Geburt liegt. 43% von diesen Frauen hatten Diabetes (davon 25% Typ 1 Diabetes) und 7% eine gestörte Glukosetoleranz. Jene Frauen, die während ihrer SS Insulin erhielten, hatten ein deutlich höheres Risiko einer Glukoseintoleranz (54% Diabetes, 6% IGT), als Frauen, die nur mit einer Diät während der SS behandelt wurden (19% Diabetes, 8% IGT). Diese Gruppe von Frauen hatten insgesamt ein niedrigeres HDL-Cholesterin und höhere Lipoprotein(a)-Spiegel, als jene in der gesunden Kontrollgruppe. Zusätzlich wiesen Frauen mit Glukoseintoleranz in der Nachbeobachtung höhere Cholesterin- und Triglyzeridspiegel, im Vergleich zu jenen Frauen mit einem normalen Kohlenhydratstoffwechsel, auf. Ähnlich diesen Daten berichtet Kjos von erhöhten Triglyzeridspiegeln und vermindertem HDLCholesterin, während Meyers-Seifer und Vohr gestörte kardiovaskuläre Lipidprofile bei Frauen mit früher auftretendem GDM fand. Weiters kommt es vermehrt zu Bluthochdruck. Mikroalbuminurie wurde in 15% in der gesamten GDM Datenbank ermittelt. Die Patientinnen mit Glukoseintoleranz hatten in der Nachbeobachtung einen höheren BMI und ein höheres Taille-Hüft-Verhältnis (THV). Letzteres dürfte ein Vorläufer der Entwicklung von GDM und ebenso ein Bestandteil des metabolischen Syndroms sein (Tamas and Kerenyi, 2001). Laut gegenwärtiger Literatur ist es stark anzunehmen, dass GDM in einer früheren SS ein Vorläufer oder sogar eine Früherscheinungsform des metabolischen 46 Syndroms ist. Bei Frauen mit früherem GDM fand sich eine Vasodilatation abhängig von einem gestörten Endothel, das ein früher Marker einer erhöhten Atherogenese (Anastasiou et al., 1998) sein könnte. Auf jeden Fall ist GDM ein kardiovaskulärer Risikofaktor, der gescreent werden sollte, um etwaige Spätkomplikationen zu verhindern. 3.2.6. Diagnostische Kriterien und Screening des GDM Es gibt weltweit kontroverse Diskussionen darüber, ob ein Screening (Suchverfahren) auf GDM als sinnvoll erscheint. Und obwohl ausreichend wissenschaftliche Literatur über diese Thematik existiert, ließen sich keine gültigen Untersuchungen hierfür finden. Trotz der Unklarheiten wird ein Screening unter Berücksichtigung folgender Punkte empfohlen: ¾ Erstellung eines Risikoprofils am Beginn der SS ¾ Bei Schwangeren mit „hohem Risikostatus“ (Tab. 5) ist ein früher Test erforderlich, ansonsten zwischen der 24. und 28. SSW ¾ 50g-Glukosescreeningtest als Suchtest (Glucose-challenge-Test = GCT) und/oder 75g- bzw. 100g-Glukosetoleranztest (oGTT) als diagnostischen Screeningtest ¾ Weitere Glukosetoleranztests können nach der Entbindung folgen Die American Diabetes Association (ADA) empfiehlt ein selektives Suchverfahren (Screening) für GDM bei Frauen mit „mittlerem bzw. hohem Risikostatus“ (Tab. 5). Bei Schwangeren mit „niedrigem Risikostatus“ (Tab. 4) wird keine generelle Blutzuckertestung durchgeführt (Metzger et al., 2007). 47 Niedriges Risiko • Mitglied einer ethnischen Gruppe mit einer niedrigen GDM-Prävalenz • Kein vorhandener Diabetes bei Verwandten 1. Grades • Alter < 25 Jahre • Normales Körpergewicht vor der SS • Normales Körpergewicht bei der Geburt • Keine Anamnese eines abnormen Glukosemetabolismus • Keine geburtshilfliche Anamnese von Fehlbildunge Tab. 4: Frauen mit niedrigem Risikostatus für GDM. Bei Schwangeren mit „hohem Risikostatus“ (Tab. 5) wird ein Blutzuckertest so bald als möglich empfohlen. Wenn GDM nicht diagnostiziert wird, sollte der Blutzuckertest in der 24.-28. SSW wiederholt werden, oder zu jeder Zeit, wenn bei der Patientin Symptome oder Zeichen einer Hyperglykämie angedeutet werden (Metzger et al., 2007) Hohes Risiko • Extreme Adipositas • Ausgeprägte Familienanamnese für T2D • Vorangehende Anamnese für: GDM, beeinträchtigter Glukosemetabolismus oder Glukosurie Tab.5: Frauen mit hohem Risikostatus für GDM. Schwangere mit „mittlerem Risikostatus“, die weder der einen noch der anderen Gruppe zugehörig sind, erfahren eine Blutzuckertestung in der 24.-28. SSW. Es gibt hierfür zwei Möglichkeiten: 1. Zweizeitiges Verfahren: dem 50g-Glukose-Belastungstest folgt ein 75gbzw. 100g-oGTT 2. Einzeitiges Verfahren: Durchführung des diagnostischen oGTT Der 50g-Glukosebelastungstest kann unabhängig von der vorangegangenen Mahlzeit und auch der Tageszeit durchgeführt werden. Ist der 1h-Wert ≥140 mg/dl 48 (≥7,8 mmol/l) ist dieser Test pathologisch und ein oGTT muss angeschlossen werden (Bühling et al., 2004). Bei dieser Methode spricht man von einem zweizeitigen Verfahren. Die Diagnose GDM wird durch den oGTT gestellt, wenn mindestens zwei der drei Messwerte die Grenzwerte erreichen oder überschreiten. Wenn nur ein Wert pathologisch ist, dann besteht eine beeinträchtigte Glukosetoleranz (impaired glucose tolerance = IGT). Jedoch sind die Grenzwerte aufgrund verschiedener Messmethoden, Blutfraktionen (kapilläres Blut, venöses Blut, Vollblut, Plasma) und Mengen verabreichter Glukose (75g, 100g) (Bühling et al., 2004) nicht eindeutig und es gibt nach wie vor weltweit Diskussionen um die Grenzwerte, die zur Diagnostik herangezogen werden sollen. Die Tab. 5 zeigt unterschiedliche Empfehlungen seitens der WHO 1999 (world health organisation), der NDDG 1979 (National diabetes data group), der EASD 1996 (European association for the study of diabetes) und der ADA 2000 (Hunt and Schuller, 2007). Viel zitierte Grenzwerte sind jene von O’Sullivan von 1964. Diese wurden durch Carpenter und Coustan von 1982 kritisch analysiert und neu errechnet und von der vierten internationalen Workshopkonferenz des GDM von 1998, der ADA und der DDG (Deutschen Diabetes Gesellschaft) akzeptiert (1998, Carpenter and Coustan, 1982, O'Sullivan and Mahan, 1964). Internationale Grenzwerte für oGTT (Plasmaglucose) Organisation Glukosebelastung nüchtern 1h 2h 3h NDGG 100g ≥190 mg/dl ≥165 mg/dl ≥145 mg/dl ADA 50g ADA 100g ≥95 mg/dl ≥180 mg/dl ≥155 mg/dl ≥140 mg/dl ADA 75g ≥95 mg/dl ≥180 mg/dl ≥155 mg/dl WHO 75g <126 mg/dl ≥105 mg/dl ≥140 mg/dl ≥140 mg/dl (IGT) WHO 75g ≥126 mg/dl ≥200 mg/dl (DM) EASD 75g ≥110 mg/dl ≥160 mg/dl Tab. 6: Verschiedenste Empfehlungen für oGTT-Grenzwerte. 49 Grenzwerte oGTT Glukosebelastung 100g Glukose 75g Glukose Nüchtern 95 mg/dl 5,3 mmol/l 95 mg/dl 5,3 mmol/l 1h 180 mg/dl 10 mmol/l 180 mg/dl 10 mmol/l 2h 155 mg/dl 8,6 mmol/l 150 mg/dl 8,6 mmol/l 3h 140 mg/dl 7,8 mmol/l ----- ----- Tab. 7: Aktuelle oGTT-Grenzwerte. Laut vierter internationaler Workshopkonferenz für GDM von 1998 wird empfohlen, den oGTT am Morgen nach einer Fastenperiode von mindestens 8 bis maximal 14 Stunden durchzuführen. An den Tagen zuvor ist eine uneingeschränkte, kohlenhydratreiche Nahrungszufuhr möglich (Metzger et al., 2007, Tamas and Kerenyi, 2001). In der Mehrheit gilt der 75g-Glukosebelastungstest als Goldstandard. Die Kriterien werden gemäß den ADA-Kriterien definiert (Tab. 7) (Tamas and Kerenyi, 2001). Auch entsprechend der letzten WHO-Empfehlung soll das Screening für GDM allgemein mit dem Standard-75g-oGTT durchgeführt werden, der nur die 2hBlutzuckerwerte oder zusammen mit den Nüchternwerten beurteilt (Hunt and Schuller, 2007). Die letzteren könnten sogar den Zustand des Kohlenhydratstoffwechsels liefern. Studien der letzten Jahre demonstrieren, dass glykosyliertes Hämoglobin oder Serumfructosamin zum Screening wegen ihrer niedrigen Sensitivität nicht geeignet sind (Tamas and Kerenyi, 2001). Da die physiologische SS ein insulinresistenter Zustand ist, hängt die Entwicklung des beeinträchtigten Kohlenhydratstoffwechsels von der Reserve der sezernierenden Insulinkapazität ab. Alles geht in die Richtung, um die Kontroverse der unterschiedlichen Diagnostikmethoden für Diabetes während der SS und im nicht schwangeren Zustand ebenso wie das Problem der willkürlichen Abnahmewerte, zu beheben 50 (HAPO = Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome). Die HAPO-Studie soll dazu dienen, an SS-Ergebnissen validierte Grenzwerte zu entwickeln, die den Glukosestoffwechsel in der SS klassifizieren und die weltweit einheitlich anwendbar sind (Metzger et al., 2008). Bei dieser doppelblinden Studie wird bei 25000 Schwangeren in der 24.-28. SSW ein oGTT durchgeführt. Eine Entblindung erfolgt nur, wenn die Blutzuckerwerte nüchtern 105 mg/dl und 2 h postprandial 200 mg/dl überschreiten. Als Endpunkte werden die Sectiorate, die Makrosomie, der fetale Hyperinsulinismus sowie die Hypoglykämierate erhoben (Bühling et al., 2004, Metzger et al., 2008). Ziel ist es, durch das Screening, die Diagnose und durch die anschließende Intervention das Risiko von SS- und Geburtskomplikationen für Mutter und Kind zu vermindern. 3.2.7. Therapie und Management des GDM Nach Stellung der Diagnose des GDM soll sofort dafür gesorgt werden, dass die Patientin an eine ambulante Schwerpunkteinrichtung für Diabetes überwiesen wird, wo die Patientin ausreichend Informationen und Beratung über die Behandlung des GDM von einem erfahrenen Diabetologen erhält. Ein Grundprinzip in der Behandlung besteht darin, dass Frauen mit diagnostiziertem GDM eine adäquate und individuelle Therapie erhalten, weil dadurch die fetale und die mütterliche Morbidität, besonders Makrosomie, verringert werden kann. Eine wirkungsvolle Behandlung besteht aus diätetischer Therapie, körperlicher Aktivität, Blutzuckerselbstmessung (BZSM) und einer Insulintherapie, wenn die Zielwerte des Blutzuckers durch alleinige Diät und Bewegung nicht erreicht werden. 3.2.7.1. Ernährungsumstellung Alle Schwangeren mit diagnostiziertem GDM erhalten durch einen qualifizierten Diätologen/in eine entsprechende Ernährungsberatung, einen individuell 51 gestalteten Diätplan und erlernen die BZSM. Die Ziele der medizinischen Ernährungstherapie sind: ¾ Die Versorgung von Mutter und Fetus mit den notwendigen Nährstoffen ¾ Das Erreichen einer Normoglykämie (ideal: ≤ 5 mmol/l nüchtern und ≤ 6.7 mmol/l postprandial) ¾ Das Verhindern einer Ketose ¾ Prüfung der angemessenen Gewichtszunahme (im Idealfall sollte die Gewichtszunahme bei GDM ≤ 8 kg liegen) ¾ Beitragen zum fetalen Wohlbefinden Die Nahrungsaufnahme beinhaltet 3 Hauptmahlzeiten und 2-3 Nebenmahlzeiten. Die Diät enthält bei Normalgewicht ungefähr 30-35 kcal/kg mit einem durchschnittlichen Kohlenhydratgehalt von 40-50%, einem Eiweißgehalt von 2025% und 30-35% Fett. Im ersten Trimester ist der Energiebedarf nicht erhöht, jedoch sollte die Energieaufnahme im zweiten und dritten Trimester täglich um zusätzlich 100-300 kcal gesteigert werden (Reader, 2007). Mit Hilfe der BZSM kann festgestellt werden, ob die Blutzuckerwerte im erforderlichen Bereich liegen. Die Messungen sollten mindesten bis zu vier Mal täglich bei Ernährungstherapie und bis zu sechs Mal täglich bei Insulintherapie erfolgen (nüchtern, 1h und/oder 2h posprandial und bei Unsicherheiten) (Bancher-Todesca and Kautzky-Willer, 2003, Turok et al., 2003). Die Ziele der Blutzuckereinstellungswerte sind in folgender Tabelle angegeben. Einstellungsziele Kapilläres Vollblut (mg/dl) (mmol/l) Nüchtern/präprandial 60-90 3,3-5,0 1h posprandial ≤140 ≤7,8 2h postprandial ≤120 ≤6,7 Tab 8: Richtwerte für die BZSM. 52 3.2.7.1.1. Vitamin D (VitD) in Korrelation mit GDM VitD ist ein Secosteroid, das in der Haut synthetisiert und der Reihe nach in der Leber und den Nieren metabolisiert wird. Es ist weitgehend dafür bekannt, dass es den Kalzium- und Phosphatstoffwechsel reguliert und die Knochenmineralisierung fördert. Jedoch erhöhen die ubiquitäre Verteilung des intrazellulären VitDRezeptors (VitD-R) in den verschiedenen Geweben und die dokumentierten epidemiologischen Beweise die Risiken für Bluthochdruck, kardiovaskuläre Erkrankungen und ausgelesene Krebsarten, die mit VitD-Mangel (<20ng/ml) assoziiert sind, das die pleiotropen Wirkungen von VitD unterstreicht (Zhang et al., 2008). Die Hauptquellen von VitD im Körper sind die Aufnahme von VitD über die Nahrung, wie z.B. öligen Fisch (Lachs, Makrelen, Hering) und Fischöle (z.B. Lebertran), und durch Nahrungsergänzungsmittel, die nur VitD in unterschiedlichen Mengen enthalten, ebenso wie die endogene VitD-Produktion in der Haut durch die Aussetzung von Sonnenlicht (Holick and Chen, 2008). Die biologisch aktive Form von VitD ist 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-[OH] D). Jedoch wird Hydroxyvitamin D (25-[OH] D) als der beste Indikator für den VitDStatus im Körper angesehen, weil es das Substrat für die renale und nicht renale Produktion von 1,25-[OH] D ist, eine längere biologische Halbwertszeit (HWZ) hat und höhere Konzentrationen in der Zirkulation vorkommen (Zhang et al., 2008). Es gibt Hinweise, dass VitD eine Rolle in der Aufrechterhaltung der normalen Glukosehomöostase spielt. Z.B. hängt der VitD-Abbau signifikant mit der Insulinresistenz und der beeinträchtigten Insulinsekretion zusammen. Insbesondere ist dieser Zustand durch VitD-Verabreichung reversibel (Zhang et al., 2008). Außerdem ist über eine starke Assoziation zwischen VitD-Mangel und einer β-Zelldysfunktion bei gesunden, nicht zuckerkranken oder diabetischen Bevölkerungen berichtet worden (Chiu et al., 2004). Des Weiteren hängen die 25[OH] D Konzentrationen, die primär zirkulierende Form von VitD, signifikant und umgekehrt zum Risiko für T2D zusammen (Isaia et al., 2001). 53 Es ist lange Zeit bekannt, dass VitD-Mangel bei schwangeren Frauen weit verbreitet ist (Hollis and Wagner, 2006). Daten bezüglich der Rolle von VitD in der Glukosehomöostase während der SS und der Entwicklung von GDM sind dürftig und die Ergebnisse sind uneinheitlich. In einer Querschnittsstudie (Maghbooli et al., 2008) sind die Serumkonzentrationen von 25-[OH] D, die zur Zeit des Screenings auf GDM in der 24. – 28. SSW gemessen wurden, signifikant niedriger bei Frauen mit GDM als bei den Schwangeren mit normaler Glukosetoleranz. Ähnlich in einer anderen Studie (Clifton-Bligh et al., 2008) sind die mütterlichen Serumkonzentrationen von 25-[OH] D, die ebenso zur Zeit des Screenings auf GDM gemessen wurden, signifikant und invers mit dem Nüchternblutzucker assoziiert. In einer indischen Bevölkerung wurde keine signifikante Assoziation zwischen 25[OH] D Konzentrationen und dem Risiko für GDM beobachtet (Farrant et al., 2008). In einer vor kurzem durchgeführten prospektiven Kohortenstudie (Zhang et al., 2008) wird die Assoziation zwischen den mütterlichen Plasmavitamin-DKonzentrationen in der frühen SS und dem folgenden Risiko für GDM evaluiert. Unter jenen Frauen, die GDM entwickelten, waren die mütterlichen Plasmakonzentrationen von 25-[OH] D bei einem Durchschnitt von 16 SSW signifikant niedriger als bei den Kontrollen (Abb. 18). Dieser Unterschied blieb nach der Anpassung bezüglich mütterlichem Alter, Rasse, familiärer Vorgeschichte für DM und dem BMI vor der SS signifikant bestehen. Somit ist mütterlicher VitD-Mangel (<20ng/ml) mit einem erhöhten Risiko für GDM assoziiert. 54 Abb. 18: Mütterliche Plasmakonzentrationen von 25-[OH] D in der SS bei 57 GDM Fällen und 114 Kontrollen (Zhang et al., 2008). Zirkulierendes VitD kann durch spezifische Nahrungsaufnahme (z.B. Fettfische), die Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln und der Aussetzung von Sonnenlicht verändert werden. Die Beurteilung der Wirkungen von VitD- und Kalziumergänzungsmitteln auf den Glukosemetabolismus bei nicht schwangeren Individuen haben unterschiedliche Ergebnisse erbracht, die zumindest teils an der unterschiedlichen Dosierung und an der Dauer der Fortsetzung dieser Zusätze liegen (de Boer et al., 2008, Orwoll et al., 1994, Pittas et al., 2007). Die optimale Dosierung von VitD-Ergänzungsmitteln bleibt weiterhin eine Herausforderung. Möglicherweise kann die Behandlung von VitD-Mangel in der SS über Nahrungsergänzungsmittel und Lebensstilmaßnahmen zur Verhinderung des GDM beitragen. 3.2.7.2. Körperliche Aktivität Regelmäßige körperliche Aktivität gesunder, schwangerer Frauen, wie z. B. schwimmen, spazieren gehen, SS-Gymnastik, Hanteltraining, usw. fördert die Normalisierung erhöhter Blutzuckerwerte durch den direkten Energieverbrauch 55 und führt zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität, das die Glukoseaufnahme in die Muskulatur ohne zusätzlich benötigtes Insulin erhöht. Daher kann durch vermehrte körperliche Betätigung eine eventuell notwendige Insulintherapie verhindert werden (Dempsey et al., 2004, Knowler et al., 2002, Reader, 2007). 3.2.7.3. Insulintherapie, Insulinanaloga und orale Antidiabetika Wenn die Blutzuckerwerte nach zwei Wochen erfolgter ausreichender Diät und regelmäßiger körperlicher Aktivität noch immer über den erwünschten Zielwerten vorliegen, muss die Insulinbehandlung eingeleitet werden. Auch bei einem Bauchumfang über der 90. Perzentile besteht die Indikation zur Insulintherapie. Weiters spielt die Höhe des fetalen Insulins im Fruchtwasser nach einer Amniozentese (Fruchtwasserpunktion) eine Rolle für die Indikation zur Insulintherapie. Da es sich hierbei aber um eine invasive und daher auch risikoreichere Methode handelt, richtet sich der Beginn einer Insulintherapie grundsätzlich nach den mütterlichen Blutzuckerwerten (Tamas and Kerenyi, 2001). Es gibt jedoch keine übereinstimmende Meinung, zu welchem Zeitpunkt eine Insulintherapie eingeleitet werden sollte. Es gibt jedoch konservative Richtlinien die zeigen, dass das Risiko der Markosomie und die damit verbundenen Risiken für das Kind reduziert werden (Gilmartin et al., 2008, Jovanovic et al., 2008). Es gibt zwei Ansätze, die Insulintherapie einzuleiten. Nämlich, wenn: 1. die Nüchternblutzuckerkonzentration während eines zweiwöchigen Zeitraums zwei oder mehrmals ≥90 mg/dl liegt, oder 2. der postprandiale 1h-Wert ≥120 mg/dl ist. Ungefähr 15% aller Schwangeren mit GDM benötigen eine Insulintherapie. Wenn mit dieser früh genug begonnen wird und die Normoglykämie beibehalten werden kann, dann kann die Häufigkeit von Makrosomie und auch das Risiko von Diabetes im späteren Leben vermindert werden (Gilmartin et al., 2008). 56 Die Insulintherapie sollte an die Patientinnen individuell angepasst werden. Das Mittel der Wahl als Diabetestherapeutikum ist die Verabreichung von Humaninsulin, da es am wenigsten immunogen ist. ¾ Verzögerungsinsulin vor dem Schlafen (z.B. Insulatard, Basal) zur Reduktion von erhöhten Nüchternblutzuckerspiegeln oder ¾ Normalinsulin (Actrapid, Rapid, Normal) vor den Mahlzeiten, um erhöhte postprandiale Blutzuckerwerte zu vermeiden ¾ Basis-Bolus-System, falls die Therapieziele anders nicht erreicht werden können. Die im Allgemeinen am häufigsten verwendeten Insulinarten bei GDM sind das NPH- (neutrales Protamin Hagedorn) Insulin, ein intermediär wirksames Insulin (=> es übt eine verzögerte sowie verlängerte Wirkung aus) und das Normalinsulin (früher auch als Altinsulin bezeichnet), ein kurz wirkendes Insulin. Das NPH-Insulin wird normalerweise verwendet, wenn der Nüchternblutzucker hoch ist. Der Wirkungsbeginn, der –gipfel und die –dauer sind in der Tab. 9 zusammengefasst (Gilmartin et al., 2008). Insulintyp Wirkungseintritt Peak Wirkdauer NPH-Insulin 2-4 Std. 6-12 Std. 10-16 Std. Normalinsulin 30-60 min. 2-3 Std. 3-6 Std. Tab. 9: Wirkungseintritt, -gipfel und –dauer von NPH- und Normalinsulin. Bei den Insulinanaloga handelt es sich um Insuline mit modifizierter Aminosequenz, die gegenüber dem Humaninsulin eine veränderte Pharmakokinetik besitzen. Je nach Wirkdauer unterscheidet man kurzwirksame (z.B. Insulin Lispro = Humalog®, Insulin Aspart = NovoRapid®) und lang wirksame (z.B. Insulin Glargin = Lantus®) Insulinanaloga. Die kurzwirksamen Insulinanaloga weisen einen schnellen Wirkeintritt auf, die Wirkung flacht aber dementsprechend wieder schnell ab und verhindert somit postprandiale Hypoglykämien. Bei den lang wirkenden Analoga verläuft die Wirkung möglichst 57 gleichmäßig über den gesamten Zeitraum (Di Cianni et al., 2008, Jovanovic et al., 1999, Pettitt et al., 2007). In den vereinigten Staaten ist der Gebrauch oraler Antidiabetika umstritten, durch die US Food and Drug Administration auch nicht genehmigt. Abgesehen davon haben viele erfolgreich Glyburide (=Glibenclamid) verwendet, um den GDM zu behandeln, wenn eine alleinige Diät nicht ausreichend war, obwohl eine signifikante Zahl dieser Patientinnen mit Insulin fortfahren, um die Kontrolle des Blutzuckers optimal beizubehalten (Gilmartin et al., 2008). Ein anderes orales Antidiabetikum, das als „Ersatzpräparat“ zum Insulin angesehen werden kann, ist Metformin. Bei einem Vergleich von Metformin mit Insulin bei Frauen mit diagnostiziertem GDM varrierten die neonatalen Komplikationen zwischen diesen beiden Gruppen nicht besonders (Rowan et al., 2008). Es gab weniger ausgeprägte Hypoglykämien bei den Kindern der Mütter unter der Metformintherapie. Frühgeburten kamen in der Metformingruppe häufiger vor, aber es kam zu keiner Zunahme anderer Komplikationen. Frauen, die Metformin verwendeten, neigen eher zu der Aussage, Metformin (76%) in einer darauffolgenden SS wieder zu verwenden als diejenigen, die Insulin (27,2%) verwendeten. Das Resultat dieser Studie ergab, dass die Metformintherapie eine sichere Wahl für GDM ist und auch für die Patientinnen annehmbarer ist. Es hat keine Versuche gegeben, die Metformin und Glyburide verglichen. Arcabose kann eine erstrebenswerte Annäherung bezüglich der GDM-Therapie sein, wenn die vorläufig erschienen Daten einer randomisierten Studie im Abschlussbericht bestätigt werden und wenn der Aspekt der gastrointestinalen Störungen überwunden werden kann. Thiazolidindione sollten anhand der vorliegenden Beweise betreffend der Plazentagängigkeit und dem Mangel an Daten in der SS bis mehr Informationen vorhanden sind, nicht verwendet werden. Inkretinmimetika zeigen bisher noch keine vielversprechende Verwendung bei GDM (Coustan, 2007). 58 3.2.7.4. Geburtshilfliche Überwachung während der SS Wenn bei einer Schwangeren die Diagnose GDM gestellt wird, sollten je nach SSW in 1-3 wöchentlichen Abständen Kontrollen erfolgen. Bei der Mutter werden besonders auf die Gewichtszunahme geachtet, sowie der Blutdruck und der Harn kontrolliert um Komplikationen wie HWIs, vaginale Infektionen, SS-induzierte Hypertonie und Präeklampsie rechtzeitig zu erkennen und sofort zu behandeln. Sonographisch werden der biparietale Durchmesser, der Abdomenumfang und die Femurlänge zur Beurteilung des Wachstums des Kindes und die Fruchtwassermenge bestimmt, um die Entstehung einer fetalen Makrosomie bzw. auch andere Fehlbildungsstörungen zu erfassen. Empfohlen wird eine monatliche Ultraschalluntersuchung ab der 24. SSW. Präpartal folgt noch ein zusätzlicher Ultraschall zur Erhebung eines Schätzgewichtes. Glukokortikoide wie z.B. βMethason zur Induktion der fetalen Lungenreife oder die Gabe eines βMimetikums wie z.B. Fenoterol zur Tokolyse sollten nur nach strenger Indikation verabreicht werden, da sie kurzzeitig zu einer erheblichen metabolischen Dekompensation führen können (Bancher-Todesca and Kautzky-Willer, 2003, Claudi-Böhm et al., 2007). 3.2.7.5. Geburtshilfliche Überwachung unter der Geburt Bei Frauen mit GDM handelt es sich um eine Risiko-SS. Daher sollte die Entbindung an einer Klinik mit Neonatologie und besonders diabetologischen Erfahrungen erfolgen, um eine optimale Versorgung für Mutter und Kind zu gewährleisten. Die Diagnose GDM allein stellt keine Indikation zur Sectio-Entbindung oder einer vorzeitigen Geburtseinleitung dar. Für diese Entscheidung müssen alle geburtshilflichen Aspekte und die gegebenen Umstände herangezogen werden. Bei geplantem Kaiserschnitt wird am Tag der Operation (OP) kein Insulin mehr gegeben. Der Blutzucker wird dann mittels kurzwirksamen Insulin gesteuert. Unter der Geburt soll die Blutglukose kapillär 70-110 mg/dl betragen. 59 Jedes Neugeborene einer Mutter mit GDM sollte unter besonderer Beobachtung stehen. Bei Problemen wird sofort ein Neonatologe hinzugezogen und eventuell wird das Neugeborene Intensivpflegeeinheit je nach Zustand auf verlegt. Eine Bestimmung eine der neonatologische Blutglukose des Neugeborenen sind 1, 3, und 12 Stunden nach der Geburt indiziert. Um Hypoglykämien beim Neugeborenen zu verhindern, wird die früheste mögliche Gabe von Muttermilch empfohlen (Bancher-Todesca and Kautzky-Willer, 2003, Claudi-Böhm et al., 2007). 3.2.7.6. Nachsorge von Mutter und Kind Normalerweise bildet sich der GDM nach der Geburt meistens wieder zurück. Bei insulinpflichtigem GDM soll am 2. Tag post partum der Nüchternblutzucker und der Blutzucker 2 h nach dem Frühstück durchgeführt werden. Bei Werten über 110 mg/dl nüchtern und/oder über 200 mg/dl nach dem Essen ist eine diabetologische Weiterbetreuung unerlässlich (Claudi-Böhm et al., 2007). Bei unauffälligen Werten sollte mindestens 6-10 Wochen nach der Geburt bei allen Frauen mit GDM ein 75g-oGTT durchgeführt werden. Entsprechend den oGTT-Ergebnissen werden die Frauen in gesunde -, gestörte Glukosetoleranz- und in klinische Diabetesgruppen eingeteilt (Tamas and Kerenyi, 2001). Jene mit beeinträchtigter Glukoseintoleranz sollten über ihr später mögliches Risiko für die Entwicklung eines manifesten Diabetes beraten und informiert werden. Ein ideales Körpergewicht sollte erzielt werden und Medikamente, wie z.B. Glukokortikoide, welche die Glukosetoleranz beeinflussen, sollten vermieden werden. Frauen, bei denen ein manifester Diabetes diagnostiziert wurde, ist eine umfassende Schulung über das Krankheitsbild und eine angemessene Therapie erforderlich. Frauen mit normaler Glukosetoleranz sollten bezüglich ihres Risikos für die mögliche zukünftige Entwicklung eines GDM in nachfolgenden SS und eines T2D beraten werden. Gewichtsabnahme bzw. die Erhaltung des Normalgewichts, ausreichend körperliche Aktivität und eine ausgewogene Ernährung führen 60 offensichtlich zu reduziertem Auftreten dieser Störungen (Bancher-Todesca and Kautzky-Willer, 2003). Die Rolle der medikamentösen Therapie z.B. mit Metformin oder Pioglitazine ist unklar. Langfristige Nachbeobachtungen sind wesentlich. Die Neueinstufung der Glykämie sollte mindestens in 3jährlichen Abständen erfolgen, und vorher schon, wenn sich Symptome einer andeutenden Hyperglykämie entwickeln. Bei einer Mutter mit GDM besteht für das Kind ein erhöhtes Risiko, an Diabetes oder Adipositas zu erkranken. Aus diesem Grund müssen die Mütter auf gesunde Kost, ausreichende Bewegung und eine normale Gewichtsentwicklung des Kindes achten und bei besonderen Auffälligkeiten den Kinderarzt aufsuchen. 61 3.3. Insulinresistenz bei Neugeborenen 3.3.1. Hypoglykämie und fetale Erythroblastose aufgrund von Rhesusinkompatibilität Die fetale Erythroblastose Bluterkrankung, die (Erythroblastenvermehrung im bei aufgrund Neugeborenen Blut) ist eine einer Blutgruppenunverträglichkeit zwischen Mutter und Kind entsteht. Wenn das Kind Rhesus (Rh)-positiv und die Mutter Rh-negativ ist, kann der Übertritt von fetalem Blut in den mütterlichen Kreislauf zur Bildung von Rh-positiven AK kommen. Bei neuerlicher SS können die plazentagängigen IgG-AK ins fetale Blut gelangen. Ist der Fetus Rh-positiv, haften sich die AK an die Oberfläche der fetalen Erythrozyten und zerstören sie (Hämolyse). Die Zerstörung der Erythrozyten ist für die fetale Erythroblastose verantwortlich und ist durch folgende Symtpome gekennzeichnet: ¾ Anämie aufgrund der Hämolyse ¾ Hepato- und Splenomegalie ¾ Ikterus (Gelbfärbung der Haut und des Gewebes durch die Umwandlung von Hämoglobin der zerstörten Erythrozyten in Bilirubin) Deshalb wird einer Rh-negativen Schwangeren in der 28. SSW und nach der Geburt eines Rh-positiven Kindes eine Anti-D-Prophylaxe verabreicht, um eventuell in den mütterlichen Kreislauf übergetretene fetale Erythrozyten abzufangen (Stöckl et al., 2007). Bei zwei Kindern mit ausgeprägter fetaler Erythroblastose aufgrund einer Rhesusinkompatibilität wurde auch eine schwere neonatale Hypoglykämie beobachtet. Wiederholte Blutzuckerbestimmungen haben bei diesen zwei Kindern in Anlehnung an den Blutaustausch einen Blutzuckerabfall <30 mg/100ml innerhalb von 2 Stunden nach der Transfusion gezeigt (Hazeltine, 1967). 62 Die klinischen Manifestationen der neonatalen symptomatischen Hypoglykämie sind (Cornblath and Schwartz, 1976): ¾ Tremor ¾ Zyanose ¾ Krämpfe ¾ Apnoe ¾ Apathie ¾ Kraftloses Schreien ¾ Schlaffheit ¾ Verweigerung von Nahrung ¾ Augen überdrehen Kinder unter der Norm der Körpergröße neigen zu Hypoglykämie, weil sie einen inadäquaten Glykogenspeicher aufweisen. Auch die Kinder diabetischer Mütter tendieren zu Hypogklykämie, wegen vorübergehender funktioneller Hyperinsulinämie. Die Hyperplasie der Langerhans‘schen Inseln ist bei Kindern diabetischer Mütter ebenso auffindbar, wie in den Bauchspeicheldrüsen von Kindern mit Rh-Erythroblastose (Hazeltine, 1967). Die Bauchspeicheldrüsen bei Rh-Erythroblastose Kindern weisen einen erhöhten Insulingehalt auf. Dasselbe wurde auch bei den Kindern diabetischer Mütter festgestellt (Driscoll and Steinke, 1967). Bei Neugeborenen mit einem sensitiven Insulinfreisetzungsmechanismus ist es möglich, dass die Hypoglykämie eventuell durch eine Blutaustauschtransfusion zustande kommt. ACD-Blut enthält 150 g Glukose pro 500 ml Blut. Dadurch kann sich während der Austauschtransfusion eine Hyperglykämie ereignen und durch das abrupte Absetzten dieser Verabreichungsform der Glukose kann es zu einer Hypoglykämie führen, außer wenn das Kind durch orale Ernährung oder durch intravenöse Glukosezufuhr unterstützt wird (Hazeltine, 1967). Auf Basis dieser Erfahrung zeigt sich, dass Kinder mit schwerer RhErythroblastose sich wie Kinder diabetischer Mütter verhalten können und sollten 63 dementsprechend behandelt werden. Es wird daher empfohlen, dass alle Kinder mit ausgeprägter fetaler Erythroblastose beobachtet und auf Hypoglykämie getestet werden sollten, und bei Erhaltung eines Blutaustausches intravenöser (i.v.) Glukose bis zum Beginn oraler Nahrungszufuhr erhalten sollten (Hazeltine, 1967). Bei Kindern mit mäßig bis schwer ausgeprägter fetaler Erythroblastose nicht diabetischer Mütter wurde in einer prospektiven Studie die Häufigkeit der Hypoglykämie und einige Aspekte des Glukose- und Insulinmetabolismus vor und nach der Austauschtransfusion untersucht und können die von vorher beschriebenen Angaben bestätigen (Barrett and Oliver, 1968). Deshalb kann eine Hypoglykämie nicht mehr als dürftige Erscheinung bei Kindern mit fetaler Erythroblastose, besonders bei jenen mit mäßiger bis schwerer Entfaltung, angesehen werden. Eine frühe Erkennung und Behandlung dieser Komplikation sollten die Mortalität und Morbidität der fetalen Erythroblastose vermindert werden. 3.3.2. Persistierende hyperinsulinämische Hypoglykämie der Kleinkinder (PHHI) Die PHHI, auch Nesidioblastose des Pankreas genannt, ist die häufigste Form der kongenitalen Hyperinsulinämie. Es handelt sich dabei um eine Überfunktion der pankreatischen Insulin produzierenden Zellen, die durch Hypertrophie der β-Zellen gekennzeichnet sind. Die Folge ist eine unregulierte, übermäßige Insulinsekretion. Histopathologisch werden 2 Formen unterschieden, nämlich: ¾ Fokale Form der PHHI (foPHHI) ¾ Diffuse Form der PHHI (diPHHI) Die foPHHI ist durch eine fokal adenomatöse Inselzellhyperplasie gekennzeichnet, während bei der diPHHI in den Langerhans‘schen Inseln alle β-Zellen hypertrophiert sind. 64 Abb. 19: Insel eines Kindes mit Normoglykämie (de Lonlay-Debeney et al., 1999). Abb. 20: fokal abnorme Inselzellen; das exokrine Gewebe ist zur Peripherie der Lobuli begrenzt (de LonlayDebeney et al., 1999). Abb. 21: diffuse Hyperinsulinämie: große β-Zelllen mit reichlich Zytoplasma und abnormal großen Nuclei (de Lonlay-Debeney et al., 1999). 65 Klinisch sind die beiden Formen nicht zu unterscheiden. Die klinischen Merkmale der PPHI umfassen: ¾ Ataxie ¾ Krampfanfälle ¾ Koma Bei den meisten treten die Symptome während der ersten Lebenstage auf. Neugeborene mit PHHI haben für gewöhnlich ein erhöhtes Geburtsgewicht für ihr Gestationsalter, das darauf hindeutet, dass die Hyperinsulinämie schon vor der Geburt bestehen muss. Frühe Erkennung und eine effiziente Vermeidung der Hypoglykämie sind notwendig um dauerhafte neurologische Schäden und eine schwere mentale Retardierung zu vermeiden. Zur Vorbeugung der rezidivierenden (rez.) Hypoglykämie sind Glukoseinfusionen und/oder Substanzen, die die Insulinsekretion hemmen, wie z.B. Diazoxid oder Octreotid, erforderlich. Leider spricht die Mehrheit der Neugeborenen auf die medikamentöse Therapie nicht an und häufig ist eine subtotale Pankreatektomie die Folge. Bei der PPHI werden 3 Gruppen differenziert: Gruppe 1: ¾ SUR1 (Sulfonylharnstoffrezeptor)/KIR6.2 (Untereinheit des ATP-sensitiven Kaliumkanals) Mutationen ¾ Schwere Form der Erkrankung ¾ Diffuse β-Zell-Überfunktion und β-Zell-Hypertrophie Gruppe 2: ¾ GCK (Glukokinase)/GLUD1 (Glutamatdehydrogenase) Mutationen ¾ Spätmanifeste milde Form der Erkrankung ¾ Diffuse β-Zell-Überfunktion ohne bemerkenswerte β-Zellhypertrophie 66 Gruppe 3: ¾ Mütterlicher Funktionsverlust (loss-of-heterozygosity) auf dem Chromosom 11 Genlocus p15 und väterlich vererbte rezessive SUR1/KIR6.2 Mutation ¾ Schwere Form der Erkrankung ¾ Fokale β-Zell-Überfunktion,β-Zell-Hypertrophie und β-Zell-Hyperplasie Die Differenzierung fokaler und diffuser Läsionen ist wichtig, da sich die Therapie je nach Form unterscheidet. Während die erste Gruppe der Patienten normalerweise eine subtotale Pankreatektomie benötigen, um die Krankheit zu kontrollieren, kann die zweite Gruppe mit einer medikamentösen Therapie behandelt werden und in der dritten Gruppe ist eine partielle Pankreatektomie erforderlich (Reinecke-Luthge et al., 2000). Da die neonatale hyperinsulinämische Hypoglykämie häufig auf die medikamentöse Behandlung nicht anspricht wurden 52 Neugeborene mit Hyperinsulinämie hyperinsulinämische nach chirurgischer Hypoglykämie wird Behandlung in ca. 50% untersucht. durch eine Die fokale adenomatöse Inselzellhyperplasie verursacht, die man durch transhepatische pankreatische Katheterisierung und intraoperative histologische Untersuchungen erkennen kann. Diese Patienten/innen werden mit partieller Pankreatektomie behandelt, eine effiziente Therapie, die nur ein geringes Risiko für die Ursache von DM trägt (de Lonlay-Debeney et al., 1999). 67 3.4. Spezifische Hormone bzw. Mediatoren, die Einfluss auf die Insulinresistenz sowohl in der normalen als auch in der diabetischen SS nehmen Bei einer SS kommt es zu unzähligen Veränderungen im Körper. Die werdende Mutter entwickelt mit zunehmend fortschreitender SS eine physiologische Insulinresistenz, die bei einigen Frauen zu GDM führt. Für die soeben erwähnten Veränderungen machte man für lange Zeit die SSHormone verantwortlich, jedoch stellte sich immer mehr heraus, dass auch andere Faktoren, Hormone bzw. Mediatoren einen Einfluss auf diese Veränderungen nehmen und auf die wichtigsten wird im Anschluss näher Stellung dazu genommen. 3.4.1. Schwangerschaftshormone 3.4.1.1. Progesteron Progesteron (Abb. 22), auch als Gelbkörperhormon oder Corpus Luteum Hormon bezeichnet, ist ein für die SS wichtiges Hormon. Es gehört als wichtigster Vertreter zur Gruppe der Gestagene. Die Vorstufen vom Progesteron sind Cholesterin und Pregnenolon. Es wird im Corpus luteum gebildet, das sich nach dem Eisprung aus dem Graaf’schen Follikel bildet (Löffler, 2003). Die Ausschüttung des Hormons wird durch das luteinisierende Hormon (LH) stimuliert. 68 Abb. 22: Progesteron gehört ebenso zu den Steroidhormonen wie z.B. die Östrogene, das Testosteron oder das Kortisol, die aus 4 Kohlenstoffringen bestehen (www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_progesteron.htm). Progesteron wird hauptsächlich in der mütterlichen Leber zu Pregnandiol katabolisiert und 10-30% des produzierten Progesterons wird als Pregnandiol im Urin ausgeschieden. Die verminderte Produktion und Ausscheidung von Pregnandiol in der diabetischen SS wurde wiederholt in Verbindung mit intrauterinen oder neonatalen Todesfällen festgestellt, aber andere Studien haben diese Entdeckungen nicht bestätigt. (Pedersen, 1977). Die wichtigsten Wirkungen von Progesteron: ¾ In der 2. Zyklushälfte ist Progesteron für die Erhöhung der Körpertemperatur um 0,5 – 0,7 °C verantwortlich. ¾ Es ist für die Umwandlung des Endometriums vom Proliferations- zum Sekretionsstadium zuständig, wodurch die Nidation des befruchteten Eis und die Ernährung des entstehenden Embryos vorbereitet wird. ¾ Progesteron hemmt die Kontraktionen der glatten Muskulatur, die eine Abstoßung der eingenisteten Frucht verhindert ¾ Progesteron fördert das Wachstum der Brustdrüse in der SS 69 Sollte während der SS ein eigens berechneter Serumprogesteronspiegel verwendet werden? Beim Vergleich der Serumprogesteronkonzentration während der unkomplizierten SS bei 74 diabetischen Frauen, die den White Kategorien B, C und D (Tab. 10) angehören, mit regulär schwangeren Frauen waren die Mittelserumprogesteronwerte in der diabetischen SS ohne irgendeinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den drei White Kategorien höher. Die Abb. 23 zeigt das Referenzintervall für unkomplizierte diabetische SS. Eine signifikante Korrelation wurde zwischen der Serumprogesteronkonzentration am Morgen und der Pregnandiolkonzentration des Urins gesehen. Und es wurde eine in hohem Grade signifikante Wechselbeziehung zwischen den Serumprogesteronkonzentrationen und dem hPL beobachtet (Pedersen, 1977). White-Klassifikation der diabetischen SS White A Abnormer Glukosetoleranztest nur durch diätetische Ernährungstherapie behandelt White B Erstmanifestation (EM) > 20. Lj. oder Dauer < 10 Jahren White C EM 10.-19. Lj. oder Dauer 10-19 Jahre White D EM < 10. Lj., Dauer > 20 Jahre. Benigne Retinopathie oder Hypertonie (keine Präeklampsie) White R Proliferative Retinopathie oder Glaskörperblutung White F Nephropathie mit Proteinurie > 500mg/d White RF Kriterien beider Kategorien von R und F White G Multiple SS-Komplikationen White H Klinisch evidente KHK White T Zustand nach Nierentransplantation Tab. 10: White-Klassifikation der diabetischen SS. 70 Abb. 23: Verteilung der Serumprogesteronkonzentration bei diabetischen Schwangeren (-----) im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz (——) (Pedersen, 1977). Unter der Verwendung einer Gas-Flüssigkeits-Chromatographie-Methode wird der signifikante Anstieg der Plasmaprogesteronwerte über den Normbereich in der diabetischen SS ab der 30. SSW bestätigt. Da die Zunahme in der diabetischen und normalen Gruppe ähnlich war, wurde die Differenz bezüglich der Konzentration bis zur Entbindung aufrecht erhalten (Pedersen, 1977). Aus diesen Resultaten entnehmend wird ersichtlich, einen eigens berechneten Referenzbereich für Progesteron in der diabetischen SS zu verwenden. Während der SS steigt der Progesteronspiegel bis zum dritten Trimenon an und ist für die Erhaltung der SS notwendig. Zu Beginn der SS wird Progesteron nur vom Corpus luteum gravitas gebildet, dann auch immer mehr im Trophoblastenepithel. Mit der Zeit übernimmt die Plazenta dann die alleinige Hormonsynthese. Der Ausbruch von GDM tritt normalerweise im zweiten Trimester der SS auf, wenn die Progesteronwerte hoch sind (Butte, 2000). Die diabetogenen Effekte des Progesterons in der SS wurden bis jetzt hauptsächlich durch die Steigerung der Insulinresistenz durch das Hormon, besonders in der Skelettmuskulatur und im Fettgewebe, durch eine Reduktion der GLUT4-Expression erklärt (Sugaya et al., 71 2000). Jedoch können Progesteronrezeptoren (PgR) in den Inselzellen exprimiert werden (Pasanen et al., 1997) und nur wenige kontroverse Daten hinsichtlich der direkten Wirkungen des Progesterons auf die Insulinsekretion (Magnaterra et al., 1997, Straub et al., 2001) und die Proliferation der Inselzellen sind veröffentlicht worden (Kawai and Kishi, 1999, Nieuwenhuizen et al., 1999). Die hohen Werte der verschiedenen Hormone in der SS, wie z.B. Östrogene, Progesteron, Cortisol, Prolaktin und hPL können zweifelsohne zur verminderten Insulinwirksamkeit beitragen (Butte, 2000). Jedoch ist zurzeit noch unklar, warum die β-Zellfunktion sich in einigen Bereichen den neuen metabolischen Anforderungen nicht anpassen kann und folglich zu GDM führt (Kim et al., 2002). Die hormonellen Besonderheiten in der SS, und insbesondere das Progesteron, können eine entscheidende Rolle in der verminderten Adaptation der Insulinsekretion spielen (Picard et al., 2002). Schon zuvor bestehende hohe Progesteronwerte gehen mit der Entwicklung von Glukoseabnormitäten einher und es wurden PgR-Knockout-Mäuse gefunden, die eine verbesserte Glukosetoleranz haben. Diese Mäuse zeigten eine erhöhte Insulinsekretion, die vermutlich mit dem Vorhandensein der erhöhten β-Zellproliferation im Pankreas in Zusammenhang steht. Daher scheint Progesteron ein zentraler Regulator der β-Zellproliferation als Reaktion auf die metabolischen Anforderungen, wie die Erhöhung der Insulinresistenz, zu sein. 3.4.1.2. Östrogene - 17β-Östradiol Östrogene sind die wichtigsten weiblichen Geschlechtshormone. Sie werden vorwiegend in den Thekazellen der Graaf’schen Follikel und im Corpus luteum, also in den heranreifenden Follikel in den Ovarien gebildet. Geringere Mengen entstehen auch in den Testes, der Nebennierenrinde (NNR) und dem Fettgewebe. Die Östrogenbiosynthese geht wie bei allen anderen Steroidhormonen vom Cholesterin aus und entsteht durch die Umwandlung von Androgenen. Nach der Aromatisierung entstehen die beiden wichtigsten Östrogene: das Östradiol und das Östron (Löffler, 2003). Östron gewinnt nach der Menopause an Bedeutung, wenn die Ovarien kaum mehr Östradiol produzieren. Das Östriol ist normalerweise 72 ein kaum mehr wirksames Abfallprodukt des Östradiols und des Östrons. In der SS steigt seine Konzentration an und damit auch seine Bedeutung. 17β-Östradiol (Abb. 24) gilt als wichtigstes Hormon der Östrogene. Es wird unter dem Einfluss von Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und LH gebildet. Abb. 24: Östradiol als das wirksamste Hormon der Frau (www.med4you.at/laborbefunde/lbef3/lbef_oestrogene_oestradiol_estradiol.htm). Die wichtigsten Wirkungen der Östrogene: ¾ Sie sind für das Wachstum der sekundären weiblichen Geschlechtsorgane verantwortlich. ¾ Förderung des Knochenwachstums und der Knochenbildung; sie wirken der Osteoporoseentstehung entgegen ¾ Östrogene fördern den Fetteinbau ¾ Sie induzieren die Proliferationsphase der Uterusschleimhaut In der frühen SS steigen Progesteron und Östrogen an, aber ihre Auswirkungen auf die Insulinaktivität sind ausgeglichen. Das Progesteron verursacht Insulinresistenz, während das Östrogen protektiv wirkt. Ein ivGTT, der bei Östrogen-behandelten Ratten durchgeführt wurde, zeigte eine signifikante Abnahme an Glukosekonzentrationen und eine 2fache Zunahme an Insulin; die Beimengung von Progesteron war mit einer 70%igen Zunahme in der Insulinreaktion auf einen Glukoseprovokationstest vergesellschaftet, aber es kam zu keinen Veränderungen in der Glukosetoleranz. In kultiviertem Fettgewebe von Ratten, die mit Östrogen behandelt wurden, kam es zu keiner Auswirkung auf den 73 Glukosetransport, aber die maximale Insulinbindung wurde erhöht. Jedoch verminderte Progesteron den maximalen Glukosetransport und die Insulinbindung (Hod, 2008). Bei der Evaluierung der Rolle von Progesteron und/oder 17β-Östradiol auf die Insulinsensitivität während der SS hat man Ratten mit entfernten Eierstöcken unterschiedliche Dosierungen von Progesteron und /oder 17β-Östradiol verabreicht, um die Plasmakonzentrationen in den normalen SS zu simulieren. Die hyperinsulinämische-euglykämische Clamp-Technik wurde verwendet, um die Insulinsensitivität zu messen. Die Resultate ergaben, dass das Fehlen weiblicher Steroidhormone zu einer verminderten Insulinsensitivität führt. (Gonzalez et al., 2000) So könnte der Anstieg der Insulinsensitivität in der frühen SS, wenn die Plasmakonzentrationen von Östradiol und Progesteron niedrig sind, am Östradiol liegen. Jedoch während der späten SS, wenn die Plasmakonzentrationen derselben hoch sind, kann die Rolle von Östradiol dazu dienen, die Wirkung von Porgesteron zu antagonisieren und die Insulinsensitivität vermindern. 3.4.1.3. Prolaktin Prolaktin wird im Hypophysenvorderlappen produziert. Die Sekretion wird durch Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH) sowie nerval über die Reizung von Mechanorezeptoren in den Brustwarzen stimuliert. Die wichtigsten Wirkungen von Prolaktin: ¾ Wachstum der Brustdrüse ¾ Es fördert die Milchbildung und Sekretion der Milch ¾ Unterdrückung des Zyklus während der Stillphase Erhöhte Prolaktinspiegel führen zu einer vermehrten Freisetzung von Dopamin im Hypothalamus, das die Sekretion von Prolaktin hemmt (Löffler, 2003). Während der SS steigt das mütterliche Prolaktin um das 7- bis 10fache an. Die Basalinsulinkonzentration und die anschließenden Glukose- und Insulinreaktionen 74 bei Frauen mit Hyperprolaktinämie waren größer, als bei den Gesunden. Diese Entdeckungen wurden durch Studien gestützt, die zeigen, dass die Kultur der pankreatischen Inselzellen mit Prolaktin eine Zunahme der Insulinsekretion verursacht. Man untersuchte die Beziehung zwischen der Verschlechterung in der Glukosetoleranz und den Plasmaprolaktinkonzentrationen bei Patientinnen mit normaler und diabetischer SS. oGTTs wurden in der späten SS und nach der Geburt durchgeführt. In der späten SS hatte die GDM-Gruppe verglichen zu den Kontrollen signifikant erhöhte Nüchternblutzuckerwerte und nach der Glukoseprovokation wurde ihre Insulinreaktion signifikant vermindert und die Glukagonsuppression war weniger stark ausgeprägt. Diese Unterschiede bezüglich des Glukosemetabolismus wurden in der frühen Postpartum-Periode deutlich vermindert. Es gab keinen Unterschied bezüglich der basalen Prolaktinkonzentrationen zwischen den zwei Gruppen. Die Prolaktinwerte veränderten sich auch nicht während der oGTTs und es gab keinen Zusammenhang zwischen der Verschlechterung der Glukosetoleranz und den Prolaktinkonzentrationen in jeder Gruppe. So sind abnormale Prolaktinwerte nicht von pathophysiologischer Bedeutung in der Entwicklung des GDM (Hod, 2008). 3.4.1.4. humanes Plazentalaktogen (hPL) Das hPL, auch als Somatomammotropin bezeichnet, ist ein Hormon, das während der SS in der Plazenta gebildet wird und ab der 8. SSW im Serum nachweisbar ist. hPL fungiert als Wachstumshormon in der SS. Die Produktion von hPL korreliert mit der Plazentagröße. hPL-Werte steigen zu Beginn des zweiten Trimesters und verursachen eine Abnahme der IRS-1 Phosphorylierung und eine Insulinresistenz (Hod, 2008). Eine plötzliche hPL-Infusion resultiert in einer abnormalen Glukosetoleranz und einer erhöhten Insulin- und Glukosekonzentration als Reaktion auf die orale Blutzuckerprovokation (Beck and Daughaday, 1967). Dementsprechend stimuliert hPL direkt die Insulinsekretion in der Inselzellkultur (Brelje et al., 1993). Dies kann darauf hinweisen, dass hPL direkt die 75 Inselzellfunktion reguliert und vermutlich das Haupthormon ist, das für die Zunahme der Inselfunktion verantworltich ist, die während der normalen SS beobachtet wird. Bei diabetischen SS zeigten sich während des letzten Trimesters signifikant höhere Mittelserumwerte als bei den normal verlaufenden SS, wie die Abb. 25 veranschaulicht. Ebenso gibt es eine positive Korrelation zwischen der hPLKonzentration und dem Plazentagewicht, dem Geburtsgewicht des Kindes und der Harnöstriolausscheidung. Da das fetale Geburtsgewicht und das Plazentagewicht bei Diabetikerinnen höher ist als bei gesunden Schwangeren im vergleichbaren Gestationsalter, konnte die höhere hPL-Konzentration bei den diabetischen SS auch erwartet werden. Andere Studien beobachteten keine Korrelation zwischen hPL-Werten und Veränderungen des Blutzuckerspiegels oder dem Insulinbedarf (Pedersen, 1977). Aus diesen Resultaten ergibt sich folglich, dass hPLMessungen keine oder nur eine begrenzte Rolle im Management der diabetischen SS haben. Abb. 25: Serum-hPL-Konzentration bei normalen und diabetischen SS (Pedersen, 1977). 3.4.2. Adipozytokine Das Fettgewebe galt traditionsgemäß als Energiespeicherdepot. Wegen der drastischen Zunahme der Adipositas und ihrer metabolischen Folgeerscheinungen 76 während der letzten Jahrzehnte, gewinnt das Fettgewebe an ungeheurem wissenschaftlichem Interesse. Es wird jetzt als ein aktives, endokrines Organ angesehen, das, zusätzlich zur Regulierung der Körperfettmasse und der Nährstoffhomöostase, viele bioaktive Mediatoren (Adipozytokine) freisetzt, die die Hämostase, den Blutdruck, den Lipid- und Glukosemetabolismus, die Inflammation und die Atherosklerose modulieren (Rabe et al., 2008). Abb. 26: Adipositas, Adipokine und Insulinresistenz. Die überschüssige viszerale Fettanlagerung resultiert in einer veränderten Freisetzung der Adipokine, die zu einer ZNS vermittelten Insulinresistenz der Skelettmuskulatur und hepatischen Insulinresistenz führen (Rabe et al., 2008). 3.4.2.1. Leptin Das im Jahr 1994 identifizierte Leptin ist ein 16 kDa großes Protein, das auf dem ob-Gen („obese“) kodiert und hauptsächlich von den Adipozyten sezerniert wird. Durch direkte Wirkung auf den Hypothalamus kann Leptin den Appetit, die Sättigung, die Energiezufuhr und dadurch auch das Körpergewicht im Sinne eines Regelkreises steuern. Die Leptinproduktion wird durch Insulin, Glukokortikoide, Östrogene und durch die Nahrungsaufnahme stimuliert. Der hohe Leptinspiegel bremst den Appetit und über die Aktivierung des sympathischen Nervensystems wird der Energieverbrauch erhöht. Im Gegensatz dazu vermindern Fasten, 77 Gewichtsverlust, adrenerge Stimulation und Androgene den Leptinserumspiegel (Abb. 25) (Henson and Castracane, 2006, Laube, 2001). Abb. 27: Schematische Darstellung des Leptinregulationssystems. NPY = Neuropeptid Y (Laube, 2001). Die Serumleptinspiegel verhalten sich proportional zum Fettgewebe. Bei Übergewichtigen sind erhöhte Leptinkonzentrationen nachweisbar, die auf eine möglicherweise verminderte Leptinwirkung zurückzuführen ist. Es findet keine negative Rückkopplung statt. Frauen weisen einen höheren Leptinspiegel als Männer auf (Kennedy et al., 1997, Saad et al., 1997). Nüchterne Insulin- und Leptinkonzentrationen hängen eng mit dem Körperfett zusammen, das Leptin zu einem guten Marker für Übergewicht und Insulinresistenz macht. Weil Leptinrezeptoren im Skelettmuskel, in der Leber, im Pankreas, im Fettgewebe, im Uterus und in der Plazenta gefunden werden, kann es für die periphere und zentrale Insulinresistenz verantwortlich sein (Hod, 2008). Die Leptinwerte steigen in der SS, mit vorwiegender Synthese in der Plazenta, ab der 6. – 8. SSW bis zur 38. – 40. SSW kontinuierlich an und nach der Geburt verringerten sich diese drastisch mit vergleichbaren Werten zu Beginn der SS 78 (Schubring et al., 1998). Daraus ergibt sich, dass Leptin eine wichtige Rolle während der SS und in der fetalen Entwicklung spielen könnte. Die genaue Rolle, die Leptin in der SS spielt, ist noch nicht eindeutig geklärt. SSassoziierte Zunahmen von mütterlichem Plasmaleptin von einer Up-Regulation der Leptinsynthese durch die Adipozyten können in das Vorliegen einer zunehmenden Insulinresistenz und Hyperinsulinämie in der letzten Hälfte der SS resultieren können (Laivuori et al., 2000). Mit Leptin behandelte schwangere Mäuse hatten im Vergleich zu den Kontrollen deutlich reduzierte Glukosewerte. Trotz der verminderten Energieaufnahme und der verbesserten Glukosetoleranz wurde das fetale Wachstum nicht eingeschränkt. Die Resultate liefern den Beweis, dass die Leptinverabreichung während der späten SS die Adipositas reduzieren und die Glukosetoleranz im Modell des spontanen GDM verbessern kann. Dies würde bedeuten, dass Veränderungen in den plazentaren Leptinwerten zur Regulation des fetalen Wachstums unabhängig von mütterlichen Glukosewerten beitragen können (Yamashita et al., 2001). Die Untersuchungen über die Veränderungen bei den Leptinwerten und den Zusammenhang zwischen der Leptinsubstanz, dem Insulin und der Glukose bei schwangeren Frauen mit GDM haben ergeben, dass die Serumleptinwerte bei den Frauen mit GDM signifikant höher als bei den Frauen mit unkomplizierten SS waren. Die GDM-Gruppe zeigte auch eine signifikant positive Wechselbeziehung der Serumleptinwerte mit den glykosylierten Hämoglobinwerten, den nüchternen Seruminsulinwerten und den Plasmaglukosewerten. Somit sind die Leptinwerte bei Frauen mit GDM erhöht und der Leptinmetabolismus hängt von den Insulinwerten und dem Schweregrad des Diabetes ab (Vitoratos et al., 2001). Leptinkonzentrationen bei Schwangeren mit normaler Glukosetoleranz unterscheiden sich deutlich von Schwangeren mit GDM (Kirwan et al., 2002). Jedoch stellt sich die Frage, ob Leptin ein guter Marker für die Entstehung von GDM ist, da die Leptinspiegel besser mit demjenigen BMI korrelieren als mit der Veränderung des Glukosestoffwechsels. 79 3.4.2.2. Adiponektin Adiponektin ist ein 30 kDa großes Fettgewebshormon, ein spezifisches Plasmaprotein, das differenzierungsabhängig in den Adipozyten gebildet wird (Fasshauer et al., 2004). Adiponektinrezeptoren finden sich in der Leber und der Muskulatur. Adiponektin vermindert die hepatische Glukoseproduktion und die Insulinresistenz durch die gesteigerte Fettsäureoxidation möglicherweise über die Stimulation der Adenosinmonophosphat- (AMP-) Kinase (Chandran et al., 2003). Daraus ergibt sich, dass Adiponektin insulinsensitivierende Wirkungen entfaltet und einen Einfluss auf den Fettstoffwechsel hat. Bei Verlust der Adiponektinsekretion kommt es somit zum Anstieg der Insulinresistenz (Tschritter et al., 2003). Bei Adipositas wird Adiponektin vermindert sezerniert und niedrige Adiponektinspiegel stehen in Beziehung zueinander mit Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Hingegen erhöht sich die Synthese von Adiponektin bei Gewichtsreduktion (Chandran et al., 2003, Meier and Gressner, 2004). Studien haben gezeigt, dass Adiponektinserumwerte bei Übergewichtigen und Patienten/innen mit T2D vermindert waren (Arita et al., 1999, Weyer et al., 2001). Höchstwahrscheinlich erhöht Adiponektin die Insulinsensitivität, indem es die βOxidation der FFS erhöht und die intrazellulären Triglyzeridkonzentrationen vermindert (Hu et al., 1996, Yamauchi et al., 2001). Beobachtungen erwägen auch die Möglichkeit, dass Adiponektin, dass natürlich auch im Blutstrom vorkommt, als endogenes Agens die entzündliche Reaktion der endothelialen Zellen, also auf vaskulärer Ebene, moduliert (Ouchi et al., 2000). Folglich werden die Tätigkeiten von Adiponektin, dem eine Reihe von Effekten wie z.B. auf den Glukosestoffwechsel, das Gefäßssystem und auch auf das Immunsystem zugeschrieben werden, in der Abb. 28 zusammengefasst dargestellt: 80 Abb. 28: Wirkungen von Adiponektin (Chandran et al., 2003). Die Plasmaadiponektinkonzentrationen sind bei Frauen mit GDM im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen vermindert (Ranheim et al., 2004, Worda et al., 2004). Diese Erkenntnis unterstützt das Konzept einer gemeinsamen Pathogenese zwischen T2D und GDM. Jedoch ist der Beitrag dieses Proteins in Bezug auf die SS nach wie vor unklar. 3.4.2.3. Tumornekrosefaktor α (TNFα) TNFα ist ein proinflammatorisches Zytokin, das im Fettgewebe (Kern et al., 1995), in der Muskulatur (Saghizadeh et al., 1996), als auch in der Plazenta und im Uterus (Chen et al., 1991) hauptsächlich von Makrophagen/Monozyten gebildet wird. Es kommt in zwei Formen vor. Es wird als 26 kDa große Form gebildet und durch die Abspaltung einer Peptidsequenz entsteht die aktive 17 kDa große Form. TNFα gibt seine Wirkung über zwei unterschiedliche Rezeptoren (Tumornekrosefaktor = TNF-R) preis: ¾ TNF-R1 ¾ TNF-R2 81 Die Stimulation von TNF-R1 führt: ¾ Apoptose ¾ Erhöhter antiviraler Aktivität ¾ Fibroblastenproliferation Folge der Stimulation von TNF-R2 ist: ¾ T-Zell-Proliferation ¾ Thymozytenproliferation (Tartaglia et al., 1991) TNFα phosphoryliert die Serinanteile von IRS-1, das zu einer Hemmung des Insulinsignals über eine direkte Deaktivierung des Insulinrezeptors führt (Hotamisligil, 1999). Zusätzlich beeinflusst TNFα den Glukostransport im Sinne einer Down-Regulation des GLUT4 (Hube and Hauner, 2000). Adipositas ist häufig mit Insulinresistenz und einer gestörten Glukosehomöostase assoziiert. Studien haben kürzlich angezeigt, dass TNFα eine wichtige Rolle in der Vermittlung von Insulinresistenz bei Übergewicht durch seine Überexpression im Fettgewebe spielt. Jedoch der Zusammenhang zwischen Adipositas, Insulinresistenz und Diabetes ist weitreichend unbekannt. In der Studie von Hotamisligil et al. konnte eine gewichtige positive Korrelation zwischen der TNFαmRNA-Expression im Fettgewebe und der Hyperinsulinämie, einem indirekten Maß der Insulinresistenz beobachtet werden. Letztendlich resultierte eine Gewichtsreduktion dieser übergewichtigen Personen in einer verbesserten Insulinresistenz, die auch mit einer Abnahme der TNFα-mRNA-Expression im Fettgewebe assoziiert war (Hotamisligil et al., 1995). Eine Inaktivierung von TNFα durch monoklonale Antikörper verbessert die Insulinempfindlichkeit bei Zuckerratten. Bei Typ 2 Diabetiker/innen konnte jedoch keine Verbesserung der Insulinresistenz gezeigt werden (Laube, 2001). 82 TNFα ist in die Pathogenese der Insulinresistenz bei DM Typ2 verwickelt, aber es sind nur begrenzte Daten hinsichtlich GDM vorhanden. Die Untersuchung über die Auswirkungen der exogenen Glukose auf die Freisetzung von TNFα vom plazentaren Gewebe und Fettgewebe, das von den normalen und diabetischen schwangeren Frauen erreicht wurde, ergaben eine signifikant größere TNFα Freisetzung in der GDM-Gruppe unter den Bedingungen hoher Glukosekonzentrationen (Coughlan et al., 2001). Das TNFα in der Regulation des Glukose- und Lipidmetabolismus und der Insulinresistenz verwickelt ist, sind diese Daten übereinstimmend mit der Hypothese, dass TNFα in der Pathogenese und/oder der Progression des GDM involviert ist. Der Verlauf und die Veränderungen von Plazentahormonen, Cortisol und TNFα während der SS mit und ohne GDM mit der Änderung der Insulinsensitivität zeigten TNFα, Leptin, Cortisol und alle reproduktiven Hormone, wie hCG, Östradiol, Progesteron, hPL und Prolaktin erhöhte Konzentrationen in der späten SS. Unter all den hormonellen Veränderungen, die in dieser Studie gemessen wurden, stellte sich TNFα als einziger signifikanter Prädiktor für die Veränderung in der Insulinsensitivität während der SS, unabhängig von der Adipositas bzw. dem BMI, dar (Kirwan et al., 2002). Die pathophysiologische Rolle des TNF-Systems in Zusammenhang mit der Insulinresistenz bei Patientinnen mit GDM und während dem Verlauf einer normalen SS weist dabei eine signifikante Zunahme von TNFα gegen Ende der SS nach (Winkler et al., 2002). Und im Gegensatz zu Kirwan et al. wurde eine signifikante positive Korrelation zwischen TNFα und dem BMI aller Frauen festgestellt. Diese signifikante positive lineare Korrelation unter TNFα, C-Peptid, C-PeptidBlutglukoseverhältnis (indirekten Parametern der Insulinresistenz) und dem BMI schwangerer Frauen kann bestätigt werden (Melczer et al., 2002). 83 3.4.2.4. Interleukin-6 (IL-6) IL-6 ist ein Zytokin und vermittelt metabolische und/oder gewichtsregulierende Effekte. Es wurde ursprünglich als ein von den Leukozyten sezerniertes proinflammatorisches Protein beschrieben, aber IL-6 wird auch zu 30% im Fettgewebe gebildet und gehört deshalb auch zur Gruppe der Adipozytokine. IL-6 weist Ähnlichkeiten mit Leptin auf, deren Plasmaspiegel in Verbindung mit Adipositas erhöht sind. IL-6 vermindert die Lipoproteinlipase- (LPL-) Aktivität in vitro und in vivo, das die Triglyceridablagerung im Fettgewebe down regulieren kann. Weiters stimuliert IL-6 die Thermogenese und die Sättigung über die Synthese von Prostaglandinen und dem Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH). IL-6 Rezeptoren (IL-6R) sind im Hypothalamus vorhanden, welche die zentralen Tätigkeiten von diesem Protein aufzeigt. Es moduliert auch die Wirkung der Aromatase, dass als Schlüsselenzym für den Östrogenmetabolismus gilt. Es ist bekannt, dass Östrogene die Sättigung und Fettgewebsverteilung beeinflussen. Schließlich gibt es mehrere potentielle Mechanismen für die Interaktionen zwischen Leptin und zytokinen Signalen. TNFα moduliert die Synthese von Leptin und IL-6. Der Leptinrezeptor hat den gp130-Signal-transduzierenden Bestandteil mit dem IL-6R gemein. Daraus könnte man schließen, dass IL-6 die Wirkungen von Leptin moduliert, an hypothalamische Rezeptoren bindet und der Energiehaushalt durch verursachende Veränderungen in der Nahrungsaufnahme, in der körperlichen Aktivität und in der Thermogenese reguliert wird (Mohamed-Ali et al., 1997) Über unterschiedliche Mechanismen beeinflusst IL-6 auch die Insulinsensitivität. IL-6 stimuliert die Lipolyse und die vermehrte Abgabe FFS an die Leber, die dort signifikant zur IL-6-induzierten Hypertriglyzeridämie beiträgt (Nonogaki et al., 1995). Darüber hinaus hemmt IL-6 die Insulinsignaltransduktion und Insulinwirkung in Leberzellen von Mäusen (Senn et al., 2002) und 3T3-L1 Adipozyten (Rotter et al., 2003). Die Auswirkung von IL-6 ist durch eine verminderte IRS-1-Tyrosinphosphorylierung gekennzeichnet und vermindert die Bindung der p85 Untereinheit der PI-3K mit IRS-1 in Erwiderung auf die physiologischen Insulinwerte (Rotter et al., 2003). Folglich ergibt sich, dass IL-6 eine direkte Rolle in der Insulinresistenz auf zellulärer Ebene spielt und zu 84 Insulinresistenz und T2D beitragen kann. Die Plasmakonzentrationen von IL-6 sind bei Menschen mit Adipositas oder aufweisender Insulinresistenz erhöht (Vozarova et al., 2001). Passend zur Rolle von IL-6 als Insulinsensitivität verminderndes Adipozytokin wurde nachgewiesen, dass Insulinresistenz-induzierende Hormone wie z.B. Insulin, Isoproterenol, TNFα und das Wachstumshormon die IL-6 Synthese stimulieren und dadurch die Insulinsensitivität beeinträchtigen (Fasshauer et al., 2003). Wie sich IL-6 in der SS verhält, wird versucht, in folgender Studie darzustellen. Es erfolgten Untersuchungen über die Serumkonzentrationen von IL-6 und anderen pro- und antiinflammatorischen Zytokinen bei schwangeren Frauen mit normaler bzw. beeinträchtigter Glukosetoleranz und bei Patientinnen mit GDM (Kuzmicki et al., 2008). Die Patientinnen mit GDM wiesen signifikant höhere IL-6 Werte gegenüber den gesunden schwangeren Frauen auf. Schließlich ergaben die Resultate, dass Frauen mit beeinträchtigter Glukosetoleranz ein niedrigeres Risiko für die Induktion einer chronischen, subklinischen Inflammation als Frauen mit GDM während der SS haben. Eine Zunahme von Serum-IL-6 , ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von T2D und des metabolischen Syndroms, rechtfertigt die weitere Beobachtung dieser Frauen. 3.4.2.5. Resistin Resistin ist ein Peptidhormon, das in den Adipozyten gebildet wird und die Myozyten der Skelettmuskulatur, die Hepatozyten und die Adipozyten selbst beeinflusst, indem ihre Insulinsensitivität vermindert wird (Shojima et al., 2002). Resistin wird durch unterschiedliche Faktoren und einer Vielzahl von Hormonen, einschließlich den Thiazolidindionen, Insulin, TNFα und dem Wachstumshormon (GH = Growth Hormone) reguliert. 85 Die Resistinexpression wird vermindert durch: ¾ Thiazolidindione ¾ Insulin ¾ TNFα ¾ Epinephrin Die Resistinexpression wird stimuliert durch: ¾ Insulin ¾ Glukose ¾ Dexamethason ¾ GH ¾ Thiazolidindione Wie oben ersichtlich, widersprechen sich die Resultate in einigen Fällen, wie z.B. die Wirkung von Insulin auf die Resistinexpression. Thiazolidindione vermindern in den meisten Fällen die Synthese von Resistin (Ukkola, 2002). Beobachtungen haben festgestellt, dass eine Verbindung zwischen Resistin, Insulinresistenz und Adipositas besteht. Einige Studien können nachweisen, dass Diät induzierte und genetische Formen von Adipositas die Resistinexpression erhöhen, während Resistin interessanterweise durch antidiabetische Effekte der Thiazolidindione vermindert wird. Zudem beeinträchtigt die Behandlung normaler Mäuse mit rekombinantem Resistin die Glukosetoleranz und Insulinwirkung. Die Insulin stimulierte Glukoseaufnahme der Adipozyten wird durch die Neutralisierung von Resistin verbessert. Dieser Datenlage nach ist Resistin ein Hormon, das möglicherweise Adipositas mit Diabetes verbindet (Steppan et al., 2001). Jedoch sind auch Daten vorhanden, die die Assoziation von Resistin bei Adipositas und Insulinresistenz nicht bestätigen können. Während die Genexpression von Resistin in reifen Adipozyten kaum nachweisbar war, wurde es in hohem Grade in den Präadipozyten gebildet. Die Differenzierung der Präadipozyten war mit einer Zeit abhängigen Down-Regulation der Genexpression 86 von Resistin assoziiert. Und es war keine Relation zum Körpergewicht, zur Insulinsensitivität oder anderen metabolischen Parametern vorhanden (Janke 2002). Der geringe Nachweis der Resistinsynthese im humanen Fettgewebe wird bestätigt und scheint nicht mit dem Ausmaß der Insulinresistenz in Relation zu stehen (Nagaev and Smith, 2001). Während der SS wird Resistin durch die Plazenta sezerniert und exprimiert. Es wurden die Veränderungen von Serumresistin bei GDM im Vergleich zu nicht diabetischen SS beobachtet, um die Rolle von Serumresistin bei GDM zu evaluieren. Die Serumresistinkonzentration war bei Frauen mit GDM signifikant höher, als im Vergleich zu ihren Kontrollen. Und die Werte verminderten sich nach der Geburt signifikant in beiden Gruppen. Demnach könnten veränderte Resistinspiegel in der Pathophysiologie als wichtig erscheinen und Resistin ein möglicher Biomarker für GDM (Chen et al., 2007). Im Vergleich dazu wurden niedrigere Resistinkonzentrationen bei Frauen mit GDM als bei jenen schwangeren Frauen mit normaler Glukosetoleranz gefunden (Megia et al., 2008). Es konnte aber keine unabhängige Beziehung zwischen Resistin und der Insulinsensitivität gefunden werden. Aufgrund der vorhandenen Widersprüche sind weitere Forschungen erforderlich, um die exakte Rolle von Resistin in der SS und seinen möglichen Beitrag zur Entwicklung von GDM aufzuklären. 3.4.2.6. Visfatin Visfatin, ein 52 kDa großes, erst kürzlich entdecktes Zytokin, wird in hohem Grade im viszeralen Fettgewebe exprimiert und übt Insulin nachahmende Effekte durch die Bindung an den Insulinrezeptor, allerdings an einem anderen Ort als Insulin, und dessen Aktivierung, aus (Fukuhara et al., 2005). Die physiologische und pathophysiologische Rolle von Visfatin beim Mensch bleibt aufzuklären, während nach Ansicht einiger Autoren die Plasmakonzentrationen von Visfatin bei Adipositas (Berndt et al., 2005) und T2D (Chen et al., 2006) erhöht sind, die den Zustand der Insulinresistenz kennzeichnen und für gewöhnlich auch bei GDM 87 beobachtet werden. Es gibt jedoch auch Daten, die auf eine mögliche Verminderung von Visfatinkonzentrationen bei Übergewichtigen (Pagano et al., 2006) hindeuten. Die Beurteilung der Serumvisfatinkonzentrationen bei schwangeren Frauen mit unterschiedlichem Schweregrad der Glukosetoleranz haben eine Zunahme von Visfatin im dritten Trimester ergeben, das mit einer Verschlechterung der Glukosetoleranz einhergeht (Lewandowski et al., 2007). Jedoch die Signifikanz dieser Entdeckungen und in Besonderem die Rolle von Visfatin in der Regulation der Insulinsensitivität während der SS sollte noch geklärt werden. 3.4.2.7. Retinol-bindendes Protein 4 (RBP4) RBP4 ist ein vor kurzem entdecktes, vom Fettgewebe sezerniertes, Peptid, das den Glukosemetabolismus moduliert und infolge dessen Insulinresistenz verursacht (Muoio and Newgard, 2005). Insulin resistente Zustände, eine Down-Regulation des GLUT4, führen zu einer erhöhten Sekretion von RBP4. Die Insulinresistenz wird durch die Induktion der hepatischen Expression des Glukoneogenese-Enzyms, die PhosphoenolpyruvatCarboxykinase (PEP-CK), und die Beeinträchtigung der Insulinsignalweiterleitung im Skelettmuskel verursacht. Demgegenüber erhöht die genetische Beseitigung des RBP4 die Insulinsensitivität (Yang et al., 2005). 88 Abb. 29: RBP4 im Glukosemetabolismus. Bei normalen Individuen stimuliert die Bindung von Insulin an seinen Rezeptor die Glukoseaufnhame im Muskel und in den Fettzellen durch den GLUT4. Es hemmt auch die Glukoseproduktion in der Leber und dadurch werden normale Glukosewerte im Blut beibehalten. Im Fettgewebe stellt Glukose „Kraftstoff“ für die Synthese der Fettspeicher zur Verfügung, die dem Körper als Hauptenergiereservoir dienen. Eine Verminderung der GLUT4-Expression geht mit erhöhten RBP4-Werten einher, dass zu einer Beeinträchtigung der Insulinsignalweiterleitung im Muskel führt, die Glukoseaufnahme hemmt, in der Leber die Insulin vermittelte Glukoseproduktion beeinträchtigt und somit erhöhte Blutzuckerwerte verursacht (Muoio and Newgard, 2005). Auch wenn es umstritten bleibt, ob RBP4-Konzentrationen sich auf die Insulinresistenz bei Menschen beziehen (Graham et al., 2006, Janke et al., 2006), ist bekannt, dass erhöhte RBP4-Konzentrationen bei Personen mit Adipositas, beeinträchtigter Glukosetoleranz, T2D und bei mageren normoglykämischen Personen mit einer ausgeprägten familiären Vorgeschichte von T2D vorkommen (Cho et al., 2006, Graham et al., 2006, Yang et al., 2005). 89 Viele der folgenden Studien bestätigen eine Assoziation erhöhter zirkulierender RPB4-Werte bei Adipositas (Aeberli et al., 2007, Haider et al., 2007, Jia et al., 2007), Insulinresistenz (Gavi et al., 2007, Mohlig et al., 2008, Perseghin et al., 2007, Stefan et al., 2007), T2D (Cho et al., 2006, Jia et al., 2007, Takebayashi et al., 2007) und dem metabolischen Syndrom (Qi et al., 2007). Die Verbesserung der Insulinsensitivität durch körperliches Training, Lebensstiländerung oder Magenband-Chirurgie vermindern bei den Menschen die Serum-RBP4-Werte (Balagopal et al., 2007, Graham et al., 2006, Haider et al., 2007, Lim et al., 2008). Genetische Studien berichten über eine Assoziation von RBP4 Single-NukleotidPolymorphismen mit Insulinresistenz, beeinträchtigter Insulinsekretion und/oder T2D (Craig et al., 2007, Munkhtulga et al., 2007). Andere Studien konnten jedoch keine Verbindung der RBP4-Werte mit Adipositas, Insulinresistenz, T2D (Broch et al., 2007, Janke et al., 2006, von Eynatten et al., 2007, Yao-Borengasser et al., 2007) oder Komponenten des metabolischen Syndroms (Silha et al., 2007) herstellen. Da die SS vorübergehend durch eine erhöhte Insulinresistenz gekennzeichnet ist, könnte RBP4 mit der Insulinresistenz zusammenhängen. Jedoch war RBP4 bei Frauen mit GDM im Vergleich zu nicht diabetischen Schwangeren nicht erhöht, aber das molare Verhältnis von RBP4 zu Retinol war höher und korrelierte mit dem Nüchternblutzucker. Somit ist das RBP4-Retinol-Verhältnis informativer als die RBP4-Werte allein, wenn man die Insulin-Glukose Homöostase während der SS abwägt (Krzyzanowska et al., 2008). 3.4.2.8. Chemerin Chemerin ist ein vor kurzem entdecktes Chemokin (Wittamer et al., 2003), das in hohem Grade in der Leber und im weißen Fettgewebe exprimiert wird (Bozaoglu et al., 2007, Goralski et al., 2007). Es übt starke entzündungshemmende Effekte 90 auf die aktivierten Makrophagen aus, die den Chemerin-Rezeptor Chemokine-likereceptor 1 (CMKLR1) exprimieren (Cash et al., 2008). Außerdem ist Chemerin für die normale Adipozytendifferenzierung entscheidend und moduliert die Expression der Adipozytengene, die in die Glukose- und Lipidhomöostase, wie der GLUT4, die Fettsäuresynthase und Adiponektin über seinen eigenen Rezeptor, miteinbezogen werden (Bozaoglu et al., 2007, Goralski et al., 2007, Roh et al., 2007). Abb. 30: Rolle von Chemrin und CMKLR1 im Fettgewebe. 1) Chemerin und CMKLR1 werden in den Adipozyten exprimiert; 2) Chemerin wird entweder in der aktiven Form sezerniert oder durch proteolytische Prozesse aktiviert; 3) Chemerin und CMKLR1 sind für eine optimale Differenzierung erforderlich; 4) Beide haben modulierende Auswirkungen auf die Expression der Adipozytengene, die in den Lipid- und Glukosemetabolismus miteinbezogen werden; 5) Chemerin hat eine Funktion in der Rekrutierung der CMKLR1 exprimierenden Zellen (z.B. Makrophagen) zum Fettgewebe; 6) Aktivierung von ERK1/2 nach der Behandlung von Adipozyten mit Chemerin => autokrine/parakrine Wirkung; 7) Modifiziertes Chemerin und CMKLR1 haben Konsequenzen für die Veränderungen im systemischen Metabolismus und in der Lipidhomöostase (Goralski et al., 2007). In den 3T3-L1-Adipozyten Glukoseaufnahme und die erhöht Chemerin die IRS-1-Tyrosinphosphorylierung. Insulin-stimulierte Folglich kann Chemerin die Insulinsensitivität im Fettgewebe erhöhen (Takahashi et al., 2008). Es existieren kontroverse Daten betreffend der Assoziation von Chemerin mit Adipositas und Diabetes bei Nagetieren. Die Chemerinexpression ist im Fettgewebe von db/db-Mäusen im Vergleich mit den Kontrollen vermindert. Im Gegensatz dazu ist die Chemerinexpression im Fettgewebe bei adipösen 91 diabetischen Sandratten mit beeinträchtigter Glukosetoleranz signifikant höher als bei Sandratten mit normaler Glukosetoleranz (Bozaoglu et al., 2007). Bei den Menschen unterscheiden sich die Chemerinwerte zwischen der T2D Gruppe und der Kontrollgruppe nicht signifikant. Jedoch stehen die Chemerinwerte bei der Gruppe mit normaler Glukosetoleranz deutlich in Assoziation mit dem BMI, den Triglyzeriden und dem Blutdruck (Bozaoglu et al., 2007). Es sind weitere Studien erforderlich, um die physiologische Rolle von Chemerin im Glukosemetabolismus festzustellen und das Zielgewebe von Chemerin sowie relevante Signaltransduktionswege zu identifizieren. 3.4.3. Adrenomedullin Adrenomedullin ist ein hypotensives Peptid, das unter anderem im Nebennierenmark, in der Niere und in der Lunge gebildet wird. Es wird in das Insulin-regulierende System miteinbezogen und kann bei GDM möglicherweise eine Rolle spielen, deren Wechselbeziehung zu GDM genau unter die Lupe genommen wurde (Di Iorio et al., 2001). Adrenomedullinkonzentrationen wurden im mütterlichen und fetalen Plasma und im Fruchtwasser bei diabetischen und nicht diabetischen SS gemessen. Insgesamt war die Fruchtwasserkonzentration bei den schwangeren diabetischen Frauen (DM Typ 1 oder GDM) höher, aber es gab keinen Unterschied zwischen den mütterlichen und fetalen Plasmawerten. Diese Resultate deuten darauf hin, dass die plazentare Adrenomedullinkonzentration in der diabetischen SS up-reguliert wird und dass es wichtig sein kann, eine übermäßige Vasokonstriktion der plazentaren Gefäße zu verhindern. 92 4. Diskussion Adipositas in der SS geht mit einer Verdopplung des Risikos für SS-Hypertonie, Kaiserschnittgeburten und fetale Makrosomie einher, sowie mit einer beinahe vierfachen Zunahme von GDM (Baeten et al., 2001, Callaway et al., 2006, Sebire et al., 2001, Weiss et al., 2004). Die Guidelines des American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG, (2005) empfehlen in der SS eine Gewichtszunahme von 1-2 kg Körpergewicht im ersten Trimester und je 500 g die weiteren Wochen danach. Für jedes Trimester der SS liegt der tägliche Kalorienbedarf geschätzt bei ca. 2.115, 2.275 und 2.356 kcal/d; die notwendige Gesamtenergie im Verlauf der SS kommt auf ungefähr 55.000 kcal (Devine et al., 2000). Zu wenig Energiezufuhr kann ein niedriges Geburtsgewicht des Neugeborenen ergeben, während überschüssige Kalorienaufnahme („Essen für Zwei“) in einer Zunahme des mütterlichen Gewichts resultieren kann, das nach der SS weiterhin bestehen bleibt. Die Qualität der Ernährung, eher als die Quantität der Kalorien kann der Schlüssel für das niedrige Geburtsgewicht oder für die fetale Makrosomie sein. Der Proteingehalt, spezifisch das Milchprotein, in der mütterlichen Ernährung steht während dem ersten Trimester in positivem Zusammenhang mit der Größe des Kindes und der Qualität der Plazenta (Moore et al., 2004). Der Grundumsatz steigt in der SS und korreliert mit der freien Fettmasse vor der SS und der Gewichtszunahme in der SS (Butte et al., 2004, Devine et al., 2000). Der Sauerstoffverbrauch ist bei Frauen mit GDM im Vergleich zu Frauen mit normaler Glukosetoleranz Insulinresistenz, Nährstoffversorgung erhöht normalerweise und (Catalano and notwendig, Energiequelle für die Ehrenberg, um eine Entwicklung 2006). Die adäquate des Feten herzustellen, ist das Resultat eines beeinträchtigten Glukosetransports im Zielgewebe, das folglich zu einer vermehrten Insulinsekretion führt, um die Insulinresistenz zu kompensieren (Gill et al., 2005). 93 Wie mehrmals schon erwähnt, steigt die Insulinresistenz im Verlauf einer normalen SS um 50-60% an und Adipositas vor und während der SS ist stark mit einer beeinträchtigten Insulinsensitivität assoziiert. Im Vergleich bei Frauen mit normaler Glukosetoleranz zeigen adipöse Frauen mit GDM eine größere Beeinträchtigung der Insulinresistenz (Gunderson and Abrams, 2000). Schwangere adipöse Frauen haben nicht nur ein erhöhtes Risiko für Diabetes, sondern auch für Bluthochdruck, kardiovaskuläre Krankheiten, Osteoarthritis und für bestimmte Tumoren einschließlich Mamma-, Endometrium- und Colonkarzinome (Hall and Neubert, 2005, Krishnamoorthy et al., 2006). Adipositas ist vermutlich die Hauptursache dieser nachteiligen SS-Auswirkungen bei adipösen schwangeren Frauen, das einen Zustand der veränderten hormonellen und inflammatorischen Aktivität darstellt, in Assoziation mit der Funktion des Fettgewebes. Das Fettgewebe als endokrines Organ produziert unterschiedliche Peptide und Proteine, die an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt sind (Bastard et al., 2006). IL-6 moduliert die Produktion vom C-reaktiven Protein (CRP). Erhöhtes CRP ist ein bekannter Marker für eine chronische Entzündung, das mit einem zunehmenden Risiko der kardiovaskulären Erkrankung erhöht ist (Poirier et al., 2006). Adipositas ist auch mit einer abnormen Endothelfunktion assoziiert, das sich wahrscheinlich durch die verminderte Stickoxid- (NO) Konzentration ergibt (Poirier et al., 2006). Die Reduktion von NO führt zu einer Zunahme des Gefäßwiderstands, das somit auch ein erhöhtes Risiko für eine HerzKreislauferkrankung darstellen kann. Das Resultat dieses proinflammatorischen Zustandes, möglicherweise über eine Insulinresistenz vermittelt, ist eine mit Adipositas in Verbindung stehende Zunahme des Bluthochdrucks. Bei Frauen mit einem BMI > 30 kg/m2 wurden im dritten Trimester signifikant höhere Werte von Insulin, Leptin, CRP und IL-6 im Vergleich zu Frauen mit normalen BMI festgestellt (Ramsay et al., 2002). Alle diese in meiner Arbeit vorliegenden Daten zeigen, dass Adipositas in der SS mit Hyperinsulinämie und Dyslipidämie, sowie mit einer veränderten 94 Endothelfunktion und einem chronischen entzündlichen Zustand in Verbindung stehen. GDM ist wahrscheinlich das Ergebnis eines inflammatorischen Zustandes in Assoziation mit Adipositas, vermittelt durch Insulinresistenz/Hyperinsulinämie. Während der SS ist dieser proinflammatorische Zustand mit einem erhöhten Risiko für Präeklampsie und Frühgeburt assoziiert. Die SS ist ein Risikofaktor für die Entwicklung mütterlicher Adipositas im späteren Leben. Während das Risiko für Adipositas in der Kindheit und bei Erwachsenen multifaktoriell ist, kann die intrauterine Umwelt eine wichtige Rolle für die Entstehung von Adipositas im späteren Leben spielen. Um nochmals auf die Insulinresistenz zurück zu kommen, sind die genauen Mechanismen noch nicht eindeutig geklärt, aber schon intensiv erforscht. Die vorhin beschriebenen molekularen Mechanismen, die eine Rolle in einigen insulinresistenten Zuständen des Menschen spielen können, sind mit der Insulinresistenz bei T2D und mit Adipositas verbunden und viele von ihnen werden durch Umweltfaktoren verschiedener verhältnismäßig Schritte verursacht. der unbedeutend Dennoch können Insulinsignalweiterleitung, sind, die genetische sogar Glukosehomöostase Defekte wenn sie erheblich beeinträchtigen, wenn Umweltfaktoren koexistieren. Es ist wichtig, die potentielle Rolle der Sequenzpolymorphismen in den Signalproteinen, die mit T2D assoziiert sind, nicht zu unterschätzen. Selbst wenn ein einzelner Polymorphismus nur einen kleinen Bruch der gesamten Insulinresistenz erklären kann, kann eine Kombination der Polymorphismen die multifaktorielle Art dieser Krankheit erklären. Dementsprechend kann eine Zusammenstellung geringgradiger genetischer Defekte, die lediglich die Insulinsignalkaskade modifizieren, ein wahrscheinlicher Grund für den kongenitalen Defekt und die gleichzeitig auffallenden Faktoren sein, wie Adipositas, das den Phänotypus der beeinträchtigten Glukosetoleranz und von Diabetes zeigt. Da die grundlegenden Mechanismen mehr und mehr offengelegt werden, bestehen zunehmend Möglichkeiten, diese Abweichungen auszuwerten und schließlich zu modulieren. 95 Welche Bedeutung und Auswirkungen hat nun Adipositas, die im Folgenden zur Insulinresistenz und bei Frauen in der SS zu GDM führen kann, im Hinblick auf die Praxis, die Zukunft und die weitere Forschung? Adipositas ist ein ernst zunehmender Zustand, der sich beträchtlich auf die Gesundheit der Frauen über die gesamte Lebensspanne und auf die Zukunft ihrer Kinder auswirkt. Es ist wichtig, dass alle Ebenen der Gesundheitsvorsorge die Konsequenzen von Adipositas berücksichtigen und über effiziente Interventionen genauestens Bescheid wissen. Die Bevölkerung benötigt die notwendige Bildung und Beratung über die lebensgefährlichen Aspekte der Adipositas. Diplomierte/r Gesundheits- und Krankenschwestern/Krankenpfleger (DGKS/KP) und andere Zuständige in der Gesundheitsvorsorge haben Zugang zu den Einzelpersonen und zur Gemeinschaft. Folglich können sie die Standardträger für die Verhinderung und Prävention von Adipositas sein. Folgende Themen sollten in die Schulungsprogramme zur Förderung der Gesundheit angesprochen werden: ¾ Ernährungsberatung ¾ Qualität der Nahrung ist besser als die Quantität ¾ Bedeutung der Mahlzeitplanung ¾ Vermeidung von Fast Food ¾ Regelmäßige körperliche Aktivität; dadurch wird die Nahrung besser verwertet und das Resultat ergibt ein schlankeres Aussehen Ebenso sollten die Konsequenzen der Adipositas vor und während der SS im Rahmen einer präkonzeptionellen Beratung an einer geburtshilflichen Abteilung besprochen werden. DGKS/KP sollten Klassen für Frauen anbieten, die schwanger werden wollen und Ratschläge über die Ernährung und Bewegung schwangerer Frauen, um eine adäquate Geburtenkontrolle zu gewährleisten, weitergeben. Während Gewichtsmanagement der erstellt SS sollte werden. ein individueller Entscheidend Plan dabei für das sind der Kalorienverbrauch und die Notwendigkeit des erhöhten Proteinbedarfs im ersten Trimester. Dies kann ebenso in pränatale Schulungsprogramme miteinbezogen werden. Zuguterletzt muss auf die übermäßige Gewichtszunahme in der SS eingegangen werden, da das Gewicht möglicherweise nach der Geburt bestehen 96 bleiben könnte und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von DM und Hypertonie besteht. Man muss auch aktiv mit Medien arbeiten, um die Gesundheit der Gesellschaft zu fördern. Es sollten auch allgemeine Foren im Internet angeboten werden, die Auskünfte über die entsprechenden Beratungsstellen geben und allgemeine Informationen anbieten. Zusätzlich stellt die Teilnahme von diplomiertem Personal bei Gesundheitsmessen Zugänge von Schulungen über Adipositas, Insulinresistenz und deren Auswirkungen in der SS der Öffentlichkeit zur Verfügung. Auch sollte das Gesundheitspersonal politisch aktiv sein, wie z.B.: ¾ Höherer Steuersatz für Fast Food ¾ Gewährleistung einer finanziellen Unterstützung für Ernährungsprogramme Effektive Interventionen während der SS, um die nachteiligen Auswirkungen von Adipositas zu verhindern, sind schwer zu bestimmen. Die Verhinderung der überschüssigen pränatalen Gewichtszunahme und das Erreichen von normalem Körpergewicht in der interkonzeptionellen Periode sollten gefördert werden. Pränatale Interventionen, einschließlich körperlich aktiver Bewegungsprogramme, spezifische Ernährungsempfehlungen oder pharmakologische Maßnahmen bei Insulinresistenz oder chronischem inflammatorischem Zustand könnten in Zukunft von Vorteil sein. Aufgrund der geringgradig vorhandenen publizierten Resultate von Interventionen während der SS und von postpartalen Interventionen, um im besonderen die Gewichtszunahme in der SS anzusprechen, sind mehr gemeinschaftsbasierte und individuellbasierte Interventionsstudien erforderlich, die sich besonders auf langfristige Auswirkungen konzentrieren. Das endgültige Ziel dieser Interventionen muss die Verhinderung der übermäßigen Gewichtszunahme während der SS sein, um folglich die Komplikationen von Mutter und Kind zu reduzieren, die mit Adipositas assoziiert sind. 97 5. Literaturverzeichnis (1998) Proceedings of the 4th International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Chicago, Illinois, USA. 14-16 March 1997. Diabetes Care, 21 Suppl 2, B1-167. (2000) Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser, 894, i-xii, 1-253. (2005) Abstracts of the American College of Obstetricians and Gynecologists 53rd Annual Clinical Meeting. May 7-11, 2005, San Francisco, California, USA. Obstet Gynecol, 105, 1S-136S. AEBERLI, I., BIEBINGER, R., LEHMANN, R., L'ALLEMAND, D., SPINAS, G. A. & ZIMMERMANN, M. B. (2007) Serum retinol-binding protein 4 concentration and its ratio to serum retinol are associated with obesity and metabolic syndrome components in children. J Clin Endocrinol Metab, 92, 4359-65. ALESSI, D. R. & COHEN, P. (1998) Mechanism of activation and function of protein kinase B. Curr Opin Genet Dev, 8, 55-62. ALMIND, K., FREDERIKSEN, S. K., AHLGREN, M. G., URHAMMER, S., HANSEN, T., CLAUSEN, J. O. & PEDERSEN, O. (1998) Common amino acid substitutions in insulin receptor substrate-4 are not associated with Type II diabetes mellitus or insulin resistance. Diabetologia, 41, 969-74. ALMIND, K., INOUE, G., PEDERSEN, O. & KAHN, C. R. (1996) A common amino acid polymorphism in insulin receptor substrate-1 causes impaired insulin signaling. Evidence from transfection studies. J Clin Invest, 97, 2569-75. ANASTASIOU, E., LEKAKIS, J. P., ALEVIZAKI, M., PAPAMICHAEL, C. M., MEGAS, J., SOUVATZOGLOU, A. & STAMATELOPOULOS, S. F. (1998) Impaired endothelium-dependent vasodilatation in women with previous gestational diabetes. Diabetes Care, 21, 2111-5. ANDJELKOVIC, M., ALESSI, D. R., MEIER, R., FERNANDEZ, A., LAMB, N. J., FRECH, M., CRON, P., COHEN, P., LUCOCQ, J. M. & HEMMINGS, B. A. (1997) Role of translocation in the activation and function of protein kinase B. J Biol Chem, 272, 31515-24. ARITA, Y., KIHARA, S., OUCHI, N., TAKAHASHI, M., MAEDA, K., MIYAGAWA, J., HOTTA, K., SHIMOMURA, I., NAKAMURA, T., MIYAOKA, K., 98 KURIYAMA, H., NISHIDA, M., YAMASHITA, S., OKUBO, K., MATSUBARA, K., MURAGUCHI, M., OHMOTO, Y., FUNAHASHI, T. & MATSUZAWA, Y. (1999) Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun, 257, 7983. BAETEN, J. M., BUKUSI, E. A. & LAMBE, M. (2001) Pregnancy complications and outcomes among overweight and obese nulliparous women. Am J Public Health, 91, 436-40. BALAGOPAL, P., GRAHAM, T. E., KAHN, B. B., ALTOMARE, A., FUNANAGE, V. & GEORGE, D. (2007) Reduction of elevated serum retinol binding protein in obese children by lifestyle intervention: association with subclinical inflammation. J Clin Endocrinol Metab, 92, 1971-4. BANCHER-TODESCA, D. & KAUTZKY-WILLER, A. (2003) Therapie des Gestationsdiabetes. Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe, 21 (3), 14-19. BARBOUR, L. A. & FRIEDMAN, J. E. (2003) Management of diabetes in pregnancy. Chapter 26, 1. BARRETT, C. T. & OLIVER, T. K., JR. (1968) Hypoglycemia and hyperinsulinism in infants with erythroblastosis fetalis. N Engl J Med, 278, 1260-2. BASTARD, J. P., MAACHI, M., LAGATHU, C., KIM, M. J., CARON, M., VIDAL, H., CAPEAU, J. & FEVE, B. (2006) Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw, 17, 4-12. BECK, P. & DAUGHADAY, W. H. (1967) Human placental lactogen: studies of its acute metabolic effects and disposition in normal man. J Clin Invest, 46, 103-10. BELLACOSA, A., TESTA, J. R., STAAL, S. P. & TSICHLIS, P. N. (1991) A retroviral oncogene, akt, encoding a serine-threonine kinase containing an SH2-like region. Science, 254, 274-7. BERNDT, J., KLOTING, N., KRALISCH, S., KOVACS, P., FASSHAUER, M., SCHON, M. R., STUMVOLL, M. & BLUHER, M. (2005) Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans. Diabetes, 54, 2911-6. 99 BIDDINGER, S. B. & KAHN, C. R. (2006) From mice to men: insights into the insulin resistance syndromes. Annu Rev Physiol, 68, 123-58. BLOOMGARDEN, Z. T. (2007) Gut hormones, obesity, polycystic ovarian syndrome, malignancy, and lipodystrophy syndromes. Diabetes Care, 30, 1934-9. BOZAOGLU, K., BOLTON, K., MCMILLAN, J., ZIMMET, P., JOWETT, J., COLLIER, G., WALDER, K. & SEGAL, D. (2007) Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome. Endocrinology, 148, 4687-94. BRELJE, T. C., SCHARP, D. W., LACY, P. E., OGREN, L., TALAMANTES, F., ROBERTSON, M., FRIESEN, H. G. & SORENSON, R. L. (1993) Effect of homologous placental lactogens, prolactins, and growth hormones on islet B-cell division and insulin secretion in rat, mouse, and human islets: implication for placental lactogen regulation of islet function during pregnancy. Endocrinology, 132, 879-87. BROCH, M., VENDRELL, J., RICART, W., RICHART, C. & FERNANDEZ-REAL, J. M. (2007) Circulating retinol-binding protein-4, insulin sensitivity, insulin secretion, and insulin disposition index in obese and nonobese subjects. Diabetes Care, 30, 1802-6. BRUNET, A., BONNI, A., ZIGMOND, M. J., LIN, M. Z., JUO, P., HU, L. S., ANDERSON, M. J., ARDEN, K. C., BLENIS, J. & GREENBERG, M. E. (1999) Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell, 96, 857-68. BRUNING, J. C., WINNAY, J., BONNER-WEIR, S., TAYLOR, S. I., ACCILI, D. & KAHN, C. R. (1997) Development of a novel polygenic model of NIDDM in mice heterozygous for IR and IRS-1 null alleles. Cell, 88, 561-72. BUCHANAN, T. A., XIANG, A., KJOS, S. L. & WATANABE, R. (2007) What is gestational diabetes? Diabetes Care, 30 Suppl 2, S105-11. BUCHANAN, T. A. & XIANG, A. H. (2005) Gestational diabetes mellitus. J Clin Invest, 115, 485-91. BÜHLING, K. J., SIDOR, J., KEMPER, I. & DUDENHAUSEN, J. W. (2004) Gestationsdiabetes: Grenzwerte in der Diskussion. Screening, oraler Glukosetoleranztest und Blutzuckertagesprofil. Frauenarzt, 45, 625-629. 100 BURKS, D. J., PONS, S., TOWERY, H., SMITH-HALL, J., MYERS, M. G., JR., YENUSH, L. & WHITE, M. F. (1997) Heterologous pleckstrin homology domains do not couple IRS-1 to the insulin receptor. J Biol Chem, 272, 27716-21. BURKS, D. J., WANG, J., TOWERY, H., ISHIBASHI, O., LOWE, D., RIEDEL, H. & WHITE, M. F. (1998) IRS pleckstrin homology domains bind to acidic motifs in proteins. J Biol Chem, 273, 31061-7. BUTTE, N. F. (2000) Carbohydrate and lipid metabolism in pregnancy: normal compared with gestational diabetes mellitus. Am J Clin Nutr, 71, 1256S61S. BUTTE, N. F., WONG, W. W., TREUTH, M. S., ELLIS, K. J. & O'BRIAN SMITH, E. (2004) Energy requirements during pregnancy based on total energy expenditure and energy deposition. Am J Clin Nutr, 79, 1078-87. CAI, D., DHE-PAGANON, S., MELENDEZ, P. A., LEE, J. & SHOELSON, S. E. (2003) Two new substrates in insulin signaling, IRS5/DOK4 and IRS6/DOK5. J Biol Chem, 278, 25323-30. CALLAWAY, L. K., PRINS, J. B., CHANG, A. M. & MCINTYRE, H. D. (2006) The prevalence and impact of overweight and obesity in an Australian obstetric population. Med J Aust, 184, 56-9. CARO, J. F., ITTOOP, O., PORIES, W. J., MEELHEIM, D., FLICKINGER, E. G., THOMAS, F., JENQUIN, M., SILVERMAN, J. F., KHAZANIE, P. G. & SINHA, M. K. (1986) Studies on the mechanism of insulin resistance in the liver from humans with noninsulin-dependent diabetes. Insulin action and binding in isolated hepatocytes, insulin receptor structure, and kinase activity. J Clin Invest, 78, 249-58. CARO, J. F., SINHA, M. K., RAJU, S. M., ITTOOP, O., PORIES, W. J., FLICKINGER, E. G., MEELHEIM, D. & DOHM, G. L. (1987) Insulin receptor kinase in human skeletal muscle from obese subjects with and without noninsulin dependent diabetes. J Clin Invest, 79, 1330-7. CARPENTER, M. W. & COUSTAN, D. R. (1982) Criteria for screening tests for gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol, 144, 768-73. CASH, J. L., HART, R., RUSS, A., DIXON, J. P., COLLEDGE, W. H., DORAN, J., HENDRICK, A. G., CARLTON, M. B. & GREAVES, D. R. (2008) Synthetic 101 chemerin-derived peptides suppress inflammation through ChemR23. J Exp Med, 205, 767-75. CATALANO, P. M. & EHRENBERG, H. M. (2006) The short- and long-term implications of maternal obesity on the mother and her offspring. BJOG, 113, 1126-33. CATALANO, P. M., KIRWAN, J. P., HAUGEL-DE MOUZON, S. & KING, J. (2003) Gestational diabetes and insulin resistance: role in short- and long-term implications for mother and fetus. J Nutr, 133, 1674S-1683S. CHANDRAN, M., PHILLIPS, S. A., CIARALDI, T. & HENRY, R. R. (2003) Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care, 26, 2442-50. CHEATHAM, B. & KAHN, C. R. (1995) Insulin action and the insulin signaling network. Endocr Rev, 16, 117-42. CHEN, D., FANG, Q., CHAI, Y., WANG, H., HUANG, H. & DONG, M. (2007) Serum resistin in gestational diabetes mellitus and early postpartum. Clin Endocrinol (Oxf), 67, 208-11. CHEN, H. L., YANG, Y. P., HU, X. L., YELAVARTHI, K. K., FISHBACK, J. L. & HUNT, J. S. (1991) Tumor necrosis factor alpha mRNA and protein are present in human placental and uterine cells at early and late stages of gestation. Am J Pathol, 139, 327-35. CHEN, M. P., CHUNG, F. M., CHANG, D. M., TSAI, J. C., HUANG, H. F., SHIN, S. J. & LEE, Y. J. (2006) Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colonyenhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 91, 295-9. CHENG, A., DUBE, N., GU, F. & TREMBLAY, M. L. (2002) Coordinated action of protein tyrosine phosphatases in insulin signal transduction. Eur J Biochem, 269, 1050-9. CHIU, K. C., CHU, A., GO, V. L. & SAAD, M. F. (2004) Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr, 79, 820-5. CHO, Y. M., YOUN, B. S., LEE, H., LEE, N., MIN, S. S., KWAK, S. H., LEE, H. K. & PARK, K. S. (2006) Plasma retinol-binding protein-4 concentrations are elevated in human subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes. Diabetes Care, 29, 2457-61. 102 CLAUDI-BÖHM, S., BÖHM, B. O., BUCK, G., JÜTTING, G., KLEINWECHTER, H. & PAULUS, W. (2007) Diabetes und Schwangerschaft. Prävention, Beratung, Betreuung vor, während und nach der Schwangerschaft. CLIFTON-BLIGH, R. J., MCELDUFF, P. & MCELDUFF, A. (2008) Maternal vitamin D deficiency, ethnicity and gestational diabetes. Diabet Med, 25, 678-84. COFFER, P. J., JIN, J. & WOODGETT, J. R. (1998) Protein kinase B (c-Akt): a multifunctional mediator of phosphatidylinositol 3-kinase activation. Biochem J, 335 ( Pt 1), 1-13. CORNBLATH, M. & SCHWARTZ, R. (1976) Disorders of carbohydrate metabolism in infancy. Major Probl Clin Pediatr, 3, 1-483. COUGHLAN, M. T., OLIVA, K., GEORGIOU, H. M., PERMEZEL, J. M. & RICE, G. E. (2001) Glucose-induced release of tumour necrosis factor-alpha from human placental and adipose tissues in gestational diabetes mellitus. Diabet Med, 18, 921-7. COUSTAN, D. R. (2007) Pharmacological management of gestational diabetes: an overview. Diabetes Care, 30 Suppl 2, S206-8. CRAIG, R. L., CHU, W. S. & ELBEIN, S. C. (2007) Retinol binding protein 4 as a candidate gene for type 2 diabetes and prediabetic intermediate traits. Mol Genet Metab, 90, 338-44. CROSS, D. A., ALESSI, D. R., COHEN, P., ANDJELKOVICH, M. & HEMMINGS, B. A. (1995) Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature, 378, 785-9. DE BOER, I. H., TINKER, L. F., CONNELLY, S., CURB, J. D., HOWARD, B. V., KESTENBAUM, B., LARSON, J. C., MANSON, J. E., MARGOLIS, K. L., SISCOVICK, D. S. & WEISS, N. S. (2008) Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of incident diabetes in the Women's Health Initiative. Diabetes Care, 31, 701-7. DE LONLAY-DEBENEY, P., POGGI-TRAVERT, F., FOURNET, J. C., SEMPOUX, C., VICI, C. D., BRUNELLE, F., TOUATI, G., RAHIER, J., JUNIEN, C., NIHOUL-FEKETE, C., ROBERT, J. J. & SAUDUBRAY, J. M. (1999) Clinical features of 52 neonates with hyperinsulinism. N Engl J Med, 340, 1169-75. DEEB, S. S., FAJAS, L., NEMOTO, M., PIHLAJAMAKI, J., MYKKANEN, L., KUUSISTO, J., LAAKSO, M., FUJIMOTO, W. & AUWERX, J. (1998) A 103 Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat Genet, 20, 284-7. DEMPSEY, J. C., SORENSEN, T. K., WILLIAMS, M. A., LEE, I. M., MILLER, R. S., DASHOW, E. E. & LUTHY, D. A. (2004) Prospective study of gestational diabetes mellitus risk in relation to maternal recreational physical activity before and during pregnancy. Am J Epidemiol, 159, 663-70. DEVINE, C. M., BOVE, C. F. & OLSON, C. M. (2000) Continuity and change in women's weight orientations and lifestyle practices through pregnancy and the postpartum period: the influence of life course trajectories and transitional events. Soc Sci Med, 50, 567-82. DI CIANNI, G., TORLONE, E., LENCIONI, C., BONOMO, M., DI BENEDETTO, A., NAPOLI, A., VITACOLONNA, E., MANNINO, D. & LAPOLLA, A. (2008) Perinatal outcomes associated with the use of glargine during pregnancy. Diabet Med, 25, 993-6. DI IORIO, R., MARINONI, E., URBAN, G., COSTANTINI, A., COSMI, E. V. & LETIZIA, C. (2001) Fetomaternal adrenomedullin levels in diabetic pregnancy. Horm Metab Res, 33, 486-90. DORIA, A., CALDWELL, J. S., JI, L., REYNET, C., RICH, S. S., WEREMOWICZ, S., MORTON, C. C., WARRAM, J. H., KAHN, C. R. & KROLEWSKI, A. S. (1995) Trinucleotide repeats at the rad locus. Allele distributions in NIDDM and mapping to a 3-cM region on chromosome 16q. Diabetes, 44, 243-7. DRISCOLL, S. G. & STEINKE, J. (1967) Pancreatic insulin content in severe erythroblastosis fetalis. Pediatrics, 39, 448-50. DUNAIF, A., XIA, J., BOOK, C. B., SCHENKER, E. & TANG, Z. (1995) Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest, 96, 801-10. ELMQUIST, J. K., BJORBAEK, C., AHIMA, R. S., FLIER, J. S. & SAPER, C. B. (1998) Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain. J Comp Neurol, 395, 535-47. ELSAS, L. J., 2ND, LONGO, N., LANGLEY, S., GRIFFIN, L. D. & SHUSTER, R. C. (1989) Molecular genetics of severe insulin resistance. Yale J Biol Med, 62, 533-47. 104 ESPOSITO, D. L., LI, Y., CAMA, A. & QUON, M. J. (2001) Tyr(612) and Tyr(632) in human insulin receptor substrate-1 are important for full activation of insulin-stimulated phosphatidylinositol 3-kinase activity and translocation of GLUT4 in adipose cells. Endocrinology, 142, 2833-40. FARRANT, H. J., KRISHNAVENI, G. V., HILL, J. C., BOUCHER, B. J., FISHER, D. J., NOONAN, K., OSMOND, C., VEENA, S. R. & FALL, C. H. (2008) Vitamin D insufficiency is common in Indian mothers but is not associated with gestational diabetes or variation in newborn size. Eur J Clin Nutr. FASSHAUER, M., KLEIN, J., KRALISCH, S., KLIER, M., LOSSNER, U., BLUHER, M. & PASCHKE, R. (2004) Growth hormone is a positive regulator of adiponectin receptor 2 in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett, 558, 27-32. FASSHAUER, M., KLEIN, J., LOSSNER, U. & PASCHKE, R. (2003) Interleukin (IL)-6 mRNA expression is stimulated by insulin, isoproterenol, tumour necrosis factor alpha, growth hormone, and IL-6 in 3T3-L1 adipocytes. Horm Metab Res, 35, 147-52. FERRARA, A. (2007) Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus: a public health perspective. Diabetes Care, 30 Suppl 2, S141-6. FERRARA, A., HEDDERSON, M. M., QUESENBERRY, C. P. & SELBY, J. V. (2002) Prevalence of gestational diabetes mellitus detected by the national diabetes data group or the carpenter and coustan plasma glucose thresholds. Diabetes Care, 25, 1625-30. FLIER, J. S., MOLLER, D. E., MOSES, A. C., O'RAHILLY, S., CHAIKEN, R. L., GRIGORESCU, F., ELAHI, D., KAHN, B. B., WEINREB, J. E. & EASTMAN, R. (1993) Insulin-mediated pseudoacromegaly: clinical and biochemical characterization of a syndrome of selective insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab, 76, 1533-41. FRASCA, F., PANDINI, G., SCALIA, P., SCIACCA, L., MINEO, R., COSTANTINO, A., GOLDFINE, I. D., BELFIORE, A. & VIGNERI, R. (1999) Insulin receptor isoform A, a newly recognized, high-affinity insulin-like growth factor II receptor in fetal and cancer cells. Mol Cell Biol, 19, 3278-88. FREIDENBERG, G. R., REICHART, D., OLEFSKY, J. M. & HENRY, R. R. (1988) Reversibility of defective adipocyte insulin receptor kinase activity in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Effect of weight loss. J Clin Invest, 82, 1398-406. 105 FUKUHARA, A., MATSUDA, M., NISHIZAWA, M., SEGAWA, K., TANAKA, M., KISHIMOTO, K., MATSUKI, Y., MURAKAMI, M., ICHISAKA, T., MURAKAMI, H., WATANABE, E., TAKAGI, T., AKIYOSHI, M., OHTSUBO, T., KIHARA, S., YAMASHITA, S., MAKISHIMA, M., FUNAHASHI, T., YAMANAKA, S., HIRAMATSU, R., MATSUZAWA, Y. & SHIMOMURA, I. (2005) Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 307, 426-30. GAMBINERI, A., PELUSI, C., VICENNATI, V., PAGOTTO, U. & PASQUALI, R. (2002) Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord, 26, 883-96. GARRINGTON, T. P. & JOHNSON, G. L. (1999) Organization and regulation of mitogen-activated protein kinase signaling pathways. Curr Opin Cell Biol, 11, 211-8. GAVI, S., STUART, L. M., KELLY, P., MELENDEZ, M. M., MYNARCIK, D. C., GELATO, M. C. & MCNURLAN, M. A. (2007) Retinol-binding protein 4 is associated with insulin resistance and body fat distribution in nonobese subjects without type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 92, 1886-90. GERICH, J. E. (1988) Lilly lecture 1988. Glucose counterregulation and its impact on diabetes mellitus. Diabetes, 37, 1608-17. GILL, H., MUGO, M., WHALEY-CONNELL, A., STUMP, C. & SOWERS, J. R. (2005) The key role of insulin resistance in the cardiometabolic syndrome. Am J Med Sci, 330, 290-4. GILMARTIN, A. B., URAL, S. H. & REPKE, J. T. (2008) Gestational diabetes mellitus. Rev Obstet Gynecol, 1, 129-34. GOLDFINE, I. D., MADDUX, B. A., YOUNGREN, J. F., FRITTITTA, L., TRISCHITTA, V. & DOHM, G. L. (1998) Membrane glycoprotein PC-1 and insulin resistance. Mol Cell Biochem, 182, 177-84. GOLDSTEIN, B. J., AHMAD, F., DING, W., LI, P. M. & ZHANG, W. R. (1998) Regulation of the insulin signalling pathway by cellular protein-tyrosine phosphatases. Mol Cell Biochem, 182, 91-9. GONZALEZ, C., ALONSO, A., ALVAREZ, N., DIAZ, F., MARTINEZ, M., FERNANDEZ, S. & PATTERSON, A. M. (2000) Role of 17beta-estradiol and/or progesterone on insulin sensitivity in the rat: implications during pregnancy. J Endocrinol, 166, 283-91. 106 GOODYEAR, L. J., GIORGINO, F., SHERMAN, L. A., CAREY, J., SMITH, R. J. & DOHM, G. L. (1995) Insulin receptor phosphorylation, insulin receptor substrate-1 phosphorylation, and phosphatidylinositol 3-kinase activity are decreased in intact skeletal muscle strips from obese subjects. J Clin Invest, 95, 2195-204. GORALSKI, K. B., MCCARTHY, T. C., HANNIMAN, E. A., ZABEL, B. A., BUTCHER, E. C., PARLEE, S. D., MURUGANANDAN, S. & SINAL, C. J. (2007) Chemerin, a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism. J Biol Chem, 282, 28175-88. GRAHAM, T. E., YANG, Q., BLUHER, M., HAMMARSTEDT, A., CIARALDI, T. P., HENRY, R. R., WASON, C. J., OBERBACH, A., JANSSON, P. A., SMITH, U. & KAHN, B. B. (2006) Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. N Engl J Med, 354, 2552-63. GRIFFIN, M. E., COFFEY, M., JOHNSON, H., SCANLON, P., FOLEY, M., STRONGE, J., O'MEARA, N. M. & FIRTH, R. G. (2000) Universal vs. risk factor-based screening for gestational diabetes mellitus: detection rates, gestation at diagnosis and outcome. Diabet Med, 17, 26-32. GSCHWENDT, M. (1999) Protein kinase C delta. Eur J Biochem, 259, 555-64. GUNDERSON, E. P. & ABRAMS, B. (2000) Epidemiology of gestational weight gain and body weight changes after pregnancy. Epidemiol Rev, 22, 261-74. HAIDER, D. G., SCHINDLER, K., PRAGER, G., BOHDJALIAN, A., LUGER, A., WOLZT, M. & LUDVIK, B. (2007) Serum retinol-binding protein 4 is reduced after weight loss in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab, 92, 1168-71. HALL, L. F. & NEUBERT, A. G. (2005) Obesity and pregnancy. Obstet Gynecol Surv, 60, 253-60. HANSEN, T., ANDERSEN, C. B., ECHWALD, S. M., URHAMMER, S. A., CLAUSEN, J. O., VESTERGAARD, H., OWENS, D., HANSEN, L. & PEDERSEN, O. (1997) Identification of a common amino acid polymorphism in the p85alpha regulatory subunit of phosphatidylinositol 3kinase: effects on glucose disappearance constant, glucose effectiveness, and the insulin sensitivity index. Diabetes, 46, 494-501. HAWKINS, M., ANGELOV, I., LIU, R., BARZILAI, N. & ROSSETTI, L. (1997) The tissue concentration of UDP-N-acetylglucosamine modulates the 107 stimulatory effect of insulin on skeletal muscle glucose uptake. J Biol Chem, 272, 4889-95. HAZELTINE, F. G. (1967) Hypoglycemia and RH erythroblastosis fetalis. Pediatrics, 39, 696-9. HEBERT, L. F., JR., DANIELS, M. C., ZHOU, J., CROOK, E. D., TURNER, R. L., SIMMONS, S. T., NEIDIGH, J. L., ZHU, J. S., BARON, A. D. & MCCLAIN, D. A. (1996) Overexpression of glutamine:fructose-6-phosphate amidotransferase in transgenic mice leads to insulin resistance. J Clin Invest, 98, 930-6. HENSON, M. C. & CASTRACANE, V. D. (2006) Leptin in pregnancy: an update. Biol Reprod, 74, 218-29. HIGGINS, S. P., FREEMARK, M. & PROSE, N. S. (2008) Acanthosis nigricans: a practical approach to evaluation and management. Dermatol Online J, 14, 2. HILTON, D. J., RICHARDSON, R. T., ALEXANDER, W. S., VINEY, E. M., WILLSON, T. A., SPRIGG, N. S., STARR, R., NICHOLSON, S. E., METCALF, D. & NICOLA, N. A. (1998) Twenty proteins containing a Cterminal SOCS box form five structural classes. Proc Natl Acad Sci U S A, 95, 114-9. HOD, M. (2008) Textbook of Diabetes and Pregnancy. HOLICK, M. F. & CHEN, T. C. (2008) Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am J Clin Nutr, 87, 1080S-6S. HOLLIS, B. W. & WAGNER, C. L. (2006) Nutritional vitamin D status during pregnancy: reasons for concern. CMAJ, 174, 1287-90. HOTAMISLIGIL, G. S. (1999) The role of TNFalpha and TNF receptors in obesity and insulin resistance. J Intern Med, 245, 621-5. HOTAMISLIGIL, G. S., ARNER, P., CARO, J. F., ATKINSON, R. L. & SPIEGELMAN, B. M. (1995) Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest, 95, 2409-15. HOWARD, J. K. & FLIER, J. S. (2006) Attenuation of leptin and insulin signaling by SOCS proteins. Trends Endocrinol Metab, 17, 365-71. HU, E., LIANG, P. & SPIEGELMAN, B. M. (1996) AdipoQ is a novel adiposespecific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem, 271, 10697-703. 108 HUBE, F. & HAUNER, H. (2000) The two tumor necrosis factor receptors mediate opposite effects on differentiation and glucose metabolism in human adipocytes in primary culture. Endocrinology, 141, 2582-8. HUNT, K. J. & SCHULLER, K. L. (2007) The increasing prevalence of diabetes in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am, 34, 173-99, vii. HURRELL, D. G., PEDERSEN, O. & KAHN, C. R. (1989) Alterations in the hepatic insulin receptor kinase in genetic and acquired obesity in rats. Endocrinology, 125, 2454-62. IMAI, Y., FUSCO, A., SUZUKI, Y., LESNIAK, M. A., D'ALFONSO, R., SESTI, G., BERTOLI, A., LAURO, R., ACCILI, D. & TAYLOR, S. I. (1994) Variant sequences of insulin receptor substrate-1 in patients with noninsulindependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 79, 1655-8. ISAIA, G., GIORGINO, R. & ADAMI, S. (2001) High prevalence of hypovitaminosis D in female type 2 diabetic population. Diabetes Care, 24, 1496. ISHIKAWA, Y., OTSU, K. & OSHIKAWA, J. (2005) Caveolin; different roles for insulin signal? Cell Signal, 17, 1175-82. ITOH, N., JOBO, K., TSUJIMOTO, K., OHTA, M. & KAWASAKI, T. (1993) Two truncated forms of rat insulin receptor-related receptor. J Biol Chem, 268, 17983-6. JANKE, J., ENGELI, S., BOSCHMANN, M., ADAMS, F., BOHNKE, J., LUFT, F. C., SHARMA, A. M. & JORDAN, J. (2006) Retinol-binding protein 4 in human obesity. Diabetes, 55, 2805-10. JIA, W., WU, H., BAO, Y., WANG, C., LU, J., ZHU, J. & XIANG, K. (2007) Association of serum retinol-binding protein 4 and visceral adiposity in Chinese subjects with and without type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 92, 3224-9. JOSHI, R. L., LAMOTHE, B., CORDONNIER, N., MESBAH, K., MONTHIOUX, E., JAMI, J. & BUCCHINI, D. (1996) Targeted disruption of the insulin receptor gene in the mouse results in neonatal lethality. Embo J, 15, 1542-7. JOVANOVIC, L., BARBIERI, R. L., BARSS, V. A., NATHAN, D. M. & GREENE, M. F. (2008) Treatment and course of gestational diabetes mellitus. UpToDate. JOVANOVIC, L., ILIC, S., PETTITT, D. J., HUGO, K., GUTIERREZ, M., BOWSHER, R. R. & BASTYR, E. J., 3RD (1999) Metabolic and 109 immunologic effects of insulin lispro in gestational diabetes. Diabetes Care, 22, 1422-7. KADOWAKI, T., BEVINS, C. L., CAMA, A., OJAMAA, K., MARCUS-SAMUELS, B., KADOWAKI, H., BEITZ, L., MCKEON, C. & TAYLOR, S. I. (1988) Two mutant alleles of the insulin receptor gene in a patient with extreme insulin resistance. Science, 240, 787-90. KALIDAS, K., WASSON, J., GLASER, B., MEYER, J. M., DUPRAT, L. J., WHITE, M. F. & PERMUTT, M. A. (1998) Mapping of the human insulin receptor substrate-2 gene, identification of a linked polymorphic marker and linkage analysis in families with Type II diabetes: no evidence for a major susceptibility role. Diabetologia, 41, 1389-91. KANASHIRO, C. A. & KHALIL, R. A. (1998) Signal transduction by protein kinase C in mammalian cells. Clin Exp Pharmacol Physiol, 25, 974-85. KANETY, H., FEINSTEIN, R., PAPA, M. Z., HEMI, R. & KARASIK, A. (1995) Tumor necrosis factor alpha-induced phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1). Possible mechanism for suppression of insulinstimulated tyrosine phosphorylation of IRS-1. J Biol Chem, 270, 23780-4. KASUGA, M., HEDO, J. A., YAMADA, K. M. & KAHN, C. R. (1982) The structure of insulin receptor and its subunits. Evidence for multiple nonreduced forms and a 210,000 possible proreceptor. J Biol Chem, 257, 10392-9. KATZ, A. S., GOFF, D. C. & FELDMAN, S. R. (2000) Acanthosis nigricans in obese patients: Presentations and implications for prevention of atherosclerotic vascular disease. Dermatol Online J, 6, 1. KAWAI, M. & KISHI, K. (1999) Adaptation of pancreatic islet B-cells during the last third of pregnancy: regulation of B-cell function and proliferation by lactogenic hormones in rats. Eur J Endocrinol, 141, 419-25. KELLERER, M. & HARING, H. U. (1995) Pathogenesis of insulin resistance: modulation of the insulin signal at receptor level. Diabetes Res Clin Pract, 28 Suppl, S173-7. KENNEDY, A., GETTYS, T. W., WATSON, P., WALLACE, P., GANAWAY, E., PAN, Q. & GARVEY, W. T. (1997) The metabolic significance of leptin in humans: gender-based differences in relationship to adiposity, insulin sensitivity, and energy expenditure. J Clin Endocrinol Metab, 82, 1293-300. 110 KERN, P. A., SAGHIZADEH, M., ONG, J. M., BOSCH, R. J., DEEM, R. & SIMSOLO, R. B. (1995) The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest, 95, 2111-9. KIDO, Y., NAKAE, J. & ACCILI, D. (2001) Clinical review 125: The insulin receptor and its cellular targets. J Clin Endocrinol Metab, 86, 972-9. KIEFER, I., KUNZE, M. & RIEDER, A. (2001) Epidemiologie der Adipositas. Journal für Ernährungsmedizin, 3, 17-19. KIM, C., NEWTON, K. M. & KNOPP, R. H. (2002) Gestational diabetes and the incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care, 25, 18628. KIM, J. A., MONTAGNANI, M., KOH, K. K. & QUON, M. J. (2006) Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation, 113, 1888-904. KIRWAN, J. P., HAUGUEL-DE MOUZON, S., LEPERCQ, J., CHALLIER, J. C., HUSTON-PRESLEY, L., FRIEDMAN, J. E., KALHAN, S. C. & CATALANO, P. M. (2002) TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy. Diabetes, 51, 2207-13. KNOWLER, W. C., BARRETT-CONNOR, E., FOWLER, S. E., HAMMAN, R. F., LACHIN, J. M., WALKER, E. A. & NATHAN, D. M. (2002) Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 346, 393-403. KORNER, A., BLUHER, S., KAPELLEN, T., GARTEN, A., KLAMMT, J., KRATZSCH, J. & KIESS, W. (2005) Obesity in childhood and adolescence: a review in the interface between adipocyte physiology and clinical challenges. Hormones (Athens), 4, 189-199. KRISHNAMOORTHY, U., SCHRAM, C. M. & HILL, S. R. (2006) Maternal obesity in pregnancy: Is it time for meaningful research to inform preventive and management strategies? BJOG, 113, 1134-40. KRZYZANOWSKA, K., ZEMANY, L., KRUGLUGER, W., SCHERNTHANER, G. H., MITTERMAYER, F., SCHNACK, C., RAHMAN, R., BRIX, J., KAHN, B. B. & SCHERNTHANER, G. (2008) Serum concentrations of retinol-binding protein 4 in women with and without gestational diabetes. Diabetologia, 51, 1115-22. 111 KULKARNI, R. N., BRUNING, J. C., WINNAY, J. N., POSTIC, C., MAGNUSON, M. A. & KAHN, C. R. (1999) Tissue-specific knockout of the insulin receptor in pancreatic beta cells creates an insulin secretory defect similar to that in type 2 diabetes. Cell, 96, 329-39. KUMAKURA, S., MADDUX, B. A. & SUNG, C. K. (1998) Overexpression of membrane glycoprotein PC-1 can influence insulin action at a post-receptor site. J Cell Biochem, 68, 366-77. KUMAR, S., DURRINGTON, P. N., O'RAHILLY, S., LAING, I., HUMPHREYS, P. J., OLUKOGA, A. O., BHATNAGAR, D., MACKNESS, M. I., DAVIS, J. R. & BOULTON, A. J. (1996) Severe insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, and pseudoacromegaly. J Clin Endocrinol Metab, 81, 3465-8. KUZMICKI, M., TELEJKO, B., ZONENBERG, A., SZAMATOWICZ, J., KRETOWSKI, A., NIKOLAJUK, A., LAUDANSKI, P. & GORSKA, M. (2008) Circulating pro- and anti-inflammatory cytokines in Polish women with gestational diabetes. Horm Metab Res, 40, 556-60. LAAKSO, M., MALKKI, M., KEKALAINEN, P., KUUSISTO, J. & DEEB, S. S. (1994) Insulin receptor substrate-1 variants in non-insulin-dependent diabetes. J Clin Invest, 94, 1141-6. LAIVUORI, H., KAAJA, R., KOISTINEN, H., KARONEN, S. L., ANDERSSON, S., KOIVISTO, V. & YLIKORKALA, O. (2000) Leptin during and after preeclamptic or normal pregnancy: its relation to serum insulin and insulin sensitivity. Metabolism, 49, 259-63. LAUBE, H. (2001) Insulinresistenz. Pathophysiologie, Therapie und Perspektiven. LAVAN, B. E., LANE, W. S. & LIENHARD, G. E. (1997) The 60-kDa phosphotyrosine protein in insulin-treated adipocytes is a new member of the insulin receptor substrate family. J Biol Chem, 272, 11439-43. LEIPOLD, H. & BANCHER-TODESCA, D. (2002) Gestationsdiabetes - eine oft unerkannte Erkrankung in der Schwangerschaft. Speculum - Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe, 20 (1), 13-17. LEROITH, D. & ROBERTS, C. T., JR. (2003) The insulin-like growth factor system and cancer. Cancer Lett, 195, 127-37. 112 LEROITH, D., WERNER, H., BEITNER-JOHNSON, D. & ROBERTS, C. T., JR. (1995) Molecular and cellular aspects of the insulin-like growth factor I receptor. Endocr Rev, 16, 143-63. LEWANDOWSKI, K. C., STOJANOVIC, N., PRESS, M., TUCK, S. M., SZOSLAND, K., BIENKIEWICZ, M., VATISH, M., LEWINSKI, A., PRELEVIC, G. M. & RANDEVA, H. S. (2007) Elevated serum levels of visfatin in gestational diabetes: a comparative study across various degrees of glucose tolerance. Diabetologia, 50, 1033-7. LIM, S., CHOI, S. H., JEONG, I. K., KIM, J. H., MOON, M. K., PARK, K. S., LEE, H. K., KIM, Y. B. & JANG, H. C. (2008) Insulin-sensitizing effects of exercise on adiponectin and retinol-binding protein-4 concentrations in young and middle-aged women. J Clin Endocrinol Metab, 93, 2263-8. LÖFFLER, G. (2003) Basiswissen Biochemie mit Pathobiochemie. LONGO, N., SINGH, R., GRIFFIN, L. D., LANGLEY, S. D., PARKS, J. S. & ELSAS, L. J. (1994) Impaired growth in Rabson-Mendenhall syndrome: lack of effect of growth hormone and insulin-like growth factor-I. J Clin Endocrinol Metab, 79, 799-805. LOUVI, A., ACCILI, D. & EFSTRATIADIS, A. (1997) Growth-promoting interaction of IGF-II with the insulin receptor during mouse embryonic development. Dev Biol, 189, 33-48. LOW, S., CHIN, M. C. & DEURENBERG-YAP, M. (2009) Review on epidemic of obesity. Ann Acad Med Singapore, 38, 57-9. MAGHBOOLI, Z., HOSSEIN-NEZHAD, A., KARIMI, F., SHAFAEI, A. R. & LARIJANI, B. (2008) Correlation between vitamin D3 deficiency and insulin resistance in pregnancy. Diabetes Metab Res Rev, 24, 27-32. MAGNATERRA, R., PORZIO, O., PIEMONTE, F., BERTOLI, A., SESTI, G., LAURO, D., MARLIER, L. N., FEDERICI, G. & BORBONI, P. (1997) The effects of pregnancy steroids on adaptation of beta cells to pregnancy involve the pancreatic glucose sensor glucokinase. J Endocrinol, 155, 24753. MARSHALL, S., BACOTE, V. & TRAXINGER, R. R. (1991) Discovery of a metabolic pathway mediating glucose-induced desensitization of the glucose transport system. Role of hexosamine biosynthesis in the induction of insulin resistance. J Biol Chem, 266, 4706-12. 113 MATTHAEI, S., STUMVOLL, M., KELLERER, M. & HARING, H. U. (2000) Pathophysiology and pharmacological treatment of insulin resistance. Endocr Rev, 21, 585-618. MCDONALD, A., WILLIAMS, R. M., REGAN, F. M., SEMPLE, R. K. & DUNGER, D. B. (2007) IGF-I treatment of insulin resistance. Eur J Endocrinol, 157 Suppl 1, S51-6. MCLAUGHLIN, T., ABBASI, F., CHEAL, K., CHU, J., LAMENDOLA, C. & REAVEN, G. (2003) Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med, 139, 802-9. MEGIA, A., VENDRELL, J., GUTIERREZ, C., SABATE, M., BROCH, M., FERNANDEZ-REAL, J. M. & SIMON, I. (2008) Insulin sensitivity and resistin levels in gestational diabetes mellitus and after parturition. Eur J Endocrinol, 158, 173-8. MEIER, U. & GRESSNER, A. M. (2004) Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clin Chem, 50, 1511-25. MELCZER, Z., BANHIDY, F., CSOMOR, S., KOVACS, M., SIKLOS, P., WINKLER, G. & CSEH, K. (2002) Role of tumour necrosis factor-alpha in insulin resistance during normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 105, 7-10. MERCER, J. G., HOGGARD, N., WILLIAMS, L. M., LAWRENCE, C. B., HANNAH, L. T. & TRAYHURN, P. (1996) Localization of leptin receptor mRNA and the long form splice variant (Ob-Rb) in mouse hypothalamus and adjacent brain regions by in situ hybridization. FEBS Lett, 387, 113-6. METZGER, B. E., BUCHANAN, T. A., COUSTAN, D. R., DE LEIVA, A., DUNGER, D. B., HADDEN, D. R., HOD, M., KITZMILLER, J. L., KJOS, S. L., OATS, J. N., PETTITT, D. J., SACKS, D. A. & ZOUPAS, C. (2007) Summary and recommendations of the Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 30 Suppl 2, S251-60. METZGER, B. E., LOWE, L. P., DYER, A. R., TRIMBLE, E. R., CHAOVARINDR, U., COUSTAN, D. R., HADDEN, D. R., MCCANCE, D. R., HOD, M., MCINTYRE, H. D., OATS, J. J., PERSSON, B., ROGERS, M. S. & SACKS, D. A. (2008) Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med, 358, 1991-2002. 114 MIRANTI, C. K., OHNO, S. & BRUGGE, J. S. (1999) Protein kinase C regulates integrin-induced activation of the extracellular regulated kinase pathway upstream of Shc. J Biol Chem, 274, 10571-81. MOHAMED-ALI, V., GOODRICK, S., RAWESH, A., KATZ, D. R., MILES, J. M., YUDKIN, J. S., KLEIN, S. & COPPACK, S. W. (1997) Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab, 82, 4196-200. MOHLIG, M., WEICKERT, M. O., GHADAMGAHI, E., ARAFAT, A. M., SPRANGER, J., PFEIFFER, A. F. & SCHOFL, C. (2008) Retinol-binding protein 4 is associated with insulin resistance, but appears unsuited for metabolic screening in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol, 158, 517-23. MOORE, V. M., DAVIES, M. J., WILLSON, K. J., WORSLEY, A. & ROBINSON, J. S. (2004) Dietary composition of pregnant women is related to size of the baby at birth. J Nutr, 134, 1820-6. MOSCAT, J. & DIAZ-MECO, M. T. (2000) The atypical protein kinase Cs. Functional specificity mediated by specific protein adapters. EMBO Rep, 1, 399-403. MOYERS, J. S., BILAN, P. J., REYNET, C. & KAHN, C. R. (1996) Overexpression of Rad inhibits glucose uptake in cultured muscle and fat cells. J Biol Chem, 271, 23111-6. MUNKHTULGA, L., NAKAYAMA, K., UTSUMI, N., YANAGISAWA, Y., GOTOH, T., OMI, T., KUMADA, M., ERDENEBULGAN, B., ZOLZAYA, K., LKHAGVASUREN, T. & IWAMOTO, S. (2007) Identification of a regulatory SNP in the retinol binding protein 4 gene associated with type 2 diabetes in Mongolia. Hum Genet, 120, 879-88. MUOIO, D. M. & NEWGARD, C. B. (2005) Metabolism: A is for adipokine. Nature, 436, 337-8. NAGAEV, I. & SMITH, U. (2001) Insulin resistance and type 2 diabetes are not related to resistin expression in human fat cells or skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun, 285, 561-4. NEWTON, A. C. (1995) Protein kinase C: structure, function, and regulation. J Biol Chem, 270, 28495-8. 115 NIEUWENHUIZEN, A. G., SCHUILING, G. A., LIEM, S. M., MOES, H., KOITER, T. R. & UILENBROEK, J. T. (1999) Progesterone stimulates pancreatic cell proliferation in vivo. Eur J Endocrinol, 140, 256-63. NONOGAKI, K., FULLER, G. M., FUENTES, N. L., MOSER, A. H., STAPRANS, I., GRUNFELD, C. & FEINGOLD, K. R. (1995) Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats. Endocrinology, 136, 2143-9. O'SULLIVAN, J. B. & MAHAN, C. M. (1964) Criteria for the Oral Glucose Tolerance Test in Pregnancy. Diabetes, 13, 278-85. ODA, E. (2008) The metabolic syndrome as a concept of adipose tissue disease. Hypertens Res, 31, 1283-91. OHSAKA, Y., TOKUMITSU, Y. & NOMURA, Y. (1997) Suppression of insulinstimulated phosphatidylinositol 3-kinase activity by the beta3-adrenoceptor agonist CL316243 in rat adipocytes. FEBS Lett, 402, 246-50. OLEFSKY, J. M. (1976) Decreased insulin binding to adipocytes and circulating monocytes from obese subjects. J Clin Invest, 57, 1165-72. ORAL, E. A., SIMHA, V., RUIZ, E., ANDEWELT, A., PREMKUMAR, A., SNELL, P., WAGNER, A. J., DEPAOLI, A. M., REITMAN, M. L., TAYLOR, S. I., GORDEN, P. & GARG, A. (2002) Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med, 346, 570-8. ORWOLL, E., RIDDLE, M. & PRINCE, M. (1994) Effects of vitamin D on insulin and glucagon secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Clin Nutr, 59, 1083-7. OUCHI, N., KIHARA, S., ARITA, Y., OKAMOTO, Y., MAEDA, K., KURIYAMA, H., HOTTA, K., NISHIDA, M., TAKAHASHI, M., MURAGUCHI, M., OHMOTO, Y., NAKAMURA, T., YAMASHITA, S., FUNAHASHI, T. & MATSUZAWA, Y. (2000) Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway. Circulation, 102, 1296-301. PAGANO, C., PILON, C., OLIVIERI, M., MASON, P., FABRIS, R., SERRA, R., MILAN, G., ROSSATO, M., FEDERSPIL, G. & VETTOR, R. (2006) Reduced plasma visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in obesity is not related to insulin resistance in humans. J Clin Endocrinol Metab, 91, 316570. 116 PARKER, P. J. & MURRAY-RUST, J. (2004) PKC at a glance. J Cell Sci, 117, 131-2. PASANEN, S., YLIKOMI, T., SYVALA, H. & TUOHIMAA, P. (1997) Distribution of progesterone receptor in chicken: novel target organs for progesterone and estrogen action. Mol Cell Endocrinol, 135, 79-91. PEDERSEN, J. (1977) The Pregnant Diabetic and Her Newborn. PERALDI, P. & SPIEGELMAN, B. (1998) TNF-alpha and insulin resistance: summary and future prospects. Mol Cell Biochem, 182, 169-75. PERSEGHIN, G., LATTUADA, G., DE COBELLI, F., ESPOSITO, A., BELLONI, E., CANU, T., RAGOGNA, F., SCIFO, P., DEL MASCHIO, A. & LUZI, L. (2007) Serum retinol-binding protein-4, leptin, and adiponectin concentrations are related to ectopic fat accumulation. J Clin Endocrinol Metab, 92, 4883-8. PESSIN, J. E. & SALTIEL, A. R. (2000) Signaling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest, 106, 165-9. PETTITT, D. J., OSPINA, P., HOWARD, C., ZISSER, H. & JOVANOVIC, L. (2007) Efficacy, safety and lack of immunogenicity of insulin aspart compared with regular human insulin for women with gestational diabetes mellitus. Diabet Med, 24, 1129-35. PICARD, F., WANATABE, M., SCHOONJANS, K., LYDON, J., O'MALLEY, B. W. & AUWERX, J. (2002) Progesterone receptor knockout mice have an improved glucose homeostasis secondary to beta -cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A, 99, 15644-8. PICKUP, J. C. & WILLIAMS, G. (2002) Textbook of Diabetes 1. PITTAS, A. G., HARRIS, S. S., STARK, P. C. & DAWSON-HUGHES, B. (2007) The effects of calcium and vitamin D supplementation on blood glucose and markers of inflammation in nondiabetic adults. Diabetes Care, 30, 980-6. PLISKA, V., FOLKERS, G. & EBERLE, A. N. (2005) Insulin - Eine Erfolgsgeschichte der modernen Medizin. BioFokus, 69, 4-14. POIRIER, P., GILES, T. D., BRAY, G. A., HONG, Y., STERN, J. S., PI-SUNYER, F. X. & ECKEL, R. H. (2006) Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association Scientific Statement on Obesity and Heart Disease from the Obesity Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism. Circulation, 113, 898-918. 117 POITOUT, V., ROUAULT, C., GUERRE-MILLO, M. & REACH, G. (1998) Does leptin regulate insulin secretion? Diabetes Metab, 24, 321-6. QI, Q., YU, Z., YE, X., ZHAO, F., HUANG, P., HU, F. B., FRANCO, O. H., WANG, J., LI, H., LIU, Y. & LIN, X. (2007) Elevated retinol-binding protein 4 levels are associated with metabolic syndrome in Chinese people. J Clin Endocrinol Metab, 92, 4827-34. RABE, K., LEHRKE, M., PARHOFER, K. G. & BROEDL, U. C. (2008) Adipokines and insulin resistance. Mol Med, 14, 741-51. RADZIUK, J. (2000) Insulin sensitivity and its measurement: structural commonalities among the methods. J Clin Endocrinol Metab, 85, 4426-33. RAMSAY, J. E., FERRELL, W. R., CRAWFORD, L., WALLACE, A. M., GREER, I. A. & SATTAR, N. (2002) Maternal obesity is associated with dysregulation of metabolic, vascular, and inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab, 87, 4231-7. RANHEIM, T., HAUGEN, F., STAFF, A. C., BRAEKKE, K., HARSEM, N. K. & DREVON, C. A. (2004) Adiponectin is reduced in gestational diabetes mellitus in normal weight women. Acta Obstet Gynecol Scand, 83, 341-7. READER, D. M. (2007) Medical nutrition therapy and lifestyle interventions. Diabetes Care, 30 Suppl 2, S188-93. REAVEN, G. M., LITHELL, H. & LANDSBERG, L. (1996) Hypertension and associated metabolic abnormalities--the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med, 334, 374-81. REINECKE-LUTHGE, A., KOSCHORECK, F. & KLOPPEL, G. (2000) The molecular basis of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and its pathologic substrates. Virchows Arch, 436, 1-5. REYNET, C. & KAHN, C. R. (1993) Rad: a member of the Ras family overexpressed in muscle of type II diabetic humans. Science, 262, 1441-4. RISTOW, M., MULLER-WIELAND, D., PFEIFFER, A., KRONE, W. & KAHN, C. R. (1998) Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation. N Engl J Med, 339, 953-9. ROH, S. G., SONG, S. H., CHOI, K. C., KATOH, K., WITTAMER, V., PARMENTIER, M. & SASAKI, S. (2007) Chemerin--a new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor. Biochem Biophys Res Commun, 362, 1013-8. 118 RONDINONE, C. M., WANG, L. M., LONNROTH, P., WESSLAU, C., PIERCE, J. H. & SMITH, U. (1997) Insulin receptor substrate (IRS) 1 is reduced and IRS-2 is the main docking protein for phosphatidylinositol 3-kinase in adipocytes from subjects with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci U S A, 94, 4171-5. ROSSETTI, L. (1995) Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus. Clin Invest Med, 18, 255-60. ROTTER, V., NAGAEV, I. & SMITH, U. (2003) Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factoralpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem, 278, 45777-84. ROWAN, J. A., HAGUE, W. M., GAO, W., BATTIN, M. R. & MOORE, M. P. (2008) Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med, 358, 2003-15. SAAD, M. F., DAMANI, S., GINGERICH, R. L., RIAD-GABRIEL, M. G., KHAN, A., BOYADJIAN, R., JINAGOUDA, S. D., EL-TAWIL, K., RUDE, R. K. & KAMDAR, V. (1997) Sexual dimorphism in plasma leptin concentration. J Clin Endocrinol Metab, 82, 579-84. SAGHIZADEH, M., ONG, J. M., GARVEY, W. T., HENRY, R. R. & KERN, P. A. (1996) The expression of TNF alpha by human muscle. Relationship to insulin resistance. J Clin Invest, 97, 1111-6. SALTIEL, A. R. & KAHN, C. R. (2001) Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature, 414, 799-806. SALTIEL, A. R. & PESSIN, J. E. (2003) Insulin signaling in microdomains of the plasma membrane. Traffic, 4, 711-6. SAMARAS, K. (2008) Metabolic consequences and therapeutic options in highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-1 infection. J Antimicrob Chemother, 61, 238-45. SCHUBRING, C., ENGLARO, P., SIEBLER, T., BLUM, W. F., DEMIRAKCA, T., KRATZSCH, J. & KIESS, W. (1998) Longitudinal analysis of maternal serum leptin levels during pregnancy, at birth and up to six weeks after birth: relation to body mass index, skinfolds, sex steroids and umbilical cord blood leptin levels. Horm Res, 50, 276-83. 119 SEBIRE, N. J., JOLLY, M., HARRIS, J. P., WADSWORTH, J., JOFFE, M., BEARD, R. W., REGAN, L. & ROBINSON, S. (2001) Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. Int J Obes Relat Metab Disord, 25, 1175-82. SENN, J. J., KLOVER, P. J., NOWAK, I. A. & MOONEY, R. A. (2002) Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes, 51, 3391-9. SHOJIMA, N., SAKODA, H., OGIHARA, T., FUJISHIRO, M., KATAGIRI, H., ANAI, M., ONISHI, Y., ONO, H., INUKAI, K., ABE, M., FUKUSHIMA, Y., KIKUCHI, M., OKA, Y. & ASANO, T. (2002) Humoral regulation of resistin expression in 3T3-L1 and mouse adipose cells. Diabetes, 51, 1737-44. SIDIROPOULOS, P. I., KARVOUNARIS, S. A. & BOUMPAS, D. T. (2008) Metabolic syndrome in rheumatic diseases: epidemiology, pathophysiology, and clinical implications. Arthritis Res Ther, 10, 207. SILHA, J. V., NYOMBA, B. L., LESLIE, W. D. & MURPHY, L. J. (2007) Ethnicity, insulin resistance, and inflammatory adipokines in women at high and low risk for vascular disease. Diabetes Care, 30, 286-91. SIVITZ, W. I., WALSH, S. A., MORGAN, D. A., THOMAS, M. J. & HAYNES, W. G. (1997) Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats. Endocrinology, 138, 3395-401. SMITH, S. A., HULSEY, T. & GOODNIGHT, W. (2008) Effects of obesity on pregnancy. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs, 37, 176-84. SPIEGELMAN, B. M. (1998) PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor. Diabetes, 47, 507-14. STEFAN, N., HENNIGE, A. M., STAIGER, H., MACHANN, J., SCHICK, F., SCHLEICHER, E., FRITSCHE, A. & HARING, H. U. (2007) High circulating retinol-binding protein 4 is associated with elevated liver fat but not with total, subcutaneous, visceral, or intramyocellular fat in humans. Diabetes Care, 30, 1173-8. STEPPAN, C. M., BAILEY, S. T., BHAT, S., BROWN, E. J., BANERJEE, R. R., WRIGHT, C. M., PATEL, H. R., AHIMA, R. S. & LAZAR, M. A. (2001) The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 409, 307-12. STÖCKL, D., NÖRTEMANN, M. & RUML, S. (2007) Gynäkologie und Geburtshilfe in Frage und Antwort. 120 STRAUB, S. G., SHARP, G. W., MEGLASSON, M. D. & DE SOUZA, C. J. (2001) Progesterone inhibits insulin secretion by a membrane delimited, nongenomic action. Biosci Rep, 21, 653-66. SUGAYA, A., SUGIYAMA, T., YANASE, S., SHEN, X. X., MINOURA, H. & TOYODA, N. (2000) Expression of glucose transporter 4 mRNA in adipose tissue and skeletal muscle of ovariectomized rats treated with sex steroid hormones. Life Sci, 66, 641-8. TAKAHASHI, M., TAKAHASHI, Y., TAKAHASHI, K., ZOLOTARYOV, F. N., HONG, K. S., KITAZAWA, R., IIDA, K., OKIMURA, Y., KAJI, H., KITAZAWA, S., KASUGA, M. & CHIHARA, K. (2008) Chemerin enhances insulin signaling and potentiates insulin-stimulated glucose uptake in 3T3L1 adipocytes. FEBS Lett, 582, 573-8. TAKEBAYASHI, K., SUETSUGU, M., WAKABAYASHI, S., ASO, Y. & INUKAI, T. (2007) Retinol binding protein-4 levels and clinical features of type 2 diabetes patients. J Clin Endocrinol Metab, 92, 2712-9. TAMAS, G. & KERENYI, Z. (2001) Gestational diabetes: current aspects on pathogenesis and treatment. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 109 Suppl 2, S400-11. TAMEMOTO, H., KADOWAKI, T., TOBE, K., YAGI, T., SAKURA, H., HAYAKAWA, T., TERAUCHI, Y., UEKI, K., KABURAGI, Y., SATOH, S. & ET AL. (1994) Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate-1. Nature, 372, 182-6. TANIGUCHI, C. M., EMANUELLI, B. & KAHN, C. R. (2006) Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol, 7, 85-96. TARTAGLIA, L. A. (1997) The leptin receptor. J Biol Chem, 272, 6093-6. TARTAGLIA, L. A., WEBER, R. F., FIGARI, I. S., REYNOLDS, C., PALLADINO, M. A., JR. & GOEDDEL, D. V. (1991) The two different receptors for tumor necrosis factor mediate distinct cellular responses. Proc Natl Acad Sci U S A, 88, 9292-6. TAYLOR, S. I. (1992) Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes, 41, 1473-90. 121 TAYLOR, S. I., GRUNBERGER, G., MARCUS-SAMUELS, B., UNDERHILL, L. H., DONS, R. F., RYAN, J., RODDAM, R. F., RUPE, C. E. & GORDEN, P. (1982) Hypoglycemia associated with antibodies to the insulin receptor. N Engl J Med, 307, 1422-6. TOKER, A. & NEWTON, A. C. (2000) Akt/protein kinase B is regulated by autophosphorylation at the hypothetical PDK-2 site. J Biol Chem, 275, 8271-4. TSCHRITTER, O., FRITSCHE, A., THAMER, C., HAAP, M., SHIRKAVAND, F., RAHE, S., STAIGER, H., MAERKER, E., HARING, H. & STUMVOLL, M. (2003) Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes, 52, 239-43. TSIODRAS, S., MANTZOROS, C., HAMMER, S. & SAMORE, M. (2000) Effects of protease inhibitors on hyperglycemia, hyperlipidemia, and lipodystrophy: a 5-year cohort study. Arch Intern Med, 160, 2050-6. TUROK, D. K., RATCLIFFE, S. D. & BAXLEY, E. G. (2003) Management of gestational diabetes mellitus. Am Fam Physician, 68, 1767-72. UCHIDA, T., MYERS, M. G., JR. & WHITE, M. F. (2000) IRS-4 mediates protein kinase B signaling during insulin stimulation without promoting antiapoptosis. Mol Cell Biol, 20, 126-38. UKKOLA, O. (2002) Resistin - a mediator of obesity-associated insulin resistance or an innocent bystander? Eur J Endocrinol, 147, 571-4. VAN OBBERGHEN, E., BARON, V., DELAHAYE, L., EMANUELLI, B., FILIPPA, N., GIORGETTI-PERALDI, S., LEBRUN, P., MOTHE-SATNEY, I., PERALDI, P., ROCCHI, S., SAWKA-VERHELLE, D., TARTAREDECKERT, S. & GIUDICELLI, J. (2001) Surfing the insulin signaling web. Eur J Clin Invest, 31, 966-77. VENKATESAN, A. M., DUNAIF, A. & CORBOULD, A. (2001) Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes. Recent Prog Horm Res, 56, 295-308. VIRALLY, M. L. & GUILLAUSSEAU, P. J. (1999) Hypoglycemia in adults. Diabetes Metab, 25, 477-90. VIRKAMAKI, A., UEKI, K. & KAHN, C. R. (1999) Protein-protein interaction in insulin signaling and the molecular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest, 103, 931-43. 122 VITORATOS, N., SALAMALEKIS, E., KASSANOS, D., LOGHIS, C., PANAYOTOPOULOS, N., KOUSKOUNI, E. & CREATSAS, G. (2001) Maternal plasma leptin levels and their relationship to insulin and glucose in gestational-onset diabetes. Gynecol Obstet Invest, 51, 17-21. VON EYNATTEN, M., LEPPER, P. M., LIU, D., LANG, K., BAUMANN, M., NAWROTH, P. P., BIERHAUS, A., DUGI, K. A., HEEMANN, U., ALLOLIO, B. & HUMPERT, P. M. (2007) Retinol-binding protein 4 is associated with components of the metabolic syndrome, but not with insulin resistance, in men with type 2 diabetes or coronary artery disease. Diabetologia, 50, 1930-7. VOZAROVA, B., WEYER, C., HANSON, K., TATARANNI, P. A., BOGARDUS, C. & PRATLEY, R. E. (2001) Circulating interleukin-6 in relation to adiposity, insulin action, and insulin secretion. Obes Res, 9, 414-7. WATSON, R. T. & PESSIN, J. E. (2006) Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation. Trends Biochem Sci, 31, 215-22. WEISS, J. L., MALONE, F. D., EMIG, D., BALL, R. H., NYBERG, D. A., COMSTOCK, C. H., SAADE, G., EDDLEMAN, K., CARTER, S. M., CRAIGO, S. D., CARR, S. R. & D'ALTON, M. E. (2004) Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate--a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol, 190, 1091-7. WEYER, C., FUNAHASHI, T., TANAKA, S., HOTTA, K., MATSUZAWA, Y., PRATLEY, R. E. & TATARANNI, P. A. (2001) Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 86, 1930-5. WHITE, M. F. (2002) Insulin receptor signalling and regulation. Pickup, J.C., Williams, G. In Textbook of Diabetes 1, 3, 14.1-14.14. WINKLER, G., CSEH, K., BARANYI, E., MELCZER, Z., SPEER, G., HAJOS, P., SALAMON, F., TURI, Z., KOVACS, M., VARGHA, P. & KARADI, I. (2002) Tumor necrosis factor system in insulin resistance in gestational diabetes. Diabetes Res Clin Pract, 56, 93-9. WITHERS, D. J., GUTIERREZ, J. S., TOWERY, H., BURKS, D. J., REN, J. M., PREVIS, S., ZHANG, Y., BERNAL, D., PONS, S., SHULMAN, G. I., BONNER-WEIR, S. & WHITE, M. F. (1998) Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice. Nature, 391, 900-4. 123 WITTAMER, V., FRANSSEN, J. D., VULCANO, M., MIRJOLET, J. F., LE POUL, E., MIGEOTTE, I., BREZILLON, S., TYLDESLEY, R., BLANPAIN, C., DETHEUX, M., MANTOVANI, A., SOZZANI, S., VASSART, G., PARMENTIER, M. & COMMUNI, D. (2003) Specific recruitment of antigenpresenting cells by chemerin, a novel processed ligand from human inflammatory fluids. J Exp Med, 198, 977-85. WORDA, C., LEIPOLD, H., GRUBER, C., KAUTZKY-WILLER, A., KNOFLER, M. & BANCHER-TODESCA, D. (2004) Decreased plasma adiponectin concentrations in women with gestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol, 191, 2120-4. XIANG, A. H., PETERS, R. K., TRIGO, E., KJOS, S. L., LEE, W. P. & BUCHANAN, T. A. (1999) Multiple metabolic defects during late pregnancy in women at high risk for type 2 diabetes. Diabetes, 48, 848-54. YAMAMOTO, M., TOYA, Y., SCHWENCKE, C., LISANTI, M. P., MYERS, M. G., JR. & ISHIKAWA, Y. (1998) Caveolin is an activator of insulin receptor signaling. J Biol Chem, 273, 26962-8. YAMASHITA, H., SHAO, J., ISHIZUKA, T., KLEPCYK, P. J., MUHLENKAMP, P., QIAO, L., HOGGARD, N. & FRIEDMAN, J. E. (2001) Leptin administration prevents spontaneous gestational diabetes in heterozygous Lepr(db/+) mice: effects on placental leptin and fetal growth. Endocrinology, 142, 288897. YAMAUCHI, T., KAMON, J., WAKI, H., TERAUCHI, Y., KUBOTA, N., HARA, K., MORI, Y., IDE, T., MURAKAMI, K., TSUBOYAMA-KASAOKA, N., EZAKI, O., AKANUMA, Y., GAVRILOVA, O., VINSON, C., REITMAN, M. L., KAGECHIKA, H., SHUDO, K., YODA, M., NAKANO, Y., TOBE, K., NAGAI, R., KIMURA, S., TOMITA, M., FROGUEL, P. & KADOWAKI, T. (2001) The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 7, 941-6. YANG, Q., GRAHAM, T. E., MODY, N., PREITNER, F., PERONI, O. D., ZABOLOTNY, J. M., KOTANI, K., QUADRO, L. & KAHN, B. B. (2005) Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature, 436, 356-62. YAO-BORENGASSER, A., VARMA, V., BODLES, A. M., RASOULI, N., PHANAVANH, B., LEE, M. J., STARKS, T., KERN, L. M., SPENCER, H. J., 124 3RD, RASHIDI, A. A., MCGEHEE, R. E., JR., FRIED, S. K. & KERN, P. A. (2007) Retinol binding protein 4 expression in humans: relationship to insulin resistance, inflammation, and response to pioglitazone. J Clin Endocrinol Metab, 92, 2590-7. YENUSH, L. & WHITE, M. F. (1997) The IRS-signalling system during insulin and cytokine action. Bioessays, 19, 491-500. YENUSH, L., ZANELLA, C., UCHIDA, T., BERNAL, D. & WHITE, M. F. (1998) The pleckstrin homology and phosphotyrosine binding domains of insulin receptor substrate 1 mediate inhibition of apoptosis by insulin. Mol Cell Biol, 18, 6784-94. YOSHIMASA, Y., SEINO, S., WHITTAKER, J., KAKEHI, T., KOSAKI, A., KUZUYA, H., IMURA, H., BELL, G. I. & STEINER, D. F. (1988) Insulinresistant diabetes due to a point mutation that prevents insulin proreceptor processing. Science, 240, 784-7. YOSHIMURA, R., ARAKI, E., URA, S., TODAKA, M., TSURUZOE, K., FURUKAWA, N., MOTOSHIMA, H., YOSHIZATO, K., KANEKO, K., MATSUDA, K., KISHIKAWA, H. & SHICHIRI, M. (1997) Impact of natural IRS-1 mutations on insulin signals: mutations of IRS-1 in the PTB domain and near SH2 protein binding sites result in impaired function at different steps of IRS-1 signaling. Diabetes, 46, 929-36. YOUNGREN, J. F., MADDUX, B. A., SASSON, S., SBRACCIA, P., TAPSCOTT, E. B., SWANSON, M. S., DOHM, G. L. & GOLDFINE, I. D. (1996) Skeletal muscle content of membrane glycoprotein PC-1 in obesity. Relationship to muscle glucose transport. Diabetes, 45, 1324-8. ZHANG, C., QIU, C., HU, F. B., DAVID, R. M., VAN DAM, R. M., BRALLEY, A. & WILLIAMS, M. A. (2008) Maternal plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations and the risk for gestational diabetes mellitus. PLoS ONE, 3, e3753. 125 Curriculum Vitae Persönliche Daten: Name: Michaela Lechner Geboren am: 07.12.1982 in Schwarzach im Pongau Staatsangehörigkeit: Österreich Religion: römisch-katholisch Familienstand: ledig Hochschulausbildung: 04/2008-04/2009 Klinisches praktisches Jahr an der Universitätsklinik Graz an der klinischen Abteilung für Neurologie (10Wochen), im Krankenhaus der Elisabethinen Graz an der klinischen Abteilung für Chirurgie (10 Wochen), im Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Graz an der klinischen Abteilung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (5 Wochen) sowie eine 5 wöchige Famulatur in der allgemeinmedizinischen Praxis bei Herrn Dr. Plank in Weer (Tirol) 05/2009 Fertigstellung der Diplomarbeit „Insulinresistenz in der normalen und diabetischen Schwangerschaft“ an der klinischen Abteilung für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 10/2002 Studienbeginn Humanmedizin an der Medizinischen Universität Graz Schulausbildung: 09/2000- 06/2002 Bundesoberstufenrealgymnasium Bad Hofgastein mit Instrumentalunterricht 02/1999-07/2000 Realgymnasium in Saalfelden unter besonderer Berücksichtigung der sportlichen Ausbildung 09/1997-02/1999 Bundesoberstufenrealgymnasium St. Johann im Pongau mit Instrumentalunterricht 09/1993-07/1997 Hauptschule Rauris 09/1989-07/1993 Volksschule Rauris 1 Famulaturen: - Auslandsfamulatur Frauenheilkunde und Geburtshilfe im „Korle Bu Teaching Hospital“ in Ghana (4 Wochen) - Pflichtfamulatur Unfallchirurgie im KH Zell am See (4 Wochen) - Pflichtfamulatur Kinder- und Jugendheilkunde im LKH Graz (3 Wochen) - Pflichtfamulatur Innere Medizin im BKH Lienz (4 Wochen) - Pflichtfamulatur Urologie im BKH Lienz (2 Wochen) Spezielle Studienmodule: - Klinisch-topografische Anatomie der Extremitäten - Klinisch-topografische Anatomie der Eingeweide - Spezielle Notfallmedizin – eine interdisziplinäre Herausforderung - Modernste Methoden zur Messung der Body Composition - Cased-based Learning in Klinik und Praxis Kongressteilnahmen: 10/2007 Teilnahme am interdisziplinären Kongress „Religiosität in Psychiatrie und Psychotherpie“ in Graz 06/2007 Teilnahme am 48. österreichischen Chirurgenkongress „ … aus der Tradition offen für das Neue“ in Graz Studienbegleitende Tätigkeiten: 09/2007-07/2009 Akupunktur Ausbildung bei der ÖGKA Graz mit dem Ärztekammerdiplom für Akupunktur (07/2009) 2007 und 2008 2malige Mitarbeit beim Projekt „Teddybär-Krankenhaus“ 2002-2009 diverse Studenten-/Ferialjobs Besondere Kenntnisse: Sprachen: Deutsch, Englisch, Französisch EDV: ECDL Hobbys: Sport: wandern (ausgebildete Wanderführerin), laufen, klettern, Mountainbike fahren, langlaufen (in meiner Jugendzeit: Leistungssport in der Disziplin Biathlon), Schi fahren (ausgebildete Schilehrer-Anwärterin) 2 Musik: Klavier (Organistin in der Pfarrkirche Rauris bis 2002), Klarinette und Gitarre spielen, Mitglied der Trachtenmusikkapelle Rauris (bis 2002) Weiters: lesen, reisen, Mitglied beim Jugendrotkreuz Rauris, anschließend Sanitätsausbildung beim Roten Kreuz 11/1999 (Mitglied bis 2002), Tauchschein 3
