Präoperative Chemotherapie des Mammakarzinoms
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Machern, 12.11.2011 Eike Simon, KKH Torgau Neue Chemotherapieoptionen beim metastasierten Mammakarzinom E. Simon 1 Kumulatives Überleben bei metastasiertem Brustkrebs E. Simon 2 Therapieansätze beim MBC Tumortyp Genotyp des Tumors Radiotherapie Endokrine Therapie Behandlung Chemotherapie Immunologische Therapien Molekularer Phenotyp E. Simon Krankheitsstadium 3 Therapiewahl E. Simon 4 Prädiktive Faktoren E. Simon 5 Chemotherapieauswahl Strategie langsame Progression, geringe Beschwerden Mono-CHT(guter Therapieindex) Verschlechterung des AZ schnelle Progression, starke Beschwerden E. Simon schnelle Progression, starke Beschwerden Poly-CHT(schlechter Therapieindex) 6 Substanzauswahl E. Simon 7 Substanzauswahl E. Simon 8 liposomales Doxorubicin = Myocet® • Zulassung zur 1st line Therapie des MBC in Kombination mit Cyclophosphamid • signifikant geringere Kardiotoxizität, aber auch weniger sonstige NW (Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) • am meisten profitieren ältere und mit Anthrazyklinen vorbehandelte Patientinnen E. Simon 9 liposomales Doxorubicin = Myocet® Kleeberg et al., Senologie, 2010; 7:A97 E. Simon 10 liposomales Doxorubicin = Myocet® • Zulassung zur 1st line Therapie des MBC in Kombination mit Cyclophosphamid • signifikant geringere Kardiotoxizität, aber auch weniger sonstige NW (Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen) • am meisten profitieren ältere und mit Anthrazyklinen vorbehandelte Patientinnen •Nachteil: Kosten E. Simon 11 Substanzauswahl E. Simon 12 Eribulin = Halaven® • synthetisches Analogon des Halichondrin B (aus pazifischem Meeresschwamm) E. Simon 13 Eribulin = Halaven® • hemmt die Mikrotubuli-Dynamik und dadurch die Mitose; Apoptoseinduktion • Zulassung: als Monotherapie bei MBC nach mindestens 2 Vortherapien (Taxan und Anthrazyklin) • Kurzinfusion (2-5 min) E. Simon 14 Eribulin = Halaven® • EMBRACE-Studie: • OS 13,2 Mo 10,5 Mo (=signifikant) • gut verträglich • im Studienarm lediglich vermehrt Neutropenie und Alopezie E. Simon 15 nabPaclitaxel = Abraxane® • nanoparticle albumin-bound • kolloidale Suspension aus Paclitaxel und Albumin (ohne Cremophor) • Zulassung: MBC; 2nd line; anthracyclinhaltige Therapie nicht angezeigt • Vorteile: • kein Lösungsmittel notwendig • keine Prämedikation gegen Überempfindlichkeitsreaktionen erforderlich • kurze Infusionszeit • keine speziellen Infusionssets / Filtersysteme notwendig • höhere Effektivdosis E. Simon Mechanismus ? 16 Die Welt auf einer Nano-Skala Wasser Glukose Antikörper Virus Bakterium Krebszelle ein Punkt Tennisball Nanometer Proteine Rote Blutkörperchen Nanopartkel Albumin = 5 nm Hämoglobin = 6.5 nm nab™-Technologie ~130nm RBC = 8000 nm Menschliches Haar = 100 000 nm nab™-Technologie: Die Rolle von Albumin o Albumin = natürlicher Träger für hydrophobe Moleküle im Körper o Bindung von Albumin an den gp60-Rezeptor (Endothelzellen) aktiviert den caveolären Transport über die Wand der Blutgefäße o Albumin bindet im Tumor an SPARC, welches von der Mehrzahl der Tumore sezerniert wird Purcell et al., Biochim Biophys Acta. 2000; 1478(1):61-8. Paal et al., Eur J Biochem. 2001; 268(7):2187-91. SPARC • secreted protein, acidic and rich in cysteine / Osteonectin/BM-40 = ein sekretorisches Ca2+ und Albumin bindendes Glycoprotein von 43 kDa. • • überexprimiert bei Bronchial-, Mamma-, H&N-, Colorectal-, Ösophagus-Ca, Melanom, Astrocytom, Hepatozellulärem Karcinom und anderen Tumoren verstärkt das metastatische Potential des Tumors Motamed, K., 1999; Intl. J Biochem. Cell Biology. 31, 1363-1366. nabPaclitaxel - Wirkmechanismus 1. rezeptorvermittelter Transport (Transzytose) durch gp60 und Caveolae 2. Bindung des Albumin-Medikamenten-Komplexes an SPARC im Tumor Dissoziation in einzelne Albumin-Paclitaxel-Komplexe Albumin Injektion in die Zirkulation Mittlere Größe 130 nm Albumin Paclitaxel Paclitaxel SPARC AlbuminPaclitaxel Komplex Paclitaxel gp60 Rezptoren Tumorblutgefäße Endothelzellen Tumorinterstitium Caveolae und Vesikel Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Albumin-Paclitaxel – Anreicherung durch Bindung an SPARC SPARC Paclitaxel-induzierte Tumorzellapoptose Minshall et al., Histochem Cell Biol (2002) 117:105-112 Tumorzellen Phase III Studie: Studiendesign Randomisation (1:1) n=460 Primärer Endpunkt: ORR Sekundärer Endpunkt: TTP, OS nab-Paclitaxel 260 mg/m2 IV über 30 min q3w Keine Prämedikation n=233 Paclitaxel 175 mg/m2 IV über 3 h q3w Standardprämedikation mit Dexamethason und Antihistaminika n=227 Ansprechrate - ORR Höhere ORR mit nab-Paclitaxel unabhängig von Therapielinie und Subgruppe ORR (±95% CI) 60 P=0.001 P=0.029 P=0.006 P=0.002 P=0.002 50 42.3% 40 34.1% 33.2% 30 27.0% 26.5% 18.7% 20 33.5% 18.7% 18.3% 13.2% 10 0 Alle Patienten nab-Paclitaxel: 229 konventionelles Paclitaxel: 225 ORR, objective response rate First-line Therapie ≥Second-line AnthrazyklinTherapie vorbehandelt Viszerale Erkrankung 97 132 176 176 89 136 175 182 Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 Zeit bis zur Progression - TTP Proportion not progressed 1.00 nab-Paclitaxel (n=229) Lösungsmittel-basiertes Paclitaxel (n=225) 0.75 Median = 23.0 Wochen (19.4–26.1) 0.50 P =0.006 HR=0.75 0.25 0.00 Median = 16.9 Wochen (15.1–20.9) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 Woche Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005. Gesamtüberleben - OS (ITT-Analyse) 1.00 nab-Paclitaxel (n = 229) Probability of survival Lösungsmittel-basiertes Paclitaxel (n = 225) 0.75 Median = 65.0 Wochen (52.1–76.9) P = 0.374 HR = 0.90 0.50 Median = 55.7 Wochen (48.0–66.4) 0.25 0.00 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120128 136144 Woche Note: P value from log-rank test Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005. Toxizität nab-Paclitaxel n=229 Lösungsmittelbasiertes Paclitaxel n=225 Grad Grad Adverse event (AE; %) 3 4 3 4 P-Wert† Neutropenie 25 9 32 22 <0.001 Thrombozytopenie <1 0 <1 0 0.290 Anämie <1 <1 0 <1 0.279 Febrile <1 <1 <1 0 0.491 Neutropenie Septische Todesfälle 0 0 – Mit nab-Paclitaxel behandelte Patienten erhielten eine im Durchschnitt 49% höhere Dosisintensität als mit konventionellem Paclitaxel behandelte. Gradishar et al. J Clin Oncol 23: 7794-7803. Nov 2005. nabPaclitaxel = Abraxane® Zusammenfassung • Nanotechnologie überführt wasserunlösliche Stoffe wie Paclitaxel mithilfe von humanem Albumin in eine injizierbare Nanopartikel-Lösung • nab-Technologie nutzt spezifische Transporteigenschaften von Albumin • erreicht hohe Medikamentenanreicherung im Tumor • bessere ORR, TTP, PFS, OS im Vergleich zu lösungsmittel-basiertem Paclitaxel und Docetaxel • besseres Nebenwirkungsprofil • nabPaclitaxel zeigt eine gute Wirksamkeit bei intensiv vorbehandelten, taxanrefraktären Patienten E. Simon 26 ICE II Studie multizentrische, nicht verblindete, randomisierte Phase II-(III) Studie: Wirkung von Epirubicin plus Cyclophosphamid (EC) oder CMF vs. Nab-Paclitaxel plus Capecitabin adjuvante Therapie bei fitten, älteren Patientinnen (≥ 65 Jahren) mit erhöhtem Rezidivrisiko bei einem primären Karzimon der Brust 4 Zyklen EC (Tag 1 q22) (Epirubicin/Cyclophosphamid) oder R 6 Zyklen CMF (Tag 1 und 8 q29) (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-FU) vs 6 Zyklen Nab - Paclitaxel (Tag 1, 8, 15 q22) Capecitabin 2000 mg/m² (Tag 1 - 14 p.o.)
