HYALURONSÄURE ALS SPEICHELERSATZ
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Diplomarbeit HYALURONSÄURE ALS SPEICHELERSATZ eingereicht von Stefan Franz Hasenburger Mat.Nr.: 0251967 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinischen Universität Graz ausgeführt an der Universitäts - Augenklinik unter der Anleitung von Univ.-Prof. Mag. Dr. phil. Otto Schmut Dr. med. univ. Dieter Rabensteiner Graz, Mai 2011 Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, Mai 2011 i Vorwort Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit – vor allem im Hinblick auf die Vermeidung einer ausufernden Verwendung von Pronomen – habe ich mich dazu entschlossen, alle geschlechtsbezogenen Wörter nur in eingeschlechtlicher Form der deutschen Sprache gemäß zumeist die männliche – zu verwenden. Selbstredend gelten alle Bezeichnungen gleichwertig für Frauen. ii Danksagungen An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen Menschen bedanken, die mich bei dem Erstellen dieser Arbeit unterstützt haben. Mein größter Dank gilt Herrn Univ.-Prof. Dr. Otto Schmut, einem außerordentlichen Wissenschaftler und Lehrenden, welcher mir immer mit Rat und Tat zur Seite stand und mich von Anfang an bis zum Einreichen der Diplomarbeit tatkräftig unterstützte. Mein Dank gilt Herrn Dr. med. univ. Dieter Rabensteiner, der mich als Zweitbetreuer unterstützt hat. Abschließend möchte ich mich bei meiner Familie für die Unterstützung, nicht nur während der Diplomarbeit, sondern generell, ganz herzlich bedanken. iii Zusammenfassung Hintergrund: Durch verschiedene Erkrankungen, wie z.B. das Sjögren-Syndrom oder das Heerfordt-Syndrom, erleiden viele Patienten einen eklatanten Rückgang der Speichelproduktion. Mundtrockenheit (Xerostomie) tritt auch als Nebenwirkung vieler Medikamente auf. Oft ist diese die Folge von Bestrahlungen im Kopf-HalsBereich. Die herabgesetzte bis erloschene Speichelproduktion mindert die Lebensqualität der Patienten beträchtlich und hat negative Auswirkungen auf die Gesundheit von Mundschleimhaut, Zahnfleisch und Zähnen. Hyaluronsäure, die ubiquitär im menschlichen Körper vorkommt, besitzt in gelöster Form ähnliche Eigenschaften wie der physiologische Speichel. Methoden: Unter Einbeziehung von wissenschaftlichen Erkenntnissen und literarischen Quellen wird das Thema ausführlich behandelt. Es wird aufgezeigt, dass sich gelöste Hyaluronsäure, aufgrund der dem Speichel ähnlichen Eigenschaften, sehr gut als Speichelersatz eignen würde. Resultate: Durch Befeuchtung des Mund-Rachenraums unterstützt physiologischer Speichel das Schlucken und Sprechen. Außerdem bildet Speichel eine Barriere für Erreger und ist in der Lage, die Abwehr derer zu fördern. Aus den wissenschaftlichen Erkenntnissen geht hervor, dass Hyaluronsäure ähnliche Eigenschaften besitzt. Hyaluronsäure wird bereits länger mit großem Erfolg zum Benetzen des Auges eingesetzt. Der Einsatz von Hyaluronsäure als Speichelersatz sollte ebenso erfolgreich möglich sein. Schlussfolgerungen: Ihre viskösen Eigenschaften ermöglichen der Hyaluronsäure, Oberflächen gut und anhaltend zu benetzen. Hyaluronsäure besitzt außerdem die Fähigkeit, die Abwehr von Erregern zu fördern. Als Darreichung können Tabletten oder Pastillen bei mäßiger Speichelproduktion und Flüssigpräparate bei stark ausgeprägter Mundtrockenheit erwogen werden. Schlüsselwörter: Hyaluronsäure, Speichel, Speichelersatz, Sjögren-Syndrom iv Abstract Background: By various diseases, such as Sjögren’s syndrome or Heerfordt syndrome, the saliva production of patients is strikingly decreasing. Dry mouth also occurs as a side effect of many medications. Very often Xerostomia is the result of radiation in head and neck area. The decreased saliva production considerably reduces life quality and has negative effects on oral mucosa, gingival and teeth. Hyaluronic acid is found ubiquitously in the human body and shows in solution similar properties to the physiological saliva. So hyaluronic acid could serve as a saliva substitute. Methods: Using scientific and literary sources the subjects are going to be examined in detail and it will be shown that dissolved hyaluronic acid, due to the saliva-like characteristics, is very well suited as a saliva substitute. Results: By moistening mouth and throat saliva supports swallowing and speaking. In addition, saliva is a barrier to pathogens and is further able to support the defence of those. Hyaluronic acid has got these features as well, shown by the scientific evidence. Hyaluronic acid is already successfully used for wetting of the eye. Hyaluronic acid as artificial saliva might be equally successful. Conclusion: Their viscous characteristics allow the hyaluronic acid to wet surfaces well and consistently. Hyaluronic acid also has the ability to support the defence against pathogens. As an administration for patients with moderate saliva production left, tablets or pastilles, could be considered. Liquid products would be taken for strongly pronounced dry mouth. Key words: Hyaluronic acid, saliva, artificial saliva, Sicca syndrome v Inhaltsverzeichnis Vorwort .................................................................................................................... ii Danksagungen ....................................................................................................... iii Zusammenfassung ................................................................................................. iv Abstract ................................................................................................................... v Inhaltsverzeichnis ................................................................................................... vi Abbildungsverzeichnis .......................................................................................... viii Tabellenverzeichnis ................................................................................................ xi 1 Einleitung ........................................................................................................ 1 1.1 Speichel .................................................................................................... 1 1.2 Speichelproduktion .................................................................................... 2 1.2.1 Speicheldrüsen ................................................................................... 3 1.2.2 Große Mundspeicheldrüsen ............................................................... 4 1.2.3 Kleine Mundspeicheldrüsen ................................................................ 5 1.3 Primär- und Sekundärspeichel .................................................................. 5 1.4 Zusammensetzung des Speichels............................................................. 6 1.4.1 Ptyalin ................................................................................................. 7 1.4.2 Muzine ................................................................................................ 7 1.4.3 Immunologisch aktive Stoffe im Speichel ........................................... 7 1.5 Speichelfunktionen .................................................................................... 8 1.5.1 Befeuchtung ....................................................................................... 8 1.5.2 Verdauung .......................................................................................... 8 1.5.3 Immunologische Aktivität .................................................................... 9 1.5.4 Schutz der Mundschleimhaut und des Zahnschmelzes .................... 10 1.5.5 Mechanische Reinigung ................................................................... 12 1.5.6 Übersicht der Funktion und der beteiligten Komponenten ................ 13 2 Veränderungen der Speichelmenge und Speichelzusammensetzung .......... 13 2.1 Vermehrter Speichelfluss ........................................................................ 14 2.1.1 Sialorrhoe als Nebenwirkung von Medikamenten ............................. 16 2.1.2 Therapeutische Optionen ................................................................. 16 2.2 Verminderte Speichelsekretion ............................................................... 17 2.2.1 Ursachen .......................................................................................... 18 2.2.2 Medikamente die Xerostomie verursachen können: ......................... 19 2.2.3 Erkrankungen der Speicheldrüsen.................................................... 20 2.2.4 Sjögren-Syndrom .............................................................................. 26 2.2.5 Heerfordt-Syndrom ........................................................................... 30 2.2.6 Strahlentherapie ............................................................................... 30 2.2.7 Radiojodtherapie............................................................................... 31 2.2.8 Weitere Faktoren der Xerostomie ..................................................... 31 2.2.9 Speichelverminderung - Auswirkungen auf Mund und Zähne .......... 31 2.2.10 Therapie ........................................................................................ 33 2.3 Speichelmessungen ................................................................................ 34 2.3.1 Messung der Speichelfließrate (stimuliert) ........................................ 34 vi 3 2.3.2 Messung der Pufferkapazität ............................................................ 35 2.3.3 Messung des mikrobiellen Milieus .................................................... 35 Speichelersatz............................................................................................... 35 4 Hyaluronsäure ............................................................................................... 40 4.1 Chemischer Aufbau und Biosynthese ..................................................... 41 4.2 Katabolismus ........................................................................................... 42 4.3 Vorkommen ............................................................................................. 43 4.4 Funktionen .............................................................................................. 44 4.4.1 Schmiermittel .................................................................................... 44 4.4.2 Druckbeständigkeit ........................................................................... 45 4.4.3 Platzhalterfunktion ............................................................................ 45 4.4.4 Biochemische Funktion ..................................................................... 45 4.4.5 Interaktion mit Rezeptoren ................................................................ 45 4.4.6 Wechselwirkungen ............................................................................ 46 4.5 Herstellung .............................................................................................. 46 4.6 Einsatz in der Medizin ............................................................................. 47 4.6.1 Hyaluronsäure in der Diagnostik ....................................................... 47 4.6.2 Behandlung von Gelenksbeschwerden ............................................ 48 4.6.3 Behandlungen am Auge ................................................................... 50 4.6.4 Hyaluronsäure in der ästhetischen Medizin ...................................... 56 4.6.5 Andere Anwendungsgebiete in der Medizin ..................................... 57 5 Hyaluronsäure als Speichelersatz ................................................................. 58 6 Diskussion ..................................................................................................... 60 6.1 Darreichung als Speichelersatz ............................................................... 60 7 Literaturverzeichnis ....................................................................................... 62 vii Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: REM-Aufnahme einer Speicheldrüse. Übernommen von: http://www.grako837.de/images/crotte01.jpg. Bezogen am 30.11.2010. ........ 3 Abbildung 2: Die großen Mundspeicheldrüsen. Übernommen von: http://www.opti-dent.eu/Upload/Bilder/Speicheldrüsen.jpg Bezogen am 29.11.2010. ..................................................................................................... 4 Abbildung 3: Das Enzym Ptyalin. Übernommen von: http://de.wikipedia.org/w/index.php?title=Datei:Salivary_alphaamylase_1SMD.png&filetimestamp=20070310003858. Bezogen am 1.12.2010. ....................................................................................................... 9 Abbildung 4: Schutzfaktoren des Speichels für den Zahn. Übernommen von: http://www.agz-rnk.de/agz/content/3/3_1/3_1_3/index.php. Bezogen am 30.11.2010. ................................................................................................... 10 Abbildung 5: Xerostomie. Übernommen von: http://www.hopkinsarthritis.org/images/xerostomia.jpg. Bezogen am 3.12.2010......................... 17 Abbildung 6: Eitrige Sialadenitis. Übernommen von: http://www.niels-stensenkliniken.de/uploads/pics/Parotitis.jpg. Bezogen am 2.12.2010. ..................... 21 Abbildung 7: Sialadenitis. Übernommen von: http://bryanking.net/wpcontent/uploads/2010/06/sialadenitis-300x207.jpg. Bezogen am 2.12.2010. 21 Abbildung 8: Submandibulare Sialadenitis. Übernommen von: http://1.bp.blogspot.com/_fBQVVpFhTQs/SjkxVqB3beI/AAAAAAAAAu0/ecKk wa-0ae4/s320/sialadenitis-1.jpg. Bezogen am 2.12.2010. ............................ 22 Abbildung 9: Speichelstein schematisch. Übernommen von: http://img.tfd.com/mosby/thumbs/50021X-fx12.jpg. Bezogen am 2.12.2010. 23 Abbildung 10: Speichelsteine. Übernommen von: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e6/Sialolithiasis.jpg/2 50px-Sialolithiasis.jpg. Bezogen am 2.12.2010. ............................................ 23 Abbildung 11: Speichelsteinentfernung. Übernommen von: http://scielo.isciii.es/img/revistas/medicorpa/v11n1/18i.ht76.jpg. Bezogen am 2.12.2010. ..................................................................................................... 24 Abbildung 12: Sialolithiasis radiologisch. Übernommen von: http://www.learningradiology.com/caseofweek/caseoftheweekpix/cow96arrow s.jpg. Bezogen am 2.12.2010........................................................................ 24 Abbildung 13: Keratoconjunctivitis. Übernommen von: http://www.augenklinikstgallen.ch/augenerkrankungen/rotes_auge/skleritis2.jpg. Bezogen am 3.12.2010. ..................................................................................................... 26 viii Abbildung 14: Trockenes Auge. Übernommen von: http://www.zirm.net/typo3temp/pics/4e301784d0.jpg. Bezogen am 3.12.2010. ...................................................................................................................... 26 Abbildung 15: Raynaud-Syndrom. Übernommen von: http://www.sanarheumazentrum.de/images/internistische-rheumatologie/kollagenosen-02.jpg. Bezogen am 3.12.2010. ................................................................................ 27 Abbildung 16: Schirmer-Test. Übernommen von: Fotoarchiv, Universitätsklinik für Augenheilkunde, Medizinische Universität Graz. Bezogen am 3.12.2010. ...................................................................................................................... 29 Abbildung 17: links: Sicca-Patient; rechts: normale Tränenflüssigkeitsproduktion. Übernommen von: http://www.sanarheumazentrum.de/phpContent23/public/images/200712061219_4757dacb1e cbc.jpg. Bezogen am 3.12.2010. ................................................................... 29 Abbildung 18: Strahlenkaries. Übernommen von: http://zahnerhaltung.ukwuerzburg.de/fileadmin/uk/zahnerhaltung/Dokumente/StuDent_Skript.pdf. Bezogen am 4.12.2010. ................................................................................ 33 Abbildung 19: Set zur Bestimmung der Speichelfließrate. Übernommen von: http://zahnerhaltung.ukwuerzburg.de/fileadmin/uk/zahnerhaltung/Dokumente/StuDent_Skript.pdf. Bezogen am 4.12.2010. ................................................................................ 34 Abbildung 20: Disaccharidwiederholungseinheit der Hyaluronsäure. Übernommen von: http://www.dr-pfleger.de/vulniphan/img/strukturformel.jpg. Bezogen am 8.12.2010. ................................................................................ 41 Abbildung 21: Hyaluronsäure im Knorpelaufbau. Übernommen von: http://www.kuvasz-vom-wolfskampe.de/Medikamente/images/matrix.jpg. Bezogen am 8.12.2010. ................................................................................ 43 Abbildung 22: Zugangswege der intraartikulären Injektion ins Kniegelenk. Übernommen von: http://t2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQJ6TGJKsSTrZpLpOGZSsKsy1G PknymM7WDIz829drj5eP4oZqT. Bezogen am 9.12.2010. ........................... 49 Abbildung 23: Injektion am Patienten. Übernommen von http://www.ihrarzt.de/_data/mediapool/documents/1248094309_die_hyalurons aeure_ein_biologisches_wunderwerk.jpg. Bezogen am 9.12.2010............... 49 Abbildung 24: Beispiele für Trockene Augen und damit zusammenhängende Entzündungen. Übernommen von: http://www.barmherzigebrueder.at/storage/img/article-4731-img2.jpg. Bezogen am 9.12.2010 ......... 50 Abbildung 25: Schichten des Tränenfilms. Übernommen von: Fotoarchiv, Universitätsklinik für Augenheilkunde, Medizinische Universität Graz. Bezogen am 9.12.2010. ................................................................................ 51 ix Abbildung 26: Untersuchung mit der Spaltlampe. Übernommen von: http://media.gesundheitsprechstunde.ch/data/2558.jpg. Bezogen am 9.12.2010. ..................................................................................................... 54 Abbildung 27: Tränenfilm mit Fluoreszein angefärbt. Übernommen von: http://1.bp.blogspot.com/_wEKF3j8U81s/TNT2q04os2I/AAAAAAAAACM/cKW v0mSg3HE/s1600/03-e.jpg. Bezogen am 9.12.2010. ................................... 54 Abbildung 28: Augentropfen als Tränenersatz-Mittel der Wahl. Übernommen von: http://de.opticalexpress.com/img/eyeExpert/large-image-365.jpg. Bezogen am 9.12.2010 ................................................................................. 55 x Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Bestandteile des Speichels. Übernommen von: http://www.konsparo.med.uni-goettingen.de/Download/Der Speichel 2006.pdf. Modifiziert am 30.11.2010. .............................................................................. 6 Tabelle 2: Sekretionsrate, ph-Wert und Pufferkapazität von Speichel verschiedener Personen im Alter zwischen 15 und 55 Jahren. Übernommen von: (Nikiforuk, G.: Understanding Dental Caries, Karger Verlag, Basel, 1985). Modifiziert am 30.11.2010. .......................................... 12 Tabelle 3: Funktionen der Speichelkomponenten. Übernommen von: http://www.agz-rnk.de/agz/content/3/3_1/3_1_3/index.php. Modifiziert am 30.11.2010. ................................................................................................... 13 Tabelle 4: Pharmakologische Speicheldrüsenstimulation. Übernommen von: http://www.zahnaerzteblatt.de/page.php?modul=HTMLPages&pid=116. Modifiziert am 7.12.2010. .............................................................................. 36 Tabelle 5: Speichelersatzmittel und deren führende Inhaltsstoffe. Übernommen von: http://www.zahnaerzteblatt.de/page.php?modul=HTMLPages&pid=116. Modifiziert am 7.12.2010 ............................................................................... 38 Tabelle 6: Funktionen der Hyaluronsäure. Von Stefan Hasenburger, Medizinische Universität Graz ....................................................................... 44 Tabelle 7: Ursachen des Trockenen Auges. Von Stefan Hasenburger, Medizinische Universität Graz ....................................................................... 52 Tabelle 8: Medikamente mit Nebenwirkung „Trockenes Auge“. Von Stefan Hasenburger, Medizinische Universität Graz ................................................ 53 Tabelle 9: Anwendungsgebiete der Hyaluronsäure. Von Stefan Hasenburger, Medizinische Universität Graz ....................................................................... 56 xi 1 Einleitung 1.1 Speichel Speichel (lat. saliva) ist ein exokrines Sekret, welches zu 99,5% aus H2O und zu 0,5% aus gelösten organischen und anorganischen Stoffen besteht. Gebildet wird dieser zum größten Teil in den großen Mundspeicheldrüsen, der Glandula parotidea (Ohrspeicheldrüse), der Glandula sublingualis (Unterzungendrüse) und der Glandula submandibularis (Unterkieferdrüse), sowie in den vielen im Mundraum vorhandenen kleinen Drüsen [1-2]. Die Regulation der Speichelsekretion hängt von vielen verschiedenen Faktoren ab und wird nicht nur von der Nahrungsaufnahme, sondern auch vom physischen Zustand und von der psychischen Verfassung beeinflusst. Die Speichelsekretion erfolgt reflektorisch und wird sowohl durch die Erregung des Sympathikus als auch durch den Parasympathikus getragen [1-2]. Abgesehen von der immensen Bedeutung der Schutzfunktion des Speichels für Mundschleimhaut und Zahnschmelz, der Abwehr von Erregern und der mechanischen Reinigung, trägt der Speichel zur Aufspaltung von Nahrungsbestandteilen bei. Weiters spielt die Speichelflüssigkeit eine entscheidende Rolle beim Schlucken, Sprechen und Schmecken [1-2]. 1 1.2 Speichelproduktion Je nach Nahrungsaufnahme, Zustand der Speicheldrüsen und der allgemeinen Verfassung des Menschen, produzieren die großen und kleinen Speicheldrüsen am Tag durchschnittlich 1-2 Liter dieser Flüssigkeit. Der meiste Speichel wird von den Gll. submandibulares (ca. 70%) und den Gll. parotideae (ca. 25%) produziert. Den Rest von ca. 5% sezernieren die Gll. sublinguales und die unzähligen kleinen Mundspeicheldrüsen. Generell wird die Speichelsekretion nicht nur vom körperlichen Zustand beeinflußt, es spielen viele nervale Reize eine Rolle. Dies führt zu Unterschieden in der Menge und der Zusammensetzung des produzierten Speichels. So wird in der Nacht, während des Schlafens, zum Beispiel vermehrt dickflüssiger (muzinreicher) Schleim sezerniert, davon aber geringere Mengen. Kommt es durch bestimmte Reize zur Stimulation der Speichelproduktion werden größere Mengen an dünnflüssigem Speichel erzeugt. Anregend auf die Speichelproduktion wirken Geruchs- und Geschmacksempfindungen, Reizung der Sehnerven oder auch der Tastnerven der Mundhöhle. Jeder kennt das Gefühl des „Hungrigseins“ und darauf basierend den Gedanken an eine Lieblingsspeise. Wird diese Speise dann auch noch am Nachbartisch verzehrt, läuft einem das Wasser sprichwörtlich im Mund zusammen [3-5]. Auch Gemütszustände haben Einfluss auf die Speichelerzeugung. Die Speichelproduktion kann bei Wut, Angst oder Stress verändert sein. Die Steuerung der Speichelproduktion bzw. Sekretion erfolgt durch die Erregung von Sympathikus und Parasympathikus. Letzterer führt zu einer generellen Steigerung der Sekretion. Der Sympathikus fördert die Produktion eines wasserarmen und muzinreichen Sekretes. Durch die schwankende Zusammensetzung und Menge des Speichels ändert sich auch der pH-Wert. In Ruhe beträgt der pH-Wert in etwa zwischen 6,5 und 6,9. Bei Stimulation steigt der pH-Wert auf bis zu 7,2 an. Durch den schnelleren Abfluss wird nicht soviel Natrium in das Lumen zurückresorbiert, somit wird der Mundspeichel alkalischer [3-5]. 2 1.2.1 Speicheldrüsen Die Entstehung der Speicheldrüsen (exokrine Drüsen) ist dem Ektoderm zuzuordnen. Im Aufbau sind sich die Speicheldrüsen allesamt ähnlich. Sie setzen sich aus Drüsenendstücken und einem mehr oder minder verzweigten Ausführungsgangsystem zusammen. Die Drüsenendstücke sind in Läppchen (Lobuli) gegliedert, das Ausführungsgangsystem kann man in Schaltstück, Streifenstück und Ausführungsgang unterteilen. Das Bindegewebe zwischen den Lobuli enthält Blutgefäße, Nervenfasern, Lymphgefäße und eben die Ausführungsgänge [3-5]. Abbildung 1: REM-Aufnahme einer Speicheldrüse. 3 1.2.2 Große Mundspeicheldrüsen Glandula parotidea: Die Ohrspeicheldrüse produziert ausschließlich seröses Sekret und liegt etwas nach vorne versetzt unterhalb des Ohres zwischen Kaumuskel (M. masseter) und Hautoberfläche. Der Ausführungsgang der Glandula parotis, der Ductus parotideus, mündet auf der Höhe des 2. Oberkiefermolaren in die Mundhöhle [3-5]. Glandula submandibularis: Die Unterkieferspeicheldrüse ist eine gemischte (sero-muköse) Drüse, produziert jedoch vorwiegend seröses Sekret. Sie liegt beidseits an den Innenseiten des Unterkiefers. Die Ausführungsgänge münden am vorderen Mundboden, unterhalb der Zunge und seitlich des Zungenbändchens. Die Ausführungsgänge münden gemeinsam mit denen der Gll. sublinguales [3-5]. Glandula sublingualis: Die Unterzungenspeicheldrüse ist ebenso wie die Unterkieferspeicheldrüse eine gemischte Drüse, jedoch produziert sie vorwiegend muköses Sekret. Die Glandulae liegen in der Mundbodenmuskulatur und münden gemeinsam mit den Ausführungsgängen der oben erwähnten Gll. submandibulares [3-5]. Abbildung 2: Die großen Mundspeicheldrüsen. 4 1.2.3 Kleine Mundspeicheldrüsen Die kleinen Mundspeicheldrüsen sind in der Wand des gesamten Mundraumes diffus verteilt. Sie setzen sich aus einer mehr oder minder großen Anzahl von Endstücken und einem nicht sonderlich gegliederten Ausführungsgang zusammen. Sie produzieren ständig Ruhespeichel und werden nach ihrer Lage in der Mundhöhle benannt [3-5]. Gll. labiales (Lippendrüsen) Gll. buccales (Wangendrüsen) Gll. linguales anteriores et posteriores (Zungendrüsen) Gll. gustatoriae (Spüldrüsen der Geschmacksknospen, „Ebner-Drüsen“) Gll. palatinae (Gaumendrüsen) Gll. molares (Mahlzahndrüsen) 1.3 Primär- und Sekundärspeichel Die Speichelproduktion in den Drüsen ist in zwei Phasen bzw. Produktionsschritte unterteilt: Phase 1: Zunächst wird der Primärspeichel, der eine ähnliche Elektrolytzusammensetzung wie das Plasma hat, in den Endstücken (Azini) der Drüsen gebildet. Die Bildung des Primärspeichels in den Azini geschieht aufgrund des transzellulären Transportes von Chlorid: Es wird auf der Blutseite aktiv von einem NatriumKalium-2Chlorid-Cotransport-Carrier aufgenommen und luminal wieder abgegeben. Dadurch entsteht ein negatives Potential lumenseitig, welches Natrium ebenfalls ins Innere treibt und durch den osmotischen Gradienten auch Wasser nach sich zieht. Der Primärspeichel ist blutisoton und wird danach an das Gangsystem der Drüse abgegeben [2,4,6]. 5 Phase 2: Die blutisotone Zusammensetzung des Primärspeichels wird danach noch in ihrer Ionen-Zusammensetzung verändert. Es erfolgt eine Rückresorption von Na- und Chlorid-Ionen aus dem Lumen heraus und zugleich werden Kalium- sowie Bicarbonat-Ionen in den Innenraum des Ausführungsganges transportiert. Die NaCl-Resorption überwiegt gegenüber der Sekretion von Bicarbonat und Kalium, somit entsteht ein die meiste Zeit hypotoner Sekundärspeichel. Steigt die Flussrate aber stark an, geraten diese Prozesse ins Hintertreffen, und die Zusammensetzung des Sekundärspeichels nähert sich der des Primärspeichels [2,4,6]. 1.4 Zusammensetzung des Speichels Der Speichel setzt sich aus ca. 0,5% gelösten Bestandteilen, zuzüglich der 99,5%igen Beteiligung an Wasser zusammen. Unter den gelösten Bestandteilen ist eine alpha-Amylase namens Ptyalin hervorzuheben. Dieses Enzym ist in der Lage, Nahrungsbestandteile zu zerlegen, indem es Stärke spaltet. Abgesehen von Ptyalin, sind gewisse Schleimstoffe (Muzine) und Abwehrstoffe wie Immunglobulin A oder das Lysozym im Speichel enthalten [2,4,6]. Bestandteile des Speichels H2O Enzyme Mineralstoffe Immunglobuline Spurenelemente Puffersubstanzen Glykoproteine Zelluläre Bestandteile Fungizide Stoffe Bakterizide Stoffe Tabelle 1: Bestandteile des Speichels. 6 1.4.1 Ptyalin Ptyalin ist in der Lage, Kohlenhydrate zu spalten und wird ausschließlich von den Gll. parotideae gebildet. Dieser Vorgang ist jedenfalls nur dann möglich, wenn dieses Enzym dafür genug Zeit zur Verfügung hat. Heutzutage, in Zeiten des Fastfood, werden die Speisen meist nur ungenügend gekaut und sehr schnell geschluckt. Dadurch kann dieses Enzym seine Wirkung nicht mehr richtig entfalten. Weiters spielt diese Amylase eine wichtige Rolle, um Kariesentstehung zu verhindern [2,4,6]. 1.4.2 Muzine Unter Muzinen oder Schleimstoffen, bezogen auf den Mundspeichel, versteht man Glykoproteine, die zu etwa 50% aus Kohlenhydraten bestehen. Sie dienen vor allem dazu, dass die Nahrung eingeschleimt wird und leichter geschluckt werden kann. Aber sie sind auch für die Sprachfunktion und das Schmecken von Bedeutung [2,4,6]. 1.4.3 Immunologisch aktive Stoffe im Speichel Die Mundhöhle ist ein Raum, welcher durch den Kontakt mit der Außenwelt immer wieder mit Fremdstoffen und Krankheitserregern in Berührung kommt. Somit ist die immunologische Abwehr in dieser Gegend von großer Bedeutung, um nicht als barrierelose Eintrittspforte für Mikroorganismen zu dienen. Bezogen auf den Speichel, dienen Immunglobuline der Klasse A (IgAs), das Lysozym und Laktoferrin der antibakteriellen Abwehr [2,4,6]. 7 1.5 Speichelfunktionen 1. Befeuchtung 2. Verdauung 3. Immunologische Aktivität 4. Schutz von Mundschleimhaut und Zahnschmelz 5. Mechanische Reinigung 1.5.1 Befeuchtung Das Feuchthalten der Mundhöhle ist wichtig für die Funktion der Sprache, das Schlucken, den Geschmack und spielt eine Rolle beim Wahrnehmen von Gerüchen. Durch den Speichel ist es erst möglich, dass Moleküle, welche den Geschmack an den Geschmacksknospen auslösen, in den gelösten Zustand übergehen. Abgesehen davon, dass das Fehlen von Speichel für das Gewebe destruierend wirken würde, wäre das Sprechen in dieser Form nicht möglich. Durch die Schleimschicht wird die Schleimhaut vor Verletzungen und Austrocknung geschützt. Die Muzinschicht erschwert sowohl das Anhaften von Erregen aber auch von anorganischen Substanzen. Der Speichel wirkt durch seine Muzinschicht außerdem antikarzinogen, setzt die Angreifbarkeit durch Enzyme herab und beschleunigt die Wundheilung aufgrund der verkürzten Gerinnungszeit [2,4,6]. 1.5.2 Verdauung Beim Kauen von Speisen werden diese mit Speichel gemischt. Es entsteht ein Brei (Chymus), der leicht zu schlucken ist und die weitere Verdauung begünstigt. Das im Speichel enthaltene Enzym Ptyalin spaltet Kohlenhydratketten auf, wenn es die geeignete Zeit dazu hat. Wie bereits erwähnt ist dies durch die FastfoodEsskultur nicht immer der Fall. Bekommen die Enzyme, die zum Aufspalten von Kohlenhydraten benötigte Zeit nicht, gelangen sie vorzeitig in den Magen und werden dort durch die Magensäure inaktiviert [2,4,6]. 8 Abbildung 3: Das Enzym Ptyalin. 1.5.3 Immunologische Aktivität Das im Speichel vorhandene Immunglobulin A schützt die Mundhöhle auf drei Arten vor Erregern. Es bindet Mikroorganismen schon im Lumen und verhindert somit das Eindringen in die Zellen. Dringen Erreger dennoch in Epithelzellen ein, ist es dem IgA auch dort möglich, diese zu binden und deren Ausschleusung zu initiieren. Derselbe Effekt kommt auch in der Submukosa zum Tragen. Der zweite im Speichel vorhandene immunologisch aktive Faktor ist das Lysozym. Dieses basische Enzym wirkt bakterizid und kann die Wände von Bakterien zerstören. Lysozym ist ein Hauptbestandteil der Halsschmerztabletten Frubienzym. Das im Mundspeichel enthaltene Laktoferrin entzieht den Bakterien das nötige Eisen und wirkt ihnen dadurch entgegen. Histidinreiche Peptide im Speichel wirken fungistatisch. Weiters ist die Speichelperoxidase (Lactoperoxidase) zu erwähnen, welche hemmend auf die organische Säureproduktion der Bakterien wirkt. Sie blockiert deren Kohlenhydratabbau. Die Lactoperoxidase macht besonders Bakterien wie Lactobazillen und den für die Kariesentstehung mitverantwortlichen Streptokokkus mutans angreifbar [2,4,6]. 9 1.5.4 Schutz der Mundschleimhaut und des Zahnschmelzes Immunglobuline (IgAs) des Mundspeichels binden Bakterien und führen zu deren Verklumpung, damit ist es ihnen nicht möglich, am Zahn haften zu bleiben. Lysozym bewirkt eine Auflösung der Bakterienzellwände, und Lactoferrin entzieht den Bakterien Eisen. Weiters verhindert die Speichelperoxidase den Kohlenhydratabbau in den Bakterien. Diese Faktoren gemeinsam sorgen für den Schutz der Zähne und des Schmelzes und nehmen dadurch eine tragende Rolle in der Kariesprophylaxe ein. Wenn dieses Gleichgewicht an einer oder mehreren Stellen gestört wird, ist diese Schutzfunktion wesentlich beeinträchtigt, so z.B. bei immungeschwächten Personen. Eine verminderte Produktion von Speichel, wie es nach einer Bestrahlung der Fall ist, geht mit einem bei weitem gesteigerten Kariesrisiko einher. Auch beim so genannten Nursing-Bottle-Syndrom ist das Gleichgewicht im Mund gestört und die Schutzfunktion des Speichels damit oft stark beeinträchtigt. Das Nursing-Bottle-Syndrom ist dadurch definiert, dass Kinder im Übermaß süße Getränke bekommen. Besonders nachts, wenn die Mundspeichelproduktion herabgesetzt ist, kann der Speichel seine Schutzfunktion nicht mehr ausüben. Folge davon sind katastrophal zerstörte Zähne [2,4,6]. Abbildung 4: Schutzfaktoren des Speichels für den Zahn. 10 1.5.4.1 Remineralisation Im Speichel sind Mineralsalze wie Fluorid, Phosphat, Calcium oder das Protein Statherin enthalten. Sie unterstützen den Zahn beim Erhalten der Mineralisation. Bei der Nahrungsaufnahme, insbesondere durch die ungesunden gesüßten Speisen, entsteht Säure durch den Abbau von Kohlenhydraten. Die entstehende Säure wirkt auf den Zahnschmelz zerstörend, und die Mineralisation wird geschwächt. Der Mundspeichel wirkt auf die Säuren verdünnend und nimmt eine Pufferfunktion ein. Zudem fördert er die Remineralisation durch die vorhandenen Mineralsalze. Solange, bezogen auf die Mineralisation, eine Balance zwischen den abbauenden und den einlagernden Faktoren besteht, wird die Kariesentstehung weitestgehend verhindert. Beansprucht man das System jedoch übermäßig, sind diese Schutzmechanismen ineffizient [2,4,6]. 1.5.4.2 Pufferfunktion Im Mundspeichel sind zwei Puffersysteme von Bedeutung, nämlich das Bicarbonat- und das Phosphatpuffersystem. Durch Säuren, die entweder bereits mit der Nahrung aufgenommen werden (Zitrusfrüchte, Obst, Cola…) oder durch den Abbau durch Bakterien entstehen, kann der Zahnschmelz stark belastet werden. Durch die Puffersysteme wird ein Großteil der Säure neutralisiert. Das funktioniert jedoch nur, wenn das System nicht überfordert wird und der Säure Einhalt gebieten kann, in anderen Worten, die Demineralisation gegenüber der Remineralisation nicht überwiegt. Die Schwankungsbreite des pH-Wertes bewegt sich zwischen dem Wert 6 und 7,5. Sinkt dieser jedoch unter die Marke von 5,5 führt dies zu überwiegender Demineralisation und somit zu Karies. Gleichermaßen schützen diese Puffersysteme die Mundschleimhaut vor Säuren und verhindern somit die Entstehung eines für das Schleimhautepithel schädlichen Klimas [2,4,6]. 11 Sekretionsrate, pH-Wert und Pufferkapazität von Speichel verschiedener Personen im Alter zwischen 15 und 55 Jahren. Sekretionsrate ml/min Ruhe-Speichel Stimulierter Speichel normal 0,25 - 0,35 ml/min 1 – 3 ml/min sehr niedrig <0,1 <0,7 normal 6,5 - 6,9 7,0 - 7,5 sehr niedrig <6,3 <6,8 4,25 - 4,75 5,75 - 6,5 pH-Wert Pufferkapazität normaler End-pH-Wert Tabelle 2: Sekretionsrate, ph-Wert und Pufferkapazität von Speichel verschiedener Personen im Alter zwischen 15 und 55 Jahren. 1.5.5 Mechanische Reinigung Die Speichelproduktion und das damit verbundene Schlucken desselben sorgen für einen fortwährenden Abtransport von Bakterien, abgestorbenen Epithelzellen und Nahrungsbestandteilen. Da das Anhaften und Verweilen von Bakterien an einem Ort ein Hauptfaktor dafür ist, dass diese ihre schädliche Wirkung entfalten und sich vermehren können, ist der Abtransport eine wichtige antibakterielle Funktion [2,4,6]. 12 1.5.6 Übersicht der Funktion und der beteiligten Komponenten Funktion beteiligte Speichelkomponente Befeuchtung Gesamtflüssigkeit Spülfunktion Gesamtflüssigkeit Lösen von Geschmacksstoffen Gesamtflüssigkeit Benetzen der Speisen Glykoproteine, Muzin Pufferung von Säuren Bicarbonat, Phosphat Remineralisation Fluorid, Phosphat, Calzium Antibakterielle Wirkung Antikörper, Lysozym, Lactoferrin Verdauung der Nahrung Amylase (Ptyalin) Tabelle 3: Funktionen der Speichelkomponenten. 2 Veränderungen der Speichelmenge und Speichelzusammensetzung Außer der Zusammensetzung des Speichels ändert sich bei Störungen vor allem die Menge, und es kommt zu einer vermehrten oder zu einer verminderten Speichelproduktion [7]. Man differenziert daher: Hypersalivation/Hypersialie:………………………..Vermehrte Speichelsekretion Normosalivation/Normosialie:………..……………....Normale Speichelsekretion Hyposalivation/Hyposialie/Oligosialie:………….Verminderte Speichelsekretion Asialie:………………………………………………………..Keine Speichelsekretion 13 Diagnostisch misst man die Speichelmenge mittels Sialometrie. Sollte diese pathologisch verändert sein spricht man von „Dyschylie“ [7]. Die Sekretionsrate von Speichel variiert je nach Stimulation und beträgt zwischen 0,1 und 4 ml/min, summiert sich zu circa 0,5 – 1,5 l/d auf. Wobei die Sekretion von unstimuliertem Speichel (Ruhespeichel) sich etwa in den Grenzen zwischen 0,1 – 0,5 ml/min bewegt und die stimulierte Mundspeichelproduktion von 0,5 bis auf 4 ml/min ansteigen kann. Während einer Nachtruhe von etwa 7 Stunden wird eine Menge von 20 ml Speichel pro Stunde produziert. Eine normale Sekretionsrate beträgt mindestens 0,7 ml/min, liegt diese darunter spricht man von Oligosialie [7]. 2.1 Vermehrter Speichelfluss Übermäßig gesteigerter Speichelfluss (Sialorrhoe, Hypersalvation oder Ptyalismus) ist für Betroffene oft sehr belastend. Von der Umwelt werden die damit zusammenhängende „feuchte Aussprache“ oder das „Sabbern“ als negativ und störend wahrgenommen. Für Patienten sind neben diesen Umständen auch die gesundheitlichen Probleme von großer Bedeutung. Hautinfektionen, Husten, Würgen oder Erbrechen sind Begleiterscheinungen der übermäßigen Mundspeichelproduktion. Gelangt jedoch Speichel aus dem Mundraum, welcher auch immer Bakterien enthält, in den Respirationstrakt, kann dies zu ernsthaften Pneumonien oder anderen Infektionen des Atemtraktes führen [8]. Es kommt zu einer vermehrten Speichelmenge, wenn die Produktion erhöht ist oder der Speichel nur ungenügend abtransportiert wird. Bei Kleinkindern ist ein vermehrter Speichelfluss bis zum vierten Lebensjahr normal. Sialorrhoe hilft den Kindern beim Trinken der Muttermilch, da die Saugwirkung unterstützt wird. Am Beginn der Schwangerschaft bis zum 4. Monat wirkt der Parasympathikus verstärkt, und es kann der so genannte Ptyalismus gravidarum auftreten [8]. 14 Durch saure Speisen steigt die Sekretion von Mundspeichel kurzfristig. Appetitanregende Nahrung, emotionale Erregung, aber auch durch Übelkeit oder Fremdkörper in der Rachengegend wird die Speichelproduktion erhöht. Pathologisch gesteigerter Speichelfluss kann viele Ursachen haben. So spielen lokale Faktoren, Allgemeinerkrankungen, neurologische Defekte bzw. Steuerungsfehler und Medikamente eine Rolle [8]. Myasthenia gravis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der die neuromuskuläre Übertragung fehlerhaft ist. Antikörper blockieren die Acetylcholin-Rezeptoren und stören damit Muskelkontraktionen. Dies gilt natürlich auch für die Muskeln der Schlundmuskulatur. Somit ist der Schluckakt beeinträchtigt, und der Speichel kann nur ungenügend abtransportiert werden. Daher kommt es bei Patienten dieses Syndroms unter anderem zum Symptom „feuchte Sprache“. Sialorrhoe tritt oftmals bei neurologischen Erkrankungen auf. EpilepsieAnfälle, Morbus Parkinson oder die amyotrophe Lateralsklerose sind Beispiele für mit Sialorrhoe verbundene zentralnervöse Störungen. Auch Defekte des Nervus facialis oder des Nervus trigeminus können zu vermehrter Speichelsekretion führen. Bei neurologischen Erkrankungen sind sehr oft ein verminderter Abfluss durch Schluckstörungen oder eine geringere Schluckfrequenz Auslöser einer Hypersalvation [8]. Lokal bedingte Sialorrhoe kann bei starkem Kariesbefall, Zahnfehlstellungen, Gebissprothesen, Entzündungen und Verätzungen der Mundschleimhaut vorkommen. Es ist möglich, dass psychatrische Erkrankungen, wie Schizophrenie oder manische Depression, mit einer Hypersalvation einhergehen. Auch als Frühsymptom eines Ösophaguskarzinoms tritt Sialorrhoe gelegentlich auf. Eine Vergiftung durch Quecksilber, die Infektion mit Tollwut oder Speicheldrüsenerkrankungen sind weitere Ursachen für Hypersialie [8]. Vermehrter Speichelfluss ist eine Nebenwirkung verschiedener Medikamente und kann ein deutliches Zeichen für Vergiftungen sein [8]. 15 2.1.1 Sialorrhoe als Nebenwirkung von Medikamenten Parasympathomimetika: Carbachol und Pilocarpin (Wirkung über Muscarinrezeptoren) können Sialorrhoe als Nebenwirkung ergeben [8]. Cholinesterase-Blocker: Physostigmin, Neostigmin und Organophosphate wirken indirekt parasympathomimetisch, indem sie den Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin an den muscarinergen Synapsen verhindern [8]. Neuroleptika: Ein Drittel bis zur Hälfte der mit Clozapin behandelten Patienten leidet unter Sialorrhö [8]. Weitere Medikamente mit Nebenwirkung: Sialorrhoe Sympatholytika Mucosa-irritierende Antibiotika herzwirksame Glykoside Theophyllin Reserpin Clonazepam Morphin und Apomorphin 2.1.2 Therapeutische Optionen Um der Sialorrhoe entgegen zu wirken, wird zunächst versucht, die Grunderkrankung zu beseitigen. Wenn dies nicht möglich ist, können Medikamente als Therapieoption herangezogen werden. Jedoch sind zurzeit keine Medikamente zugelassen, die eigens gegen vermehrten Speichelfluss wirksam sind. Genützt werden vor allem Medikamente, die als Nebenwirkung Mundtrockenheit verursachen [8]. 16 Man bedient sich hier vor allem der anticholinergen Wirkung von Parasympatholytika. Muscarinrezeptor-Antagonisten wie Scopolamin oder Atropin reduzieren die Speichelproduktion deutlich. Dabei ist es wichtig, die Kontraindikationen im Auge zu behalten. Ist die Ursache für vermehrten Speichelfluss an sich ein Medikament, muss anhand des Kosten-Nutzen-Prinzips vorsichtig abgewogen werden, ob eine Reduzierung im Bereich des Möglichen ist und Sinn macht [8]. 2.2 Verminderte Speichelsekretion Mundtrockenheit (Xerostomie) wird meistens vertretend für alle auf verminderte Mundspeichelkonzentration hinweisenden Bezeichnungen, wie Oligosialie, Hyposalviation oder Asialie, verwendet. Meist klagen Patienten über dieses oder andere damit zusammenhängende Symptome, wenn die normale Speichelsekretion über 50% verringert ist [7,9]. Abbildung 5: Xerostomie. 17 Verminderte Speichelsekretion äußert sich durch: » Trockene Schleimhäute » Kleben der Zunge » Zungenbrennen » Geschmacksstörungen » Schmerzen beim Sprechen, Kauen und Schlucken » Foetor ex ore (Mundgeruch) » Schlechte Saughaftung der Prothesen » Ausgeprägtes Durstgefühl » Trockene, rissige Lippen » Gingivitis (Zahnfleischentzündung) » Parodontitis (entzündliche Erkrankung des Zahnhalteapparates) » Zungenoberfläche oft gerötet, schmerzhaft und entzündet » Schlafstörungen » Karies » Trockene Nase/Augen 2.2.1 Ursachen Xerostomie hat viele ursächliche Gründe. Sehr oft sind Nebenwirkungen von Medikamenten Auslöser der „Mundtrockenheit“. Akute oder chronische Erkrankungen der Speicheldrüsen, systemische Erkrankungen und Bestrahlungen im Hals-Kopfbereich können ebenfalls Hyposalivation oder Asialie zur Folge haben. Aber auch Alter, Stress und Mundatmung können eine wesentliche Rolle spielen [7,9]. 18 2.2.2 Medikamente die Xerostomie verursachen können: Antiallergika Anticholinergika Antihistaminika Antihypertensiva Antiparkinson-Medikamente Antazida Benzodiazepine Diuretika Hypnotika Sedativa Trizyklische Antidepressiva Zytostatika Bei älteren Patienten nehmen Medikamente die Hauptursache für Hyposalivation ein. Heute ist bekannt, dass über 400 Medikamente zu einer Unterfunktion der Speicheldrüsen führen können. Bis zu achtzig Prozent der am meisten verschriebenen Arzneimittel haben Xerostomie als mögliche Nebenwirkung. Mit dem Alter nimmt die Anzahl der eingenommenen Medikamente deutlich zu, sodass zwei Drittel der über sechzigjährigen mindestens eines dieser Arzneimittel einnehmen. Sehr oft ist die erwünschte Hauptwirkung mit der Nebenwirkung Mundtrockenheit aufgrund des Wirkmechanismus untrennbar verbunden. Sollte dies nicht der Fall sein, kann überlegt werden, die Medikation umzustellen. Medikamente, welche die Aktivität des Parasympathikus dämpfen bzw. anticholinerg wirken, blockieren den Neurotransmitter Acetylcholin und hemmen somit auch die Speicheldrüsen. Die Hemmung der Speicheldrüsen ist hier ein Nebeneffekt der erwünschten Wirkung [7,9]. 19 2.2.3 Erkrankungen der Speicheldrüsen Erkrankungen der Speicheldrüse können infektiöser, nicht-infektiöser oder neoplastischer Herkunft sein. Bei älteren Menschen sind bakterielle Infektionen häufiger. Diese äußern sich durch Schwellung, Schmerzen und Austritt von Eiter. Virale Infektionen kommen bei Menschen jeden Alters vor, besonders aber bei Immunsupprimierten. Nicht-infektiöse Erkrankungen werden zumeist aufgrund einer Obstruktion der Ausführungsgänge verursacht. Akuten Schwellungen liegt meistens die Bildung eines Speichelsteines zugrunde. Speicheldrüsentumore sind in den meisten Fällen gutartige pleomorphe Adenome, die jedoch in seltenen Fällen entarten können. Xerostomie und trockene Augen sind die Hauptsymptome des Sjögren-Syndroms, auch das Heerfordt-Syndrom und der Morbus Zagari sind eng mit Hyposalivation verknüpft [10-14]. 2.2.3.1 Speicheldrüsen-Entzündung (Sialadenitis) Symptome einer Speicheldrüsen-Entzündung sind vor allem Schwellung und Schmerz. Meistens reicht ein geschulter Blick aus, um die Diagnose stellen zu können. Die Behandlung umfasst die Gabe von Antibiotika und nicht selten eine Inzision. Akute bakterielle Entzündungen werden durch Streptokokken oder Staphylokokken hervorgerufen. Speichelsteine begünstigen deren Entstehung. Virale Erreger von Speicheldrüsenentzündungen sind das Mumpsvirus, Influenzaviren, das Cocksackie-Virus und das Zytomegalievirus. Auch Autoimmunerkrankungen wie das Sjögren-Syndrom oder Bestrahlungen können natürlich Entzündungen auslösen [10-14]. 20 Abbildung 6: Eitrige Sialadenitis. Abbildung 7: Sialadenitis. 21 Abbildung 8: Submandibulare Sialadenitis. 2.2.3.2 Speichelsteine (Sialolithiasis) Die genaue Ursache der Speichelsteinentstehung ist noch nicht vollständig geklärt. Sicher ist, dass Dyschylie bzw. die veränderte Zusammensetzung des Speichels, eine Rolle spielt. Fördernd für die Entstehung sind Abflussstörungen, Entzündungen und metabolische Störungen, die mit einer erhöhten Calciumkonzentration im Speichel einhergehen. Auch der lange gewundene Ausführungsgang der Glandula submandibularis und deren relativ visköse Sekretzusammensetzung scheinen prädisponierend für die Steinentstehung zu wirken [10-14]. Deshalb treten ca. 83% der Speicheldrüsensteine in den Gll. submandibulares, etwa 10% in den Gll. parotideae und nur 7% in den Gll. sublinguales auf. Die Speichelsteine bestehen hauptsächlich aus Calciumphosphat. Komplikationen sind Entzündungen und Fistelbildungen. Patienten haben außer den Entzündungszeichen oft kolikartige Schmerzen nach der Nahrungsaufnahme (Sekretstauung) [10-14]. 22 In der Vergangenheit war man oft gezwungen, den Stein samt Drüse zu entfernen. Heute bedient man sich eines Stufenkonzeptes mit dem Ziel der Organerhaltung. Man bedient sich dabei zunächst konservativer Methoden, wie Drüsenmassagen und Gangdilatationen, um eine endoskopische Entfernung möglich zu machen. Funktioniert dies nicht, erweist häufig die Lithotripsie einen sehr guten Dienst. Der Stein wird durch dieses Verfahren zertrümmert, damit sind die einzelnen Konkremente leichter zu entfernen. Sind all diese Methoden ausgeschöpft und haben nicht den gewünschten Erfolg gebracht, wählt man die Gangschlitzung, Teil- oder Totalextraktion als Therapie [10-14]. Abbildung 9: Speichelstein schematisch. Abbildung 10: Speichelsteine. 23 Abbildung 11: Speichelsteinentfernung. Abbildung 12: Sialolithiasis radiologisch. 24 2.2.3.3 Tumoren der Speicheldrüsen Speicheldrüsentumoren betreffen in ca. 80% der Fälle die Ohrspeicheldrüse (Glandula parotis), in drei Viertel der Fälle handelt es sich um gutartige Tumoren und in einem Viertel sind es Malignome. Das pleomorphe Adenom ist der bei weitem am häufigsten vorkommende gutartige Tumor. Am zweithäufigsten tritt das Zystadeno-Lymphom (Warthin-Tumor) auf [10-14]. Bösartige Tumoren unterscheiden sich aufgrund ihrer zellulären Struktur, und es gibt eine Reihe von Subtypen. Die häufigsten Malignome der Speicheldrüsen sind Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, das andenozystische Karzinom, das Acinuszell-Karzinom und das Mucoepidermoid-Karzinom [10-14]. Speicheldrüsenmischtumor (pleomorphes Adenom) Das pleomorphe Adenom ist mit 65% aller Parotisgeschwülste der häufigste Tumor der Speicheldrüsen. Vermehrt sind Frauen zwischen dem fünften und sechsten Lebensjahrzehnt betroffen. Obwohl der Speicheldrüsenmischtumor an sich ein gutartiges Gewächs ist, besteht leider auch hier, die, wenn auch seltene, Möglichkeit der Entartung. Diese Art von Tumor ist nicht sehr sensibel auf Strahlen- oder Chemotherapie, somit gilt die chirurgische Entfernung als Therapie der Wahl. Danach sind engmaschige Kontrollen zu empfehlen, da Rezidive auftreten können [10-14]. Warthin-Tumor (Zystadenolymphom) Dieser benigne Tumor betrifft vor allem Männer jenseits des sechzigsten Lebensjahres. Rezidive oder eine Entartung sind äußerst selten [10-14]. Bösartige Tumoren der Speicheldrüsen Malignome der Speicheldrüsen sind relativ selten, müssen jedoch sehr ernst genommen werden, da sie rasch an Größe zunehmen und früh metastasieren. Bei der Diagnose weisen 15 – 35% Prozent bereits Fernmetastasen auf. Selbst bei optimaler Therapie kommt es in 40 – 80% der Fälle zum Auftreten eines Rezidivs. Zudem infiltrieren bösartige Tumoren früh das umliegende Gewebe und machen eine chirurgische Totalresektion äußerst kompliziert [10-14]. 25 2.2.4 Sjögren-Syndrom Das Sjögren-Syndrom (Sicca-Syndrom; lat. siccus: trocken) ist eine Autoimmunerkrankung die den Kollagenosen zugeordnet wird. Die genaue Ursache ist bis heute ungeklärt. Es handelt sich um eine chronisch progressive Autoimmunerkrankung des exokrinen Drüsengewebes. Körpereigene Abwehrzellen greifen Speichel- und Tränendrüsen und/oder Talgdrüsen an [10,15,21]. Abbildung 13: Keratoconjunctivitis. Abbildung 14: Trockenes Auge. Symptome sind vor allem Keratoconjunctivitis sicca und Xerostomie, das Versiegen exokriner Sekretion (Speichel-, Tränen-, Talgdrüsen), Hypoazidität des Magens, exokrine Pankreasinsuffizienz, Parotitis, Karies und Dyspareunie [10,15,21]. 26 Eingeteilt wird das Sjögren-Syndrom in ein primäres Sicca-Syndrom (keine Assoziation mit rheumatoider Arthritis) und ein sekundäres Sicca-Syndrom (assoziiert mit rheumatoider Arthritis und anderen rheumatologischen Erkrankungen, wie Lupus erythematodes, Polymyositis oder Sklerodermie) [10,15,21]. Weitere Symptome sind abnorm geschwollene Glandulae parotideae, Trockenheit von Nase, Haut und Vagina, starke Müdigkeit, Gelenksentzündungen, Muskelschmerzen oder das Raynaud-Syndrom. Seltener sind andere Organe wie Niere, Lunge, Blutgefäße, Leber, Pankreas oder sogar das Gehirn betroffen [10,15,21]. Abbildung 15: Raynaud-Syndrom. 27 Neurologische/Neuromuskuläre Symptome: Myalgie Myopathie Neuropathie (charakterisiert durch Empfindungsstörungen) Karpaltunnel-Syndrom, Tarsaltunnel-Syndrom Meningitis (aseptisch) Sprachstörungen Bewegungsstörungen Brown-Sequard-Syndrom (motorische Lähmung) Die Hauptsymptome, trockene Augen und trockener Mund, sind sehr häufig und somit für eine Diagnose zu wenig spezifisch. Sind damit aber häufige oder stetige Gelenksentzündungen verbunden, ist die Diagnose Sicca-Syndrom wahrscheinlich [10,15,21]. Zur definitiven Diagnose benötigt man aber eine Blutuntersuchung auf Autoantikörper. Jedoch werden einige Autoantikörper auch bei anderen Krankheiten nachgewiesen. Da das Sjögren-Syndrom oft mit weiteren Autoimmunerkrankungen vergesellschaftet ist, sind einige Autoantikörper nicht spezifisch genug. Spezifischer für das Sicca-Syndrom sind Anti-SS-B-Antikörper. Zur Diagnosesicherung kann eine Biopsie aus den Speicheldrüsen entnommen werden [10,15,21]. Die verminderte Tränenproduktion lässt sich durch den Schirmer-Test nachweisen. Dabei wird ein Filterpapier unter dem Unterlid platziert und dort 5 Minuten belassen. Patienten die am Sicca-Syndrom leiden, produzieren weniger als ein Drittel der als normal geltenden Tränenmenge [10,15,21]. 28 Abbildung 16: Schirmer-Test. Abbildung 17: links: Sicca-Patient; rechts: normale Tränenflüssigkeitsproduktion. Da das Sjögren-Syndrom nicht geheilt werden kann, beschränkt sich die Therapie auf die Behandlung der Symptome. Das Trockene Auge lässt sich mit künstlicher Tränenflüssigkeit, in Form von Augentropfen, sehr gut behandeln. Gegen den trockenen Mund sind spezielle Sprays oder Lutschtabletten im Handel erhältlich, auch das Kaugummikauen regt die Speichelproduktion ein wenig an. Da Personen, die an Mundtrockenheit leiden, sehr anfällig für die Entstehung von Karies sind, sollte sehr auf die Zahnhygiene geachtet werden. Die Gelenksschmerzen lassen sich meistens, besonders zu Beginn der Erkrankung, gut mit entzündungshemmenden Medikamenten in Griff bekommen. In fortgeschrittenen Stadien, bzw. wenn ein größerer Symptomenkomplex mit vielen Organmanifestationen vorhanden ist, kommen steroidale Entzündungshemmer wie Cortison und Immunsuppressiva zu Anwendung [10,15,21]. 29 2.2.5 Heerfordt-Syndrom Das Heerfordt-Syndrom ist eine chronische Entzündung der Speichel- und Tränendrüsen. Es kann mit Beteiligungen der Regenbogenhaut (Iridozyklitis), Hirnnerven, der weiblichen Brust oder den Gonaden einhergehen und tritt oft in Verbindung mit einer Sarkoidose auf. Die Ursache ist unbekannt [10,15]. Typischer Symptomenkomplex des Heerfordt-Syndroms: Fieber Parotisschwellung Uveitis anterior Facialislähmung 2.2.6 Strahlentherapie Bei Tumoren im Kopf-Hals-Bereich ist eine Strahlentherapie oft in das Behandlungsschema inkludiert. Die Strahlenbehandlung schädigt ebenso das gesunde Gewebe und führt zu einer Atrophie der Mundspeicheldrüsen. Schon nach den ersten Behandlungen ist mit einem Rückgang der Speichelflüssigkeit um 50% zu rechnen. Nach vier Wochen ist die ursprüngliche Speichelproduktion auf 20% abgesunken. Dadurch kommt es schlagartig zum Verlust der Schutzfunktionen des Mundspeichels. Die Elektrolytkonzentration, der Bicarbonatgehalt und die Immunkompetenz nehmen ab. Die Anzahl der Mikroorganismen nimmt zu. Es entstehen Entzündungen der an sich schon geschädigten Schleimhaut, nach drei Monaten tritt bereits Xerostomie-Karies auf. Nach der Strahlentherapie kann sich die Speichelproduktion wieder verbessern. Doch Teile des Systems bleiben durch die, der Atrophie folgenden, Fibrose ineffektiv [10,15]. 30 2.2.7 Radiojodtherapie Die bei Schilddrüsenerkrankungen eingesetzte Radiojodtherapie kann dauerhaft die Speichel- Tränenflüssigkeitsproduktion herabsetzen, da sie Struktur und Funktion der Drüsen beeinflusst [10,15]. 2.2.8 Weitere Faktoren der Xerostomie Das Alter muss keinen Einfluss auf die Speichelflussrate haben, dennoch wird, wie es auch für die Tränenflüssigkeit gilt, oft beobachtet, dass ein Rückgang der Flüssigkeitsproduktion stattfindet. Dies ist darauf zurückzuführen, dass im Alter die Regenerationsfähigkeit bzw. Leistungsfähigkeit der Zellen generell abnimmt. Auch eine partielle Mundatmung (z.B. in der Nacht) kann zu Xerostomiesymptomen führen. Stress ist ein weiterer Faktor, der mit einem Rückgang der Speichelproduktion einhergeht, da Adrenalin und andere Stresshormone die Speichelproduktion bremsen [10,15]. 2.2.9 Speichelverminderung - Auswirkungen auf Mund und Zähne Eine Speichelverminderung ist für die Patienten mit vielen, sehr unangenehmen Folgen verbunden. Durch den trockenen Mund fällt den unter Hyposalivation leidenden Patienten das Sprechen schnell schwer. Die Ernährungsverhältnisse müssen auf flüssige oder zumindest breiige Nahrung umgestellt werden. Grund dafür sind Schmerzen und das funktionelle Unvermögen, ohne Speichel als Schmiermittel schlucken zu können. Durch den trockenen nicht befeuchteten Zustand von Zunge und Schleimhäuten entstehen leichte Verletzungen und Risse, die nicht nur schmerzhaft sind, sondern auch eine geeignete Eintrittspforte für Erreger bieten. Für Prothesenträger kann die verminderte Speichelproduktion zusätzlich schwerwiegende Folgen haben, da die Prothesen schwach oder gar nicht mehr haften [7,16-18]. 31 Nicht nur, dass an sich die Aufnahme der Nahrung erschwert ist, auch der Geschmack wird wesentlich beeinflusst. Geschmacksträger werden im Speichel gelöst und können dadurch optimal auf die Geschmacksknospen wirken. Fällt dieser Effekt weg, ist das Geschmacksempfinden wesentlich abgeschwächt. Mundspeichel ist dafür verantwortlich, dass Speisereste und Erreger weggespült werden und nicht die Gelegenheit bekommen, lange am Zahn, Zahnfleisch oder der Schleimhaut zu haften. Können Bakterien, Viren oder Pilze länger im Mund verweilen und finden dazu noch geeignete Nährmedien, vermehren sie sich ungehindert. Besonders an geschützten Plätzen wie den Zahnzwischenräumen finden die Erreger ideale Bedingungen. Als Folge entstehen Plaque, Gingivitis und Karies. Als fördender Faktor kommt hinzu, dass Patienten besonders nach Bestrahlung aufgrund der schmerzhaften Mukositis kohlenhydratreiche Schonkost zu sich nehmen. Der Verzehr von potentiell säurehältigen Nahrungsmitteln in Kombination mit verminderter Speichelproduktion führt zur Entstehung von Erosionen und in weiterer Folge zur Karies. Mundspeichel federt bei normaler Sekretionsrate die Säurespitzen ab. Bei einer niedrigen Fließrate kann der pHWert des Mundspeichels schnell unter 6 liegen. Damit und aufgrund der niedrigen Bicarbonat-Rate ist die Pufferkapazität sehr gering. Durch den Mangel an Speichel ist die Pufferung, Verdünnung und Neutralisierung ineffektiv und die Belastung auf den Schmelz ungleich höher. Zudem fallen die im Speichel vorhandenen Phosphat-, Calcium- und Fluorid-Ionen für die Remineralisierung weg. Nach Bestrahlung kommt es oft unmittelbar zu einem progressiven kariösen Zerfall, der binnen Monaten zur kompletten Zerstörung des Gebisses führen kann. Nicht die Bestrahlung zerstört die Zähne, sondern der Wegfall der protektiven Faktoren des Mundspeichels. Die so genannte Strahlenkaries befindet sich nicht nur an den üblichen Prädilektionsstellen, in den Fissuren und im Zwischenzahnbereich, sondern kann alle Zahntypen und Zahnflächen gleichermaßen betreffen [7,16-18]. 32 Abbildung 18: Strahlenkaries. 2.2.10 Therapie Bei Vorliegen einer Hyposalivation ist es primär wichtig, dass sich Patienten Xerostomie-verstärkende Angewohnheiten, wie Rauchen oder Mundatmung, abgewöhnen. Patienten sollten möglichst Wasser als Flüssigkeit zu sich nehmen und bei der Nahrung darauf achten, dass der Kohlenhydratgehalt nicht zu hoch ist. Nach dem Essen sollte gespült und Mundpflege betrieben werden. Zudem sollte häufig eine professionelle Zahnpflege vorgenommen werden. Das Kauen von zuckerfreien Kaugummis wirkt Speichel anregend. Ist die Speichelsekretion beträchtlich vermindert, sind künstliche Speichelersatzlösungen Mittel der Wahl [7,16-18]. 33 2.3 Speichelmessungen 2.3.1 Messung der Speichelfließrate (stimuliert) Durchführung: 1. Patient aufrecht und entspannt (1 Std. vorher nicht essen, trinken, rauchen) 2. 30 sec Paraffinkautablette kauen und Speichel schlucken 3. 5 min kauen - Speichel im Messglas sammeln 4. nach 5 min letztes Mal ausspucken Daraus ergibt sich die eine Menge an Speichel pro Minute. Liegt die Speichelfließrate über einem ml/min, spricht man von einer normalen Fließrate, liegt sie unter 0,7 ml/min, liegt eine Hyposalivation vor [16-18]. Abbildung 19: Set zur Bestimmung der Speichelfließrate. 34 2.3.2 Messung der Pufferkapazität Man bedient sich hier eines mit Säure und pH-Indikator versetzten Teststreifens. Ein Tropfen Speichel wird auf den Teststreifen aufgebracht und durch einen Farbvergleich kann die Pufferkapazität abgelesen werden. Ergibt sich ein Wert unter 4 spricht man von niedriger, bei 4,5 – 5,5 von mittlerer und bei ≥6 hoher Pufferkapazität [16-18]. 2.3.3 Messung des mikrobiellen Milieus Um die bakterielle Belastung im Mund festzustellen und ein Kariesrisiko abschätzen zu können, trägt man einen Tropfen Speichel auf Nährmedien auf. Durch selektive Beschaffenheit des Nährmediums und entsprechende Bebrütung lässt sich die Belastung an Candida, Streptococcus mutans oder Laktobazillen abschätzen. Als Kariesrisiko gelten Streptococcus mutans – Werte über 250.000 kbE pro ml Speichel. Sind die Lactobazillen-Werte erhöht, deutet dies auf eine kohlenhydratreiche Ernährung und somit auf einen weiteren prädisponierenden Faktor hin [16-18]. 3 Speichelersatz Eine kausale Therapie bei Hyposalivation ist durch die komplexe Ätiologie schwierig. Pharmakologische Behandlungsmöglichkeiten der Xerostomie unterscheidet man in Speicheldrüsenstimulantien (Tabelle 3) und Speichelersatzmittel (Tabelle 4). Oft ist die symptomatische Therapie die einzige relevante Behandlungsmöglichkeit der verminderten Speichelproduktion. Ist noch eine Restaktivität der Speicheldrüsen vorhanden, bedient man sich einer systemisch oder mechanisch-gustatorischen Speichelstimulation. Parasympathomimetika wie z.B. Pilocarpin werden bei der systemischen Therapie verwendet. Durch Stimulation des parasympathischen Systems führen diese zu einer Steigerung der Speichelfließrate [17-19]. 35 Doch viele Nebenwirkungen und Kontraindikationen schränken die Anzahl, der sich in der Zielgruppe befindlichen Personen, stark ein. Häufig ist Xerostomie oder Hyposalivation eine Nebenwirkung, einer für den Patienten wichtigen Medikation, in Form eines Sympathomimetikums. Versucht man diesem, durch ein Parasympathomimetikum entgegen zu steuern, wird die grundsätzlich erwünschte Wirkung antagonisiert, sodass diese Variante oft als Behandlungsoption ausscheidet [17-19]. Das Parasympathomimetikum Pilocarpin wurde als Speicheldrüsenstimulans in Studien am häufigsten überprüft. Es konnte nachgewiesen werden, dass bei manifester Xerostomie eine signifikante Steigerung der Mundspeichelproduktion stattgefunden hat. Diese Wirkung konnte ebenso für das Sjögren-Syndrom, aber auch für Xerostomien heterogener Genese nachgewiesen werden. Bei genauerer Betrachtung sind vor allem die kleinen palatinalen Speicheldrüsen für die pharmakologische Wirksamkeit von Bedeutung. Die parasympathischen Nebenwirkungen (Blutdrucksenkung, Bronchodilatation, gesteigerte Darmmotilität mit Durchfall, Magensäure-Produktion erhöht…) und sich daraus ergebende Kontraindikationen (Asthma bronchiale, Herzinsuffizienz, Hyperthyreose, Gastritiden…) sind sehr umfangreich und schränken die Zielgruppe an Patienten erheblich ein [17-19]. Pilocarpin (Ethyldihydromethylimidazolylmethylfuranon) Sialor® (Trithioparamethoxyphenylpropen) Sulfarlem S25® (Anethole-trithione) Bromhexin (Cyclohexylmethylaminodibrombenzylamin) Isoproterenol Xerolube® Venalot Depot (Cumarin/Troxerutin) Tabelle 4: Pharmakologische Speicheldrüsenstimulation. 36 Eine gustatorisch-mechanische Stimulation erfolgt durch das Kauen fester Speisen und durch die Aufnahme geschmacksintensiver Kost. Da die Mundschleimhaut häufig durch Bestrahlung geschädigt wurde, führt dies meist nur zu einer unwesentlichen Verbesserung der Situation. Häufiges Trinken oder das Lutschen von Bonbons wirkt der Mundtrockenheit besser entgegen. Es muss jedoch darauf geachtet werden, dass die Patienten nicht zu viel ungesunde (zuckerreiche) Flüssigkeit zu sich nehmen. Das gleiche gilt natürlich für Bonbons und dergleichen. Hier empfiehlt sich, möglichst oft zu Wasser, ungesüßtem Tee und zuckerfreien Bonbons zu greifen. Auch saure Nahrungsmittel fördern die Demineralisierung des Zahnschmelzes und sind mit Vorsicht zu genießen [17-19]. Bewährt hat sich das Kauen von zuckerfreiem Kaugummi. Die Speichelproduktion wird angeregt, und zudem sind Kaugummis im Handel erhältlich, die pharmakologisch aktive Substanzen wie Fluoride enthalten. Diese wirken der für den Zahnschmelz ungünstigen Situation entgegen [17-19]. Ist die Restaktivität der Speicheldrüsen zu gering oder überhaupt nicht mehr vorhanden, ist künstlicher Speichelersatz für Patienten von essentieller Bedeutung. Doch leider haften Mundspüllösungen nur schlecht an der Mundschleimhaut und begrenzen dadurch die Nachhaltigkeit beträchtlich [17-19]. Daher hat man versucht, Speichelersatzmittel zu entwickeln, deren viskoelastische Eigenschaften denen des Speichels ähnlich sind. Ziel eines Speichelersatzes sind es, Mundschleimhaut und Zähne nachhaltig zu benetzen und feucht zu halten, um die Symptomatik der Mundtrockenheit zu mildern. Wichtig ist die pH-Neutralität des Speichelersatzes, um keine irritativen Reaktionen der Mundschleimhaut auszulösen und die Demineralisierung der Zähne nicht zu fördern. Vor der Entwicklung komplexerer Speichelersatzmittel hat man reizlose Mundwässer, bicarbonathältige Lösungen, Ölivenöl oder Chlorhexidin verwendet [17-19]. Die wenigsten Speichelersatzmittel enthalten genügend Fluorid, Calcium und Phosphat. So haben sie häufig zu wenig remineralisierende Wirkung, zum Teil wirken sie sogar die Demineralisierung fördernd [17-19]. 37 Bei dem in Europa sehr gebräuchlichen Produkt Glandosane® (Inhalt: Sorbin und Salzsäure) wurde sogar ein stark demineralisierender Effekt nachgewiesen. Zurückzuführen ist dieser Umstand auf den niedrigen pH-Wert, die Abwesenheit von Fluorid und das unzulängliche Vorhandensein an Calcium und Phosphat. Dagegen wirkt ein neueres Produkt (Saliva natura®) durch die Zugabe dieser Substanzen remineralisiernd [17-19]. Speichelersatzmittel führender Inhaltsstoff Aldiamed® Hydroxyethylcellulose Artisial® Carboxymethylcellulose biotene® Hydroxyethylcellulose/Carboxymethylcellulose Lysozym BioXtra® Carboxymethylcellulose Glandosane® Carboxymethylcellulose Moi Stir® Hydroxyethylcellulose Oralbalance® Sorbitol Oralube® Carboxymethylcellulose Orex® Polyethylenoxid Polyox® Carboxymethylcellulose Rinse Solution® Carboxymethylcellulose Saliment® Leinsamenöl Salinum® Carboxymethylcellulose Sali-Synt® Muzin Saliva Orthana® Muzin Saliva-medac® Carboxymethylcellulose Saluve® Carboxymethylcellulose Saliva Substitute® Carboxymethylcellulose Salivart® Carboxymethylcellulose Tabelle 5: Speichelersatzmittel und deren führende Inhaltsstoffe. 38 Basisbestandteile der Speichelersatzmittel waren früher Öle (Olivenöl, Leinsamenöl) und visköse Ethanole wie Glyzerin. Cellulose ist seit den siebziger Jahren ein häufiger Inhaltsstoff, der sich durch bessere viskoelastische Eigenschaften auszeichnet. Cellulose wird in Form von CarboxyethylCarboxymethyl- oder Hydroxyethylcellulose in Verwendung gebracht [18,19]. Bis heute sind der Behandlung von Xerostomie mit Speichelersatzmitteln deutliche Grenzen gesetzt. Einerseits ist die Compliance der Patienten, aufgrund des Bedarfes einer häufigen Anwendung, nicht all zu groß und andererseits können viele Produkte die protektiven Faktoren des Speichels nicht ersetzen. In den letzten Jahren wurden deshalb zunehmend Lysozym und Muzin den Produkten beigesetzt. Durch Herabsetzung der Oberflächenspannung stellen die im Speichel enthaltenen Muzine einen idealen Feuchtigkeitsfilm auf der Mund- und Rachenschleimhaut bereit, der lange Zeit haftet ohne zu verkleben. Darüber hinaus schützen sie Zahnhartsubstanzen vor Demineralisation durch Säuren. Speichelersatzmittel auf Muzinbasis zeigen bessere befeuchtende Eigenschaften, sowohl auf poliertem Schmelz als auch auf oraler Mukosa, im Vergleich zu Carboxymethylcellulose-basierten Produkten [18,19]. Darüber hinaus hat man in Speichelersatzmitteln befindliche Polysaccharide bezüglich ihrer Benetzungsfähigkeit, Viskosität und Fähigkeit zur Bildung von Oberflächenfilmen mit den Mundspeichelattributen verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die Benetzungsfähigkeit einer Lösung unabhängig von deren Viskosität ist. Ein Speichelersatzmittel sollte eine ausreichende Adhäsion an die Schleimhäute und Zahnhartsubstanzen besitzen. Ein wichtiges Merkmal für den Erfolg eines Speichelersatzes scheint es zu sein, sowohl auf hydrophilen als auch auf hydrophoben Oberflächen einen Film ausbilden zu können [18,19]. 39 4 Hyaluronsäure Hyaluronsäure ist die Hauptkomponente der Grundsubstanz des Bindegewebes und kommt ubiquitär im menschlichen Körper vor. Sie ist das einfachste Glykosaminoglykan und liegt dissoziiert als Hyaluronat vor. Hyaluronsäure hängt im Gegensatz zu anderen Glykosaminoglykanen nicht an einem Grundgerüst aus Protein. Sie wird von Fibroblasten und anderen spezialisierten Bindegewebszellen synthetisiert [20-23]. Hyaluronsäure ist von besonderer Bedeutung für Struktur und Organisation extrazellulärer Matrix. Im Extrazellulärraum kann sie Gele bilden, da sie aufgrund der negativen Ladung eine Menge osmotisch aktiver Kationen (z.B. Na+) und damit auch Wasser anzieht. Dadurch entsteht ein Wasserpolster, der als Schmiermittel, Stossdämpfer und Stütze dient. Weiters erleichtert das wasserreiche Medium die Diffusion von wasserlöslichen Stoffen und migrierenden Zellen. Hyaluronsäure kann auch eine Art Filterfunktion ausüben, da sie sich untereinander verzahnt und mit Kollagenfibrillen Wechselwirkungen eingeht. Hyaluronsäure entsteht z.B. an der Unterseite von Epithelien. Dort bildet sie zunächst einen zellfreien Raum, in den später entsprechende Zellen einwandern können [20-23]. Hyaluronsäure ist äußerst bedeutend für die Wundheilung. Die Gelenksflüssigkeit und der Glaskörper des Auges bestehen hauptsächlich aus Hyaluronsäure. Etwa die Hälfte der gesamten Hyaluronsäure befindet sich in der Haut, ein weiteres Viertel im Skelett und seinen verbindenden Strukturen, wie Bändern und Gelenken [20-23]. 40 4.1 Chemischer Aufbau und Biosynthese Hyaluronsäure ist ein Glykosaminoglykan und besteht aus sich immer wiederholenden Disaccharideinheiten. Das somit einfachste Glykosaminoglykan setzt sich aus Glukuronsäure und N-Acetyl-Glukosamin zusammen. Diese Glukosederivate unterscheiden sich durch eine Substitution am 2. oder 6. Kohlenstoffatom. Glukuronsäure wird glykosidisch an N-Acetyl-Glukosamin gebunden, welches wiederum an die nächste Glukuronsäure in der polymeren Kette gebunden ist. Eine solche Kette kann aus 250 bis 50.000 Disaccharideinheiten aufgebaut sein [20-23]. Abbildung 20: Disaccharidwiederholungseinheit der Hyaluronsäure. Hyaluronsäure wird nicht wie andere Glukosaminoglykane, am endoplasmatischen Retikulum und/oder am Golgi-Apparat synthetisiert. Sie wird von integralen Membranproteinen, so genannten Hyaluronsäure-Synthetasen, zusammengesetzt. Das entstehende Polymer wird, durch das sich ergebende Längenwachstum, aus der Zelle heraus geschoben. Insulinmangel und Kortikoide hemmen die Synthese von Hyaluronsäure. Der Abbau erfolgt durch die Hyaluronidase [20-23]. 41 4.2 Katabolismus Hyaluronsäure wird lokal degradiert und zu einem großen Teil durch das Lymphsystem abgebaut. Der verbliebene Teil gelangt in den Blutkreislauf und wird durch Endothelzellen der Lebersinusoide und in kleinen Teilen durch Milz und Niere metabolisiert. Eine Sonderstellung nimmt der adulte Gelenksknorpel ein. Er besitzt keine eigene Gefäßversorgung und wird nur über die Synovialflüssigkeit ernährt. So müssen auch Abbauprodukte des Knorpelstoffwechsels über diese entsorgt werden. Von dort gelangen sie über die gefäßreiche Synovialmembran in das Lymph- und Blutgefäßsystem. Die Halbwertszeit von Hyaluronsäure im Serum beträgt 2 – 5 Minuten. Beim gesunden Erwachsenen beträgt die Serumkonzentration zwischen 10 und 100 µg/l [20-23]. Der Gesamtumsatz der Hyaluronsäure im Serum beträgt 10 – 100 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden. Ihr Spiegel hängt von vielen Faktoren ab. So spielen Alter, Volkszugehörigkeit, Geschlecht, Nahrungsaufnahme und körperliche Aktivität eine Rolle. Sind die Werte erhöht, kann es sich um eine gesteigerte Synthese durch Erkrankungen von Gelenken und Haut oder einem Tumorgeschehen handeln. Es ist aber auch möglich, dass der Abbau aufgrund einer Leberschädigung beeinflusst ist [20-23]. Selten ist der Hyaluronsäureumsatz durch erblich bedingte Krankheiten gestört. Beim Werner`s Syndrom (Pangeria) oder der Acrogeria zeichnet sich der gestörte Hyaluronsäurestoffwechsel durch beschleunigtes und damit vorzeitiges Altern der betroffenen Gewebe aus. Die Hyaluronsäurekonzentration im Gewebe ist in diesen Fällen verringert und die in Blut und Harn gleichzeitig erhöht. Bestimmte Tumoren (Mesotheliome, Wilms Tumor) können Hyaluronsäure herstellen oder zumindest Faktoren produzieren, die Zellen dazu anregen. Bei Psoriasis, Sklerose oder unter septischen Bedingungen wurden ebenfalls erhöhte Hyaluronsäurekonzentrationen gemessen [20-23]. 42 4.3 Vorkommen Im menschlichen Körper kommt Hyaluronsäure ubiquitär vor. Im Knorpel, in der Haut und den Bandscheiben liegt Hyaluronsäure in höheren Konzentrationen vor. Sehr hohe Mengen sind im Glaskörper des Auges und in der Synovialflüssigkeit vorhanden. Im Bindegewebe ist die Hyaluronsäure bedeutender Bestandteil der Grundsubstanz. Nägel und Haare sind die einzigen Bereiche des menschlichen Körpers, in denen keine Hyaluronsäure zu finden ist [20-23]. Abbildung 21: Hyaluronsäure im Knorpelaufbau. 43 4.4 Funktionen Funktionen/Eigenschaften der Hyaluronsäure o Schmiermittel o Druckbeständigkeit o Platzhalterfunktion o Biochemische Funktion o Rezeptorinteraktion o Wechselwirkung zwischen Zelle/Zelle und Zelle/Matrix Tabelle 6: Funktionen der Hyaluronsäure. 4.4.1 Schmiermittel Hyaluronsäure hat ausgezeichnete Eigenschaften als Schmiermittel. Im Körper ist sie Hauptbestandteil der Gelenksflüssigkeit und schützt Knorpel und Knochen vor Abnützungen. Ausschlaggebend für ihre Schmierfunktion ist unter anderem ihre Viskosität. Die Viskosität kann sich zudem verändern und anpassen. Bei höheren Scherkräften nehmen die viskösen (zähflüssigen) Struktureigenschaften ab. Das ermöglicht schnelle Bewegungen im Gelenk. Trotz ihrer flüssigen Gestalt ist Hyaluronsäure durch ihren hochmolekularen Aufbau viskös genug, um Stoßkräfte abzufangen und durch ihre gute Haftfähigkeit am Knorpel nicht aus dem Gelenksraum gepresst zu werden [20-23]. Wirken starke Druck- und Stoßkräfte auf ein Gelenk, liegen die Moleküle der Hyaluronsäure in kugeliger Form vor. Sie wirken wie ein Kugellager und setzen dem Druck großen Widerstand entgegen. Bei schnellen Bewegungen, wie z.B. dem Laufen, nimmt die Strukturviskosität ab, und die Reibung wird verringert [20-23]. 44 4.4.2 Druckbeständigkeit Ihre Druckbeständigkeit erzielt die Hyaluronsäure durch die Fähigkeit, viel Wasser zu binden. Dieser Effekt ist auf ihre Osmolarität zurückzuführen. Wasser ist praktisch nicht komprimierbar und hat somit größtes Potential, Kräften entgegen zu wirken. Ein sehr gutes Beispiel dafür sind die Bandscheiben, auf die oft nicht nur das Körpergewicht, sondern weit größere Drücke wirken. Das Bindegewebe erhält seine Widerstandsfähigkeit ebenfalls durch seine hyaluronsäurereiche Struktur [20-23]. 4.4.3 Platzhalterfunktion Hyaluronsäure nimmt eine wichtige Platzhalterfunktion im Gewebe ein, da sie Zwischenzellräume ausfüllt und die Gewebestruktur erhält. Zudem fördert sie die Zellmigration und spielt eine wichtige Rolle bei der Heilung [20-23]. 4.4.4 Biochemische Funktion Hyaluronsäure ist wesentlich an der Herstellung von größeren Molekülen, den Proteoglykanen, beteiligt. Vor allem im hyalinen Knorpel verbindet sie Proteoglykane zu riesigen Aggregaten [20-23]. 4.4.5 Interaktion mit Rezeptoren Hyaluronsäure kann mit bestimmten Rezeptoren der Zelloberfläche interagieren und somit Reaktionen, wie Zellteilung und Migration, auslösen. Generell sind dies positive und notwendige Eigenschaften. Im Fall einer Tumorgenese aber wirkt sich diese Funktion nachteilig für den Organismus aus, da sie das Wachstum fördert [20-23]. 45 4.4.6 Wechselwirkungen An die Zelloberfläche gebunden, ist die Hyaluronsäure an Zell-Zell und Zell-MatrixInteraktionen beteiligt. Sie kann mitbestimmen, an welche Matrix die Zelle sich bindet und welche Wachstumsfaktoren gebunden werden. Durch ihre negative Ladung ist die Hyaluronsäure imstande, mit unterschiedlichsten Molekülen eine Wechselwirkung einzugehen. Sie kann z.B. Calcium, Peptidhormone oder andere extrazelluläre Proteine zu binden [20-23]. 4.5 Herstellung In der Medizin findet Hyaluronsäure seit den achtziger Jahren vielfältige Verwendung. Therapeutisch genützte Hyaluronsäure kommt in verschiedenen Formen vor und unterscheidet sich hinsichtlich ihrer molekularen Beschaffenheit. Die mulekularen Unterschiede wirken sich vor allem auf die Viskosität, Gewebeintegrationsfähigkeit, Biokompatibilität und Resorptionsgeschwindigkeit aus. Hyaluronsäuren unterscheiden sich in Molekülgröße und Quervernetzung [22,23]. In der Medizin verwendet man das Natrium-Salz der Hyaluronsäure (Natriumhyaluronat). Früher hat man für die Herstellung von Hyaluronsäuren zur therapeutischen Nutzung vor allem Geflügel verwendet. Hyaluronsäure wurde aus tierischem Ausgangsmaterial (z.B. Hahnenkämmen) gewonnen. Dies hatte jedoch zur Folge, dass Allergien gegen Hühnereiweiß entwickelt wurden. Heute bedient man sich einer fermentativen Herstellung, um dieses Risiko zu umgehen. Hyaluronsäure wird biotechnologisch aus Streptokokken-Kulturen gewonnen [22,23]. 46 4.6 Einsatz in der Medizin Eines der ersten Einsatzgebiete therapeutischer Anwendung von Hyaluronsäure war die Ophthalmologie. Heute ist die Hyaluronsäure Mittel der Wahl als Tränenersatz bei Patienten, die am „Trockenen Auge“ leiden. Sie wird außerdem eingesetzt, um die Wundheilung zu verbessern. Bei Menschen, aber auch Pferden, dienen hyaluronsäurehältige Injektionen in Gelenksräume der Schmerzlinderung und verbessern die Regeneration abgenützter Gelenke. In der ästhetischen Medizin wird Hyaluronsäure als Gerüststoff verwendet und bei verschiedenen hautstraffenden Behandlungsmethoden zum Auffüllen von Gewebedefiziten eingesetzt. Weiters spielt sie eine große Rolle als Arzneimittelträger und dient als Wundabdeckung [22,23]. 4.6.1 Hyaluronsäure in der Diagnostik Hyaluronsäure ist Hauptbestandteil der Knorpelmatrix und der Synovialflüssigkeit. Bei Vorliegen von Gelenksentzündungen, wie z.B. bei rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis oder entzündeten, traumatisch bedingten Gelenksverletzungen, kommt es zu einer forcierten Hyaluronsäurebildung. Folge davon sind erhöhte synoviale und serologische Hyaluronsäure-Werte, wie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis. Es wurde festgestellt, dass Patienten mit progressivem Verlauf der Entzündung, initial höhere Hyaluronsäure-Werte aufwiesen. So ist es möglich, mit Hilfe dieser Erkenntnisse degenerative Gelenkserkrankungen besser zu diagnostizieren und Krankheitsverläufe bzw. Therapiefortschritte zu verfolgen. Die erhöhten Hyaluronsäurespiegel können sowohl auf entzündungsbedingte forcierte synoviale Hyaluronsäuresynthese als auch auf die fortschreitende Zerstörung des Gelenksknorpels hinweisen. Deshalb sollten, zuzüglich zu den ermittelten Werten, immer weitere Befunde (Klinik, Bildgebung) zur Diagnosesicherung herangezogen werden [22,23]. 47 Die meisten chronischen Lebererkrankungen gehen mit fibrotischen und/oder zirrhotischen Veränderungen des Leberparenchyms einher. Eine verringerte Elimination von Hyaluronsäure ist eine der Folgen davon. Das Fortschreiten fibrotischer Prozesse korreliert mit der Steigerung des serologischen Hyaluronsäure-Wertes. Damit kann man das Progressionsrisiko der Leberfibrose abschätzen und das Ansprechen auf eine Therapie überprüfen. Da die histologischen Befunde mit den Hyaluronsäure-Werten korrelieren, ist es möglich, die Leberbiopsierate zu senken [22,23]. Angiogenese und Metastasierung bei Blasentumoren stehen mit der Synthese von Hyaluronsäure in Zusammenhang. Erhöhte Werte im Harn deuten zudem auf einen Blasentumor, unabhängig vom Grad, hin [22,23]. Bei entzündlichen Veränderungen der Lunge, wie bei der Farmerlunge, Sarkoidose oder dem Adulten Respiratorischen Distress Syndrom, wurden in der broncho-alveolären Lavage-Flüssigkeit erhöhte Hyaluronsäure-Werte gemessen [22,23]. 4.6.2 Behandlung von Gelenksbeschwerden Hyaluronsäure wird in der Behandlung von entzündlichen und abnützungsbedingten Gelenksbeschwerden verwendet. Dabei wird die Hyaluronsäure mittels Injektion in das Gelenk eingebracht. So sollen Entzündungszeichen gemildert, die Regenerationsfähigkeit unterstützt und die Degeneration vermindert werden, indem die Hyaluronsäure das Gelenk schmiert und als Stoßdämpfer fungiert. Die Halbwertszeit der Hyaluronsäure im Gelenk ist abhängig von der molaren Masse und kann stark variieren. Sie beträgt zwischen 17 und 60 Stunden. Ebenfalls unterschiedlich ist die Anzahl der nötigen Injektionen [22-24]. 48 Bei einer intraartikulären Injektionsbehandlung wird das Gelenk direkt punktiert und Hyaluronsäure hineingespritzt. Nach der gegenwärtigen Datenlage kann man davon ausgehen, dass diese Methode Schmerzen lindert und die Beweglichkeit verbessert. Die positiven Effekte halten teils Wochen bis hin zu einem Jahr an. Die Kombination von Physiotherapie und Hyaluronsäurebehandlung scheint die Wirkung zu verbessern. Nach derzeitiger Datenlage gibt es jedoch keine Evidenz dafür, dass die Applikation von Hyaluronsäure einen degenerativen Prozess am betroffenen Gelenk umkehren kann. Das Risiko schwerwiegender Nebeneffekte (z.B. septischer Arthritis) ist bei sachgerechter intraartikulärer Anwendung sehr niedrig [22-24]. Abbildung 22: Zugangswege der intraartikulären Injektion ins Kniegelenk. Abbildung 23: Injektion am Patienten. 49 4.6.3 Behandlungen am Auge Eines der großen und erfolgreichen Anwendungsgebiete der Hyaluronsäure ist die Behandlung des „Trockenen Auges“. Die Hyaluronsäure sorgt aufgrund ihrer viskoelastischen Eigenschaften für einen stabilen langanhaltenden Tränenfilm, der die Sehkraft nicht beeinträchtigt. Auch Reinigungs- und Pflegelösungen für Kontaktlinsen enthalten Hyaluronsäure. Sie sollen das Tragen angenehmer machen und das Auge vor dem Austrocknen schützen. In der Ophthalmochirurgie werden Hyaluronat-Lösungen zum Auffüllen des Glaskörpers, zur Stabilisierung der Vorderkammer und dem Schutz der Endothelzellschicht der Hornhaut während Augenoperationen verwendet [21,25]. Das Trockene Auge Das Trockene Auge (Keratokonjunktivitis sicca) ist eine weltweit verbreitete und im Zunehmen begriffene Benetzungsstörung der Augen. Die Trockenheit der Augen ist die Folge einer verminderten Tränenproduktion und/oder einer veränderten Tränenzusammensetzung. Das Trockene Auge kann mit vielen Allgemeinleiden und bei diversen Augenerkrankungen vorkommen. Darüber hinaus sind mittlerer Weile sehr viele Faktoren (Medikamente, Umwelt, Lebensgewohnheiten usw.) bekannt, die die Entwicklung eines Trockenen Auges fördern. Diese oft multifaktorielle Genese führt dazu, dass das Auge nicht mehr ideal befeuchtet wird [21,25]. Abbildung 24: Beispiele für Trockene Augen und damit zusammenhängende Entzündungen. 50 Symptome des Trockenen Auges: Fremdkörpergefühl, Brennen, Kratzen, Reiben Druckgefühl Schmerzen Augenrötung Schleimabsonderung müde Augen Sehstörungen Lichtempfindlichkeit Lidschwellung Unverträglichkeit von Kontaktlinsen, Kosmetika rasch einsetzende, überschießende Tränenbildung Der Tränenfilm ist komplex aufgebaut und setzt sich aus drei Schichten zusammen. Eine innere Schleimschicht sorgt dafür, dass der Tränenfilm am Auge haftet. Die mittlere wässrige Schichte macht den Hauptanteil der Tränenflüssigkeit aus, sie enthält Antikörper und bestimmte Enzyme. Darüber schwimmt eine Fettschicht, die den Tränenfilm stabilisiert und vor Verdunstung schützt [21,25]. Abbildung 25: Schichten des Tränenfilms. 51 Das Auge ist ständig Umwelteinflüssen ausgesetzt. Der Tränenfilm hat die Funktion, Hornhaut, Bindehaut und Lider vor äußeren Einflüssen zu schützen. Trockene Augen sind vermehrt infektionsanfällig, da die im gesunden Tränenfilm enthaltenen keimtötenden Substanzen nicht ausreichend vorhanden sind. Die Tränenflüssigkeit versorgt die Hornhaut mit Sauerstoff und Nährstoffen. Der Sauerstoff wird direkt über den Tränenfilm aus der Luft bezogen und zur Hornhaut transportiert. Die Hornhaut selbst besitzt keine eigenen Blutgefäße, um uneingeschränkte Sicht zu ermöglichen. Ist dieser Transport gestört muss das Auge die Hornhaut notdürftig über die Blutgefäße der Bindehaut versorgen [21,25]. Ursachen des Trockenen Auges Sjögren Syndrom (Sicca Syndrom) Allgemeinerkrankungen (Diabetes, Schilddrüsenerkrankungen, rheumatische Erkrankungen) Alter Bildschirmarbeit Umweltbelastungen (Feinstaub, Ozon) Medikamente trockene Luft, Klimaanlagen Kontaktlinsen hormonelle Umstellungen (z. B. Testosteronmangel im Alter) Entzündungen am Auge Allergien Augenoperationen (LASIK, Katarakt-OP) Tabelle 7: Ursachen des Trockenen Auges. 52 Medikamente die zum Trockenen Auge führen können: Antihistaminika Anticholinergika Beta-Rezeptor-Blocker Neuroleptika Ergotamin Östrogene Reserpin Thiazid-Diuretika Antidepressiva Androgen-Inhibitoren Kontrazeptiva Tabelle 8: Medikamente mit Nebenwirkung „Trockenes Auge“. Häufigkeit Die Prävalenz des Trockenen Auges nimmt mit dem Alter zu. In der Augenheilkunde ist diese Erkrankung eine der häufigsten. Die Zahl der Neuerkrankungen steigt stetig. Oft sind es viele Faktoren, die die Entstehung beeinflussen und fördern. Umwelteinflüsse wie Luftverschmutzung und Zigarettenrauch scheinen eine große Rolle zu spielen [21,25]. Diagnose Dem Augenarzt ist es möglich, mittels Schirmer-Tests, die Menge an Tränenflüssigkeit zu messen. Dies geschieht mit einem Filterpapier-Streifen, der in den Bindehautsack gehängt wird und das Auge reizt. Nach fünf Minuten wird die Strecke, die die Tränenflüssigkeit am Filterpapier zurückgelegt hat, abgelesen. Um Defekte der Binde- oder Hornhaut zu sehen, färbt man den Tränenfilm mit Fluoreszein und betrachtet die Oberfläche des Auges mit einer Spaltlampe. Die Stabilität des Tränenfilms beurteilt man, indem die Tränenaufreißzeit gemessen wird [21,25]. 53 Abbildung 26: Untersuchung mit der Spaltlampe. Abbildung 27: Tränenfilm mit Fluoreszein angefärbt. 54 Therapie Bei einer vorhandenen Grunderkrankung versucht man, diese und damit auch das Trockene Auge zu behandeln. Meistens ist diese Erkrankung aber multifaktoriell verursacht und somit schwer in den Griff zu bekommen. Wird das Trockene Auge durch eine spezielle Medikation bedingt, kann versucht werden, auf ein äquivalentes Medikament umzusteigen. Doch aufgrund der Indikation und der häufigen Nebenwirkungen einer Ersatzmedikation ist ein Wechsel oft sehr schwer bis nicht möglich [21,25]. Fast immer muss das Trockene Auge symptomatisch behandelt werden. Mittel der Wahl sind künstliche Tränenersatzlösungen, die die Augenoberfläche befeuchten und die Qualität des Tränenfilms verbessern. Künstliche Tränenersatzmittel versuchen, die wässrige Phase des Tränenfilms nach zu stellen. Dafür werden unter anderem Lösungen von Hyaluronsäure, Carboxymethylcellulose oder Hypromellose angeboten. Die Hyaluronsäure hat sich hier bis heute bestens bewährt [21,25]. Abbildung 28: Augentropfen als Tränenersatz-Mittel der Wahl. 55 4.6.4 Hyaluronsäure in der ästhetischen Medizin Hyaluronsäure wird in verschiedensten Formen und Präparaten in der ästhetischen Medizin verwendet. Die Faltenaufspritzung und das Modellieren von Körperstrukturen vieler Arten sind die bevorzugten Einsatzgebiete der Hyaluronsäure. Der Effekt hält je nach Anwendung sechs Monate bis drei Jahre an. Variiert wird bei den Gelpartikel- und Molekülgrößen. Dies führt zu unterschiedlicher Stabilität und verschiedenen Ausprägungen der physikalisch/chemischen Eigenschaften. Seit einigen Jahren sind Hyaluronsäurepräparate in nicht animalischer, stabilisierter Form am Markt erhältlich. Sie zeichnen sich durch eine längere Form erhaltende Stabilität aus und machen es möglich, größere Volumina aufzufüllen [22]. Unter örtlicher Narkose ist es möglich, Depots zur Brustvergrößerung zu setzen. Hierbei wird das Hyaluronsäuregel ambulant zwischen Brustdrüse und Brustmuskel eingespritzt. Nach ca. drei Jahren muss dieses Verfahren mit einer geringeren Dosis wiederholt werden. Mit demselben Verfahren werden Konturen des Gesäßes, der Wade und anderer Körperregionen verbessert. Diese Art der Verabreichung von Hyaluronsäure ist in der Regel sehr gut verträglich [22]. Anwendungsgebiete der Hyaluronsäure in der ästhetischen Medizin Faltenunterspritzung Modellierung der Lippen Brustvergrößerung Aufpolsterung des Gesäßes Formung von Waden Aufspritzung von Narben Tabelle 9: Anwendungsgebiete der Hyaluronsäure. 56 4.6.5 Andere Anwendungsgebiete in der Medizin Hyaluronsäure wird durch seine Fähigkeit, Wasser zu binden, zur Befeuchtung von Schleimhäuten eingesetzt. So enthalten Nasensprays gegen Schnupfen Hyaluronsäure, um die Nasenschleimhäute feucht zu halten. Stabilisierte Hyaluronsäure ermöglicht seit einiger Zeit die Behandlung von Belastungsharninkontinenz. Hier werden Depots der Hyaluronsäure bei örtlicher Betäubung in die Harnröhre injiziert [22]. Auch vesikorenaler Reflux wird immer öfter auf diese Weise behandelt [22]. In der Lebensmittelindustrie verwendet man Hyaluronsäure als Nahrungsmittelergänzung. Die hyaluronsäurehältigen Supplemente sollen vor allem die Gelenksfunktionen verbessern [22]. 57 5 Hyaluronsäure als Speichelersatz Hyaluronsäure besitzt die Fähigkeit, die fünfzig-fache Menge ihres Trockengewichtes in Form von Wasser zu binden. Sie kann einen vollkommen hydratisierten Zustand einnehmen, in dem die Volumenzunahme der Hyaluronsäure einem Faktor 1000 gegenüber dem nicht hydratisierten entspricht. Durch diese Bindungseigenschaften ist die Hyaluronsäure in der Lage, ihre Zähflüssigkeit zu erlangen. Hyaluronsäure besitzt, wie Speichel, die Fähigkeit, Oberflächen gut und andauernd zu benetzen [26]. Der physiologische Speichel trägt wesentlich zum Schutz gegen oft säurehaltige Nahrungsmittel, Toxine und freie Radikale bei, die den Zahn und die Mundschleimhaut angreifen. Speichel und Hyaluronsäure sind sich bezüglich ihrer Pufferfunktion sehr ähnlich. In ihrer physiologischen Funktion stellt Hyaluronsäure einen höchst effizienten Puffer dar, der bei der Wasserregulation und Verteilung der Plasmaproteine zur Einstellung einer Homöostase führt. Hyaluronsäure hat wie Speichel die Fähigkeit, Toxine und freie Radikale zu neutralisieren [26]. Von außen applizierte Hyaluronsäure hat einen entzündungshemmenden und antiödematösen Effekt. Die Abwehr von freien Radikalen, Aktivierung und Unterstützung verschiedener Abwehrmechanismen erschweren die Passage von Viren und Bakterien [26]. Hyaluronsäuren haben aufgrund ihres hohen Molekulargewichts einen bakteriostatischen Effekt auf im Mund vorkommende Bakterienstämme von Actinobacillus actinomycetemcomitans und Porphyromonas gingivalis. Letzterer ist typischer Erreger von gingivalen und parodontalen pathologischen Prozessen [26]. Bakterielle Endotoxine führen zur vermehrten Ausbildung spezieller CD 44 Rezeptoren. Über diese CD 44 Rezeptoren bindet Hyaluronsäure an Fibroblasten, T- und B-Lymphozyten und aktiviert diese. Verschiedene Zelltypen (Fibroblasten, Mesothelzellen) besitzen die Fähigkeit, sich mit einer Hülle aus Hyaluronsäure zu umgeben, um sich deren schützender Funktion gegenüber Viren und Bakterien zu bedienen [26]. 58 Hyaluronsäure spielt eine wesentliche Rolle in der Entzündungskontrolle, der Wundheilung und der Zellproliferation. Der geweberegenerative und heilungsfördernde Effekt der Hyaluronsäure basiert auf der Beteiligung an verschiedensten Zellfunktionen, wie Zellaktivierung, Zellproliferation oder Zellmigration. Hyaluronsäure beeinflusst die Zellwanderung nachweislich positiv. Während Entzündungen besitzt Hyaluronsäure die Fähigkeit, Makrophagen und Granulozyten anzuregen, in das beschädigte Gebiet einzuwandern. Hyaluronsäure beschleunigt nachweislich die Wundheilung und verkürzt somit auch die Narbenbildung [26]. Speichel und Hyaluronsäure sind sich in ihren Funktionen und Fähigkeiten sehr ähnlich. Dies macht die Hyaluronsäure zu einem idealen Ersatz des Speichels. Für Patienten, die an Mundtrockenheit leiden, ist nicht nur die Befeuchtung der Mundhöhle, sondern auch die Schutzfunktion der Schleimhaut äußerst wichtig. Die Hyaluronsäure imitiert die Speichelfunktionen auch ohne Zusätze schon sehr gut [26]. 59 6 Diskussion Hyaluronsäure kommt im menschlichen Körper ubiquitär vor. Sie erfüllt eine Reihe von Aufgaben und unterstützt Abwehrmechanismen, Zellfunktionen und Zellinteraktionen. Hyaluronsäure spielt als essentieller Teil der Grundsubstanz eine wesentliche Rolle in der Strukturgebung des Körpers. Durch die Fähigkeit, Wasser in großer Menge an sich zu binden und dadurch eine mehr oder minder ausgeprägte Viskosität zu erlangen wurde die Hyaluronsäure in der Medizin als Schmiermittel entdeckt. Bei der Behandlung von Gelenksbeschwerden wird Hyaluronsäure oft appliziert, um die Gleitfähigkeit im Gelenk wieder herzustellen. Hyaluronsäure wird äußerst erfolgreich bei Patienten, die am Trockenen Auge leiden, eingesetzt. Mehr denn je sind Hyaluronsäurepräparate die Mittel der Wahl, um das Auge zu benetzen. Die Fähigkeit, Oberflächen zu benetzen und feucht zu halten, macht die Hyaluronsäure zu einem idealen Ersatz des Speichels. Außerdem nimmt sie Abwehr fördernde Funktionen ein, die es verschiedensten Erregern erschweren, in den Körper einzudringen. Mund und Rachen stellen durch ihren ständigen Kontakt mit der Außenwelt ideale Eintrittspforten für Erreger dar. Zähne, Zahnfleisch und Mundschleimhaut sind diesen Attacken massiv ausgesetzt, umso wichtiger ist eine effiziente Schutzschicht. Hyaluronsäure kann die Funktionen des physiologischen Speichels gut nachstellen und würde sich ausgezeichnet als Speichelersatz anbieten. 6.1 Darreichung als Speichelersatz Jedoch welche Form der Darreichung von Hyaluronsäure bei XerostomiePatienten ist denkbar? Hyaluronsäure benötigt Flüssigkeit, um ihre viskösen Eigenschaften ausprägen zu können. Bei Patienten, die an Mundtrockenheit leiden, ist jedoch genau dieser Mangel an Flüssigkeit bzw. Speichel das Problem. 60 Ist die Einschränkung der Speichelproduktion so stark, dass nur mehr sehr wenig Speichelflüssigkeit produziert wird, wäre einen Darreichung von Hyaluronsäure im festen Zustand (Tablette, Bonbon….) kontraproduktiv. Die Hyaluronsäure würde, sofern noch Speichel vorhanden ist, diesen zur Gänze binden, ohne einen dem Speichel ähnlichen Viskositätszustand zu erreichen. Hier wäre es zu empfehlen, die Hyaluronsäure bereits gelöst zu verabreichen. Hyaluronsäure könnte zum Beispiel als Flüssigkeit in einem Beutel konsumiert werden, ähnlich einer Astronautennahrung. Wenn noch mäßige Mengen an Speichel produziert werden, ist eine Verabreichung in Form von Tabletten, Pastillen oder Bonbons zu erwägen. Da heute Hyaluronsäure nicht mehr aus tierischen Produkten gewonnen wird, besteht keine Gefahr mehr, eine Allergie gegen tierisches Eiweiß zu entwickeln. Hyaluronsäure angereichert mit physiologischer Kochsalzlösung ist beinahe geschmacklos, und es wäre leicht zu bewerkstelligen, die Lösung mit Geschmacksstoffen aus der Nahrungsmittelindustrie anzureichern. Somit ließe sich das Leiden, der Xerostomie, um einiges lindern. Es ist zu erwarten, dass aufgrund der vielen Ähnlichkeiten von physiologischem Speichel und gelöster Hyaluronsäure der therapeutische Effekt ein äußerst positiver wäre. Sowohl für das subjektive Empfinden als auch die objektiv beurteilte Mundgesundheit sollte Hyaluronsäure als Speichelersatz einen erheblichen Nutzen zu Tage fördern. Dennoch ist nicht zu vergessen, dass es sich hier um eine rein symptomatische Therapie der Mundtrockenheit handelt. 61 7 Literaturverzeichnis 1. Horn F, Moc I, Schneider N, Grillhösel Ch, Berghold S, Lindenmeier G. Biochemie des Menschen. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 3. Auflage; 2005. 2. Wikipedia: Speichel. Bezogen am 27.11.2010 unter URL: http://de.wikipedia.org/wiki/Speichel. 3. M. Hartmann, M. A. Pabst, R. Schmied, H.-C. Caluba, G. Dohr. Zytologie, Histologie und Mikroskopische Anatomie. Graz: Facultas Verlags- und Buchhandels AG, 2. korrigierte Auflage; 2003. 4. M. Hülsmann. Der Speichel. Georg-August-Universität Göttingen, Abteilung für Zahnerhaltung, präventive Zahnheilkunde und Parodontologie. Bezogen am 29.11.2010 unter URL: http://www.konsparo.med.unigoettingen.de/Download/Der Speichel 2006.pdf. 5. 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