Wertigkeit der Endosonographie für die Diagnostik von

Aus der Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Hepatologie am
Abdominalzentrum der Universität zu Köln
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. T. Goeser
Wertigkeit der Endosonographie für die Diagnostik von
Pankreasraumforderungen
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen Medizinichen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Ruth E. Hackenberg
aus Köln
Promoviert am: 07. Januar 2009
Gedruckt mit Genehmigung der
Medizinischen Fakultät der Universität zu Köln, 2009
Dekan:
Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatter:
Privatdozent Dr. med. U. Töx
2. Berichterstatter:
Universitätsprofessor Dr. med. H. P. Dienes
Erklärung:
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne
Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus fremden Quellen
direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.
Bei der Auswahl und der Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des
Manuskriptes habe ich keine Unterstützungsleistungen erhalten.
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt.
Insbesondere habe ich nicht die Hilfe eines Promotionsberaters in Anspruch genommen.
Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen für Arbeiten
erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
Die Arbeit wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher oder ähnlicher
Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und ist auch noch nicht veröffentlicht.
Köln, 28. Juli 2008
Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten sind nach entsprechender Anleitung von
Privatdozent Dr. med. U. Töx von mir selbst erhoben und ausgewertet worden. Die
endosonographischen Untersuchungen wurden von Privatdozent Dr. med. U. Töx und
Professor Dr. H.-M. Steffen durchgeführt.
Beratung zur statistischen Auswertung der Daten erhielt ich von
Professor Dr. phil. G. Wassmer, Institut für Medizinische Statistik, Informatik und
Epidemiologie der Universität zu Köln (Direktor: Prof. Dr. W. Lehmacher)
Ich danke Herrn Privatdozent Dr. med. U. Töx für die Überlassung des Themas der
vorliegenden Arbeit und die großzügige, immer freundliche und verbindliche Unterstützung
während ihrer Durchführung.
Weiteren Dank schulde ich Prof. Dr. phil. G. Wassmer für die Beratung zur statistischen
Auswertung der Daten.
Meinen Eltern Elisabeth und Herwig
und
Florian
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ............................................................................................................. .1
1.1 Das Pankreas .................................................................................................. .1
1.2 Das Pankreaskarzinom ................................................................................... .2
1.2.1 Epidemiologie .......................................................................................... .2
1.2.2 Pathologie ................................................................................................ .4
1.2.3 Klinik ....................................................................................................... .4
1.2.4 Diagnostik ................................................................................................ .5
1.2.4.1 Bildgebung ........................................................................................ .5
1.2.4.2 Ca 19-9 .............................................................................................. .7
1.2.5 Therapie ................................................................................................... .7
1.2.5.1 Kurative Therapieansätze .................................................................. .7
1.2.5.2 Palliative Therapieansätze ................................................................. .9
1.2.6 Risikofaktoren / Prävention ..................................................................... .9
1.3 Neuroendokrine Tumoren .............................................................................. 12
1.3.1 Insulinom ................................................................................................. 13
1.3.2 Gastrinom ................................................................................................ 13
1.3.3 Karzinoid ................................................................................................. 13
1.3.4 Therapie der neuroendokrinen Tumoren ................................................. 14
1.3.5 Lokalisationsdiagnostik ........................................................................... 14
1.4 Methode der Endsonographie ........................................................................ 15
1.4.1 Echoendoskope ........................................................................................ 15
1.4.2 Der Untersuchungsgang ........................................................................... 16
1.4.3 Risiken der Endsonographie .................................................................... 17
1.4.4 Stellenwert der Endosonographie ............................................................ 18
1.5
Aufgabenstellung ............................................................................................. 19
2 Methodik............................................................................................................... 20
2.1 Auswahl der Patienten ................................................................................... 20
2.2 Erhebung der Befunde ................................................................................... 20
2.3 Der Auswertungsbogen .................................................................................. 21
2.4 Statistische Methoden .................................................................................... 22
3 Ergebnisse ............................................................................................................ 27
3.1 Das Pankreaskarzinom ................................................................................... 27
3.1.1 Das Patientenkollektiv ............................................................................. 27
3.1.2 Endosonographische Merkmale der Pankreaskarzinome ........................ 29
3.1.3 Wertigkeit der endosonographisch gestellten Diagnose „Pankreaskarzinom“ .. 30
3.1.4 Der Summenscore .................................................................................... 31
3.2 Neuroendokrine Tumoren .............................................................................. 36
3.2.1 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren .................................................36
3.2.2 Endosonographische Merkmale der neuroendokrinen Tumoren ............. 37
3.2.3 Wertigkeit der endosonographisch gestellten Diagnose „neuroendokriner Tumor“ .38
4 Diskussion ............................................................................................................ 39
5 Zusammenfassung ................................................................................................46
6
Literaturverzeichnis ............................................................................................ 48
7 Erklärung zur Vorabveröffentlichung.................................................................. .54
8
Anhang ................................................................................................................ 55
8.1 Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen .................................................. 55
8.2 Endosonographie-Bilder ................................................................................ 56
1
1
1.1
Einleitung
Das Pankreas
Die Bauchspeicheldrüse ist ein retroperitoneales Organ, 13-18cm lang und ca. 90g schwer, sie
liegt keilförmig quer im Oberbauch und produziert Verdauungsenzyme und Hormone. Das
Pankreas liegt auf Höhe des ersten Lendenwirbelkörpers zwischen Magen und den großen
retroperitonealen Gefäßen (Aorta und V. cava inferior) und reicht vom C-förmigen Bogen des
Duodenum bis zum Milzhilus. Der größte Teil des Pankreas, das Caput, liegt rechts der
Wirbelsäule in enger Beziehung zum Duodenum, der Corpus überquert die Wirbelsäule und
läuft in der Cauda bis zur Milz.
Die Bauchspeicheldrüse besteht embryologisch aus zwei Anlagen, die im Verlauf der
Ontogenese zu einem Organ zusammenwachsen; dieses übernimmt dann sowohl exokrine als
auch endokrine Funktionen: Die exokrinen Drüsenanteile produzieren pro Tag etwa einen
Liter Bauchspeichel, der die inaktiven Vorstufen eiweiß-, fett- und kohlenhydratspaltender
Enzyme enthält, die nach Aktivierung durch den Zusammenfluss mit Galle zum Aufschließen
des Nahrungsbreis in den Dünndarm gelangen. Die Verdauungssäfte werden in einem
Gangsystem gesammelt, das weit verzweigt beginnt und dessen kleine Gänge im Verlauf
durch das Organ zum immer größeren konfluieren, die schließlich in der Mitte des Pankreas
zum Ductus pancreaticus (Wirsungianus) zusammenfließen. Dieser konfluiert wiederum im
oder kurz hinter dem Caput mit dem Ductus choledochus. Nach einer kurzen gemeinsamen
Endstrecke mündet der Ausführungsgang auf der Papilla duodeni major (Vateri) ins
Duodenum.
In den endokrinen Anteilen produzieren die Langerhans’schen Inselzellen Insulin, Glukagon,
Somatostatin und pankreatisches Polypeptid und steuern damit den Glucosestoffwechsel,
Magen-Darm-Motilität und Sekretion von Magensaft. Die endokrinen Hormone gelangen mit
dem venösen Abstrom in den Blutkreislauf.
Betrachtet man die enge topographische Beziehung des Organs zu den großen Gefäßen des
Oberbauchs (Aorta, Vena cava, Vena porta, die hinter dem Pankreaskopf aus Vena lienalis
und Vena mesenterica superior konfluiert) sowie zu dem Gangsystem, dass ab dem Zeitpunkt
des Zusammenflusses mit der Galle ein für das eigene Gewebe hochtoxisches Enzymsekret
2
führt, wird klar, warum Pankreaserkrankungen so folgenschwer verlaufen können: Arrosion
der großen Gefäße durch Tumoren oder Pankreasenzyme führen zu schwersten Blutungen;
durch ein frühzeitiges Einwachsen von Karzinomen kommt es zur raschen hämatogenen
Metastasierung; Stau in Gallenwegen und Ikterus treten bei Raumforderungen im
Pankreaskopf auf.
Abbildung 1 · Topographische Beziehungen des Pankreas (29a)
1.2
1.2.1
Das Pankreaskarzinom
Epidemiologie
Bösartige Neubildungen ausgehend von Geweben des Pankreas, die Pankreaskarzinome,
machen etwa drei Prozent aller Krebserkrankungen in Deutschland aus und sind für 6.1% der
Krebstodesfälle verantwortlich. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen wird auf 12800
(etwa gleichviele Männer und Frauen) geschätzt. In der Statistik der malignen Tumoren
nimmt das Pankreaskarzinom bei Frauen den neunten und bei Männern den siebten Platz ein.
(1; 2)
3
Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Karzinome des Pankreas höher als für
Krebserkrankungen insgesamt. Nach dem 45. Lebensjahr steigt die Inzidenz stark an und
gipfelt in der 7./8. Dekade. (30) Männer erkranken im Mittel mit 68, Frauen mit 76 Jahren.
Neuerkrankungsrate und Sterblichkeit sind bei den Männern seit Ende der 80er Jahre
weitgehend konstant geblieben. Bei Frauen steigen im gleichen Verlauf Inzidenz wie
Mortalität leicht an: In den Jahren 2001/02 erkrankten unter den Männern 12.5/100.000, unter
den Frauen 8.8/100000 neu. (2) Im Jahr 2000 war das Pankreaskarzinom die Ursache für
sechs Prozent aller Krebstodesfälle in Deutschland. (1)
Pankreaskarzinome sind Erkrankungen mit sehr schlechter Prognose: Frühsymptome sind
selten und uncharakteristisch, so dass in den meisten Fällen der Tumor erst in einem
fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, wenn eine kurative Resektion des Tumors nicht
mehr möglich ist. Die Überlebensrate liegt nach einem Jahr bei 75%, nach fünf Jahren jedoch
nur noch bei vier Prozent; das Pankreaskarzinom hat damit die geringste Überlebensrate aller
malignen Erkrankungen. (1; 36)
Die beste Prognose haben Patienten mit einem T1N0M0-Karzinom des Pankreaskopfes und
erfolgreicher Operation; in dieser Gruppe liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei 30%. (27;
51) Diese Zahlen verdeutlichen die Dringlichkeit der Früherkennung des Pankreaskarzinoms.
Patienten, die diese Krankheitskonstellation aufweisen, profitieren enorm von einer zeitnahen
Operation.
Tabelle 1 · TNM-Klassifikation und Überleben beim Pankreaskarzinom (43)
Medianes Überleben
TNMKlassifikation
T1
N0
UICC Stadium
2-JahresÜberlebensrate [%]
5-Jahres-Überlebensrate
[%]
M0
Stadium IA
resektable
Stadien, alle:
33%
14%
lokal
fortgeschrittenes
Stadium
15%
metastasiertes
Stadium
4%
3%
T2
N0
M0
Stadium IB
T3
N0
M0
Stadium IIA
T1-3
N1
M0
Stadium IIB
T4
N0-1
M0
Stadium III
T1-4
N1
M1
Stadium IV
0%
TNM-Klassifikation (43)
TIS ·Tumor in situ
T1 · Tumor begrenzt auf Pankreas, Ausdehnung ≤ 2cm
T2 · Tumor begrenzt auf Pankreas, Ausdehnung > 2cm
T3 · Tumorausbreitung über die Grenzen des Pankreas, nicht in Truncus coeliacus oder in Arteria mesenterica inferior
T4 · Tumorausbreitung in Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior s
N0 · keine Metastasen in regionären Lymphknoten
N1 · Metastasen in regionären Lymphknoten
M0 · keine Fernmetastasen
M1 · Fernmetastasen
4
1.2.2
Pathologie
In mehr als 95% der Fälle, in denen ein Pankreaskarzinom vorliegt, handelt es sich um
Adenokarzimome, die durch maligne Entartung von Gangepithelien im exokrinen Anteil des
Pankreas entstehen (duktale Karzinome). Man findet sie am häufigsten im Pankreaskopf (6070%). Seltenere Tumoren des Pankreas sind Azinuszellkarzinome, die von den Drüsenazini
(den sekretproduzierenden Parenchymzellen) ausgehen und häufiger im Pankreasschwanz
lokalisiert sind, und die ebenfalls duktalen, zystischen Karzinome (67). Noch seltener sind
endokrine Tumoren, die sich aus Zellen der Langerhans-Inseln ableiten und grundsätzlich
jedes Hormon des diffusen endokrinen Systems bilden können (siehe Abschnitt 1.3,
„neuroendokrine Tumoren“) (1; 67).
Malignome im Pankreaskopf führen, im Gegensatz zu solchen im Pankreasschwanz, oft zu
Obstruktionen des distalen Gallengangs und des Pankreasganges. Dies hat zur Folge, dass die
betroffenen Patienten an Ikterus und chronisch obstruktiver Pankreatitis leiden und in der
Klinik früher auffallen (6). Pathologische Veränderungen des Pankreasparenchyms zeigen
sich in Gangdilatationen und fibröser Atrophie. Die extrapankreatische Invasion der
Karzinome betrifft vor allem das Duodenum und die Arteria lienalis, aber auch das
retroperitoneale
Gewebe
(26).
Beide
Karzinome
metastasieren
sehr
früh;
die
Metastasierungstendenz steht in keinem Bezug zur Größe des Primärtumors. In erster Linie
erfolgt die Metastasierung zunächst in die regionären Lymphknoten (aus dem Kopf vor allem
in pankreatikoduodenale und hepatische, aus dem Korpus und Schwanz in peripankreatische
und coeliakische Lymphknotengruppen), hämatogene Metastasen findet man später vor allem
in Lunge, Leber und Peritoneum (26).
1.2.3
Klinik
Symptome treten bei Erkrankung an einem Pankreaskarzinom im Verlauf eher spät auf und
sind dann anfänglich meist vage und unspezifisch: Appetitverlust, uncharakteristische
Oberbauchbeschwerden oder –schmerzen, Übelkeit und Gewichtsverlust (32). Daraus ergibt
sich der oft späte Zeitpunkt der Diagnosestellung und die schlechte Prognose der Erkrankung:
Zum Diagnosezeitpunkt weisen nur noch 20% der Patienten einen kurativ operablen Befund
auf (81).
5
Ikterus ist oft das klinische Zeichen, welches die Patienten zum Hausarzt führt. Er kann beim
Pankreaskopfkarzinom noch ein Frühsymptom sein. Wesentlich seltener zeigt sich das
Courvoisier’-Zeichen, d. h. die schmerzlos palpable Gallenblase bei Obstruktion des
Gallenganges durch den Tumor (32). Patienten mit einem Verschluss des Pankreasganges
können eine exokrine Insuffizienz entwickeln, die sich durch Malabsorption und Steatorrhoe
zeigt. Auch ein neu aufgetretener Diabetes mellitus oder eine pathologische Glukosetoleranz
können ein Pankreaskarzinom ankündigen; der zugrunde liegende Pathomechanismus ist noch
nicht vollständig geklärt, eine Amyloid-Überproduktion des Tumors und daraus resultierende
Ablagerungen im Parenchym können ein Grund sein (26).
1.2.4
1.2.4.1
Diagnostik
Bildgebung
Die Diagnostik von Raumforderungen des Pankreas stellt den Untersucher vor schwere
Aufgaben, die Differenzierung von benignen und malignen Befunden ist anspruchsvoll und
essentiell: Während benigne Raumforderungen häufig Residuen abgelaufener Pankreatitiden
sind und nur geringe klinische Signifikanz haben, sind die malignen Tumoren hochletal und
müssen schnellstmöglich einer weitergehenden Behandlung zugeführt werden.
Bildgebende Methoden, die in Diagnostik und Staging eingesetzt werden, sind:
Konventioneller Ultraschall, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und die
Endosonographie. Keine einzelne Untersuchungstechnik hat bis jetzt den Status erreicht
alleine ausreichend zur Diagnostik und zum Staging des Pankreaskarzinoms zu sein, die
Untersucher kombinieren die verschiedenen Methoden.
Die Aussagekraft des transabdominellen Ultraschalls ist oft durch Darmgasüberlagerungen
und die retroperitoneale Lage des Pankreas eingeschränkt. Da der Ultraschall aber überall
verfügbar und schnell und einfach durchzuführen ist, ist es in der Regel die erste bildgebende
Untersuchung. Von einem erfahrenen Untersucher lassen sich Verdachtsdiagnosen erhärten
sobald der Tumor eine gewisse Größe (1 - 2 cm) überschritten hat (77). Die Spezifität und
Sensitivität liegen jedoch nur bei 40% bzw. 67% (70).
6
Die Computertomographie bietet den Vorteil einer standardisierten und reproduzierbaren
Bildgebung. Sie ist nicht so anfällig für Störungen (z.B. Luftüberlagerungen) und kann auch
die Pankreasschwanzregion darstellen. Hinzu kommt, dass auch Aussagen über das N- und
möglicherweise das M-Stadium möglich sind. Aufgrund der breiten Verfügbarkeit ist die
helikale Computertomographie nach dem transabdominellen Ultraschall oft die nächste
gewählte diagnostische Methode. Verschiedene Studien zeigen jedoch eine Unterlegenheit der
Computertomographie gegenüber der Endosonographie bei der Diagnoserate, Sensitivität und
Spezifität:
· Rösch et al. zeigen 1991 eine Sensitivität von 99% und Spezifität von 100% für die
Endosonographie, für die Computertomographie nur eine Sensitivität von 77% und eine
Spezifität von 53% (P < 0,05), diese Zahlen gelten vor allem auch für kleine Tumoren
(Durchmesser < 3cm). (70)
· Mertz et al. zeigten in der einzigen prospektiven Studie zum Vergleich von Endosonographie, Positronenemissionstomographie und Computertomographie eine Sensitivität
von nur 53% für die Computertomographie, im Vergleich dazu für die Endosonographie
eine Sensitivität von 93% (P < 0,05). (52)
· Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch DeWitt et al. 2004: Die MultidetectorComputertomographie wird mit einer Sensitivität 86%, die Endosonographie mit einer von
98% beschrieben (P = 0,01). (21)
Nur sehr wenige Arbeitsgruppen haben Magnetresonanztomographie und Endosonographie in
Hinblick auf die Diagnosestellung eines Pankreaskarzinoms untersucht: Von diesen wenigen
Studien sind einige schon aus dem Anfang der 90er Jahre (56), so dass sie heute nicht mehr
bewertet werden können, da die Technik rasant fortgeschritten ist.
In einer neueren Studie wurde retrospektiv die Vorgehensweise in der Universitätsklinik
Brüssel ausgewertet: Dort durchlaufen Patienten mit Verdacht auf ein Pankreaskarzinom
präoperativ Endosonographie, Magnetresonanztomographie, Positronenemissionstomographie
und Laparaskopie. Für die Erkennung von Tumoren < 25mm zeigte sich die Endosonographie
als sensitiver als die Magnetresonanztomographie (Sensitivität 100 bzw. 50%), bei Tumoren
> 25mm waren beide Untersuchungsmethoden in etwa gleich (Sensitivität 97% und 100%).
(12)
7
1.2.4.2
Ca 19-9
Das Carbohydrat Antigen (Ca19-9), ein Glykoprotein (Neuraminsäurederivat des Lewis-aBlutgruppenantigens) ist momentan der am weitesten verbreitete Tumormarker für das
Pankreaskarzinom. Für die Diagnose bei Verdacht auf ein Pankreasmalignom ist es jedoch
nur bedingt hilfreich: 10-15% der Patienten sezernieren es nicht (Lewis AG Status) und bei
asymptomatischen oder kleinen Karzinomen bewegt es sich häufig innerhalb der
Normwertgrenzen; andererseits kann man bei benignen Erkrankungen wie Cholestase,
Cholangitis oder chronischer Pankreatitis Anstiege beobachten. Ca 19-9 eignet sich gut als
Surrogatmarker für die Tumorprogression bei Patienten, die operiert oder mit einer
Chemotherapie behandelt wurden (10). Lygidakis et al. konnten eine Sensitivität und
Spezifität von je 85% zeigen (49).
Ein neuere und genauere Methode ist die Bestimmung des angepassten Ca 19-9: Cholestase
kann die Ca19-9-Level fälschlich erhöhen. Um das angepasste Ca19-9 zu erhalten, teilt man
das gemessene Ca19-9 durch die Bilirubin-Werte in mg/dl; ist dieser Wert ≥ 50mg/dl ist dies
ein signifikanter Hinweis für ein erneutes Auftreten des Karzinoms nach einer operativen
Entfernung (40).
1.2.5
Therapie
Wie schon beschrieben ist das Pankreaskarzinom eine Erkrankung mit sehr schlechter
Prognose. Dies ist zum einen durch das schnelle Voranschreiten und die frühe Metastasierung
begründet, zum anderen durch die unspezifische Frühsymptomatik und die damit verbundene
Verzögerung in der Diagnosestellung. Der wichtigste Faktor für den möglichen Erfolg der
Therapie ist also der Moment der Diagnose, allerdings wird diese in vielen Fällen erst zu
einem zu späten Zeitpunkt, zu dem schon eine (Mikro)Metastasierung vorliegt, gestellt. (83)
1.2.5.1
Kurative Therapieansätze
Die komplette chirurgische Entfernung des Malignoms mit tumorfreien Resektionsrändern
(R0) ist ein unabhängiger Prädiktor für postoperatives Überleben und ist die einzig potentiell
8
kurative Therapie für das Pankreaskarzinom (21; 76). Die Fünf-Jahres-Überlebensrate für
Patienten, bei denen eine R0-Resektion durchgeführt wurde liegt zwischen 20% und 40%.
Sobald man in diese Statistik auch die Patienten einschließt, bei denen die Resektionsränder
nicht tumorfrei waren, sinken diese Zahlen enorm. Sieht man diese entmutigenden Zahlen,
darf man nicht vergessen, dass das mediane Überleben von Patienten mit lokal
fortgeschrittener Erkrankung nur vier bis acht Monate und das von Patienten mit
metastasiertem Karzinom nur bei drei bis fünf Monaten liegt (74; 85).
Eine adjuvante Chemotherapie ist für Patienten indiziert, bei denen trotz kurativ intendierter
Pankreasresektion (R0 oder R1 = mikroskopisch beziehungsweise makroskopisch tumorfreie
Resektionsränder)
das
Vorhandensein
von
Mikrometastasen
unterstellt
wird
(1).
Empfehlungen zur adjuvanten Therapie werden von einer aktuellen Konsensuskonferenz
angesichts der limitierten Datenlage nur wenige ausgesprochen. Als Substanzen kommen
Gemcitabin oder Fluorouracil/Folinsäure in Betracht (1). Gemcitabin und Fluorouracil sind
Antimetabolite (für Cytidin beziehungsweise Uracil), Folinsäure bindet an und hemmt somit
die Thymidilat-Synthetase, dadurch die Replikation der DNA und wirkt synergistisch zur
Folinsäure (42). Die größte kontrollierte, randomisierte Studie liegt für Gemcitabin vor (60);
für die Fluorouracil/Folinsäure-Protokolle gibt es zur Zeit noch keine gesicherten Daten. In
der Praxis wird in Anlehnung an Studienprotokolle mit der adjuvanten Chemotherapie in den
ersten sechs Wochen nach der Operation begonnen, die Dauer beträgt circa sechs Monate (1).
Eine Phase III-Studie zur adjuvanten kombinierten
Radio-Chemotherapie wird von der
„Radiation Therapy Oncology Group“ (RTOG 97-04) gerade abgeschlossen, die Daten liegen
noch nicht vor. Bei Patienten, bei denen der Tumor makroskopisch völlig entfernt werden
konnte, bei denen aber histologisch die Resektionsränder nicht frei waren (R1-Resektion),
bringt es möglicherweise Vorteile, eine additive Therapie mit Gemcitabin durchzuführen (60).
Für eine neoadjuvante Therapie (Radiotherapie, Chemotherapie oder kombinierte RadioChemotherapie) zur Verkleinerung der Tumormasse vor Operation liegen derzeit noch wenig
gesicherten
Daten
vor
(1).
Eine
Untersuchung
aus
Bordeaux
zeigt
für
die
Radiochemotherapie im neoadjuvanten Ansatz Erfolg: 10% der Patienten mit lokal
fortgeschrittenen Befunden profitierten vom Downstaging, es wurde sekundäre Resektabilität
erreicht (71).
9
1.2.5.2
Palliative Therapieansätze
Bedauerlicherweise ist schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei vier von fünf Patienten
der Primärtumor nicht mehr vollständig resektabel (48) oder es liegen Metastasen vor, dass
heißt ungefähr 80% der Patienten profitieren nicht von einer Operation und sollten einer
anderen Therapie zugeführt werden. In einer Studie von 1997 folgern Burris et al., dass
Patienten mit inoperablem Befund einer palliativen Chemotherapie zugeführt werden sollten:
Sie verlängert das Überleben und verbessert die Lebensqualität der Patienten (14).
Dies trifft nicht nur für Patienten mit metastasierten Karzinomen zu, sondern auch für solche,
die für eine Resektion mit kurativem Ansatz lokal zu weit fortgeschritten sind (31). Die
Tumordifferenzierung oder laborchemische Parameter sollten keinen Einfluss auf die
Indikationsstellung einer palliativen Chemotherapie haben; einzig bei Patienten im schlechten
Allgemeinzustand ist der Nutzen der Chemotherapie zu hinterfragen (33). Die Substanz der
Wahl für die palliative Chemotherapie ist Gemcitabin (7; 31), für Fluorouracil liegen nur
Daten aus Phase II-Studien vor, die uneinheitliche Ergebnisse zeigen (24; 79).
Eine Strahlentherapie ist indiziert, wenn ein Patient unter symptomatischen Metastasen leidet
(1), der Stellenwert der kombinierten Radio-Chemotherapie ist unklar: In älteren Studien zeigt
sie sich allenfalls der alleinigen Chemotherapie gering überlegen, in einer aktuellen Studie
sogar unterlegen (1; 18). Wird eine kombinierte Radio-Chemotherapie durchgeführt, zeigt
sich Fluorouracil als der Radiosensitizer mit einem geringen Nebenwirkungsprofil. (28)
In diesem Zusammenhang wird klar, wie wichtig nicht nur eine frühe Diagnose, sondern auch
ein akkurates Tumorstaging zur Einschätzung der Resektabilität ist: Ein akkurates Staging
vermeidet nicht nur unnötige Operationen sondern auch - und für die Patienten noch wichtiger
- Fehlklassifikationen operabler Tumoren als nicht operabel. Dies würde dem Patienten die
einzige Möglichkeit auf Heilung nehmen: Die Resektion.
1.2.6
Risikofaktoren / Prävention
Die Ätiologie des Pankreaskarzinomes ist nach wie vor unbekannt, es konnten aber
verschiedene Risiken bestimmt werden, die mit der Entwicklung eines Pankreaskarzinoms in
10
Verbindung gebracht werden: Alkohol- und Nikotinabusus, erhöhter Konsum von tierischen
Fetten und chronische Pankreatitis.
Der am besten untersuchte Risikofaktor ist das Zigarettenrauchen. Es wurde nachgewiesen,
dass das Risiko von Rauchern im Vergleich zu Menschen, die niemals geraucht haben, auf
das Doppelte erhöht ist und es einen dosisabhängigen Anstieg in Bezug auf die Anzahl der
Pack-Years und die Anzahl der insgesamt konsumierten Zigaretten gibt. Das Risiko von
Männern, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken, ist aufgrund des immer noch
unterschiedlichen Rauchverhaltens höher (49).
Selbst für passives Rauchen wurde eine
Erhöhung des Risikos festgestellt (80).
Die Rolle der Ernährung für die Entstehung der Pankreaskarzinome lässt sich anhand von
aktuellen Veröffentlichungen nicht ohne weiteres klären: Ghadirian et al. beschreiben in
ihrem Überblick über die Epidemiologie des Pankreaskarzinoms eine positive Assoziation
zwischen einer erhöhten Aufnahme von Fett, Fleisch, und Salz und eine negative Korrelation
bei vermehrtem Konsum von frischen Früchten und Gemüse, Ballaststoffen und Vitamin C.
Eine
andere
Arbeitsgruppe
fand
in
einer
prospektiven
Kohortenstudien
keinen
Zusammenhang zwischen Ernährung und Malignomen der Bauchspeicheldrüse (29; 54). Gut
belegt ist allerdings der Risikofaktor Übergewicht (Body Mass Index > 30), hieraus lässt sich
zumindest ein indirekter Zusammenhang zur Ernährung und auch zur körperlichen Bewegung
herstellen (8; 55).
Alkoholabusus als solcher zeigt nur ein gering erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines
Malignoms des Pankreas, aber ein hohes für die Entwicklung einer chronischen Pankreatitis,
diese wieder ist ein signifikanter Risikofaktor für das Pankreaskarzinom (50; 84).
Sowohl als Risikofaktor als auch als Komplikation des Pankreaskarzinoms wird der Diabetes
mellitus besprochen (11).
Genetische Faktoren (Mutationen von Tumorsuppressorgen p16 oder BRCA2) und der
Risikofaktor der hereditären Pankreatitis spielen nur bei einem kleinen Teil der Patienten eine
ursächliche Rolle.
Das stärkste Risiko birgt das Altern, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren (49).
11
Die Kenntnis von Epidemiologie und Ätiologie ist wichtig: Sie hilft bei der Entwicklung von
Präventionsstrategien und der Identifizierung von (Hoch)Risikogruppen. Diese Gruppen
könnten von einem Screening profitieren; aufgrund fehlender wissenschaftlicher Evidenz
wird
jedoch
aktuell
keine
Screening-Untersuchung
außerhalb
von
Studien
für
asymptomatische Patienten mit erhöhtem Pankreaskarzinom-Risiko empfohlen (1).
In der Konsensuskonferenz der Deutschen Gesellschaft für Stoffwechselerkrankung wurden
die folgenden Symptome identifiziert, die eine weitere Abklärung in Hinblick auf ein
Pankreaskarzinom veranlassen sollten:
· ein neu aufgetretener schmerzloser Ikterus,
· eine erstmalige „idiopathische Pankreatitis“ bei Patienten älter als 50 Jahre (im
symptomfreien Intervall)
· neu aufgetretene Oberbauch- und Rückenschmerzen (entsprechend dem Verdachts-Level,
siehe Tabelle 2). (1)
Tabelle 2 · Klinischer Verdacht auf ein Pankreaskarzinom und empfohlenes Vorgehen (1)
Verdachtslevel
Alter
[Jahre]
Symptome
Vorgehen
niedrig
< 50
nur Schmerzen
bei Persistenz Sonographie
mittel
< 50
Schmerzen plus Inappetenz,
Gewichtsverlust, Schwäche
Sonographie, ggf. CT
nur Schmerzen
Sonographie, ggf. CT
Schmerzen plus Inappetenz,
Gewichtsverlust, Schwäche
Sonographie, ggf. CT /
Endosonographie
> 50
hoch
> 50
Die meisten Risikofaktoren sind präventiven Strategien zugänglich: Das Aufgeben des
Rauchens kann das Gesamtrikiso für das Pankreaskarzinom um 25% bis 30% senken,
innerhalb von fünf Jahren sinkt das Risiko von ehemaligen Raucher nahezu auf das Risiko
von Nichtrauchern (49; 58). Auch durch Gewichtsanpassung sowie eine Ernährung mit
adäquater Kalorienzahl, wenig Alkohol und einem hohen Anteil von Früchten und Gemüse
tragen zur Risikoreduktion bei.
12
1.3 Neuroendokrine Tumoren
Neuroendokrine Tumoren des Pankreas treten mit einer Häufigkeit von ~1/100000/Jahr auf
und machen nur 1-2% der Pankreasneoplasien aus. Sie bevorzugen (bis auf das Insulinom)
kein Geschlecht und treten in allen Altersgruppen auf, mit einer Spitze bei den Dreißig- bis
Sechzigjährigen (68). Neuroendokrine Tumoren können im gesamten gastropankreatischen
System vorkommen. Sie stammen von neuroektodermalen, meist endokrin aktiven Zellen ab.
Der Ursprung dieser Tumoren liegt wahrscheinlich in multipotenten Stammzellen des
duktalen Epithels (64). Diese Tumoren treten entweder solitär oder im Rahmen von vererbten
Syndromen (zum Beispiel der Multiplen Endokrinen Neoplasie oder dem Von-HippelLindau-Syndrom) auf.
Das biologische Verhalten dieser Tumoren ist breit gefächert und hängt ab von der
hormonalen Produktion und dem Grad der Differenzierung. Man unterscheidet hormonaktive
und hormoninaktive Tumoren des Pankreas: Die hormonaktiven verursachen durch
unkontrollierte Hormonsekretion klinische Endokrinopathien (Insulinom, Gastrinom). Die
hormoninaktiven (bis zu 40% der neuroendokrinen Tumoren) hingegen bieten keine endokrin
begründete Klinik, trotzdem können sich serologisch erhöhte Hormonwerte zeigen. Als
mögliche Gründe für die fehlende Endokrinopathie finden sich unter anderem inadäquate
Sekretion oder Sekretion einer inaktiven Form des Hormons (23). Praktische Bedeutung
haben Karzinoide, Insulinome und Gastrinome; die übrigen neuroendokrinen Tumoren sind
Raritäten (zum Beispiel Vipome, Glucagonome, Somatostinome). Insulinome ausgenommen
sind die meisten der neuroendokrinen Pankreastumoren maligne, 50-60% weisen zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung schon Lebermetastasen auf. (47)
Vor kurzer Zeit revidierte die World Health Organisation die Klassifikation der
neuroendokrinen Pankreastumoren in Hinblick auf die Prognose, es werden unterschieden:
Gut differenzierte, meist gutartige endokrine Tumoren mit exzellenter Prognose (zum
Beispiel Insulinome), gut differenzierte neuroendokrine Tumoren mit geringem malignen
Potential und günstiger Prognose (manche Gastrinome) und schlecht differenzierte,
hochmaligne neuroendokrine Tumoren mit schlechter Prognose (viele hormoninaktive
neuroendokrine Tumoren) (3).
13
1.3.1
Insulinom
Insulinom sind die häufigsten endokrinen Pankreastumoren, sie gehen von den B-Zellen aus.
Die Verteilung zwischen erkrankten Frauen und Männern ist 2:1. In mehr als 90% aller Fälle
treten die Insulinome als gutartige, solitäre Tumoren auf, in 10% als multiple Adenome und in
4% im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN1). Die Hälfte dieser Tumoren
produziert nur Insulin, die andere Hälfte auch andere gastrointestinale Hormone.
Die Patienten leiden unter Spontanhypoglykämien bei Nahrungskarenz mit autonomen
(Schwitzen, Hitzegefühl, Palpitationen, Zittern) und neuroglukopenischen (Sehstörungen,
Schwindel, Kopfschmerzen) Symptomen. Nach Glukosezufuhr kommt es zur prompten
Besserung.
1.3.2
Gastrinom = Zollinger Ellison Syndrom
Zu 80% sind diese Tumoren im Pankreas lokalisiert, in den anderen Fällen auch im übrigen
Gastrointestinaltrakt. Mehr als die Hälfte dieser Tumoren sind maligne und 50% der Fälle
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung schon metastasiert. Ungefähr 80% der Gastrinome treten
sporadisch auf, die übrigen im Rahmen von multiplen endokrinen Neoplasien. Die Klinik
dieser Tumoren wird bestimmt von therapieresistenten, rezidivierenden, oft atypisch
gelegenen Ulzera in Magen, Duodenum oder Jejunum.
1.3.3
Karzinoid
Das Karzinoid ist ein epithelialer Tumor, der von den enterochromaffinen Zellen des diffusen
neuroendokrinen Systems ausgeht. Es produziert Serotonin, Kallikrein, Tachykininen und
Prostaglandinen und kommt vor allem gastrointestinal und bronchial vor. Karzinoide
metastasieren wie Karzinome und machen sich in den meisten Fällen erst nach Auftreten von
Lebermetastasen bemerkbar, da Serotonin und andere Peptide durch die Monoaminoxidase
der Leber abgebaut werden. Das Karzinoidsyndrom besteht aus der Trias Flush (Kallikrein
führt zur Umwandlung von Kininogen zu Bradykinin), Diarrhoen (Serotonin) und kardialer
Symptomatik (Endokardfibrose).
14
1.3.4
Therapie der neuroendokrinen Tumoren
Therapie der Wahl ist bei allen neuroendokrinen Pankreastumoren die chirurgische
Entfernung. Ist dies als kurativer Ansatz nicht mehr möglich, z.B. beim Vorhandensein von
Lebermetastasen, gibt es auch konservative Ansätze: Bei Insulinomen mit typischen
Sekretgranula (50%) kann man die Insulinsekretion medikamentös hemmen (Diazoxid,
Octreotid (Somatostatinanalogon, hemmt die Hormonsekretion)); beim Gastrinom hilft die
medikamentöse Säureblockung (z.B. mit Protonenpumpenhemmern oder Octreotid, auch
Interferon); beim Karzinoid gibt es mögliche konservative Behandlung mit Octreotid, αInterferon oder symptomatischen Serotoninantagonisten (Methysergid, Cyproheptadin).
1.3.5
Lokalisationsdiagnostik
Die drei klassischen Indikationen einen neuroendokrinen Pankreastumor gezielt zu suchen
sind:
Verdacht auf ein Insulinom (Spontanhypoglykämien und Nachweis inadäquater
Insulinsekretion
im
Hungerversuch),
ein
Gastrinom
(rezidivierende
Ulcera
und
Gastrinhypersekretion im Sekretintest) oder bekannte oder vermutete multiple endokrine
Neoplasie. Als Differentialdiagnose bei unklaren Pankreasraumforderungen sind die
neuroendokrinen Tumoren eher selten zu berücksichtigen (41).
In der endosonographischen Bildgebung imponieren neuroendokrine Tumoren häufig
echoarm, sie können aber auch im Vergleich zum umgebenden Pankreasparenchym
echogleich oder echoreicher zur Darstellung kommen. Die Analyse der Echotextur bietet
Hinweise dafür, ob man eher mit einer malignen oder benignen Raumforderung konfrontiert
ist: Eine echoarme Raumforderung mit einem eher heterogenen Echomuster mit echofreien
Arealen sprechen tendenziell für einen malignen Prozess, insbesondere der Nachweis von
Gefäßinvasion ist ein klares Malignitätskriterium. Ein gewisser Prozentsatz der Insulinome
(10%) bleibt technisch bedingt unsichtbar, weil sie komplett isoechogen zum Pankreasgewebe
sind (41). In Bezug auf die neuroendokrinen Tumoren im Pankreas liegt die Bedeutung der
Endosonographie nicht primär in der Diagnostik sondern vielmehr in der Bestätigung der
endokrinologisch gestellten Diagnose und der Planung der chirurgischen Therapie sowie der
Beurteilung der lokoregionären Metastasierung.
15
1.4
Methode der Endosonographie
Die Entwicklung und Einführung der Endosonographie fand in den 80er-Jahren statt: Man
erarbeitete eine Methode, die die Vorteile des perkutanen Ultraschalls (gute Darstellung ohne
Verwendung von Kontrastmittel und Strahlenbelastung, oft wiederholbar, nicht teuer,
weitreichend verfügbar) bietet, nicht aber dessen limitierenden Faktoren (vor allem
Schallauslöschung durch subkutanes Fettgewebe, Darmgase, Knochen) unterliegt. Diese
Nachteile lassen sich umgehen, indem man den Ultraschallkopf direkt vor dem zu
untersuchenden Organ platziert. Die kurzen Wege zum Zielorgan erlauben das Verwenden
von höheren Frequenzen als beim konventionellen Ultraschall, dadurch wird eine höhere
Auflösung erzielt.
Vor 27 Jahren wurde die Endosonographie zum ersten Mal in der Literatur beschrieben (22;
78) und hat sich seitdem von einer rein bildgebenden zu einer Methode entwickelt, die auch
Möglichkeiten der Organpunktion und damit Gewebediagnostik, der Intervention und
Therapie bietet.
Nach vielen Jahren, in denen die Endosonographie vor allem in akademischen Zentren
eingesetzt wurde, hat sich die Methode in der jüngeren Vergangenheit weit verbreitet und
steht auch in kleineren Kliniken zur Verfügung.
1.4.1
Echoendoskope
Zur Endosonographie werden flexible Echoendoskope verwendet, in deren Spitze sich
hochauflösende Ultraschallköpfe befinden. Die verwendeten Ultraschallfrequenzen liegen
zwischen fünf und zwanzig MHz und haben damit eine ungefähre Eindringtiefe von einem bis
zehn Zentimetern.
In der Endosonographie verwendet man Schallköpfe, die nach zwei unterschiedlichen
technischen Prinzipien arbeiten: Radialscanner und Sektorscanner. Die in den Anfangsjahren
fast ausschließlich verwendeten Radialscanner haben ein Schallfenster von 360° im rechten
Winkel zur Längsachse des Echoendoskopes. Die Bilder zeigen, je nach Lage des Gerätes,
vorwiegend Querschnitte durch die zu untersuchenden Organe. Die Orientierung ist relativ
16
einfach,
ähneln
die
aus
dem
Magen
gewonnenen
Bildern
doch
gewohnten
Schnittbildverfahren, wie zum Beispiel bei der Computertomographie. Anfang der 90er Jahre
wurden die Longitudinalscanner entwickelt; die Ultraschallachse liegt hier parallel zur
Geräteachse und es entsteht ein längsgerichtetes Sektorbild. Der Vorteil der Sektorscanner
liegt darin, dass es mit ihnen möglich ist, unter Ultraschallsicht Organe zu punktierten, da die
Nadel im ganzen Verlauf im Zielgewebe gesehen werden kann.
Abbildung 2 · Pentax EG 3830 UT, Sektorscanner mit
Punktionsmöglichkeit
Die in der vorliegenden Arbeit ausgewerteten Befunde wurden mit folgenden Geräten
erhoben: Bis 2003 wurde mit dem Olympus GIF UM 20 gearbeitet, einem mechanischen
Radialscanner mit 360° Ultraschallfenster und Frequenzen zwischen 7,5 und 12 MHz. Im Jahr
2003 wurde auf zwei Geräte von Pentax/Hitachi umgestellt: Einen 270°-Radialscanner
(EG3630 UR) und einen 150°-Sektorscanner mit der Möglichkeit zur Feinnadelpunktion (EG
3830 UT), beide Geräte bieten Frequenzen von 3,5 bis 10 MHz und erlauben den Einsatz der
Doppler- und Duplexsonographie.
1.4.2
Der Untersuchungsgang
Der Patient wird unter engmaschiger Kontrolle von Herzfrequenz, Blutdruck und
Sauerstoffsättigung mit Propofol fraktioniert intravenös sediert. Das Endoskop wird unter
Sicht bis ins Duodenum vorgeschoben. Zur Impedanzminderung und besseren Darstellung der
Gewebe im Ultraschall befindet sich um die Spitze des Gerätes ein Ballon, der sich mit
17
Wasser füllen lässt. Auch in den Magen kann Wasser instilliert werden. Durch das Wasser als
Medium wird dann geschallt – aus direkter Nähe zum Zielorgan.
Abbildung 3 · Lage des Echoendoskops bei Schall auf den
Pankreaskopf (47a)
Die gesamte Bauchspeicheldrüse, benachbarte Gefäße (Vena porta, Vena splenica, Arteria
und Vena mesenterica superior), die zugehörigen Lymphknoten, der Ductus choledochus und
der Ductus hepaticus communis lassen sich aus verschiedenen Transducerpositionen im
Magen und Duodenum darstellen: Aus dem Duodenum schallt man den Pankreaskopf und
Processus uncinatus, von der Magenhinterwand aus den Pankreaskorpus und –schwanz. Die
direkte Nähe des hochfrequenten Schallkopfes zum Pankreas ermöglicht hochauflösende
Bilder und die Darstellung sehr kleiner Befunde (2-3mm Durchmesser) sowie die Beurteilung
deren Lage zu angrenzenden Gefäßen und Strukturen. Durch das hohe Auflösungsvermögen
ist die Eindringtiefe des endoskopischen Ultraschalls begrenzt, so dass nur Aussagen über das
T- und das lokoregionale N-Stadium möglich sind.
1.4.3
Risiken der Endosonographie
Echoendoskope haben zwar große Ähnlichkeit mit konventionellen Endoskopen, weisen aber
Unterschiede auf, die das Arbeiten erschweren und zur erhöhten Inzidenz der Komplikationen
bei Endosonographien beitragen: Im Gegensatz zum konventionellen Endoskop haben die
Echoendoskope an der Spitze ein längeres rigides Segment, in dem sich der Ultraschallkopf
18
befindet; hinzu kommt, dass viele Geräte eine Seitblick-Optik haben, so dass die Intubation
(vor allem des Ösophagus) und das weitere Vorschieben mit eingeschränkter Sicht erfolgen.
Zu den Risiken der Endosonographie gibt es nur begrenzte Daten. Demnach besteht,
verglichen mit der konventionellen Ösophagogastroduodenskopie, ein leicht erhöhtes
Perforationsrisiko: 0,03% - 0,07% ((20; 62) versus 0,03% (25)). Die Arbeitsgruppe um Das
stellte eine Übersicht von 43852 Endosonographien zusammen; hier zeigte sich, dass 94% der
16 Perforationen bei Patienten auftraten, die älter als 65 Jahre waren, bei 44% waren schon
bei einer vorangegangenen Endoskopie Schwierigkeiten bei der Intubation des Ösophagus
beschrieben. Wiederum 94% der Perforationen geschahen während der Untersuchung mit
einem Radialscanner mit Seitblick-Optik. Zwölf der 16 Perforationen wurden von
Untersuchern verursacht, die weniger als ein Jahr Erfahrung in der Endosonographie hatten
(20). Die größten Risiken der Endosonographie ergeben sich nicht aus dem eigentlichen
Untersuchungsgang, sondern aus der Durchführung von Feinnadelpunktionen, hier spielen
zum Beispiel Infektionen, iatrogene Pankreatitiden, Hämorrhagien, Gallenperitonitiden eine
Rolle. Da in der vorliegenden Studie keine Feinnadelpunktionen beurteilt wurden, soll an
dieser Stelle nicht weiter darauf eingegangen werden.
1.4.4
Stellenwert der Endosonographie
Wie eingangs beschrieben hat das Pankreaskarzinom einen bedeutenden Anteil an
Todesfällen bei malignen Erkrankungen, die Fünf-Jahres-Überlebensraten sind selbst in der
Patientengruppe mit resektablen Tumoren gering. Die Pankreatikoduodenektomie nach
Whipple oder deren Modifikation, die pyloruserhaltende Pankreatikoduodenektomie nach
Traverso, bieten die einzig potentiell kurative Therapieoption der malignen Pankreastumoren.
Je besser man vorab die Dignität und das Ausmaß einer Pankreasraumforderung einschätzen
kann, desto akkurater lässt sich die Operationsindikation stellen: Hiervon profitieren alle
Patienten die ansonsten, zum Beispiel aufgrund benigner postentzündlicher Befunde oder
lokal zu weit fortgeschrittener Karzinome, ohne Vorteil dieses hohe Operationsrisiko
eingegangen wären (75; 82). Hieraus ergibt sich, dass die beste bildgebende Methode für die
Diagnostik eine ist, die nicht nur den Tumor in einem möglichst kleinen und damit potentiell
heilbaren Stadium erkennt, sondern die auch noch über die Dignität und das Tumorstadium
19
Auskunft geben kann (13). Es wird diskutiert, ob die Endosonographie diesem Optimum
näher kommt als andere etablierte Verfahren wie ERCP, Angiographie, MRT und Spiral-CT
und insbesondere für die Darstellung von Tumoren mit einem Durchmesser kleiner als 2 - 3
cm zum Goldstandard werden sollte (15).
1.5
Aufgabenstellung
Wie im Weiteren beschrieben wird, ist die Endosonographie für das Auffinden von
Pankreastumoren
eine
Untersuchungsmethode
sehr
ist
sensitive
Methode.
gleichzeitig
auch
Die
die
große
große
Erwartung
an
Herausforderung:
Dignitätsbestimmung der aufgefundenen Raumforderungen (39; 69).
diese
Die
Über diese
Differenzierung existieren bisher nur wenige Daten.
In der vorliegenden Arbeit wurden Befunde von Endosonographien der Bauchspeicheldrüse,
erhoben in der Klinik für Gastroentertologie und Hepatologie am Klinikum der Universität zu
Köln, ausgewertet und mit einer gesicherten Enddiagnose verglichen um statistisch
signifikante Zusammenhänge zwischen den beurteilten Merkmalen und der Dignität der
Raumforderung zu identifizieren. Ziel der vorliegenden Studie war es, endosonographische
Kriterien
zu
finden,
die
eine
Differenzierung
maligner
von
benignen
Pankreasraumforderungen ermöglichen.
Die nächste Fragestellung, die wir hofften mit unseren Daten beantworten zu können ist die
nach der Frage des Vorgehens bei endosonographisch als möglicherweise maligne
eingeschätzten Befunden. Die Besonderheit an einem Schwerpunktzentrum liegt in der
Patientenpopulation: Hier gibt es eine hohe Prävalenz von Patienten mit chronischen
Pankreatitiden und damit mit einem hohen Risiko sowohl für benigne entzündliche
Raumforderungen als auch für Pankreaskarzinome. Wie soll die Aufarbeitung eines solchen
Befundes aussehen: Ist es richtig den Patienten einer Feinnadelbiopsie oder gar einer
sofortigen Operation zuführen oder ausreichend den Befund nach einer bestimmten Zeit
endosonographisch zu kontrollieren? Zu diesem Zweck erarbeiteten wir einen im klinischen
Alltag leicht anzuwendenden Score, der die für Malignität sprechenden EndsonographieKriterien zusammenfasst und damit Hilfestellung bei der Frage nach dem therapeutischen und
diagnostischen Procedere gibt.
20
2
2.1
Methodik
Auswahl der Patienten
Im Rahmen dieser retrospektiven Studie wurden die Daten der Patienten erfasst, die in der
Zeit zwischen August 1998 und August 2004 in der gastroenterologischen Abteilung der
Universitätsklinik Köln endosonographisch untersucht und bei denen ein pathologischer
Befund am Pankreas erhoben wurde. Die Endosonographien wurden entweder im Rahmen
eines stationären Aufenthaltes oder ambulant durchgeführt. Insgesamt wurden die Befunde
von 493 Patienten analysiert.
Bei 171 Patienten im mittleren Alter von 61 Jahren (Spannweite 14 - 87 Jahre) konnte eine
Diagnose gestellt werden. Diese basierte entweder auf dem histologischen Befund nach
Pankreasresektion (n = 79) oder dem klinischen Verlauf (Nachbeobachtung des Patienten mit
Hilfe des Hausarztes, n = 92). Die Operation ist sicherlich der Goldstandard zur Identifikation
der endgültigen Diagnose eines fraglichen Pankreasbefundes; betrachtet man jedoch die
schlechten Überlebensraten beim Pankreaskarzinom ist nach einer Beobachtungszeit von
einem Jahr, in dem der Patient keine klinischen Auffälligkeiten zeigt, von einer malignen
Raumforderung nicht mehr auszugehen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 41
Monate (Spannweite 12 - 79 Monate). Bei den Patienten, die mehr als einmal
endosonographiert wurden, gingen nur die Ergebnisse der jüngsten Untersuchung in die
Studie ein.
2.2
Erhebung der Befunde
Endosonographiert wurden die Patienten von zwei endoskopisch erfahrenen Untersuchern:
HMS führte mehr als 700, UT mehr als 1400 endosonographische Untersuchungen durch.
Beide nutzten für die Untersuchungen die gleichen Geräte: Erst das Olympus GIF UM20, seit
2003 das Pentax EG 3630 UR und EG 3830 UT. Alle Patienten wurden in Anwesenheit eines
nur für die Überwachung zuständigen intensivmedizinisch erfahrenen Arztes unter
dauerhafter Sauerstoffsättigung- und Kreislaufkontrolle mit Propofol sediert.
21
2.3 Der Auswertungsbogen
Für die Analyse der erhobenen Befunde wurde ein Auswertungsbogen entwickelt, in dem die
Daten der Patienten, ihrer Erkrankungen und verschiedenste Untersuchungsergebnisse
gesammelt werden konnten. Die erhobenen Befunde wurden in Zahlen codiert übertragen, um
sie statistisch weiterverarbeiten zu können.
Erfasst wurden
· allgemeine Daten der Patienten: Geburtsdatum, Hausarzt, Datum der Aufnahme in die
Uniklinik, die bis zu diesem Zeitpunkt bestehende Krankheitsdauer, Nikotin- und
Alkoholkonsum, Gewichtsverlust (mehr als 10% des Körpergewichtes in den vergangenen
sechs Monaten) und vorangegangene akute und chronische Pankreatitiden;
· Laborwerte: Ca19-9 und die Pankreasenzyme Amylase und Lipase;
· Untersuchungsergebnisse der Endosonographie (siehe unten), das Datum der Untersuchung
sowie der durchführende Arzt
Die Untersuchungsbefunde der Endosonographie werteten wir nach den folgenden
dichotomen Kriterien aus: Im Auswertungsbogen wurde eine „1“ für das Vorhandensein, eine
„0“ für das Nicht-Vorhandensein und eine „2“ für eine besonders starke Ausprägung des
entsprechenden Merkmals vergeben. Eine „-1“ zeigte an, dass das entsprechende Merkmal
nicht codiert wurde.
· Pankreasparenchym:
- erhöhte Echodichte
- verminderte Echodichte
- inhomogenes Echomuster
- vermehrte Parenchymlobulierung
- fibröse Septen
- Zysten
- Verkalkungen
· Ductus Wirsungianus:
- Dilatationen
- Stenosen
- gewundener Verlauf der Gänge
22
· Ductus Choledochus:
- Dilatation
- Stenosen
· Raumforderung im Pankreas:
- Durchmesser < 10mm
- Durchmesser ≥ 10mm bis 20mm
- Durchmesser ≥ 20mm
- erhöhte Echodichte
- verminderte Echodichte (im Vergleich zum umgebenden Parenchym)
- inhomogenes Echomuster
- unscharfer Tumorrand
- pseudopodienartige Randausläufer
- Einwachsen des Tumors in Gefäße
· Lymphknoten:
- Verdacht auf Lymphknotenmetastasen
Bei dem Kriterium „Verdacht auf Lymphknotenmetastasen“ sprechen folgende Befunde für
Malignität: Abgerundete Form, verminderte Echogenität, homogenes Echomuster, geringe
Entfernung zur Pankreas-Raumforderung, Durchmesser > 10 mm, klinischer Kontext. (9; 16)
2.4
Statistische Methoden
Die Korrelation zwischen jedem einzelnen endosonographischen Kriterium und der
gesicherten Enddiagnose „Pankreaskarzinom“ wurde mit Hilfe des χ2-Tests berechnet, hierbei
wurde ein p < 0,05 als signifikant gewertet.
Der χ2-Test ist ein Test zur Prüfung kategorialer Variablen. Im Rahmen von Vierfeldertafeln
kann man mit diesem Test überprüfen, ob zwei Variablen voneinander unabhängig sind
(Nullhypothese) oder voneinander abhängig (Alternativhypothese). Gegenstand des Tests ist
der Vergleich zwischen einer empirisch gefundenen und einer theoretisch angenommenen
Häufigkeitsverteilung der Ausprägung eines Merkmals (hier: der Korrelation zwischen jedem
endosonographischen
Merkmal
und
der
Enddiagnose
Pankreaskarzinom).
In
der
Vierfeldertafel werden beobachtete und erwartete Häufigkeiten aufgetragen und miteinander
23
verglichen; sind die relativen Häufigkeiten in beiden Gruppen gleich, wird die Nullhypothese
beibehalten; weichen sie überzufällig häufig voneinander ab wird die Nullhypothese
verworfen und die Alternativhypothese angenommen.
Im zweiten Schritt wurde eine multivariate Analyse mittels binär logistischer Regression
durchgeführt. Mit dieser Methode untersucht man den Einfluss unabhängiger Variablen auf
eine dichotome, abhängige Zielvariable. Als Zielvariable wurde in dieser Studie die
Enddiagnose „Pankreaskarzinom“ festgelegt. Sie besitzt ein binäres Messniveau, das heißt sie
kann nur zwei Ausprägungen annehmen (Pankreaskarzinom ja│nein). Um den quantitativen
Einfluss einer erklärenden Variablen (hier: Befunde in der Endosonographie) auf die
Zielvariable zu messen, modelliert man rechnerisch zuerst anstelle der Zielvariable die
Wahrscheinlichkeit des Eintrittes des Zielereignisses bzw. den Regressionskoeffizienten (hier:
Risiko für das Pankreaskarzinom) nach der Methode der größten Wahrscheinlichkeit
(maximum-likelihood-Methode). Ob der Regressionskoeffizient signifikant ist, testet man
anhand des Wald-Tests, einem Hypothesentest. Nicht signifikante Regressionskoeffizienten
werden schrittweise aus der Regressionsrechnung ausgeschlossen.
Durch die Regression kann nun eine Wahrscheinlichkeitsaussage (Risiko) gemacht werden,
sie kann jeden Wert annehmen. In der Regressionsgleichung, einer logistischen Funktion,
wird eine lineare Beziehung zwischen dem Logarithmus des Risikos und der unabhängigen
Variablen angenommen. Aus dem Regressionskoeffizienten einer logistischen Regression
kann direkt die Odds Ratio berechnet werden (5; 73). Mit Hilfe der Odds Ratio kann man eine
Aussage über die Stärke der Zusammenhänge zwischen Merkmal und der Enddiagnose
treffen: Ist sie gleich eins, gibt es keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Ein Patient, der
das zu prüfende Merkmal aufweist, hätte die gleiche Wahrscheinlichkeit, an einem
Pankreaskarzinom erkrankt zu sein, wie ein Patient, der das Merkmal nicht aufweist. Ist die
Odds Ratio kleiner (größer) als eins, haben Patienten mit dem untersuchten Merkmal eine
geringere (höhere) Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms als
Patienten ohne dieses Merkmal.
Die so als signifikant erkannten endosonographischen Kriterien wurden, zusammen mit dem
als ebenfalls signifikanten Merkmal „Alter > 50 Jahre“, in einem Summen-Score
zusammengefasst. Hierbei wurde Variablen, deren Odds Ration größer als eins war, ein
positives, solchen, deren Odds Ratio kleiner als eins war, ein negatives Vorzeichen gegeben.
24
Die Validität, das heißt die Aussagekraft dieses Scores, wurde mittels verschiedener
statistischer Merkmale determiniert (Tabelle 3):
· Sensitivität: Die Wahrscheinlichkeit, mit der der Score bei einem Patienten mit der
Enddiagnose Pankreaskarzinom einen vorgegebenen Grenzwert überschreitet (die Rate der
richtig-positiven Diagnosen).
· Spezifität: Die Wahrscheinlichkeit, mit der der Score bei einem Patienten ohne die
Enddiagnose Pankreaskarzinom einen vorgegebenen Grenzwert nicht überschreitet (die
Rate der richtig-negativen Diagnosen).
· Positiv prädiktiver Wert: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mit einem positiven
Score wirklich ein Pankreaskarzinom hat.
· Negativ prädiktiver Wert: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mit einem negativen
Score nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankt ist.
· Likelihood-Ratio: Ein Wahrscheinlichkeitsverhältnis zur Beurteilung der Qualität eines
Tests, wird errechnet aus Sensitivität und Spezifität:
LR 
Sensitivität
1 Spezifität
LR 
Spezifität
1  Sensitivität
Die positive Likelihood-Ratio LR+ beschreibt die Wahrscheinlichkeit, bei einem
Erkrankten ein pathologisches Testergebnis (hier: einen positiven Summenscore) zu finden,
im Verhältnis zu der Wahrscheinlichkeit, es bei einem Gesunden zu finden. Sie kann auch
ausgedrückt werden, als die Chance („Odds“), an einer Erkrankung zu leiden, falls ein Test
positiv ausfällt, im Verhältnis zur Chance („Odds“) für diese Erkrankung im gesamten mit
dem Test untersuchten Kollektiv. Je größer die positive Likelihood-Ratio ist, desto besser
ist der Test geeignet, eine erkrankte Person zu erkennen. Die negative Likelihood-Ratio LRhingegen beschreibt das Verhältnis der Wahrscheinlichkeit, bei einem Erkrankten ein
negatives Testergebnis zu erhalten, zu der Wahrscheinlichkeit, es bei einem Gesunden zu
25
erhalten. Je kleiner die LR- ist, umso besser ist die Testmethode geeignet eine gesunde
Person zu erkennen. Eine LR+ oder LR- mit dem Wert 1 zeigt einen wertlosen Test an:
Kranke wie Gesunde haben die gleiche Wahrscheinlichkeit für ein pathologisches
beziehungsweise unauffälliges Testergebnis. Diagnostische Tests mit einer LR+ von 5 – 10
bzw. > 10 sowie einer LR- von 0,1 – 0,2 bzw. < 0,1 zeigen eine akzeptable bzw. exzellente
diagnostische Qualität (35).
Tabelle 3 · Die Vierfeldertafel
Enddiagnose
Pankreaskarzinom
ja
Enddiagnose
Pankreaskarzinom
nein
Endosono-Merkmal
vorhanden
a
b
a+b
Endosono-Merkmal
nicht vorhanden
c
d
c+d
a+c
b+d
Sensitivität
Spezifität
Positiv prädiktiver Wert
Negativ prädiktiver Wert
LR+
LR-
= a / (a + c)
= d / (b + d)
= a / (a + b)
= c / (c + d)
= (a / (a + c)) / (b / (b + d)) = (a / b) / ((a + c) / (b + d))
= (d / (b + d)) / (c / (a + c)) = (d / c) / ((b + d) / (a + c))
· Operationscharakteristik: Die Receiver Operating Characteristic (ROC ) - Analyse ist eine
Methode zur Bewertung von diagnostischen Tests. Die entstehende Kurve setzt die
Sensitivität und Spezifität für ein dichotomes Merkmal in Zusammenhang. In der
graphischen Darstellung ist sie parabelartig. Die ROC-Kurve wird unter der Annahme
gerechnet, daß ansteigende Werte auf der Skala des Beurteilers (im vorliegenden Fall ein
Ansteigen im Wert des Summenscores) ein Ansteigen in der Überzeugung darstellen, dass
das Subjekt in eine bestimmte Kategorie fällt (hier das Vorhandensein eines malignen
Pankreasbefundes). Je weiter die Kurve von der Diagonalen nach links abweicht, desto
besser unterscheidet der zu prüfende Test zwischen Gesunden und Kranken, entspricht die
Kurve der Diagonalen ist er nicht besser als eine Zufallsentscheidung, das heißt
unbrauchbar. Um die Zuverlässigkeit des Tests zu quantifizieren wird die Fläche unter der
Kurve (Area under the Curve = AUC) errechnet; bei einem Test ohne Vorhersagekraft ist
26
die AUC = 0,5, ein optimaler Test hat eine AUC = 1. Mittels dieser Flächenbestimmung
kann man ROC-Kurven quantitativ vergleichen. (73)
Alle Kalkulationen wurden mit dem SPSS Windows Software Paket (Version 12.0.1)
durchgeführt.
27
3 Ergebnisse
3.1 Pankreaskarzinom
3.1.1
Das Patientenkollektiv
171 Patienten konnten in die Studie eingeschlossen werden, da bei ihnen eine gesicherte
Enddiagnose gestellt wurde, entweder durch eine Nachbeobachtung von mindestens zwei
Jahren oder einer Pankreas(teil)resektion mit anschließender histologischer Aufarbeitung. Es
handelt sich um 61 Frauen (36%) und 110 Männer (64%) mit einem Durchschnittsalter von
58 Jahren (Spannbreite 14 – 87 Jahre), wobei Männer und Frauen etwa gleich alt waren. Die
Patienten waren im Mittel zum Zeitpunkt der ersten Endosonographie in unserer Abteilung 13
Monate erkrankt; der Median lag bei drei Monaten, d.h. 50% der Patienten hatten erst drei
Monate oder kürzer klinische Symptome gezeigt.
Die Zusammensetzung und Merkmale des Kollektivs der Patienten, die an einem
Pankreaskarzinom erkrankt waren, unterschied sich nur gering vom Gesamtkollektiv: Die
Patienten waren im Durchschnitt etwas älter (64 Jahre, wobei die Frauen mit durchschnittlich
68 Jahren älter als die Männer (62 Jahre) waren) und der Anteil männlicher Patienten war
etwas höher (70% statt 64%). Die Dauer vom Auftreten der ersten klinischen Symptome bis
zur ersten Endosonographie war bei Patienten mit Karzinom kürzer: Im Durchschnitt fünf
Monate, der Median lag bei zwei Monaten.
65% der am Karzinom Erkrankten berichteten einen unfreiwilligen Gewichtsverlust von mehr
als 10% des Körpergewichtes in den vergangenen sechs Monaten. Ein mehr als über die
doppelte Normwertgrenze erhöhtes Ca 19-9 konnte nur bei 27% der Patienten gemessen
werden, acht Prozent hatten ein Ca 19-9 höher als die zehnfache Normgrenze (Tabelle 4).
28
Tabelle 4 · Klinische Merkmale der Patienten (mit Pankreaskarzinom)
Anzahl (%)
Frauen
61 (36)
19 (31)
Männer
110 (64)
43 (70)
Durchschnitt
Median
Spannweite
Min.
Max.
Alter
58
64
61
64
14
35
87
85
Alter Frauen
59
68
61
68
23
52
87
85
Alter Männer
57
62
61
63
14
35
81
81
Zeitraum erste Symptomatik bis erste Endosonographie [Monate]
13
3
0,25
5
2
0,5
240
72
regelmäßiger Alkholkonsum
35 (26)
12 (23)
Raucher
60 (44)
18 (36)
Ca 19-9 über doppelter Normgrenze
13 (13)
13 (27)
Ca 19-9 über zehnfacher Normgrenze
4 (4)
4 (8)
Gewichtsverlust (> 10% in den letzten sechs Monaten)
61 (45)
34 (65)
vorbekannte chronische Pankreatitis
25 (18)
5 (10)
Unter den eingeschlossenen Patienten teilten sich die Enddiagnosen folgendermaßen auf: Die
Diagnose Pankreaskarzinom wurde bei 67 Patienten gestellt, 65 Patienten hatten eine
chronische Pankreatitis, neuroendokrine Tumoren wurden bei neun Patienten festgestellt.
Acht Patienten litten an einem Pankreaskarzinom in einer chronischen Pankreatitis (siehe
Abbildung Nummer 6). In der Nachbeobachtungszeit, bzw. in der Histologie nach
Pankreasresektion zeigte sich, dass bei 38 Patienten durch die Endosonographie eine falsch
positive Diagnose gestellt wurde; das Pankreas war gesund. Die falsch-positiven Diagnosen
waren folgende: Neoplasien des Pankreas (n = 23, 61%), chronische Pankreatitis (17, 45%),
Pankreaskarzinom in einer chronischen Pankreatitis (5, 13%), ein normales Pankreas wurde
bei drei Patienten (8%) gesehen, denen in einer vorhergehenden Endosonographie eine
Pathologie des Pankreas diagnostiziert wurde (siehe Tabelle 5).
29
Tabelle 5 · Endosonographiebefunde und Enddiagnose
∑
Diagnose in der Endosonographie
Enddiagnose
Chronische
Pankreatitis
ohne
Karzinom
Pankreaskarzinom ohne
chronische
Pankreatitis
Chronische
Pankreatitis
mit Karzinom
Chronische
Pankreatitis ohne
Karzinom
37
3
1
Pankreaskarzinom ohne
chronische
Pankreatitis
9
50*
5
Chronische
Pankreatitis mit
Karzinom
10
6
2
Neuroendokriner
Tumor
1
Neuroendokriner Tumor
Unauffälliges
Pankreas
∑
57
59
8
Unauffälliges
Pankreas
12
53
16
82
5
23
6
2
9
1
3
4
9
38
171
2
* diese Gruppe enthält zwei Patienten mit Cystadenokarzinomen
3.1.2 Endosonographische Merkmale der Pankreastumoren
Die in den Endosonographiebefunden beschriebenen Merkmale der Pankreaskarzinome
finden sich in Tabelle 6.
30
Tabelle 6 · Endosonographische Merkmale der Tumoren (%)
Gesamtkollektiv
Patienten mit Karzinom
Lokalisation der
Raumforderung
Processus uncinatus
Caput
Corpus
Cauda
gesamtes Pankreas
6 (4)
90 (53)
21 (12)
15 (9)
3 (2)
2 (3)
39 (58)
16 (24)
4 (6)
2 (3)
Parenchymmerkmale
erhöhte Echodichte
verminderte Echodichte
Inhomogenität
vermehrte Lobulierung
fibröse Septierung
39 (23)
9 (5)
51 (32)
32 (20)
14 (8)
6 (9)
0
14 (23)
9 (15)
1 (2)
Größe der Tumoren
< 10mm
10-20mm
> 20mm
33 (19)
38 (22)
49 (29)
6 (9)
14 (21)
30 (45)
Merkmale der Tumoren
Binnenecho erhöht
Binnenecho vermindert
Binnenecho inhomogen
Tumorrand scharf
Tumorrand unscharf
Tumorrand pseudopodienartig
Gefäßinfiltration
7 (4)
83 (49)
36 (21)
53 (39)
35 (21)
16 (9)
14 (8)
1 (2)
38 (57)
18 (27)
10 (20)
20 (30)
12 (18)
13 (19)
3.1.3 Wertigkeit der endosonographisch gestellten Diagnose „Pankreaskarzinom“
Bei 94% der in unserer Abteilung endosonographisch gestellten Diagnosen eines Malignoms
des Pankreas konnte diese Diagnose zu Recht gestellt werden (Sensitivität). Die Spezifität
betrug 60%, das heißt 60% der Patienten, die nicht an einem Karzinom litten wurden in der
Endosonographie erkannt. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 61% war ein Patient, dem die
Diagnose Pankreaskarzinom gestellt wurde, wirklich daran erkrankt (positiv prädiktiver
Wert), mit einer Wahrscheinlichkeit von 94% hatte ein Patient, der eine negative
Endosonographie hatte, kein Pankreaskarzinom (negativ prädiktiver Wert). 73,4% der
gestellten Diagnosen bzgl. Pankreaskarzinom (Patient ist daran erkrankt │ist nicht daran
erkrankt) waren richtig.
31
3.1.4
Der Summen-Score
Zunächst wurde eine univariate Analyse der einzelnen Merkmal durchgeführt, aus der sich die
in Tabelle 7 gezeigten Zusammenhänge zur Enddiagnose „Pankreaskarzinom“ ergaben.
Tabelle 7: Univariate Analyse zur Feststellung der Korrelation dichotomer endosonographischer Kriterien mit der Enddiagnose
„Pankreaskarzinom“
Pankreasparenchym
OR
95% Konfidenzintervall
Signifikanz
0.21
0.08 – 0.54
< 0.001
-
-
-
inhomogenes Echomuster
0.48
0.24 – 0.98
< 0.05
vermehrte Lobulierung
0.55
0.24 – 1.27
n.s.
fibröse Septen
0.11
0.01 – 0.63
< 0.05
-
-
-
Verkalkungen
0.51
0.21 – 1.23
n.s.
Dilatation
2.86
1.39 – 5.87
< 0.01
Stenose
8.31
0.95 – 72.75
n.s.
geschlängelter Verlauf des Gangs
0.67
0.20 – 2.27
n.s.
Dilatation
3.50
0.62 – 19.72
n.s.
Stenose
0.83
0.07 – 9.36
n.s.
Durchmesser < 10 mm
0.28
0.11 – 0.72
< 0.05
10 mm < Durchmesser < 20 mm
0.88
0.42 – 1.86
n.s.
Durchmesser > 20 mm
3.63
1.82 – 7.25
< 0.001
erhöhtes Echo
0.25
0.03 – 2.10
n.s.
erniedrigtes Echo
1.72
0.92 – 3.19
n.s.
inhomogenes Echomuster
1.76
0.84 – 3.68
n.s.
unscharfer Rand
2.53
1.18 – 5.38
< 0.05
pseudopodienartige Ausläufer
5.46
1.68 – 17.72
< 0.01
Gefäßinfiltration
24.80
3.16 – 194.64
< 0.001
5.88
2.81 – 12.31
< 0.001
erhöhte Echodichte
erniedrigte Echodichte*
Zysten
Pankreasgang
Gallengang
Pankreastumor
Lymphknoten Verdacht auf Metastase
* kein Fall, in dem dieses Endosonographie-Merkmal positiv war und der Patient an einem Karzinom litt
32
Anschließend wurde eine multivariate Analyse mittels binär logistischer Regression
durchgeführt. Es wurden sechs signifikant auf die Enddiagnose „Pankreaskarzinom“
hinweisende Merkmale identifiziert:
·
erhöhte Echodichte des Pankreasparenchyms
·
Dilatationen des Duktus Wirsungianus
·
Durchmesser der Raumforderung < 10mm
·
pseudopodienartige Randausläufer
·
Infiltration in umliegende Gefäße und
·
metastasenverdächtige Lymphknoten.
Der diagnostischer Wert der einzelnen dichotomen endosonographischen Merkmale, die in
der mulitvariaten Analyse als mit der Enddiagnose „Pankreaskarzinom“ signifikant korreliert
erkannt wurden, sind in Tabelle 8 dargestellt. Die Odds Ratio und P beziehen sich auf das
Vorhersagemodell für das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms.
Tabelle 8 · Diagnostischer Wert der endosonographischen Kriterien
OR
P
Sensitivität
Spezifität
PPV
NPV
LR+
LR–
< 0.001
0.32*
0.91*
0.85*
0.46*
3.54*
0.75*
< 0.01
0.36
0.84
0.59
0.67
2.19
0.77
< 0.05
0.26*
0.91*
0.82*
0.44*
2.90*
0.81*
< 0.05
0.18
0.96
0.75
0.65
4.66
0.85
< 0.05
0.19
0.99
0.93
0.66
20.18
0.81
< 0.01
0.48
0.87
0.70
0.72
3.55
0.60
(95% CI)
Pankreas-
erhöhte
parenchym
Echodichte
Pankreas-
Dilatation
gang
0.11
(0.03-0.38)
3.90
(1.40-10.83)
Pankreas-
Durchmesser
tumor
< 10 mm
Pseudopodienartige
Randausläufer
Gefäßinfiltration
0.27
(0.08-0.90)
5.42
(1.11-26.43)
14.94
(1.36-164.50)
lymph nodes
Verdacht auf
Metastase
4.44
(1.56-12.64)
* ist die Odds Ratio < 1 verweist der Parameter auf das Nicht-Vorliegen eines Pankreaskarzinoms
33
Das Merkmal „dilatierter Ductus Wirsungianus“ wurde hauptsächlich bei Patienten mit
Karzinomen des Pankreaskopfes gesehen: Bei 21 von 24 Patienten (88%) mit einem
Pankreaskarzinom und einem dilatierten Duktus Wirsungianus war das Karzinom im
Pankreaskopf lokalisiert.
Aus diesen Kriterien wurde nun ein prädiktives Modell zur Bestimmung des Risikos für das
Vorliegen eines Pankreaskarzinoms erstellt. Zusätzlich zu den in der binär logistischen
Regression identifizierten Merkmalen wurde noch das Alter als demographisches Kriterium
hinzugenommen (> 50 Jahre (ja │nein), OR = 4,44, CI 1,56-12,64, p < 0,01). Anschließend
wurde folgender einfacher Summenscore abgeleitet:
Summenwert =
Dilatation des Pankreasganges
(ja = 1 │nein = 0)
+ Gefäßinfiltration
(ja = 1 │nein = 0)
+ Metastasen-verdächtige Lymphknoten
(ja = 1 │nein = 0)
+ Tumorrand mit pseudopodienartigen Ausläufern
(ja = 1 │nein = 0)
+ Alter > 50 Jahre
(ja = 1 │nein = 0)
-
erhöhtes Parenchymecho
(ja = 1 │nein = 0)
-
Tumordurchmesser < 10mm
(ja = 1 │nein = 0)
+ 3
Durch Hinzunahme der „+ 3“ wird ein Errechnen negativer Werte verhindert. Anhand dieses
Modells konnte jedem Endosonographie-Befund des Pankreas ein Score-Summenwert
zwischen eins und acht zugeordnet werden (siehe Abbildung 4).
34
Abbildung 4 · Verteilung der Score-Werte für Patienten mit (schwarze Balken)
und ohne (weiße Balken) die Enddiagnose „Pankreaskarzinom“
Unter den Patienten, für die sich im Score ein Summenwert von fünf errechnen ließ, litt die
deutliche Mehrheit an einem Pankreaskarzinom; von den Patienten, deren Summenwert im
Score vier ergab nur noch ein Drittel. Dies impliziert, dass man einen Summenwert von fünf
beziehungsweise vier als Grenzwert wählt um die Diagnose eines Pankreaskarzinoms zu
stellen.
Wird nun ein Summenwert von fünf als unterer Grenzwert für die Enddiagnose
„Pankreaskarzinom“ gewählt, ergeben sich für die Diagnosestellung folgende statistische
Merkmale: Sensitivität 0,63, Spezifität 0,91, positiv prädiktiver Wert 0,82, negativ prädiktiver
Wert 0,79, positiver Likelihood Ratio 7,24, negative Likelihood Ratio 0,41. Daraus ergibt
sich, dass Patienten, für die ein Summenwert von fünf oder höher errechnet wird, eine etwa
siebenfach höhere Chance haben, an einem Pankreaskarzinom zu leiden, als die Gesamtheit
aller untersuchten Patienten (positive Likelihood Ratio). Die negative Likelihood Ratio
hingegen ist gering; dies impliziert eine hohe Wahrscheinlichkeit eine gesunde Person zu
erkennen. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem Summenwert größer oder
gleich fünf wirklich erkrankt ist, beträgt für unser Kollektiv 82% (positiv prädiktiver Wert);
die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient mit einem kleineren Wert als fünf kein
Pankreaskarzinom hat, ist 79% (negativ prädiktiver Wert). 63% der Patienten mit
Pankreaskarzinom werden bei dem gegebenen Summenwert tatsächlich erkannt, von den
Patienten mit einem kleineren Summenwert haben 91% tatsächlich kein Karzinom.
35
Wählt man hingegen einen Summenwert von vier als oberen Grenzwert für die Diagnose
„kein Karzinom des Pankreas“ kommt man zu folgenden Ergebnissen: Sensitivität 0,93 und
Spezifität 0,55, positiv prädiktiver Wert 0,57, negativ prädiktiver Wert 0,92, Positive
Likelihood Ratio 2.05, negative Likelihood Ratio 0,14. Patienten mit einem Summenwert von
vier oder weniger haben, im Vergleich zu Patienten die einen höheren Score-Wert erreichen,
eine ungefähr zweifache Chance, nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankt zu sein als alle
untersuchten Patienten. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mit einem Scorewert kleiner
oder gleich vier tatsächlich kein Pankreaskarzinom hat, ist 57%. 93% der tatsächlich
Gesunden Personen werden bei diesem Grenzwert erkannt (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9 · Validation des Summenscores in Bezug auf
die Enddiagnose „Pankreaskarzinom“
score > 5
score < 4
Sensitivität
0,63
0,91
Spezifität
0,93
0,55
Positiv prädiktiver Wert
0,82
0,57
Negativ prädiktiver Wert
0,79
0,92
Positive Likelihood Ratio
7,24
2,05
Negative Likelihood
Ratio
0,41
0,14
Um zusätzlich zu den oben genannten diagnostischen Merkmalen die Güte der
Diagnosestellung anhand des Summenscores zu prüfen, wurde eine Operationscharakteristik
(Receiver Operating Characteristik (ROC)-Analyse) unter der Annahme gerechnet, dass
steigende Werte im Summenscore auf eine steigende Wahrscheinlichkeit hinweisen, an einem
Pankreaskarzinom zu leiden. Hierbei ergab sich die in Abbildung 5 gezeigte ROC-Kurve, aus
der sich eine „area under the curve (AUC)“ von 0,85 errechnen ließ. Der Schätzwert für das
Finden der richtigen Diagnose durch den Summenscore ist also 85%.
36
Abbildung 5 · ROC-Analyse des Summenscore in Bezugnahme auf die Diagnose
„Pankreaskarzinom“
3.2
Neuroendokrine Tumoren
3.2.1
Patienten mit neuroendokrinen Tumoren
Bei neun der 171 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurde die Diagnose eines
neuroendokrinen Tumors gesichert. 33% der Patienten mit neuroendokrinem Tumor waren
weiblich, 67% männlich. Die Altersverteilung der Patienten entspricht ungefähr der der
Patienten mit Pankreaskarzinom: Zum Zeitpunkt der ersten Endosonographie waren die
Patienten zwischen 34 und 70 Jahren alt. Im Gegensatz zum Patientengut mit
Pankreaskarzinom sind bei den Patienten mit neuroendokrinen Tumoren die Männer
geringfügig älter als die betroffenen Frauen, der Median liegt bei 57 beziehungsweise 55
Jahren.
Die Krankheitsdauer bis zur ersten Endosonographie ist bei dem Kollektiv der Patienten mit
neuroendokrinen Tumoren deutlich kürzer als im Gesamtkollektiv und im Mittel geringfügig
länger als bei Patienten mit Pankreaskarzinomen (siehe Tabelle 10).
37
Tabelle 10 · Krankheitsdauer zum Zeitpunkt der ersten Endosonographie
Gesamtes
Dg.: Pankreas-
Dg.: neuroendokriner
[Monate]
Kollektiv
karzinom
Tumor
Minimum
0,25
0,5
3
Maximum
240
72
12
Mittelwert
13,4
5,3
6,17
Median
3
2
5,5
Die Mehrheit der Patienten mit neuroendokrinen Tumoren (71%) gaben an, in den
vergangenen sechs Monaten nicht unter Gewichtsverlust gelitten zu haben. Bei keinem dieser
Patienten ließ sich ein erhöhtes CA19-9 nachweisen.
3.2.2 Endosonographische Merkmale der neuroendokrinen Tumoren
Das Echo des Pankreasparenchyms war nur bei zwei der neun an einem neuroendokrinen
Tumor erkrankten verändert: Einmal war es erhöht, einmal inhomogen. Vermehrte
Lobulierung oder fibröse Septen sowie Unregelmäßigkeiten im Gangsystem wurden nicht
beschrieben. Fünf der Tumoren (63%) waren auf das Pankreas beschränkt, bei zweien (25%)
wurden suspekte Lymphknoten, bei einem (13%) Lebermetastasen gesehen, in einer
Untersuchung wurde zur Ausdehnung des Tumors keine Aussage gemacht.
Die Größe der neuroendokrinen Tumoren lag zwischen 1.55 und 19mm, der mittlere
Durchmesser lag bei 7.7mm, der Median bei 6.5mm, somit waren die diagnostizierten
endokrinen Tumoren viel kleiner als die Karzinome (Median 25mm). Bei allen
neuroendokrinen Tumoren, bei denen der Tumorrand beschrieben wurde (n=5), wurde er als
scharf gegen das Pankreasparenchym abgegrenzt bezeichnet. Das Binnenecho wurde in den
meisten Fällen (56%) als echoärmer als das Pankreasparenchym, in einem Fall als echoreicher
und in einem Fall als inhomogen beschrieben.
Ein Beispiel für das endosonographische Bild eines neuroendokrinen Tumors zeigt Abbildung
Nummer 7.
38
3.2.3 Wertigkeit der Endosonographie in Bezug auf die Diagnose „neuroendokriner
Pankreastumor“
In mehr als der Hälfte der Endosonographien wurde die Diagnose eines neuroendokrinen
Tumors des Pankreas zu recht gestellt: Die Sensitivität beträgt 56%. Annähernd alle
Patienten, die nicht an einem neuroendokrinen Tumor litten, wurden als solche erkannt
(Spezifität 98%). Mit einer Wahrscheinlichkeit von 63% war ein Patient, bei dem diese
Diagnose per Endosonographie gestellt wurde, wirklich an einem neuroendokrinen Tumor
erkrankt, mit einer 98%igen Wahrscheinlichkeit hatte ein Patient, dem die Diagnose nicht
gestellt wurde keinen neuroendokrinen Tumor.
39
4. Diskussion
Die ungünstige Prognose des Pankreaskarzinoms mit meist rasch progredientem Verlauf und
schlechten Aussichten auf eine kurative Therapie begründet sich zu einem großen Teil auf
dem späten Zeitpunkt der Diagnose. Dabei spielt auch die die schwierige Differenzierung von
benignen und malignen Pankreasbefunden in der Bildgebung, gerade bei Patienten mit
chronischer Pankreatitis, eine wichtige Rolle.
Ziel dieser Studie war die Identifikation signifikant auf einen malignen Pankreasprozess
hinweisender endosonographischer Merkmale. Unsere Daten erhoben wir aus den
Untersuchungsbefunden derjenigen Patienten, bei denen in den Jahren 1998 bis 2004 in der
gastroenterologischen
Abteilung
der
Universitätsklinik
Köln
im
Rahmen
einer
Endosonographie ein auffälliger Befund am Pankreas festgestellt worden war.
Das
untersuchte Kollektiv zeichnete sich durch eine vergleichsweise hohe Prävalenz der
chronischen Pankreatitis (38%) und des Pankreaskarzinoms (39%) aus, wie es für ein tertiäres
Überweisungszentrum typisch ist.
Aus den Untersuchungsbefunden von 171 Patienten, die retrospektiv ausgewertet wurden,
konnten mittels multivariater Analyse sechs endosonographische Merkmale identifiziert
werden, die signifikant mit der Enddiagnose Pankreaskarzinom korrelierten. Diese Merkmale
brachten wir,
zusammen mit dem Alter der Patienten als einzigem demographischen
Merkmal, in einen Summenscore ein, mit dem sich jeder endosonographischen Untersuchung
des Pankreas ein Wert zwischen eins und acht zuordnen und das Risiko für das Vorliegen
eines malignen Befundes ablesen lässt. Des Weiteren lässt sich dieser Score als Hilfestellung
für die Entscheidung bezüglich weiterführender Diagnostik nutzen.
In einer der ersten Studien aus den frühen Neunzigerjahren beschreiben Rösch et al. die
Endosonographie als eine genaue Methode, mit einer Sensitivität von 99% und einer
Spezifität von 100% in der Diagnostik von pankreatischen Tumoren, im Vergleich zum
konventionellen Ultraschall (67%│40%) und zur Computertomographie (77%│53%). Die
Unterschiede wurden vor allem bei kleinen Tumoren deutlich. (70)
Die Arbeitsgruppe um Gress untersuchte Ende der 90er Jahre die Genauigkeit des Stagings
von Tumoren durch Endosonographie und Computertomographie: Im T-Staging (EUS 85%
40
│CT 30%), N-Staging (72%│55%), der Beurteilung von Gefäßinvasion des Tumors
(93%│62%) und der Prädiktion der Resektabilität (93%│60%) war die Endosonographie
überlegen (30).
2004 verglichen DeWitt et. al. die Endosonographie mit der Multidetector CT prospektiv an
104 Patienten mit klinischem Verdacht auf Pankreaskarzinom (21). Bei 80 Patienten aus
diesem Kollektiv wurde operativ oder anhand des Verlaufes die Diagnose Pankreaskarzinom
gesichert. Für alle Tumoren lag die Sensitivität der Endosonographie bei 98%, die der CT bei
86% (P < 0.05); für Tumoren mit einem Durchmesser < 25 mm war der Unterschied größer
(89% versus 53%) jedoch aufgrund der geringen Anzahl (n = 19) nicht statistisch signifikant.
Bezüglich der Beurteilung der Resektabilität der Pankreaskarzinome ergab sich in dieser
Studie kein signifikanter Unterschied zwischen Endosonographie und CT.
Die Magnetresonanztomographie scheint der Endosonographie im Entdecken von
Pankreastumoren unterlegen zu sein (Sensitivität EUS 98%, MRT 87,5%), ist aber wohl im
lokoregionalen Staging die bessere bildgebende Methode (12). Diese Vorteile werden durch
die hohen Kosten und nicht flächendeckende Verfügbarkeit der Magnetresonanztomographie
wieder eingeschränkt. Diesen Studien ist gemeinsam, dass sie ein stark vorselektioniertes
Patientenkollektiv untersuchten, so dass ihre Ergebnisse nur mit Einschränkungen auf den
klinischen Alltag übertragen werden können.
Insgesamt handelt es sich bei der Endosonographie um eine für die Detektion von
Pankreasprozessen sensitive, nicht invasive und im Vergleich zu Computertomographie und
Magnetresonanztomographie kostengünstige Methode, die inzwischen an vielen Zentren
verfügbar ist (19). Nachteilig ist die begrenzte Reproduzierbarkeit der Darstellung und die
dadurch mitbedingte höhere Abhängigkeit der Untersuchungsqualität vom Durchführenden
als bei anderen Schnittbilduntersuchungen. (37).
Die schwierigste Fragestellung in der endosonographischen Pankreasdiagnostik ist die
Differenzierung maligner von benignen Pankreasbefunden, vor allem von inflammatorischen
Pseudotumoren. Eine frühe Endonosographie-Studie beschreibt die Genauigkeit des
endoskopischen Ultraschalls für diese Fragestellung als nicht ausreichend: Nur 76% der
malignen und 46% der entzündlichen Befunde wurden als solche erkannt (70). Auch in
späteren Studien ist diese Aufgabe der Endosonographie und die mögliche Identifikation von
41
Merkmalen, die signifikant auf einen malignen Tumor hinweisen, immer wieder im Fokus
gewesen. Die meisten dieser Arbeiten bestätigten die Endsonographie als hoch sensitive
Methode für das Auffinden von Tumoren des Pankreas, konnten aber keine signifikante
Korrelation zwischen einzelnen Merkmalen und der Enddiagnose eines Pankreaskarzinoms
oder einer chronischen Pankreatitis finden; so eine frühe Untersuchung an 25 Patienten, von
denen schlussendlich 10 an einem Pankreaskarzinom litten. Hier wurden nur ein falsch
negatives und zwei falsch positive Ergebnisse beschrieben: Die Autoren berichteten aber, dass
sich aus ihren Daten kein pathognomisches Merkmal ableiten ließ (44).
In einer anderen Arbeit wurden Daten von 85 Patienten, die an einer chronischen Pankreatitis
litten, ausgewertet. Unter ihnen waren fünf mit einem simultanen Pankreaskarzinom. Diese
Gruppe bietet die schwierigsten Untersuchungsvoraussetzungen, da sie ein hohes Risiko für
Tumoren beider Dignität haben. Der positiv prädiktive Wert für das Vorliegen eines
Pankreaskarzinoms betrug nur 0,6 (4). In unserer Studie litten acht Patienten an einem
Pankreaskarzinom in einer chronischen Pankreatitis. Wie erwartet konnte in dieser kleinen
Subgruppe keine signifikante Korrelation zwischen einem Merkmal und der Enddiagnose
entdeckt werden.
Eine weitere, große Studie wertete die Daten von 130 aufeinander folgenden
Endosonographien aus: Von den Untersuchten litten 61 Patienten an Karzinomen des
Pankreas, 69 hatten inflammatorische Pseudotumoren. Die Enddiagnosen wurden durch
histologische Aufarbeitung, in einer Autopsie oder durch Nachbeobachtung (im Mittel zwölf
Monate) validiert. In dieser Arbeit wurden zumindest Merkmale identifiziert, die eine
Richtung in Hinblick auf ein Pankreaskarzinom oder einen entzündlichen Tumor zeigen:
Infiltration des Tumors in Gefäße (11%│0%), mangelnde Abgrenzbarkeit des Tumors von
Gefäßen (28%│9%), mangelnde Abgrenzbarkeit des Tumors von der Duodenal- oder
Magenwand (30%│7%), das Nicht-Vorhandensein von echoreichen Reflexen im Tumor
(7%│23%) (57).
Neueste Daten weisen auf den Nutzen der Power-Doppler-Endosonographie für die
Differenzierung zwischen Pankreaskarzinom und pseudotumorösen Veränderungen in
chronischen Pankreatitiden hin (72). Dieses Unterscheidungsvermögen scheint noch einmal
durch
den
Einsatz
von
dynamisch
konventioneller
Endosonographie verbessert werden zu können (34; 65; 66).
und
kontrastmittelgestützter
42
Um in unserer Studie die Signifikanz der in den Endosonographien beurteilten Charakteristika
testen zu können, war es nötig, eine Enddiagnose als Goldstandard festzulegen. Diese scheint
ein verlässlicher Parameter zu sein, war sie doch entweder durch die histologische
Aufarbeitung von Pankreasresektaten oder klinische Nachbeobachtungsdaten gesichert, die
über eine Zeit von im Median mehr als drei Jahren (Spannweite 1 - 6,6 Jahre) nach der
ausgewerteten
Untersuchung
gesammelt
wurden.
Betrachtet
man
die
Länge
der
Nachbeobachtungszeit bei Patienten, deren Befunde nicht operativ und histologisch
aufgearbeitet
wurden,
in
Kombination
mit
der
fatalen
Prognose
maligner
Pankreaserkrankungen (36) erkennt man die niedrige Wahrscheinlichkeit eines als benigne
verkannten malignen Pankreastumors. Auch wenn die klinische Nachbeobachtung nicht
definitiv ausschließt, dass ein Patient an einer chronischen Pankreatitis leidet, so ist es doch
mehr als unwahrscheinlich, dass er dies tut, ohne während einer Zeit von mindesten zwölf
Monaten klinische Symptome zu zeigen.
Die endosonographischen Kriterien, die wir als signifikant im Zusammenhang mit einem
Pankreaskarzinom eruiert haben, sprechen entweder für oder gegen diese Enddiagnose. Ist die
Odds Ratio größer eins, weisen sie auf das Vorliegen eines Pankreaskarzinoms hin. Dies gilt
für die Kriterien „dilatierter Duktus Wirsungianus“, „Infiltration des Tumors in ein Gefäß“,
„Tumor
mit
pseudopodienartigen
Randausläufen“
und
„metastasenverdächtiger
Lymphknoten“; ist die Odds Ratio kleiner eins, wie bei den Kriterien „erhöhtes Echo des
umgebenden Pankreasparenchyms“ und „Tumordurchmesser < 10mm“, spricht dies gegen
das Vorliegen eines Malignoms.
Betrachtet und analysiert man diese Merkmale einzeln, sieht man Limitationen ihres
diagnostischen Wertes, ausgedrückt durch eine geringe Sensitivität, einen geringen negativ
prädiktiven Wert und eine niedrige positive Likelihood Ratio. Einzig die Merkmale
„Gefäßinfiltration“ (siehe Abbildung 8 und 9) und „Tumorrand mit pseudopodienartigen
Ausläufern“ weisen auch einzeln deutlich auf ein Pankreaskarzinom hin: Die Likelihood
Ratio ist 20,18 respektive 4,66.
Die signifikant negative Korrelation der Merkmale „erhöhtes Echo des umgebenden
Pankreasparenchyms“, sowie in der univariaten Analyse der Merkmale „inhomogenes Echo
des umgebenden Pankreasparenchyms“ und „vermehrte fibröse Septen im Parenchym“, lassen
sich durch die starke Assoziation dieser Merkmale mit der Enddiagnose der chronischen
43
Pankreatitis (37) und der hohen Prävalenz dieser Erkrankung in unserem Patientenkollektiv
erklären.
Warum wird in unserer Studie das Vorhandensein von Tumoren mit einem Durchmesser
< 10mm signifikant mit dem Nichtvorhandensein eines malignen Befundes in Verbindung
gebracht? Eine mögliche Erklärung wäre, dass es sich bei diesen kleinen Raumforderungen
mehrheitlich um Parenchyminhomogenitäten im Rahmen einer chronischen Pankreatitis
handelt. Jedenfalls unterstreicht dieses Ergebnis die Sensitivität der Endosonographie für das
Erkennen auch sehr kleiner Läsionen, wie sie auch schon in anderen Arbeiten beschrieben
wurde (21; 56).
Die Validität des von uns entwickelten Scores wurde unter anderem durch seine
Operationscharakteristik (ROC = receiver operating characteristic) bestimmt. Wie
beschrieben werden Sensitivität und Spezifität einer Untersuchungsmethode in dieser Kurve
graphisch ausgedrückt. Je weiter sie von der Diagonalen nach links abweicht, desto größer ist
die Fläche unter der Kurve (AUC = area under the curve) und desto höher ist der
diagnostische Wert der untersuchten Methode. Liegt die ROC-Kurve auf der Diagonalen
(AUC = 0,5), ist die geprüfte Untersuchungsmethode wertlos. Im Maximalfall wäre die
AUC = 1 und Sensitivität und Spezifität der untersuchten Methode wären 100% (61). Stellt
man die ROC-Kurve für unseren Summenscore in Bezug auf die Enddiagnose eines
Pankreaskarzinoms dar, errechnet man für die Fläche unter der Kurve einen Wert von 0,85 als
Hinweis auf eine recht hohe diagnostische Treffsicherheit.
Ein weiteres Gütekriterium für den Summenscore ist seine hohe positive und geringe negative
Likelihood Ratio: Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der im Summenscore einen Wert
≥ fünf erreicht, an einem Pankreaskarzinom leidet, ist mehr als siebenfach so hoch wie die
eines Patienten, der diesen Scorewert nicht erreicht; ein Patient, der nur einen geringen Wert
erreicht, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht an einem Pankreaskarzinom erkrankt.
Aus der endosonographisch gestellten Diagnose eines Pankreaskarzinoms kann man eine von
drei möglichen Konsequenzen ziehen: Sofortige Operation, endosonographisch gesteuerte
Feinnadelbiopsie des Tumors oder endosonographische Kontrollen im Verlauf. Die Indikation
einer endosonographisch gesteuerten Feinnadelbiopsie wird unterschiedlich diskutiert (39).
Es wäre hilfreich, mit unserem Score ein weiteres Werkzeug zu haben um diese Indikation zu
44
stellen. Die Feinnadelbiopsie bietet die Möglichkeit der Gewinnung von Material für die
zytologische oder histologische Aufarbeitung aus endosonographisch verdächtigen Prozessen
und hat eine geringe Komplikationsrate (1,6 - 2%, (59; 63)). Ob die peritoneale Aussaat von
Tumorzellen, die in einer einzelnen Studie in bis zu 2,2% der Fälle beschrieben wurde, eine
klinische Bedeutung hat, ist umstritten (53). Die diagnostische Ausbeute der Punktion hängt
auch von der Qualität der zytologischen Beurteilung ab. In einzelnen Studien erwies sich die
unmittelbare Zytologie vor Ort als vorteilhaft (38; 46). In einer großen Analyse, in der mehr
als 200 Feinnadelpunktionen ausgewertet wurden, wurde ein sehr großer diagnostischer Wert
und eine hohe Exaktheit der Diagnose beschrieben: Die Sensitivität betrug 91%, die Spezifität
100% (63). Allerdings waren auch diese Patienten präselektioniert: Bei allen bestand der
hochgradige Verdacht auf eine maligne Erkrankung, der entweder durch Befunde in der
Computertomographie oder in der endoskopisch retrograden Cholangiopankreatikographie
geäußert wurde.
Unter der Voraussetzung, dass sich in einer prospektiven Studie die Aussagekraft unseres
Scores bestätigt, ließe sich folgender Algorithmus bei unklarer Pankreasraumforderung in der
Endosonographie ableiten (Abbildung 4):
·
Summenwerte größer als vier sind prädiktiv für ein Pankreaskarzinom und sollten,
soweit das möglich ist, umgehend operativ angegangen werden.
·
Werte kleiner als drei sprechen gegen einen malignen Befund; folglich sind
endosonographische Verlaufskontrollen ausreichend.
·
Ein Summenwert zwischen drei und vier scheint eine angemessene Indikation für eine
endosonographisch gesteuerte Biopsie zu sein.
Die vorliegende Studie unterliegt verschiedenen Limitationen: Es handelt sich um eine
retrospektive Auswertung und die Validität des entwickelten Scores wurde nicht prospektiv
an einer zweiten Kohorte überprüft; ein systematischer Fehler in der Auswahl der
ausgewerteten Daten kann nicht ausgeschlossen werden, da nur Untersuchungen von
Patienten aufgenommen wurden, bei denen eine endgültige Diagnose gestellt werden konnte.
Eine weitere Verzerrung könnte sich dadurch ergeben, dass während der langen
Datenerhebungsphase sich möglicherweise die endosonographischen und diagnostischen
Fähigkeiten der beiden Untersuchenden verbessert haben (wenngleich auch beide schon zu
Beginn der Studie erfahren in der Endosonographie waren). Daraus könnte resultieren, dass
gleiche endosonographische Befunde im Verlauf der Studie uneinheitlich interpretiert
45
wurden. Eine weitere Einschränkung ergibt sich daraus, dass das Olympus UM 20Echoendoskop, das während der ersten vier Jahre der Studienzeit verwendet wurde, den
aktuellen
Geräten
unterlegen
ist;
zum
Beispiel
fehlen
die
Möglichkeiten
zur
Dopplersonographie und zur kontrastgestützten Darstellung. Schlussendlich schloss das
Studiendesign alle endosonographischen Untersuchungen aus, in denen ein normales
Pankreas beschrieben wurde (außer Anschlussuntersuchungen, denen ein pathologischer
Befund vorausgegangen war). Zur Korrektheit dieses Vorgehens lassen sich zwei Studien
zitieren, in die 155 und 58 Patienten eingeschlossen wurden: Die Patienten hatten ein erhöhtes
CA 19-9, einen verdächtigen Befund in einer Bildgebung oder klinische Symptome, die auf
eine maligne Erkrankung hinwiesen; in der Endosonographie jedoch stellte sich ein normales
Pankreas dar. Der unauffällige Befund der Endosonographie hatte einen negativ prädiktiven
Wert von 100% für das Pankreaskarzinom und suggerierte, das endosonographische
Verlaufskontrollen nicht erforderlich seien (17; 45).
Zusammengefasst wurden aus der retrospektiven Analyse von Endosonographien des
Pankreas
sechs
endosonographische
Kriterien
bestimmt,
die
mit
der
Diagnose
Pankreaskarzinom signifikant korrelierten. Aus ihnen konnte, zusammen mit dem Alter der
Patienten, ein einfacher Summen-Score abgeleitet und hinsichtlich seiner Aussagekraft
validiert
werden.
Da
die
Daten
an
einer
Patientenpopulation
eines
tertiären
Überweisungszentrums, die eine vergleichsweise hohe Vortest-Wahrscheinlichkeit für
chronische Pankreatitiden und Pankreaskarzinome hat, erhoben wurden, sollte der entwickelte
Score vor allem für solche Zentren von Bedeutung sein. Weitere prospektive Studien sind
erforderlich, um die klinische Wertigkeit dieses Scores und dessen Einfluss auf die
Behandlung von Patienten mit pathologischen Befunden in der Endosonographie zu klären.
46
5. Zusammenfassung
Pankreaskarzinome sind die Malignome mit der geringsten Überlebensrate (1; 36). Eine
sensitive Methode für das Auffinden von Pankreastumoren ist die Endosonographie. Die
Herausforderung bei dieser Untersuchungsmethode ist die Differenzierung benigner von
malignen Befunden (39; 69).
In der vorliegenden Arbeit wurden pathologische endosonographische Befunde des Pankreas,
erhoben in der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie der Universität zu Köln,
ausgewertet und mit einer gesicherten Enddiagnose verglichen, um statistisch signifikante
Zusammenhänge
zwischen
den
beurteilten
Merkmalen
und
der
Diagnose
eines
Pankreaskarzinoms zu identifizieren und Kriterien zu finden, die die Differenzierung benigner
von malignen Befunden ermöglichen.
171 Patienten mit auffälligem Befund in der Endosonographie konnten in die Studie
eingeschlossen werden, da es möglich war, bei ihnen eine gesicherte Enddiagnose zu stellen:
Entweder durch histologische Aufarbeitung eines Pankreasresektats oder durch eine
Nachbeobachtung von im Median 41 Monaten. Bei 67, 65, 9 und 38 Patienten wurde die
Enddiagnose
Pankreaskarzinom
(Prävalenz
39%),
chronische
Pankreatitis
(38%),
neuroendokriner Tumor (5%) bzw. keine Pankreasekrankung (22%) gestellt.
Ihre Untersuchungsbefunde wurden retrospektiv anhand von 22 endosonographischen
Merkmalen in dichotomer Ausprägung ausgewertet. In der multivariaten Analyse konnten
mittels
binär
logistischer
Regression
sechs
signifikant
auf
die
Enddiagnose
„Pankreaskarzinom“ hinweisende Merkmale identifiziert werden. Aus ihnen ließ sich,
zusammen mit dem Patientenalter, folgender Summenscore generieren, bei dem das
Vorhandensein des Merkmals mit einem Punkt gerechnet wurden (ja = 1 │nein = 0):
(dilatierter Ductus Wirsungianus) + (Gefäßinfiltration) + (suspekte Lymphknoten) +
(Tumorrand mit pseudopodienartigen Ausläufern) + (Alter > 50 Jahre) - (vermehrte
Echogenität des Pankreasparenchyms) - (Tumordurchmesser < 10mm) + 3.
In der Receiver-Operating-Characteristic-Analyse betrug der Wert der Fläche unter der Kurve
bezüglich der Enddiagnose Pankreaskarzinom 0,85, der Schätzwert für das Finden der
richtigen Diagnose mit Hilfe des Scores liegt demnach bei 85%.
Wird ein Score-Summenwert von fünf (vier) als unterer (oberer) Grenzwert für die Diagnose
„(kein) Pankreaskarzinom“ gewählt ergeben sich folgende statistische Merkmale: Sensitivität
47
0,63 (0,93), Spezifität 0,91 (0,55), positiver prädiktiver Wert 0,82 (0,57), negativer
prädiktiver Wert 0,79 (0,92), positive Likelihood Ratio 7,24 (2,05), negative Likelihood Ratio
0,41 (0,14).
Hieraus
entwickelten
wir
einen
einfachen
Summenscore
zur
Abschätzung
der
Karzinomwahrscheinlichkeit bei endosonographisch festgestellter Pankreasraumforderung.
Da
die
Befunde
retrospektiv
an
einem
Patientenkollektiv
eines
tertiären
Überweisungszentrum (mit einer hohen Prävalenz chronischer Pankreatitis und damit einer
erhöhten Rate falsch-positiver Befunde) erhoben wurden sollte der Score im klinischen Alltag
an solchen Zentren eingesetzt und prospektiv validiert werden.
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7. Erklärung zur Vorabveröffentlichung
Teile der Arbeit wurden mit Genehmigung des Dekans als Originalarbeit vorab veröffentlicht:
Toex, U., Hackenberg, R., Stelzer, A., Schulte, S., Nierhoff, D., Goeser, T., Steffen, H.M.:
Endosonographic diagnosis of solid pancreatic tumors: a retrospective analysis from a tertiary
referral center. Z Gastroenterol 45, 307-12 (2007).
55
8. Anhang
8.1
Verzeichnis der Abbildungen und Tabellen
Abbildungen
Seite
1
Topographische Beziehungen des Pankreas
2
2
Pentax EG 3830 UT, Sektorscanner mit Punktionsmöglichkeit
16
3
Lage des Echoendoskopes bei Schall auf den Pankreaskopf
17
4
Verteilung der Score-Werte für Patienten mit und ohne die Enddiagnose
„Pankreaskarzinom“
5
6-10
34
ROC-Analyse des Summenscores in Bezugnahme auf die
Diagnose „Pankreaskarzinom“
36
Endosonographie-Bilder
55
Tabellen
Seite
1
TNM-Klassifikation und Überleben beim Pankreaskarzinom
3
2
Klinischer Verdacht auf ein Pankreaskarzinom und empfohlenes Vorgehen 11
3
Die Vierfeldertafel
25
4
Klinische Merkmale der Patienten (mit Pankreaskarzinom)
28
5
Endosonographiebefunde und Enddiagnose
29
6
Endosonographische Merkmale der Tumoren
30
7
Univariate Analyse zur Feststellung der Korrelation dichotomer
endosonographischer Kriterien mit der Enddiagnose „Pankreaskarzinom“
31
8
Diagnostischer Wert der endsonographischen Kriterien
32
9
Validation des Summenscores in Bezug auf die Enddiagnose
10
„Pankreaskarzinom“
35
Krankheitsdauer zum Zeitpunkt der ersten Endsonographie
36
56
8.2
Endosonographie-Bilder
Abbildung 6:
Bild der chronischen Pankreatitis, Verdacht auf Raumforderung im
Pankreaskopf
Abbildung 7:
Tumoröse Raumforderung im Pankreaskopf, makroskopisch
neuroendokriner Tumor wahrscheinlicher als Karzinom
57
Abbildung 8:
Pankreaskarzinom im Pankreasknie/-korpus mit Verdacht auf
Gefäßinfiltration in Höhe des Konfluens
Abbildung 9:
Karzinom des Pankreaskorpus, Infiltration der Vena lienalis nicht
auszuschließen
58
Abbildung 10
Karzinom des Pankreaskorpus mit Gefäß- und retroperitonealer Infiltration
Mein Lebenslauf wir aus Gründen des Datenschutzes in der elektronischen Fassung meiner
Arbeit nicht veröffentlicht.