Die Erstellung eines klinischen Tumorregisters zur Evaluation des
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Aus der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie-Zentrum der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Professor Dr. med. H.U. Steinau Die Erstellung eines klinischen Tumorregisters zur Evaluation des aktuellen Diagnostik- und Therapiestandards von Weichgewebssarkomen Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Bogdan Christian Soimaru aus Bukarest im November 2003 1 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H.U. Steinau Koreferent: Prof. Dr. med. K. Morgenroth Tag der mündlichen Prüfung: 22. Juni 2004 2 Meinen Eltern Dr. med. Lucretia und Dr. med. Mihail Soimaru und meiner Ehefrau Silke Soimaru 3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung und Zielsetzung 6 7 2. Methodik 10 3. Diskussion 24 3.1 Intention eines klinischen Tumorregisters 24 3.1.1 Dokumentation des individuellen Krankheitsverlaufs 25 3.1.2 Unterstützung der ärztlichen Tätigkeit und der 25 Patientenlangzeitbetreuung 3.1.3 Unterstützung des Qualitätsmanagements 26 3.1.4 Statistische Auswertungen 27 3.2 Krankheitsbild: Maligner Weichgewebstumor 28 3.2.1 Begriffsdefinition 28 3.2.2 Ätiologie 28 3.2.3 Inzidenz und Epidemiologie 30 3.2.4 Klassifikation 35 3.2.5 Stadieneinteilung 42 3.2.6 Klinische Prognoseparameter 43 3.3 Diagnostische Grundlagen 47 3.3.1 Spezielle Tumoranamnese 47 3.3.2 Klinische Symptomatik 50 3.3.3 Bildgebende Untersuchungsverfahren 50 3.4 Tumorbiopsie 54 3.4.1 Pathologische Aspekte 55 3.4.2 Chirurgische Aspekte 56 3.5 Pathologische Grundlagen 60 3.5.1 Anforderungen an den Chirurgen 62 3.5.2 Anforderungen an den Pathologen 63 3.5.3 Untersuchungsmethoden 65 4 3.6 Therapeutische Grundlagen 3.6.1 Chirurgische Therapie 69 69 3.6.1.1 Therapiegrundsätze und Definitionen 69 3.6.1.2 Resektionsmethodik 72 3.6.1.3 Plastisch-chirurgische Rekonstruktionen 75 3.6.1.4 Ablative chirurgische Therapie 77 3.6.2 Strahlentherapie 80 3.6.2.1 Bestrahlungsplanung 83 3.6.2.2 Präoperative Strahlentherapie 84 3.6.2.3 Intraoperative Strahlentherapie 85 3.6.2.4 Postoperative Strahlentherapie 86 3.6.3 Chemotherapie 88 3.6.3.1 Präoperative Chemotherapie und Hyperthermie 89 3.6.3.2 Isolierte hypertherme Extremitätenperfusion 90 3.6.3.3 Postoperative Chemotherapie 92 3.6.3.4 Palliative Chemotherapie 93 4. Zusammenfassung 95 5. Abbildungsverzeichnis 98 6. Tabellenverzeichnis 100 7. Literaturverzeichnis 102 8. Danksagung 119 5 Abkürzungsverzeichnis Abb – Abbildung AFIP – Armed Forces Institute of Pathology BMH – Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil CAO – Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie CT – Computertomographie DNA - Desoxyribonucleinsäure DSRCT – desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor EBRT – „external beam radiotherapy“ EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer FAP – familiäre adenomatöse Polypose FISH – Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung HPF – high power field ILP – isolated limb perfusion IORT – intraoperative Radiotherapie KOF - Körperoberfläche MFH – malignes fibröses Histiozytom MPNST – maligner peripherer Nervenscheidentumor MRT – Magnet-Resonanz-Tomographie NOS – not otherwise specifed PC – Personal Computer PCR – polymerase chain reaction PE - Probeentnahme PNET – periphere primitive neuroektodermale Tumoren RNA – Ribonucleinsäure RT – reverse transcriptase SF2 - survival fraction after 2 Gray STS – Soft-tissue tumor Tab – Tabelle UICC – Union Internationale Contre le Cancer WHO – World Health Organisation z.B. – zum Beispiel 6 1. Einleitung und Zielsetzung Weichgewebssarkome sind mit knapp 1% aller malignen Neoplasien eine relativ seltene Gruppe und bleiben in offiziellen Krebsstatistiken meist unerwähnt. Eine multikausale und weitgehend unbekannte Ätiologie, die in der Regel langfristige Latenz und vor allem das seltene Auftreten von Neoplasien der Weichteilgewebe erschweren die wissenschaftliche Aufarbeitung in besonderem Maße. Das Management von Patienten mit Weichgewebssarkomen stellt daher eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Besonders eindrucksvoll lässt sich die Problematik dieser Tumorengruppe anhand der von der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft für Onkologie (CAO) der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie durchgeführten WeichteiltumorRegisterstudie belegen. Im Median behandelten die 99 beteiligten Kliniken im gewählten Beobachtungszeitraum von 19 Monaten nur 2 Patienten. Damit lässt sich darstellen, dass wenige Kliniken in der Bundesrepublik über ausreichende Fallzahlen verfügen, die eine adäquate klinische Erfahrung für Ausbildung und operative Therapie im interdisziplinären Multimodalkonzept gewährleisten [48]. Die erhebliche Anzahl von Patienten, die sich nach unsachgemäßer Vorbehandlung in den Tumorzentren vorstellen und die Tatsache, dass durch eine gezielte onkologiegerechte Behandlungsstrategie derartige Situationen vermieden werden könnten, verlangt nach neuen Lösungsansätzen. Letztendlich verdeutlichen die über 50% langzeitüberlebenden Sarkompatienten, dass wissenschaftliche Anstrengungen, sowohl zur Erforschung neuer, als auch zur Evaluation und Standardisierung alter Therapieansätze erforderlich sind [47]. Um den Erfahrungsschatz der Tumorzentren sowohl klinisch als auch wissenschaftlich für alle betroffenen Patienten zu nutzen, sollten klinische Tumorregister erstellt werden. Diese Aufgabe zählt für Tumorzentren zu den wichtigsten Dienstleistungen. 7 Im Gegensatz zu amtlichen Todesursachenstatistiken und zu epidemiologischen Krebsregistern haben klinische Tumorregister entscheidende Vorteile. Sie verfügen über mehr Details hinsichtlich der Diagnose, Therapie und des Verlaufsschicksals der betroffenen Patienten. Des weiteren unterscheiden sie sich von den Aufgaben und Zielen epidemiologischer und klinischer Krebsregister in wesentlichen Aspekten. So darf das Einzugsgebiet eines Tumorzentrums keinesfalls mit dem Bevölkerungsbezug epidemiologischer Krebsregister gleichgestellt werden. Nur bei den epidemiologischen Krebsregistern ist der Bevölkerungsbezug gegeben. Bevölkerungsbezug meint, dass Daten zum Krankheitsgeschehen in einer klar definierten Bevölkerung erfasst werden, die in der Regel durch administrative Grenzen definiert ist. Klinische Tumorregister hingegen erfassen auch überregionale Daten, der im jeweiligen Tumorzentrum behandelten Patienten (Tabelle 1). Tabelle 1: Patienteneinzugsgebiet der im BMH im Zeitraum 01.01.1995 bis 31.12.2001 behandelten Sarkompatienten (n=603) Bundesland Anzahl Prozent Nordrhein-Westfalen 389 64,5 Niedersachsen 64 10,6 Hessen 31 5,1 Rheinland-Pfalz 19 3,2 Baden-Würtemberg 18 3,0 Bayern 13 2,2 Thüringen 7 1,2 Bremen 5 0,8 Berlin 3 0,5 Sachsen 3 0,5 Brandenburg 3 0,5 Schleswig-Holstein 3 0,5 Hamburg 1 0,2 Sachsen-Anhalt 1 0,2 Ausland 2 0,3 Unbekannt 41 6,8 8 Im eigenen Krankengut hat sich gezeigt, dass 5,5% der im untersuchten Zeitraum behandelten Patienten in Bochum wohnhaft sind. Dies entspricht in etwa der allgemeinen, in der Literatur beschriebenen, Inzidenz von 2 bis 4 Weichteilsarkomen pro 100000 Einwohner. 64,5% der Patienten stammen aus demselben Bundesland (NordrheinWestfalen), die restlichen Patienten stammen aus anderen Bundesländern oder aus dem Ausland. Somit können epidemiologische Krebsregister, aufgrund der bereits erwähnten Seltenheit maligner Weichgewebstumoren, kaum ein repräsentatives Bild des Verlaufsschicksals der behandelten Patienten liefern. Die Krebsregistergesetze fordern von epidemiologischen Registern mittlerweile die Erfassung der Histologie, der TNM-Klassifikation, der Lokalisation und zumindest knappe Hinweise auf Operation, Bestrahlung und systemische Therapie. Wenn man sich allerdings einem internationalen Vergleich stellen möchte, sind ausführlichere Details zur Therapie und zum Verlaufsschicksal der betroffenen Patienten notwendig [40]. Die Aufgabenstellung dieser Promotionsschrift ist daher die Auswahl und Definition von Parametern für ein sarkomspezifisches klinisches Tumorregister. Ziel ist, einerseits Hinweise auf die Bedeutung von Einflussfaktoren und Ursachenkomplexen zu gewinnen, andererseits sollen Daten für Standardverfahren in Diagnostik und Therapie geliefert werden. Darüber hinaus gilt es retrospektiv und auch prospektiv Faktoren zu ermitteln, die etwa das Auftreten von Lokalrezidiven, Amputationsindikationen und Sterberaten analysieren. Eine Abgleichung mit den Zielparametern und Einflussgrößen, der von der Deutschen Krebsgesellschaft registrierten Tumoren, wurde kontinuierlich vorgenommen und sarkomspezifische Faktoren wurden eingearbeitet. Vor allem im Hinblick auf die Vielzahl von Entitäten und Subtypen maligner Weichgewebstumoren und die damit verbundenen unterschiedlichen Therapiemodalitäten, stellt die konsequente und lückenlose Registrierung einen erfolgversprechenden Weg für eine verbesserte Patientenversorgung dar. 9 2. Methodik Den Analysen dieser Arbeit liegen die Daten von 603 Patienten, die in der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie-Zentrum, der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum in der Zeit vom 01.01.1995 bis zum 31.12.2001 stationär oder ambulant behandelt wurden, zugrunde. In Anlehnung an ausgewählte Literaturangaben und nach Durchsicht von Besonderheiten und Auffälligkeiten des eigenen Patientenkollektivs wurde, in Abgleichung mit den Zielparametern und Einflussgrößen der Deutschen Krebsgesellschaft, ein sarkomspezifisches, klinisches Tumorregister konzipiert. Insgesamt wurde die erstellte Datenbank in folgende sieben verschiedene Abfragemasken unterteilt: Personalien (Abb. 1), Anamnese (Abb. 2), Chirurgie (Abb. 3), Rezidiv (Abb. 4), Pathologie (Abb. 5), Radiatio/Chemo/Hyperthermie (Abb. 6) und Abschlusserhebung (Abb. 7). Abbildung 1: Abfragemaske „Personalien“ 10 Abbildung 2: Abfragemaske „Anamnese“ Abbildung 3: Abfragemaske „Chirurgie“ 11 Abbildung 4: Abfragemaske „Rezidiv“ Abbildung 5: Abfragemaske „Pathologie“ 12 Abbildung 6: Abfragemaske „Radiatio/Chemo/Hyperthermie“ Abbildung 7: Abfragemaske „Abschlusserhebung“ 13 Auf die Bedeutung der einzelnen Felder und Abfragen dieser Masken wird im Rahmen der Diskussion dieser Arbeit näher eingegangen. Die Erstellung der Abfragedatenbank erfolgte unter Zuhilfenahme des Programms Access © (Version 1997) der Firma Microsoft, Richmont, USA auf einem IBM-kompatiblem Personalcomputer (PC). Um eine möglichst vollständige Dokumentation zu gewährleisten, wurde in Anlehnung an das Tumorregister ein Anamnesebogen erstellt. Dieser dient sowohl einer lückenlosen Erfassung der Krankengeschichte, unter Berücksichtigung aller für die Abfragen wichtigen Besonderheiten, als auch der Übersichtlichkeit und Vereinfachung der anschließenden Dateneingabe (Abb.8.1 bis Abb.8.9). 14 Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Universitätsklinik Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte - Handchirurgie-Zentrum - Operatives Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren - Anamnesebogen für maligne Weichgewebstumoren Patientendaten: Tumorformel: (Art/epifaszial;subfaszial/Lokalisation/re;li/(c=klinisch, p= patho, y= vorherige multimodale Therapie, re= Rezidiv, Re= Residualtumor (R2-Resektion))TNMGR-Stadium/ Metastasenlokalisation) Wer ist derzeit der behandelnde Hausarzt? Wer hat den Tumor primär entdeckt? • Patient • Lebenspartner • Arzt: im Rahmen eines Tumorscreenings im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung im Rahmen einer anderen Untersuchung Patient’s delay? ___ Monate zwischen dem Bemerken des Tumors und dem ersten Arztbesuch 1 Abbildung 8.1: Tumoranamnesebogen (Seite 1) 15 Symptomatik: • • • • • • • • • • keine Rötung Überwärmung Schwellung Schmerzen Sensibilitätsstörungen funktionelle Ausfälle Exulceration B-Symptomatik andere Vorgeschichte: • • • • Trauma im Bereich der Tumorlokalisation Tumor während Schwangerschaft Zweittumor Tumor nach Radiatio Wer hat die Erstuntersuchung vorgenommen? • Hausarzt • niedergelassener Facharzt • Krankenhaus der Grundversorgung • Krankenhaus der Maximalversorgung • Universitätsklinik • BMH Erste Diagnose / Verdachtsdiagnose? • Tumor • Bakerzyste • Ganglion • Lymphom • Sehnenscheidenfibrom • Fremdkörpergranulom • Parasitärer Muskelbefall • Thrombose • Lymphangitis • Muskelzerrung • Muskelfaserriß • Sehnenruptur • Hämatom • Serom • Bagatelltrauma • andere Datum der ersten Diagnose: Datum der endgültigen Diagnose: 2 Abbildung 8.2: Tumoranamnesebogen (Seite 2) 16 Doctor`s delay? ___ Monate zwischen der Verdachtsdiagnose und der endgültigen Diagnose Diagnosesicherung vor der primären Resektion? • keine • Histologie • Referenzhistologie Biopsieart? • • • • Feinnadelaspirationsbiopsie Stanzbiopsie Incisionsbiopsie Excisionsbiopsie Wer hat die Biopsie vorgenommen? • Ambulante Chirurgie • Krankenhaus der Grundversorgung • Krankenhaus der Maximalversorgung • Universitätsklinik • BMH Ergebnis der Ersthistologie: • benigne • maligne • unklare Dignität Diagnose: Maximale Tumorgröße: Minimaler Sicherheitsabstand: Größe des PE-Blocks: < 2cm² >/= 2cm² Wurden Lymphknoten exzidiert? • nein • ja: welche Stationen wurden untersucht: wie viele insgesamt: wie viele waren positiv: 3 Abbildung 8.3: Tumoranamnesebogen (Seite 3) 17 Welcher Pathologe hat die Ersthistologie erstellt? • niedergelassener Pathologe • Krankenhaus der Grundversorgung • Krankenhaus der Maximalversorgung • Universitätsklinik • Prof. Müller • Prof. Katenkamp Welcher Pathologe hat die Referenzhistologie erstellt? • niedergelassener Pathologe • Krankenhaus der Grundversorgung • Krankenhaus der Maximalversorgung • Universitätsklinik • Prof. Müller • Prof. Katenkamp • Armed Forces Institute of Pathology Wer hat den Tumor primär reseziert? • Ambulante Chirurgie • Krankenhaus der Grundversorgung • Krankenhaus der Maximalversorgung • Universitätsklinik • BMH • Klinik im Ausland Datum des ersten auswärtigen operativen Eingriffs: Wie viele auswärtige Eingriffe wurden durchgeführt? Wie wurde Auswärts operiert? • PE nicht-onkologiegerecht • PE onkologiegerecht • R0 Kompartmentresektion • R0 onkologiegerecht • R0 mit engem Sicherheitsabstand (Sicherheitsabstand 1-2 cm) • knapp R0 (Sicherheitsabstand <1cm) • R1 • R2 Liegt eine auswärtige Amputationsempfehlung vor? • nein • ja: in welcher Höhe sollte amputiert werden? zu welchem Zeitpunkt sollte amputiert werden? • nach Diagnosestellung • nach Erstoperation • nach 1. Lokalrezidiv • nach x. Lokalrezidiv • später 4 Abbildung 8.4: Tumoranamnesebogen (Seite 4) 18 Status bei Vorstellung im BMH: • Tumor nicht reseziert / ohne Fernmetastasen • Tumor nicht reseziert / mit Fernmetastasen • Tumor reseziert (R0) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R0) / ohne Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R0) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R0) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R1) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R1) / ohne Fernmetastasen /mit Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R1) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R1) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv • Tumor reseziert (R2) / ohne Fernmetastasen • Tumor reseziert (R2) / mit Fernmetastasen • Tumor reseziert (Rx) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (Rx) / ohne Fernmetastasen /mit Lokalrezidiv • Tumor reseziert (Rx) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv • Tumor reseziert (Rx) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv • nicht anwendbar • keine Angabe Datum des ersten operativen Eingriffs im BMH: Wie wurde im BMH operiert? • PE nicht-onkologiegerecht • PE onkologiegerecht • R0 • R0 mit engem Sicherheitsabstand (Sicherheitsabstand 1-2 cm) • knapp R0 (Sicherheitsabstand <1cm) • R1 • R2 Was wurde in das Resektionsausmaß miteinbezogen? • Periost • Knochen • Gefäße • Nerven • Kompartment Welche rekonstruktiven Maßnahmen wurden durchgeführt? • keine • Knochenersatz • Gefäßersatz: autolog Kunststoff • Nerveninterponat autolog heterolog • Sehnentransfer 5 Abbildung 8.5: Tumoranamnesebogen (Seite 5) 19 Wie erfolgte die Weichteildeckung? • Primärverschluß • Spalthaut • Verschiebe-Schwenk-Lappen • Gestielter Lappen: Muskellappen Muskel-Haut-Lappen Fett-Faszien-Lappen • freier Fernlappen Muskellappen Muskel-Haut-Lappen Fett-Faszien-Lappen Welche postoperativen Komplikationen traten auf? • keine • Serom • Hämatom • Wundheilungsstörung • Hämatom • Lymphödem/Lymphfistel • Durchblutungsstörungen • Lappenrandnekrose • Lappenteilnekrose • komplette Lappennekrose • Infektion • andere Wurde aufgrund der Komplikationen eine Revision notwendig? • nein • ja: Amputation Traten Fernmetastasen auf? • nein • ja: Dauer des fernmetastasenfreien Intervalls: Lokalisation: chirurgische Therapie? • nein • ja Radiatio? • nein • ja Chemotherapie? • nein • ja 6 Abbildung 8.6: Tumoranamnesebogen (Seite 6) 20 Rezidive? • • nein ja: Dauer des rezidivfreien Intervalls: 1 Rezidiv __ Rezidive Rezidiv nach Radiatio Rezidiv nach Chemotherapie Rezidiv nach hyperthermer Extremitätenperfusion Spätrezidiv (>5 Jahre) Gradingwechsel beim Rezidiv? • nein • ja Zustand der operierten Region: • reizlos • pigmentiert • gerötet • ödematös • druckempfindlich • schmerzhaft • atrophisch • sonstiges Ist eine Radiatio erfolgt? • nein • ja: Bestrahlungsart: Gesamtdosis: Einzeldosis: • Gray/Tag: • Fraktionen/Woche: • Dauer in Wochen: Zeitpunkt: • präoperativ • intraoperativ • postoperativ Ist die Radiatio unterbrochen worden? • nein • ja: Gründe für die Unterbrechung: • Compliance-bedingt • Therapie-bedingt 7 Abbildung 8.7: Tumoranamnesebogen (Seite 7) 21 Komplikationen? • nein • ja: Radioderm Strahlenulkus chronisches Lymphödem Gefäßruptur septische Ruptur Knochenerosion pathologische Fraktur radiogene Osteomyelitis sonstige Haut-Weichteilschäden Tod Ist eine Chemotherapie erfolgt? • nein • ja: Agens: Anzahl der Zyklen: Zeitpunkt: • Präoperativ (neoadjuvant) • Postoperativ (adjuvant) • Palliativ Chemotherapieschema: • EORTC • COSS • CWS • CWS-PÄD-ONK • EICESS • EURO- EURO • Sonstiges Ist die Chemotherapie unterbrochen worden? • nein • ja: Gründe für die Unterbrechung: • Compliance-bedingt • Therapie-bedingt Komplikationen? • nein • ja lokale Komplikationen Paravasat Sepsis/septische Ruptur Herz-Kreislauf-Probleme Blutungsneigung Lungenfibrose sonstige Schäden Tod 8 Abbildung 8.8: Tumoranamnesebogen (Seite 8) 22 Ist eine hypertherme Chemoperfusion erfolgt? • nein • ja: Agens: Angewandte Temperatur: Zeitpunkt: • praeoperativ • postoperativ Komplikationen? • nein • ja: Nachblutung ausgedehnte Muskelnekrosen bleibende Schwellneigung Kompartmentsyndrom Erschwerung der Rekonstruktion Systemische Wirkungen Tod Überlebenszeit seit Diagnosestellung: WHO / Karnofsky – Index: Todeszeitpunkt: Todesursache: • • • nicht tumorbedingt natürlich nicht-natürlich tumorbedingt nicht entscheidbar 9 Abbildung 8.9: Tumoranamnesebogen (Seite 9) 23 3. Diskussion 3.1 Intention eines klinischen Tumorregisters Um eine qualitativ hochwertige onkologische Versorgung von Krebskranken sicherzustellen, bedarf es interdisziplinärer Diskurse über Variabilitäten von Befunden, Behandlungsmaßnahmen, Folgezuständen und Langzeitergebnissen und eines Vergleichs der Studienergebnisse und Resultate mit anderen Ländern [40]. Der klinischen onkologischen Forschung in der Bundesrepublik Deutschland werden insgesamt nur ca. 5% der für die Gesundheitsforschung allgemein eingesetzten Fördermittel zugeführt. Vergleicht man die Forschungs- schwerpunkte in der Onkologie in Deutschland und den USA, so lassen sich erhebliche Unterschiede feststellen. So werden in den USA ca. 18% der Forschungsressourcen für klinisch-onkologische Therapiemaßnahmen eingesetzt, in Deutschland werden dagegen nur 1% der bereitgestellten Forschungsgelder für diesen Schwerpunkt ausgegeben. Bei der Defizitanalyse dieses Problembereichs finden sich hauptsächlich strukturelle Widerstände wie z.B. die Überlastung der medizinischen Einrichtungen, Personalknappheit und der Mangel an entsprechenden Ausbildungs- und Forschungsstellen. Darüber hinaus sehen sich die Kostenträger im Gesundheitssystem (Krankenkassen, Rententräger) außer Stande, entsprechende Studien zu finanzieren. Dies verhindert ein systematisches Vorgehen, wie es in anglo-amerikanischen Ländern üblich ist, wo Therapieoptimierungsvergleiche und Phase-I, -II und –III -Studien regelmäßig zum Einsatz kommen [58]. Mit der Erstellung von klinischen Tumorregistern werden zunächst retrospektive Therapieoptimierungsvergleiche möglich. Diese Daten sorgen für eine verbesserte Prophylaxe, als erste Präventionsebene, eine Optimierung der Früherkennung, als zweite Präventionsebene, und eine Optimierung der Primärversorgung, als dritte Präventionsebene. 24 Die klinische Tumorregistrierung verfolgt unter ärztlichen, organisatorischen und wissenschaftlichen Aspekten folgende verschiedene Zielsetzungen. 3.1.1 Dokumentation des individuellen Krankheitsverlaufs Das Verlaufsschicksal der Tumorerkrankung jedes einzelnen Patienten wird in einheitlicher und damit vergleichbarer Form dokumentiert. Inhaltlich werden unter Berücksichtigung sarkomspezifischer Aspekte Daten bezüglich Anamnese, Diagnostik, pathohistologischer Befunde, chirurgischer Therapie und Behandlung von Primärtumoren und Lokalrezidiven, Strahlentherapie, Chemotherapie, sowie Verlaufs- und Abschlussdaten erhoben und nach festgelegten Schlüsseln codiert und gespeichert. Um eine möglichst vollständige Dokumentation zu gewährleisten, empfiehlt sich die Konzeption eines, in Anlehnung an das Tumorregister erstellten, Tumoranamnesebogens. Hierdurch wird sowohl bei der routinemäßigen und alltäglichen Datenerfassung als auch bei der anschließenden Dateneingabe für Übersichtlichkeit gesorgt (Abbildung 8.1 bis 8.9). 3.1.2 Unterstützung der ärztlichen Tätigkeit und der Patientenlangzeitbetreuung Die suffiziente Behandlung von malignen Weichgewebstumoren kann nur in Kooperation im Rahmen eines Tumorboards erfolgen. Dieser multimodale Therapieansatz schließt das Mitwirken von verschiedensten Fachdisziplinen ein, darunter Chirurgen, Pathologen, Radiologen, Strahlentherapeuten und Onkologen. Somit trifft der, an einem malignen Weichgewebstumor erkrankte Patient, im Verlauf seiner Erkrankung zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf die einzelnen Kollegen der verschiedenen Fachdisziplinen. Der konstante persönliche Kontakt, der an der Therapie beteiligten Ärzte im Rahmen eines Tumorboards, ist im Klinikalltag sehr wünschenswert. Erfahrungsgemäß ist dieses Konzept jedoch leider nicht zu jedem Zeitpunkt realisierbar. 25 Logistische Hindernisse resultieren aus dem unterschiedlichen Arbeitsrhythmus der einzelnen Fachdisziplinen, aber auch so triviale Gründe, wie z.B. die räumliche Entfernung, bereiten bei der Realisierung eines fachübergreifenden Tumorboards Probleme. Somit ist die Erstellung von klinischen Tumorregistern für die Koordination interdisziplinärer Arbeitsgruppen unentbehrlich. Die vorhandenen Daten werden objektiviert und in überschaubarer Form für alle Ärzte jederzeit verfügbar gemacht, damit therapieentscheidende Fakten jederzeit und unabhängig von logistischen Problemen abrufbar sind. Des weiteren ist es möglich, die Nachsorge der betroffenen Patienten sinnvoll zu ergänzen und damit eine sensitivere Analyse auftretender Lokalrezidive zu gewährleisten. Diesbezüglich empfiehlt es sich, neben der schriftlichen Dokumentation auch eine bildgebende Dokumentation durchzuführen. Zur Hilfestellung bei der Diagnostik von Lokalrezidiven sollten sowohl die präoperativen als auch die postoperativ angefertigten kernspintomographischen Aufnahmen zum Vergleich digital aufgearbeitet und gespeichert werden (Abb. 7). 3.1.3 Unterstützung des Qualitätsmanagements Maßnahmen des Qualitätsmanagements sind ohne die umfassende Dokumentation der Befunde von Tumorpatienten nicht denkbar. Die Daten einer klinischen Tumorregistrierung sind Voraussetzung für das Qualitätsmanagement. Sie sind für die klinikinterne Qualitätssicherung, z.B. durch Bestimmung von rezidivfreien Intervallen, Überlebenszeiten und Heilungsraten, geeignet und ermöglichen Untersuchungen zu Indikatoren der Diagnostik und der Früh- und Langzeitergebnisse der Therapie. Auch die klinikexterne Qualitätssicherung lässt sich durch Vergleiche mit Daten und Ergebnissen anderer Kliniken oder mit Angaben aus der Literatur unproblematisch durchführen. Voraussetzung hierfür ist eine adäquate Dokumentation nach uniformen Kriterien. 26 3.1.4 Statistische Auswertungen Ein sehr wichtiges und nach mehrjähriger Durchführung immer stärker in den Vordergrund tretendes Ziel der Tumorregistrierung ist die Bereitstellung der Daten für deskriptive und analytisch-statistische Auswertungen. Deskriptiv können Patientenkollektive nach verschiedenen Fragestellungen wie beispielsweise Alters-, Geschlechts- und Lokalisationsverteilung, Tumorart und -stadium, Therapie, Überlebenszeiten etc. ausgewertet werden. Analytisch kann beispielsweise das Outcome von Patienten in gleichen Erkrankungsstadien bei unterschiedlichen Therapieansätzen oder der Vergleich von primären histopathologischen Befunden mit den referenzhistologischen Begutachtungen untersucht werden. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Erstellung eines klinischen Tumorregisters in Kliniken, beziehungsweise Zentren mit entsprechendem Patientengut, die Qualität der onkologischen Versorgung erheblich erhöhen kann. So werden aus den gesammelten Daten Standardanweisungen formuliert, die aufgrund der laufenden Aktualisierung einer ständigen kritischen Überprüfung unterzogen sind. 27 3.2 Krankheitsbild: Maligner Weichgewebstumor 3.2.1 Begriffsdefinition Zum Weichgewebe zählen alle extraskelettalen, nicht-epithelialen Gewebe unter Ausschluss des Gliagewebes, des Binde- und Stützgewebes parenchymatöser Organe sowie des retikuloendothelialen Systems. Damit werden Bindegewebe, Fettgewebe und Muskulatur inklusive der dort verlaufenden Hüllgewebe von Gefäßen und Nerven zusammengefasst. Die aus mesenchymalen Gewebe entstehenden bösartigen Tumore werden als Weichgewebssarkome bezeichnet. Heute gebräuchlich ist auch der Begriff Weichgewebstumor entsprechend dem englischen Soft-tissue tumors (STS). Sie differenzieren in Richtung Binde- oder Fettgewebe, in glatte und quergestreifte Muskulatur oder Gefäßgewebe. Die dem peripheren Nervengewebe zugeordneten Malignome, die Mesotheliome des Peritoneums, der Pleura und des Perikards, zählen ebenfalls zu den Weichgewebssarkomen, nicht jedoch die mesenchymalen Tumoren des Knochens und die Geschwülste des hämatopoetischen und lymphatischen Systems [51]. 3.2.2 Ätiologie Ein spezifischer ätiologischer Faktor lässt sich für die Mehrzahl der betroffenen Patienten nicht erkennen, jedoch konnten einige prädisponierende Faktoren identifiziert werden (Tabelle 2). Weichgewebssarkome treten im Erwachsenenalter vornehmlich sporadisch auf. Nur bei einer Minderheit von Patienten können genetische Prädispositionen nachgewiesen werden. Zu diesen familiären Prädispositionssyndromen zählen der Morbus von Recklinghausen (Neurofibromatose Typ 1), die familiäre adenomatöse Polypose (FAP, Gardner-Syndrom), das Werner-Syndrom, das Li-Fraumeni-Syndrom und das hereditäre Retinoblastom [4,66,89,143]. 28 Tabelle 2: Übersicht der prädisponierenden Faktoren der Sarkome Prädisponierende Faktoren - Genetische Prädisposition a. Morbus von Recklinghausen (Neurofibromatose Typ 1) b. Li-Fraumeni-Syndrom c. Gardner-Syndrom d. Werner-Syndrom e. hereditäres Retinoblastom - Trauma - Chemische Noxen - Ionisierende Strahlung - Lymphödem Der kausale Zusammenhang zwischen traumatischen Geschehen und der Entstehung maligner Weichgewebstumoren ist nicht eindeutig geklärt. Ein Trauma scheint eher ein Ereignis darzustellen, das die Aufmerksamkeit des Patienten und des Arztes auf das zusätzlich bereits vorhandene Weichgewebssarkom lenkt, nur in seltenen Fällen wird ein kausaler Zusammenhang angenommen [28]. Ebenso ist die Rolle chemischer Noxen mit karzinogener Potenz noch nicht abschließend geklärt. Nennenswert ist hier das Fasermaterial Asbest. Bei entsprechender Expositionsdauer und entsprechendem Faserdurchmesser gilt es als ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von malignen Mesotheliomen, welche zu den Weichgewebssarkomen gerechnet werden [102]. Weiterhin nennenswert ist Thorotrast, ein kolloidales Thoriumdioxid, das als Kontrastmittel für Gefäßdarstellungen in den 50er Jahren bei Patienten eingesetzt wurde. Mit einer Latenz von einigen Jahrzehnten wird bei Patienten nach einer Thorotrastapplikation das Auftreten von sogenannten Thorotrastomen der Leber beobachtet. Bei diesen Tumoren handelt es sich um intrahepatisch gelegene Angiosarkome. Aufgrund dieser Beobachtungen wurden klinische Applikationen dieses Kontrastmittels eingestellt und die betroffenen Patienten in engmaschige Früherkennungsprogramme auf- genommen [126]. 29 Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Weichgewebssarkomen und der Anwendung von Herbiziden in der Landwirtschaft und Chlorphenolen in der chemischen Industrie wird bis heute kontrovers diskutiert [72]. Ein bis zu 50-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko nach Therapie mit ionisierenden Strahlen ist bekannt und unumstritten [54]. Im Median wird bis zum Auftreten eines sekundären Sarkoms ein Interwall von 8 bis 10 Jahren angenommen [61]. In diesem Zusammenhang beschreibt das Stewart-Treves Syndrom das Auftreten eines Lymphangiosarkoms bei Patienten mit chronischem Lymphödem der oberen Extremität, infolge der operativen Therapie eines Mammacarcinoms in Verbindung mit adjuvanter Radiatio [73]. Auch das alleinige Auftreten von chronischen Lymphödemen, gleichgültig welcher Genese und ohne vorausgegangene Radiotherapie, gilt als Risikofaktor für die Entstehung eines Lymphangiosarkoms [24]. Das Vorliegen prädisponierender Faktoren, wie genetischer familiärer Prädispositionssyndrome, Kontakt mit chemischen Noxen mit karzinogener Potenz, Kontakt mit ionisierender Strahlung und das Vorhandensein chronischer Lymphödeme wurden in entsprechenden gleichnamigen Abfragen des Tumorregisters eingearbeitet (Abb. 2). 3.2.3 Inzidenz und Epidemiologie Weichgewebssarkome des Rumpfes und der Extremitäten umfassen in den westlichen Industrienationen nur 1% aller malignen Tumorerkrankungen und machen ca. 2% aller Malignom-Todesfälle aus [78]. Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 2-3 Erkrankungen pro 100000 Einwohner. Anhand dieser Daten kann für die Bundesrepublik Deutschland mit 1600 bis 2400 Neuerkrankungen pro Jahr gerechnet werden. Darüber hinaus entstehen zusätzlich ca. 600 Lokalrezidive jährlich. Maligne Neoplasien des Weichgewebes kommen prinzipiell überall im Körper vor. Es lassen sich jedoch bei der Mehrzahl dieser Tumoren Prädilektionsstellen im Bereich der Extremitäten (ca. 55%), hier vor allem an der oberen 30 Extremität im Bereich des Oberarms und an der unteren Extremität im Bereich des proximalen Oberschenkels, feststellen. Weitere bevorzugte Lokalisationen sind Körperstamm (ca.32%) und Retroperitoneum (ca. 13%), seltener entstehen Weichgewebssarkome im Bereich der Kopf-Hals-Region (ca. 15%) (Abb. 9) [28,93]. Zur Erfassung der Tumorlokalisation wurde ein gleichnamiges Feld eingerichtet. Die Auswahl erfolgt nach einem festgelegten Kodierschlüssel, der nicht nur die genaue Lokalisation sondern auch die betroffene Körperseite verschlüsselt. Weiterhin wird im folgenden Abfragefeld „Tumorlage“ eine Unterscheidung zwischen primär epifaszial und primär subfaszial gelegenen Tumoren vorgenommen, da dies als wesentliches prognostisches Kriterium gilt (Abb. 2). Kopf + Hals Obere Extremität Rumpf Untere Extremität 0 50 100 150 200 250 300 350 Abbildung 9: Lokalisationsverteilung der Patienten mit Weichgewebssarkomen (n=603) im untersuchten Zeitraum 01.01.1995 bis 31.12.2001 31 Die Altersverteilung zeigt sowohl in der Literatur als auch im eigenen Krankengut eine mit dem Alter zunehmende Anzahl der Erkrankungsfälle, die in der siebten Lebensdekade ein Maximum erreicht (Abb. 10). Patientenanzahl 140 120 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 bis bis bis bis bis bis bis bis bis bis 9 19 29 39 49 59 69 79 89 99 Abbildung 10: Altersstruktur der im Zeitraum 01.01.1995 bis zum 31.12.2001 behandelten Patienten (n=603), unabhängig von der Tumorentität Wird allerdings eine Abhängigkeit zu den einzelnen Tumorentitäten hergestellt, so findet sich eine erhöhte Inzidenz von verschiedenen Sarkomtypen in bestimmten Altersabschnitten. So liegt beispielsweise der Erkrankungsgipfel bei den Liposarkomen in der sechsten und siebten Lebensdekade, wobei einzelne wenige Fälle auch in der zweiten und dritten Lebensdekade registriert werden (Abb. 11). In der heterogenen Gruppe der malignen fibrösen Histiozytome (MFH/NOS) findet sich ebenfalls der Erkrankungsgipfel in der siebten Lebensdekade, allerdings ist in dieser Gruppe kein Patient jünger als 30 Jahre, so dass sich im Vergleich zu der Gruppe, der an Liposarkomen erkrankten Patienten, ein anderes Verteilungsmuster ergibt (Abb. 12). 32 Patientenanzahl 35 30 25 20 15 10 5 0 0 bis 9 Abbildung 11: 10 bis 19 20 bis 29 30 bis 39 Altersstruktur 40 bis 49 der 50 bis 59 im 60 bis 69 70 bis 79 Zeitraum 80 bis 89 90 bis 99 01.01.1995 bis zum 31.12.2001 behandelten Patienten (n=145), die an einem Liposarkom erkrankt sind Patientenanzahl 35 30 25 20 15 10 5 0 0 bis 10 9 bis 19 Abbildung 12: 20 bis 29 30 bis 39 Altersstruktur 40 bis 49 50 bis 59 60 bis 69 70 bis 79 der im Zeitraum 80 bis 89 90 bis 99 01.01.1995 bis zum 31.12.2001 behandelten Patienten (n=115), die an einem MFH erkrankt sind 33 In der Gruppe der Patienten, die an einem Synovialsarkom erkrankt sind, zeigt sich der Altersgipfel bereits in der vierten Lebensdekade, weiterhin finden sich in der Gruppe der 10-19-jährigen Patienten genauso viele Erkrankte wie in der Gruppe der 60-69-jährigen Patienten (Abb. 13). Patientenanzahl 25 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 bis bis bis bis bis bis bis bis bis bis 9 19 29 39 49 59 69 79 89 99 Abbildung 13: Altersstruktur der im Zeitraum 01.01.1995 bis zum 31.12.2001 behandelten Patienten (n=62), die an einem Synovialsarkom erkrankt sind Als vorherrschende Tumorentitäten können das Liposarkom, das maligne fibröse Histiozytom (MFH) und das Synovialsarkom festgestellt werden (Abb.14). Dabei treten bestimmte histologische Typen an bestimmten Lokalisationen gehäuft auf: im Bereich der Extremitäten vor allem Liposarkome und maligne fibröse Histiozytome, bei der Mehrzahl der retroperitonealen, intraabdominellen oder visceralen Tumoren handelt es sich meist um Leiomyosarkome [11]. 34 19% 25% 10% 10% 20% 4% 6% 6% Liposarkom MFH Synovialsarkom Leiomyosarkom Fibrosarkom MPNST Desmoidtumor andere Abbildung 14: Prozentuale Verteilung der 7 häufigsten Tumorentitäten unter den insgesamt vorhandenen 28 Entitäten. 3.2.4 Klassifikation Weichgewebssarkome werden entsprechend ihrer realisierten Differenzierung auf zellulärer Ebene benannt, unabhängig davon, aus welchem Gewebe sie sich tatsächlich entwickelt Weichgewebstumoren leitet haben. sich von Die Mehrzahl undifferenzierten der malignen mesenchymalen Stammzellen ab und besitzt somit keine typenspezifische Herkunft [53]. Gemäß der derzeit gültigen Einteilung der WHO werden Weichgewebstumoren in eine Vielzahl von Tumorentitäten und Subtypen unterteilt (Tabelle 3) [134]. 35 Tabelle 3: Histomorphologische Typisierung der Weichgewebssarkome entsprechend der WHO-Klassifikation [93,134] I. Bindegewebige Tumoren 1. Fibrosarkom a. Adultes Fibrosarkom b. Kongenitales und infantiles Fibrosarkom II. Fibrohistiozytäre Tumoren 1. Malignes fibröses Histiozytom a. Storiform-pleomorph b. Myxoid c. Riesenzellig d. Xanthomatös (inflammatorisch) III. Lipomatöse Tumoren 1. Hochdifferenziertes Liposarkom a. Lipomartig b. Sklerosierend c. Inflammatorisch 2. Myxoides Liposarkom 3. Rundzelliges Liposarkom 4. Pleomorphes Liposarkom 5. Dedifferenziertes Liposarkom IV. Glattmuskuläre Tumoren 1. Leiomyosarkom a. Klassisch b. Myxoid c. Inflammatorisch d. Granularzellig e. Mit osteoklastären Riesenzellen 2. Epitheloides Leiomyosarkom V. Skelettmuskuläre Tumoren 1. Rhabdomyosarkom a. Embryonal b. Botryoid c. Spindelzellig d. Alveolär e. Pleomorph 2. Ektomesenchymom (Rhabdomyosarkom mit gangliozytärer Differenzierung) VI. Vaskuläre Tumoren 1. (Häm)Angiosarkom a. Klassisch b. Epitheloid 2. Lymphangiosarkom 3. Kaposi Sarkom VII. Perivaskuläre Tumoren 1. Malignes Hämangiosarkom 2. Maligner Glomustumor VIII. Synoviale Tumoren 1. Maligner tendosynovialer Riesenzelltumor IX. Mesotheliale Tumoren 1. Maligner solitärer fibröser Tumor der Pleura und des Peritoneums (malignes lokalisiertes fibröses Mesotheliom) 2. Diffuses Mesotheliom a. Epithelial b. Spindelzellig (sarkomatoid) c. Biphasisch X. Neurale Tumoren 1. Maligner peripherer Nervenscheidentumor (Malignes Schwannom, Neorofibrosarkom) a. Klassisch b. Mit Rhabdomyosarkom (Maligner Tritontumor) c. Mit drüsiger Differenzierung d. Epitheloid 2. Maligner Granularzelltumor 3. Klarzellsarkom 4. Malignes melanozytäres Schwannom 5. Neuroblastom 6. Gonglioneuroblastom 7. Neuroepitheliom (Peripherer neuroektodermaler Tumor (PNET), peripheres Neuroblastom) XI. Paraganglionäre Tumoren 1. Malignes Paraganglion XII. Chondromatöse und ossäre Tumoren der Weichteile 1. Extraskeletales Chondrosarkom a. Hochdifferenziert b. Myxoid c. Mesenchymal d. Dedifferenziert 2. Extraskeletales Osteosarkom XIII. Mesenchymale Tumoren mit mehrfacher, histologisch unterschiedlicher Differezierung 1. Malignes Mesenchymom XIV. Verschiedenartige (teilweise nicht eindeutig zuordenbare) Tumoren 1. Alveoläres Weichteilsarkom 2. Epitheloides Sarkom 3. Extraskeletales Ewing Sarkom 4. Synovialsarkom a. Biphasisch b. Monophasisch fibrös 5. Maligner (extrarenaler) Rhabdoidtumor 6. Desmoplastischer kleinzelliger Tumor der Kinder XV. Unklassifizierbare Tumoren Die feingewebliche Diagnose wird heutzutage nicht länger nur histogenetisch am Lichtmikroskop gestellt, sondern durch elektronenmikroskopische und immunhistochemische Zusatzuntersuchungen ergänzt. Durch die Nutzung zytogenetischer Analysen und durch die Einführung molekularbiologischer 36 Arbeitstechniken wurde die morphologische Diagnostik weiter verbessert und verfeinert. Basierend auf den aktuellen Wissensstand wird diese Auflistung laufend erweitert und aktualisiert. Unter Einbeziehung klinischer Befunde und unter Berücksichtigung von Verlaufsschicksalen betroffener Patienten können neue Entitäten herausgearbeitet und bereits definierte um Subtypen erweitert werden. Des weiteren können sich aber auch bei länger bekannten Weichgewebstumoren Änderungen im Hinblick auf die biologische Interpretation einstellen, so dass auch in diesem Bereich ständig aktualisiert werden muss. Diese Problematik lässt sich gut am Beispiel des malignen fibrösen Histiozytoms (MFH) und des Fibrosarkoms veranschaulichen. Das MFH (NOS) steht für nicht weiter einzuordnende pleomorphe Sarkome. Da einige definierte Lymphome und Weichgewebssarkome maligne Melanome und das sogar MFH bei Karzinome, T-Zell- eintretender Ent- differenzierung nachahmen, wurde diese Diagnose in der Vergangenheit viel zu häufig gestellt [19,54]. Manche Autoren lehnen daher die Diagnose eines MFH ab, die WHO hingegen führt diese Entität weiterhin als Ausschlussdiagnose, wenn bei Ausschöpfung aller heute zur Verfügung stehenden Differenzierungsmöglichkeiten eine andere Einordnung trotzdem nicht gelingt [30]. Bei der Diagnose Fibrosarkom besteht eine ähnliche Problemstellung, da sich herausgestellt hat, dass nahezu alle Weichgewebssarkome abschnittsweise das phänotypische Bild eines Fibrosarkoms bieten können. Auch diese Tumorentität wurde in der Vergangenheit häufiger als heute diagnostiziert, was nicht zuletzt auf die Entwicklung und Einführung neuer subtiler Untersuchungsmethoden zurückzuführen ist. Bei bösartigen Tumoren gilt der Malignitätsgrad (Grading) als wesentlicher Parameter für das biologische Verhalten und ist damit von zentraler klinischer Bedeutung für die präoperative Evaluierung, die Therapiestrategie und die Prognose der betroffenen Patienten. Von der UICC wurde bislang kein konkretes Schema zur Durchführung der Graduierung von Sarkomen vorgegeben [38,141]. 37 Einige histologische Tumortypen geben an sich schon Hinweise auf den vorliegenden Grad der Malignität (Tab. 4). Tabelle 4: Malignitätsspektrum bei Weichgewebstumoren entsprechend dem histologischen Typ und Graduierung (X = häufig, x = selten) [47] Histologischer Typ GI G II G III Fibrosarkom X X X Infantiles Fibrosarkom X X Dermatofibrosarkoma protuberans X MFH X X X Liposarkom X X X Gut differenziert X Myxoid X x Rundzellig x X Pleomorph Leiomyosarkom X X X X X Rhabdomyosarkom X Angiosarkom x X X Malignes Hämangioperizytom X X X Synoviales Sarkom x X X x X X X Malignes Mesotheliom Malignes Schwannom (MPNST) x Neuroblastom X Ganglioneuroblastom X Extrasklettales Chondrosarkom x X X Myxoides Chondrosarkom x X x Mesenchymales Chondrosarkom X Extrasklettales Osteosarkom x X Maligner Granularzelltumor X x Alveoläres Weichteilsarkom X x Epitheloides Sarkom X x Klarzellsarkom X x PNET / Ewing-Gruppe X 38 Der Malignitätsgrad (Grading) muss bei vielen Malignomen jedoch getrennt von der vorliegenden histologischen Tumorentität bestimmt werden. Parameter, die für das Grading herangezogen werden, sind vor allem die Zelldichte, Zellpolymorphie, Zelldifferenzierung, Kernpolymorphie, Mitoserate, intratumoralen Blutungen, reaktiven entzündlichen Infiltrationen und das Nekroseausmaß, wobei die Menge der Interzellularsubstanz wie Kollagen oder mukoides Material berücksichtigt wird. Diese Faktoren werden von verschiedenen Autoren in Ihren Graduierungssystemen unterschiedlich bewertet, so dass die einzelnen Systeme kaum miteinander vergleichbar sind. Ein weiteres Handicap stellen beträchtliche Diskordanzen bei der Einordnung dar, da Graduierungen durch subjektive Einschätzungen des jeweiligen Untersuchers gewonnen werden. In der Literatur finden sich verschiedene Studien, die Signifikanz und Reproduzierbarkeit von Graduierungsparametern untersucht haben. Die größte Akzeptanz fand die, vor allem in Europa angewendete, Malignitätsgraduierung französischer Tumorzentren nach Coindre, welche nach einer Multivarianzanalyse der verschiedenen histologischen Parameter erstellt wurde (Tab. 5) [16]. Tabelle 5: Graduierungsschema der Weichgewebssarkome nach Coindre Parameter Punktzahl 1.Tumorzelldifferenzierung große Ähnlichkeit mit reifem Gewebe Zelltyp noch klar erkennbar Zelltyp kann keinem Gewebe zugeordnet werden 1 2 3 2. Nekroseausmaß Fehlt Unter 50 % Über 50 % 0 1 2 3. Mitoserate 0-9 Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung 10-19 Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung Über 20 Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung 1 2 3 Bewertung des Malignitätsgrades Grad 1 (G1) = Score von 2 oder 3 Punkten Grad 2 (G2) = Score von 4 oder 5 Punkten Grad 3 (G3) = Score von 6,7 oder 8 Punkten 39 Aus der Kombination der drei Parameter Tumorzelldifferenzierung, Mitoserate und Ausmaß der Nekrosen wurde ein Graduierungsschema entwickelt, dass sich nach Testung durch unabhängig voneinander bewertende Pathologen als geeignet erwies. Dabei wird zwischen gut differenzierten Tumoren (G1) mit geringem Malignitätsgrad, mäßig differenzierten Tumoren (G2) mit mittlerem Maligniätsgrad und schlecht differenzierten Tumoren (G3) mit hohem Malignitätsgrad unterschieden. Gänzlich undifferenzierte Sarkome (G4) werden der Gruppe mit hohem Malignitätsgrad zugeordnet (G3). Von der EORTC wurde ebenfalls ein Schema entwickelt, welches versucht auf subjektive Faktoren wie beispielsweise den Grad der Differenzierung zu verzichten. Der wichtigste Parameter ist hierbei die Mitoserate und beim Parameter „Ausmaß der Nekrosen“ wurde die semiquantitative Einordnung verlassen und nur das Fehlen oder Vorhandensein von Tumornekrosen bewertet (Tab. 6) [127,128]. Tabelle 6: Graduierungsschema der Weichgewebssarkome der EORTC: Empfehlungen nach objektivierbaren Kriterien [127,128]. Parameter Punktzahl 1. Mitosen a. 0-2 Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung 0 b. 3-20 Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung 1 c. über 20 Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung 2 2. Nekrosen a. Fehlend b. Vorhanden Bewertung des Malignitätsgrades 0 1 Mitosen Nekrosen Grad 1 (G1) 0 0 0 1 Grad 2 (G2) 1 1 0 1 2 2 0 1 Grad 3 (G3) 40 Schließlich werden Malignome nach dem TNM-System des UICC klassifiziert. Das T beschreibt die lokale Tumorausbreitung, wobei T1a-Tumoren einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation, T1b-Tumoren gleichfalls einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm jedoch bei subfaszialer Primärlokalisation und dazu analog T2a-Tumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation und T2bTumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei subfaszialer Primärlokalisation aufweisen. Das N beschreibt die, für Weichteilsarkome seltene, regionäre, lymphogene Metastasierung, wobei N0 das Fehlen und N1 das Vorhandensein einer lymphogenen Metastasierung kennzeichnet. Das M beschreibt die Fernmetastasierung, wobei M0 das Fehlen und M1 das Vorhandensein von Fernmatastasen beschreibt. Tx, Nx und Mx codieren nicht bekannte, beziehungsweise unklare Befunde. Zusammen mit dem Grading (G) und der chirurgisch-pathologisch festgesetzten R-Klassifikation (R), auf die später näher eingegangen wird, ergibt sich für jeden Patienten eine TNMGR-Tumorformel. Die Erhebung dieser onkologischen Stammdaten ist dabei unabdingbare Voraussetzung zur weiteren Therapieplanung, notwendige Grundlage für statistisch abgesicherte klinische Nachuntersuchungen und begleitet den Patienten, jeweils aktualisiert, bis in die Tumornachsorge. Diese wichtige Tumorformel wird in einem optisch hervorgehobenen Feld festgehalten, wobei für die einzelnen Parameter T, N, M, G und R jeweils einzelne Abfragen eingerichtet wurden. In der darauffolgend Abfrage „TNMDiagnosesicherung“ wird die Zusatzinformation kodiert, ob die vorgenommene Klassifizierung anhand von klinischen Befunden (c) oder durch histopathologische Befunde (p) abgesichert vorgenommen wurde, ob eine vorherige multimodale Therapie (y) stattgefunden hat und ob es sich um einen rezidivierenden Tumor (r) oder um einen Residualtumor (Re) handelt. Somit erhält die vorgenommene TNMGR-Einordnung der betroffenen Patienten eine besser vergleichbare und differenziertere Aussagekraft (Abb. 2). 41 3.2.5 Stadieneinteilung Zur Zeit wird die Tumorstadieneinteilung gemäß den empfohlenen Richtlinien der UICC vorgenommen [38,141]. Die Festlegung des Tumorstadiums erfolgt dabei anhand der Parameter Grading, Tumorgröße, Tumorlokalisation sowie der Feststellung von Lymphknotenmetastasen und hämatogenen Fernmetastasen (Tab. 7). Der Lokalisation von Tumoren wird, entgegen der früher gültigen UICCTumorstadieneinteilung (Tab. 9), eine deutlich stärkere Gewichtung beigemessen. Neu hinzugekommen ist die Unterscheidung zwischen epifaszialer und subfaszialer Primärtumorlage, wobei retroperitoneale Tumoren der Gruppe der subfaszialen Lokalisation zugeordnet werden [141]. Tabelle 7: UICC-Klassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome von 1997 [141]. UICCStadium Grading Tumorgröße Tumorlokalisation Lymphknoten Fernmetastasen IA G1 oder G2 T1 (<5cm) a (epifaszial) oder b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) IB G1 oder G2 T2 (>5cm) a (epifaszial) N0 (nein) M0 (nein) II A G1 oder G2 T2 (>5cm) b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) II B G3 oder G4 T1 (<5cm) a (epifaszial) oder b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) II C G3 oder G4 T2 (>5cm) a (epifaszial) N0 (nein) M0 (nein) III A G3 oder G4 T2 (>5cm) b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) IV G1 bis G4 T1 oder T2 a (epifaszial) oder b (subfaszial) N1 (ja) N0 (nein) M0 (nein) M1 (ja) 42 Mehr aus historischem Interesse soll an dieser Stelle auch die EnnekingKlassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome erwähnt werden, bei der insbesondere die Lokalisation des Primärtumors im Verhältnis zu den muskulären Kompartimenten berücksichtigt wurde (Tab. 8) [26]. Tabelle 8: Enneking-Klassifikation von 1980: als weiterer Faktor neben Grading und Metastasierung wird die Lokalisation bezüglich muskulärer Kompartimente einbezogen [26]. Stadium Grading Lokalisation Metastasen IA G1 Intrakompartimental Nein IB G1 Extrakompartimental Nein II A G2 oder G3 Intrakompartimental Nein II B G2 oder G3 Extrakompartimental Nein III G1 bis G3 Intra-/extrakompartimental Ja 3.2.6 Klinische Prognoseparameter Die Prognoseabschätzung ist von zentraler klinischer Relevanz für die Erarbeitung eines onkologiegerechten Therapiekonzeptes. In dem von der UICC vorgeschlagenen Klassifikationssystem werden die wesentlichen einzelnen Prognosekriterien zusammengefasst und ermöglichen über die Zuweisung zu bestimmten Prognosegruppen eine Beurteilung im Einzelfall und den Vergleich zwischen verschiedenen Patientengruppen. In der UICC-Klassifikation von 1997 der Weichgewebssarkome werden neben der Tumorgröße (T1< 5cm; T2> 5cm) das Tumorgrading (G1 bis G4), die 43 lymphogene (N0/N1) sowie die hämatogene Metastasierung (M0/M1) und neuerdings die Tumorlokalisation (a, epifaszial; b, subfaszial und retroperitoneal), als Einstufungskriterien zugrundegelegt (Tab. 7). Es wurde eine Neugruppierung der Stadien vorgenommen, bei der die G1- und G2Sarkome sowie die G3- und G4- Sarkome und die lymphogen und hämatogen metastasierten Tumoren, zusammengefasst wurden [38,141]. In der früheren UICC-Klassifikation von 1987, wurde die Tumorlokalisation nicht bewertet und die lymphogene sowie die hämatogene Metastasierung waren getrennt klassifizierbar (Tabelle 9). Tabelle 9: Frühere UICC-Klassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome von 1987. UICCStadium Grading Tumorgröße Lymphknotenbefall Fernmetastasen IA G1 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) IB G1 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) II A G2 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) II B G2 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) III A G3 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) III B G3 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) IV A G1 bis G3 T1 oder T2 N1 (ja) M0 (nein) IV B G1 bis G3 T1 oder T2 N0 (nein) M1 (ja) Verschiedene Studien konnten belegen, dass Patienten mit hochdifferenzierten Sarkomen (G1) eine signifikant bessere Prognose hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit aufweisen als diejenigen mit mäßig oder niedrig differenzierten Sarkomen (G2 bis G4) und somit die Gesamtprognose von 44 Erwachsenen hauptsächlich von dem jeweiligen Malignitätsgrad der Tumoren abhängig zu sein scheint [10,82,99,108]. Bezüglich der Tumorgröße ist festzustellen, dass diese eine direkte Korrelation zur Rezidivwahrscheinlichkeit aufweist [104]. Patienten mit einer lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung besitzen ebenfalls eine signifikant schlechtere Prognose als Patienten mit einer lokalisierten Sarkomerkrankung [28,104]. In dieser Hinsicht wurde festgestellt, dass Patienten mit einer synchronen oder frühzeitigen hämatogenen Metastasierung nach Primärtumoroperation ein kürzeres medianes Überleben aufweisen als Patienten mit einer metachronen Metastasierung oder einem Tumorrezidiv nach 12 bzw. 18 Monaten [129,138]. Die Tumorentität als Prognosekriterium spielt in der Gesamtheit der adulten Weichgewebssarkome, mit einigen Ausnahmen, eher eine untergeordnete Rolle und fand somit keinen Eingang in die UICC-Klassifikation [38,141]. Dennoch sollte beachtet werden, dass bestimmte histologische Entitäten, wie beispielsweise das Rhabdomyosarkom und das Angiosarkom aufgrund einer aggressiven Fernmetastasierung eine signifikant schlechtere Prognose besitzen als die meisten anderen Weichgewebssarkome [129]. Auch innerhalb der histologischen Sarkomentitäten zeigen einzelne Subtypen eine signifikant schlechtere Prognose. Bei der Entität Liposarkom beispielsweise, weisen lipom-ähnliche Tumoren eine bessere Prognose auf als myxoide und diese wiederum eine bessere als rundzellige. Die schlechteste Prognose findet sich schließlich bei pleomorphen Liposarkomen (Tab. 4) [28]. Obwohl der Resektionsstatus (R) die postoperativen rezidivfreien Intervalle als auch das Langzeitüberleben entscheidend beeinflusst, wurde dieser Parameter in der aktuellen UICC-Klassifikation ebenfalls nicht berücksichtigt. Dabei finden sich zwischen den Kategorien „mikroskopisch tumorfreie Absetzungsränder“, „mikroskopisch befallene Absetzungsränder“ und „verbliebener Tumorrest in situ“, unabhängig von der Primärtumorlokalisation, signifikante Unterschiede [99,104,111]. 45 Zur Verifizierung der bekannten Prognoseparameter Tumorgröße, Lokalisation, Malignitätsgrad und Vorliegen einer lymphogenen oder hämatogenen Fernmetastasierung, wurden entsprechende gleichnamige Felder und Abfragen in das Tumorregister eingebaut (Abb. 2, Abb. 3, Abb. 5). Auch für die von der UICC in Ihrem aktuellen Klassifikationssystem noch nicht berücksichtigten Parameter Tumorentität und Resektionsstatus (R) wurden entsprechende Felder eingerichtet („Endgültige Diagnose:“ (Abb. 3) und „Minimaler Sicherheitsabstand (in mm):“ (Abb. 5)), so dass nach Abgleich mit den Abfragen „Fernmetastasenfreies Intervall“, „Sterbedatum“ und „Überlebenszeit seit Diagnosestellung“ (Abb. 7) ihre Aussagekraft als Prognosefaktoren überprüft werden kann. 46 3.3 Diagnostische Grundlagen 3.3.1 Spezielle Tumoranamnese Die Früherkennung von Malignomen und damit die Therapie in frühen Erkrankungsstadien gilt in der Onkologie als der entscheidende prognostische Faktor für das Outcome der betroffenen Patienten. Primäre Weichgewebssarkome, aber auch benigne Weichgewebstumoren, zeichnen sich in erster Linie durch ein schmerzloses und expansives Wachstum aus. Ihre asymptomatische oder oligosymptomatische klinische Manifestation bedingen eine verzögerte Diagnosestellung. Insbesondere subfasziale oder retroperitoneale Lokalisationen erschweren die frühzeitige Diagnosestellung in besonderem Maße, so dass diese Tumoren erst bei Erreichen einer zum Teil erheblichen Größe erkannt werden. Um diese Problematik zu analysieren und durch daraus resultierende Schlussfolgerungen und Empfehlungen der Zeitverzögerung in der Diagnostik maligner Weichgewebstumoren entgegenzuwirken, wurden verschiedene Abfragen konzipiert. Das Feld „Anlass der Tumorerkennung“ wurde entworfen, um zwischen Patienten, deren Tumorleiden im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen durch den behandelnden Arzt festgestellt wurde (-> sekundäre Präventionsebene: Früherkennung) und Patienten, die aufgrund einer bestehenden Symptomatik den Tumor selbst bemerkt haben, zu unterscheiden. Hierdurch soll die Effizienz, die Anwendungshäufigkeit und damit die Relevanz derzeit gängiger Screeninguntersuchungen bewertet werden (Abb. 2). Des weiteren soll nach der Erkennung einer unklaren und meist oligosymptomatischen Raumforderung durch den Patienten, die häufig vorkommende Bagatellisierung evaluiert werden. Viele Patienten berichten auf Befragung von einer primären Tumorentdeckung durch den Lebenspartner, vor allem bei Tumorlokalisationen, die uns bei der täglichen Körperpflege nicht sichtbar sind („Dorsalseite des Körpers“). Für diese Daten wurde das Feld „Tumorerkennung“ eingerichtet. Neben der Auswahl 47 „Patient“ und „Lebenspartner“ wurde auch der „Arzt“ als dritte Auswahlmöglichkeit aufgenommen. Die getroffene Auswahl „Arzt“ bezieht sich in diesem Feld nicht auf die iatrogene Tumorerkennung im Rahmen von Früherkennungsmaßnahmen oder Vorsorgeuntersuchungen, sondern auf Tumoren, die bei der körperlichen Untersuchung im Rahmen anderer Erkrankungen durch den Arzt zufällig erkannt wurden (Abb. 2). Diese ausführlichen Unterscheidungen der primären Tumorerkennung sind für die spätere Evaluation der Diagnose- und Therapieverzögerung von entscheidender Bedeutung. Gleiches gilt auch für die Erkennung von Lokalrezidiven, so dass für deren Evaluation die Abfragen „Rezidiverkennung“ und „ Anlass der Rezidiverkennung“ mit der gleichen Auswahl eingerichtet wurden (Abb. 4). Auch bei Patienten die sich mit unklaren Raumforderungen zeitnah an Ihren behandelnden Arzt richten, treten Verzögerungen bis zum Zeitpunkt der endgültigen Diagnosestellung auf. Im eigenen Krankengut lautete häufig die erste Arbeitsdiagnose Hämatom, Bakerzyste, Muskelverspannung oder Sehnenruptur. Bei der daraufhin teilweise längerfristigen Fehlbehandlung dieser Patientengruppe, geht für den Patienten bis zur Anforderung einer bildgebenden Diagnostik, die den Verdacht eines Weichteiltumors unklarer Dignität erbringt, wichtige Zeit verloren. Eine Befragung von 5800 Sarkompatienten zeigt, dass bei einem Drittel der Patienten Therapieverzögerungen von mehr als 6 Monaten zwischen dem ersten Arztkontakt und dem Beginn der onkologischen Therapie auftreten [63]. Diesbezüglich wurden die beiden Felder „ Patient`s delay“ und „Doctor`s delay“ eingerichtet. Sie erfassen Zeiträume in denen die richtige Diagnosestellung sowohl vom Patienten selbst als auch iatrogen bedingt unnötig verzögert wurde (Abb. 2). Analog dazu wurden die Felder „Rezidiv Patient`s delay“ und „Rezidiv Doctor`s delay“ eingerichtet. Im Vergleich zur Erkrankung am Primärtumor soll hierbei festgestellt werden, ob sich, beim Auftreten von Lokalrezidiven, sowohl das Verhalten des Patienten als auch des behandelnden Arztes bezüglich der Dauer der Diagnoseverzögerung ändert (Abb. 4). Zur Dokumentation der Arbeitsdiagnosen und zum Vergleich mit den histologisch verifizierten Diagnosen wurden die Felder „Erstdiagnose“ und 48 „Endgültige Diagnose“ eingerichtet, die Felder „Datum der Erstdiagnose“ und „Datum der endgültigen Diagnose“ kodieren diesbezüglich die genauen Zeitangaben. Da das Datum der endgültigen Diagnosestellung häufig nicht exakt beziffert werden kann, wurde ein zusätzliches Feld „Datum der Erst-OP“ eingerichtet. Diese Zeitangabe geht in der Regel eindeutig aus der Aktenlage hervor und kann bei nicht genau festzustellender Zeitangabe das Feld „Datum der endgültigen Diagnose“ approximativ ersetzen (Abb.2). Ein weiterer wichtiger Faktor zur Evaluation des Verlaufsschicksals der betroffenen Patienten ist die Feststellung der Institution, wo der Patient primär vorstellig wurde. Es soll also bezüglich der Diagnoseverzögerung untersucht werden, ob die Wahl der unterschiedlichen medizinischen Einrichtungen einen Prognoseparameter darstellt. Die Auswahl des Feldes „Erstuntersuchung“ setzt sich wie folgt zusammen: Ausland (nicht näher klassifizierbar), Hausarzt (Allgemeinmediziner), niedergelassener Facharzt, Krankenhaus der Grundversorgung, Schwerpunktkrankenhaus, Universitätsklinik und Universitätsklinik Bergmannsheil. Um den eigenen Behandlungserfolg bezüglich krankheitsfreier Intervalle (Abfragen: „Rezidivfreies Intervall in Tagen“ und „Fernmetastasenfreies Intervall“; Abb. 3, Abb. 4) und Überleben seit Diagnosestellung (Abb. 7) korrekt bewerten zu können, muss das Erkrankungsstadium des einzelnen Patienten zum Zeitpunkt des ersten Kontaktes mit unserer Klinik erfasst werden. Wichtig sind hierbei Daten zur M- und N-Kategorie, zum Vorliegen und zur Anzahl von Lokalrezidiven (Abfragen: „Rezidivbeschreibung“ und „ Anzahl der Rezidive“; Abb. 4, Abb. 8.7) und zur bisherigen auswärtigen chirurgischen Therapie. Zur späteren Evaluation des Behandlungserfolges der eigenen Klinik, wurden daher die beiden Felder „Grund der Erst-OP im BMH:“ und „Status bei Vorstellung“ eingerichtet. Sie kodieren diesbezüglich alle relevanten Angaben (Abb. 2, Abb. 8.5). 49 3.3.2 Klinische Symptomatik Klinische Symptome, die fakultativ und abhängig von der Lokalisation des Primärtumors auftreten können, sind Schwellung, lokale Überwärmung, Durchblutungsstörungen, Sensibilitätsstörungen, Schmerzen mit und ohne Ausstrahlung und funktionelle Muskelausfälle. Um einzeln auftretende Symptome, aber auch Symptomkomplexe zu erfassen, wurde das Feld „Tumorsymptomatik“ angelegt. Relevante Befunde und Besonderheiten bezüglich der Tumorentstehung, die retrospektiv für weiterführende Fragestellungen herausfiltert werden müssen, wurden durch gleichnamige Felder einzeln kodiert. Hierzu gehören eine bestehende Tumorexulceration, die Tumorentstehung nach stattgehabter Radiatio, Zweittumorentstehung und Tumorwachstum bei schwangeren Frauen (Abb.2). Das Vorliegen von allgemeinen Symptomen einer malignen Grunderkrankung wie beispielsweise Gewichtsverlust, Nachtschweißigkeit, Einschlaf- und Durchschlafstörungen, Appetitlosigkeit, Inappetenz und Leistungsknick werden in dem Feld „B-Symptomatik“ codiert. Des weiteren wird in einem gleichnamigen Feld der vorliegende Karnofsky-Index zum Zeitpunkt des ersten Patientenkontaktes mit unserer Klinik festgehalten. Das traumatische Geschehen im Sinne eines kausalen Zusammenhangs bei der Entstehung maligner Weichgewebstumoren ist nicht eindeutig geklärt. Ein Trauma scheint eher ein Ereignis darzustellen, das die Aufmerksamkeit des Patienten und des Arztes auf das zusätzlich bereits vorhandene Weichgewebssarkom lenkt. Um möglicherweise dennoch existierende kausale Zusammenhänge zu untersuchen wurde das Feld „Trauma erinnerlich“ eingerichtet (Abb. 2). 3.3.3 Bildgebende Untersuchungsverfahren Die klinische Einschätzung von primären Weichgewebstumoren ist trotz der weiten Verbreitung moderner radiologischer Bildgebungstechniken problematisch [85,131]. Diagnostische Unsicherheiten bei der Erkennung von Weichgewebssarkomen führen oft zu Fehleinschätzungen. 50 Sowohl der allgemeine körperliche Untersuchungsbefund des Patienten als auch der durch Palpation des Tumors erhobene Tastbefund sind nur wenig hilfreich und geben kaum Hinweise auf die Dignität der vorliegenden Raumforderung. Die Röntgennativaufnahme stellt immer noch ein wichtiges Hilfsmittel zur Diagnose von Weichgewebstumoren dar und dient hauptsächlich der Erfassung der Beziehung zwischen Weichteiltumor und knöchernen Strukturen. So kann einerseits eine knöcherne Mitbeteiligung von primären Weichgewebstumoren bestätigt oder ausgeschlossen werden, andererseits ist die Abgrenzung gegenüber primären Knochentumoren möglich [28,130]. Hingegen haben spezielle Röntgenaufnahmen der Weichteile, die mit einer niedrigen Strahlendosis angefertigt werden, um eine bessere Kontrastierung des Weichgewebes zu erreichen, keine wesentliche Bedeutung mehr. Die Sonographie stellt eine weit verbreitete Untersuchungstechnik dar, und ist bei oberflächlichen Weichteilveränderungen das diagnostische Verfahren der Wahl [130]. Raumforderungen in den Weichteilen werden entdeckt und ihre Größe und Ausdehnung festgestellt. Aussagen über die Qualität der Veränderung, der inneren Struktur und die Abgrenzung gegenüber umgebenden Gewebe sind möglich, so dass in der Regel solide Tumoren von hämatom- beziehungsweise seromartigen Raumforderungen und flüssigkeitsgefüllten Zysten differenziert werden können [7,9]. Neben dem Einsatz zur primären Diagnosestellung ist die Bedeutung der Sonographie in der Lokalrezidivdiagnostik zu sehen [81]. Eine weitere klinische Anwendung ist die sonographisch geführte Punktionsbiopsie. Limitationen dieser Untersuchungstechnik beruhen auf der unzureichenden Erfassung der Beziehung eines Weichteiltumors zu den angrenzenden knöchernen Strukturen und der Abhängigkeit von der Lokalisation. So können Raumforderungen im Mediastinum oder in der Nähe von luftgefüllten Hohlorganen nur unzureichend beurteilt werden. Operativ oder radiogen hervorgerufene Gewebeveränderungen im Sinne von Fibrosen und Narbenbildungen können in der Lokalrezidivdiagnostik die Aussagekraft stark einschränken [78]. 51 Des weiteren ist die sonographische Untersuchung und Befundbeurteilung ein stark vom Untersucher abhängiges Verfahren. Aufgrund von subjektiv gewonnen Einschätzungen resultieren beträchtliche Intra- und Interobserverschwankungen. Die vaskuläre Versorgung von Weichgewebstumoren kann durch eine Angiographie dargestellt werden. Diese Untersuchung wird nur als Ergänzungsdiagnostik empfohlen. Sie kann im Rahmen des therapeutischen Vorgehens bei Embolisation von hypervaskularisierter Tumoren indiziert sein oder diagnostisch bei der Abgrenzung benachbarter wichtiger Gefäßstrassen zur Indikationsstellung für eventuell erforderliche Gefäß-Ersatzoperationen [45]. Die Computertomographie (CT), und im Besonderen die kontrastmittelunterstützte Computertomographie, ist nach wie vor in der Erkennung von Weichgewebstumoren, im Staging und in der onkologischen Nachsorge eine etablierte Untersuchungsmethode [20,64,65]. Sie ermöglicht die Analyse spezifischer Strukturen, wie ossäre oder chondrogene Komponenten, die Darstellung von Kalzifikationen oder eingeschlossener Luft und besitzt somit einen hohen diagnostischen Stellenwert. So kann eine knöcherne Mitbeteiligung, wie beispielsweise kortikale Erosionen oder periostale Reaktionen in der Umgebung von Weichteiltumoren verifiziert werden. Diesbezüglich und bei der Feststellung oder dem Ausschluss einer bestehenden pulmonalen Filialisierung ist die Computertomographie die Untersuchungstechnik der Wahl. Vorrangig der nativen Röntgendiagnostik wird in der Literatur die Durchführung einer Thorax-CT bei allen Tumoren vom Malignitätsgrad GIII im Rahmen der primären Staginguntersuchung empfohlen [43]. Darüber hinaus kann mittels einer Bestrahlungsplanungs-CT eine intraoperative Radiotherapie (IORT) oder eine adjuvante Strahlenbehandlung geplant werden. Durch diese präzise Methode wird das Zielvolumen und damit die Strahlenbelastung für den Patienten reduziert, ohne die Effizienz der Bestrahlung zu beeinflussen. Die Durchführung der Magnetresonanztomographie (MRT) wird nach wie vor als Schlüsseluntersuchung zur Bildgebung von Weichgewebstumoren 52 angesehen. Das MRT verstärkt den Kontrast zwischen Tumor und umliegendem Gewebe und erlaubt eine gute dreidimensionale Rekonstruktion der Zielregion. Sowohl in der Primärdiagnostik als auch in der Lokalrezidivdiagnostik ist es allen anderen Verfahren bezüglich der pathoanatomischen Beurteilung überlegen [8,85,131]. Zur Erfassung aller durchgeführten Diagnostik- und Staginguntersuchungen wurden sowohl für Primärtumoren als auch für Rezidivtumoren entsprechende gleichnamige Felder eingerichtet (Abb. 4, Abb. 7). Die modernen radiologischen Schnittbildverfahren (CT, MRT) sind im klinischen Management von Patienten mit Weichgewebstumoren unverzichtbar geworden. Dennoch muss stets daran erinnert werden, dass sie aufgrund ihrer geringen Spezifität ungeeignet sind Aussagen über die Dignität des vorliegenden Weichteiltumors zu treffen. Auch die Verwendung von Kontrastmitteln bringt diesbezüglich keinen weiteren zuverlässigen Vorteil. So zeigen beispielsweise Lipome und Liposarkome, also gerade Raumforderungen, die es zu differenzieren gilt, ein ähnliches Signalverhalten. Maligne und benigne Weichgewebstumoren besitzen ein unspezifisches Aussehen, so dass trotz aller bisher angeführten Diagnosemodalitäten eine abschließende Beurteilung der Dignität nicht möglich ist. Die histologische Diagnosesicherung unklarer Raumforderungen der Weichteile ist somit unumgänglich. Dabei sollte allerdings darauf geachtet werden, dass bei subfaszial liegenden Tumoren Untersuchungen wie Sonographie, CT oder MRT vor einer chirurgischen Probeentnahme angefertigt werden, da ansonsten die Aussagekraft der Bildgebung aufgrund von Hämatomen, Seromen, Lymphödemen und Narbenbildungen drastisch reduziert sein kann. 53 3.4 Tumorbiopsie Als Verdachtsparameter für das Vorliegen eines malignen Weichgewebstumors gelten eine subfasziale oder intramuskuläre Lokalisation, die Ummauerung von Gefäß-Nervensträngen, die Anheftung an oder Infiltration von knöchernen Strukturen, im MRT sichtbare zentrale Nekrosen, angiographisch gesicherte pathologische Gefäßzeichnungen und die Lokalisation in Achselhöhle, Ellenbeuge, Kniekehle und Leiste [114]. Anamnese, klinische Symptomatik und bildgebende Untersuchungsergebnisse stellen bei klinischem Verdacht auf einen malignen Weichgewebstumor die Indikation zur Gewebeentnahme. Da das chirurgische Vorgehen bei Tumoren naturgemäß im wesentlichen von der histopathologischen Diagnose abhängt, sollte eine möglichst korrekte Einordnung des Tumorbildes, gegebenenfalls auch unter Zuhilfenahme von molekularbiologischen, zytogenetischen und immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen, vor dem definitiven chirurgischen Eingriff zuverlässig vorgenommen werden. So können beispielsweise bei der Diagnose eines malignen peripheren Nervenscheidentumors (MPNST) der Extremität, bei entsprechender Lagebeziehung zu einem großen Nervenstrang, eine Segmentresektion mit Nervenersatzplastik, eine Amputation oder eine Umkehrplastik erforderlich sein, was bei anderen Sarkomen mit durchaus ähnlichem histologischen Erscheinungsbild und Grading nicht zu fordern wäre. Vielfach werden jedoch Tumoren, bei denen Verdachtsmomente präoperativ nicht erkannt wurden, ohne vorherige bioptische Diagnosesicherung und ohne Beachtung onkologischer Therapieprinzipien als intrakapsuläre Tumor- ausräumung oder Tumorausschälung entfernt, so dass die Mehrzahl der Sarkome als Zufallsbefund nach Exzisionsbiopsie unauffälliger Weichgewebsgeschwülste entdeckt wird [35,80,126,144]. Dabei werden Tumorzellen zusätzlich zu verbleibendem Tumorgewebe, im Operationssitus disseminiert. Wesentliche taktische Maßnahmen zur Probeentnahme und definitiven Resektion sollten vor der ersten Inzision bedacht werden. Eine falsche Biopsietechnik führt in 13-30% zu Fehlbeurteilungen, Änderung des Therapie- 54 konzepts und schließlich zu einer Verschlechterung der Prognose [50,79]. Die Rate der unnötigerweise ausgedehnten Resektionen ist mit ca. 60% anzunehmen. In einem nicht unbeträchtlichem Ausmaß zwingt eine falsche Biopsietechnik sogar zur Amputation [110]. 3.4.1 Pathologische Aspekte Trotz eines ständig wachsenden Repertoires an Untersuchungstechniken kann eine korrekte Diagnose nur dann gestellt werden, wenn eine ausreichend große Gewebeprobe für die histopathologische Befundung zur Verfügung steht. Eine kleine Gewebeprobe, die einem großen Tumor entnommen wird, muss nicht zwangsläufig repräsentativ das Bild des Gesamttumors wiedergeben, so dass es bei zu geringen Entnahmemengen zu Fehlinterpretationen kommen kann und somit die korrekte Diagnosefindung erschwert wird. Hieraus resultiert auch die relativ hohe Diskrepanz zwischen der diagnostischen Interpretation des Biopsiematerials und der postoperativ gestellten Diagnose des Weichgewebstumors mit all seinen Differenzierungsmerkmalen am kompletten Tumorresektat. Aus diesem Grund sollte der Chirurg, bezüglich der Entnahmemenge, generell versuchen, soviel Tumorgewebe für die histologische Aufarbeitung zu gewinnen wie möglich. Es empfiehlt sich, mindestens einen Gewebeblock von 2 cm³ zu entnehmen. Des weiteren sollte bei der Probeentnahme darauf geachtet werden, dass die Biopsie möglichst randständig aus dem Weichgewebstumor entnommen wird, da im Zentrum häufig Tumornekrosen zu finden sind, die eine verlässliche Diagnosestellung sowie eventuell erforderliche Zusatz- untersuchungen verhindern. Um eine Evaluation dieser Zusammenhänge zu ermöglichen, wurde das Feld „PE-Block“ angelegt. Hier wird zwischen einer zu geringen und einer ausreichenden Probeentnahmemenge unterschieden. Dadurch wird, bei abweichenden histologischen Diagnosen zwischen Biopsie und Resektat, eine mögliche chirurgisch begründete Fehlerquelle durch zu geringe Entnahmemenge transparent (Abb. 5). 55 3.4.2 Chirurgische Aspekte Die Materialgewinnung kann geschlossen (Nadel- bzw. Stanzbiopsie) oder offen (Inzisions- oder Exzisionsbiopsie) durchgeführt werden. Aufgrund der einfachen Durchführung, der geringeren Belastung des Patienten und auch aus Kostengründen wird zunehmend häufiger für eine Feinnadelaspirations- bzw. Stanzbiopsie plädiert. Diesen unbestreitbaren Vorteilen stehen allerdings auch erhebliche Nachteile gegenüber. Da im Regelfall, aufgrund der relativ kleinen Gewebemenge im Vergleich zur Gewebemenge nach offener Biopsie, kein Material für ergänzende immunhistochemische, zytogenetische oder molekularbiologische Untersuchungen zur Verfügung steht, vermindert sich die diagnostische Sicherheit und das Grading wird aufgrund der bekannten Heterogenität maligner Weichgewebstumoren beträchtlich erschwert. Ein weiterer Nachteil der geschlossenen Materialgewinnung ist die unbeabsichtigte, ausschließliche Förderung von Nekrosematerial, wodurch keine sichere Diagnose gestellt werden kann [52]. Um die Zahl der Fehldiagnosen deutlich zu verringern, sollten Feinnadelaspirate und Stanzbiopsien, wenn überhaupt, nur durch erfahrene Operateure entnommen und nur durch trainierte Pathologen beurteilt werden. In einem Vergleich der Treffsicherheit von Nadelpunktionsbiopsie versus Inzisionsbiopsie konnte bezüglich des offenen Verfahrens eine deutlich höhere Genauigkeit festgestellt werden [105], so dass gegenwärtig, je nach Größe und Lokalisation des Befundes, die Inzisionsbiopsie und die Exzisionsbiopsie die besten Verfahren der diagnostischen präoperativen Materialgewinnung darstellen [11,52]. Stanzbiopsien oder Feinnadelaspirationsbiopsien sollten daher nicht herangezogen werden, wenn eine Primärdiagnose zu stellen ist. Allerdings könnten sie einen besonderen Stellenwert für das Monitoring der Tumorerkrankungen erlangen (Rezidiv- und/oder Metastasendiagnostik) [56,106]. In diesen Fällen ist der histologische Befund des Primärtumors bereits bekannt, 56 was eine vergleichende Bewertung ermöglicht und die Diagnose erheblich vereinfacht. Bei epifaszial gelegenen Tumoren, deren Durchmesser kleiner als 3 cm ist, sollte eine Exzisionsbiopsie durchgeführt werden. Der Weichgewebstumor kann dann komplett aufgearbeitet und verlässlich beurteilt werden. Bei größeren Tumoren oder subfaszialer Lokalisation ist dagegen die Durchführungen einer Inzisionsbiopsie wünschenswert. Durch dieses Verfahren wird genügend Untersuchungsmaterial gewonnen, um eine sichere Diagnose zu stellen und gegebenenfalls auch moderne Zusatzmethoden einsetzen zu können [52]. Der Chirurg muss sich bei der Probeentnahme nach den Regeln der chirurgischen Onkologie richten, um einen späteren endgültigen operativen Eingriff zu optimieren. So müssen bei der Wahl der Zugangswege zur Gewebeentnahme und definitiven Tumorentfernung eine potentiell notwendige Radiotherapie und deren Folgen mit einbezogen werden. Oberflächlich verlaufende axiale Venen (z.B.: V. saphena magna, V. saphena parva, Kubitalvenensystem) und die dominanten subkutanen Lymphkollektoren gelten dabei als Tabuzonen. Eine ähnliche Situation ergibt sich, wenn durch den präoperativen Befund absehbar wird, dass Anteile des tiefen Venensystems geopfert werden müssen. Hier sollten sowohl die Probeentnahme als auch die nachfolgende definitive Tumorresektion über mehr anteriore oder dorsale Zugangswege erfolgen. Der Zugang zu Tumoren im Bereich der Extremitäten sollte auf dem kürzestmöglichen Wege erfolgen, wobei eine axiale Schnittrichtung zu bevorzugen ist, da sonst bei der definitiven Tumorresektion unnötige Weichteildefekte drohen, die nachfolgend plastisch-rekonstruktive Maßnahmen erforderlich machen. Eine Eröffnung von benachbarten Muskellogen, in die der Tumor nicht ohnehin eingebrochen ist, sollte vermieden werden. Die Schnittführung muss in dem Bereich liegen, der durch spätere Exzision einer Hautspindel auch zur definitiven Tumorresektion verwendet wird. Die Vermeidung einer unnötigen Traumatisierung, eine subtile Blutstillung, der Verschluss eröffneter Faszien, die Einlage einer Redondrainage mit Ausleitung unmittelbar an der Inzisionsstelle und eine postoperative Ruhigstellung mit Schienenversorgung unter Einschluss benachbarter 57 Gelenke sind obligat, um Komplikationen mit onkologischer Relevanz zu vermeiden. Die Ausbreitung eines postoperativen Hämatoms würde sonst zu einer potentiellen Tumorzellverschleppung führen, die ein gliedmaßenerhaltendes Vorgehen erschwert oder unmöglich macht und gegebenenfalls das postoperative Bestrahlungsfeld vergrößert [115]. Die Ausleitstelle der Redondrainage darf nicht dazu führen, dass im Rahmen der definitiven Operation ausgedehntere Hautareale exzidiert werden müssen als aus onkologischer Sicht unbedingt erforderlich [41]. Die häufigste Ursache unnötigerweise ausgedehnter Resektionen stellen Redon-Kanäle dar, die bis zu 8 cm von der Wunde entfernt ausgeleitet werden [110]. Schließlich sollte man aus den gleichen Gründen für den Hautverschluss keine weit gestochenen Hautnähte sondern vorzugsweise eine fortlaufende Intracutannaht verwenden. Um genaue Angaben bezüglich der durchgeführten Materialgewinnung zu erfassen, sind im Tumorregister verschiedene Abfragen eingearbeitet worden. Die beiden Felder „Biopsieart“ und „Ort der Biopsie“ wurden angelegt, um zusätzlich zur gewählten Probeentnahmetechnik auch die Einrichtung zu codieren, in der die Probeentnahme durchgeführt wurde (Abb. 3). Bei der späteren Bewertung können dann Rückschlüsse bezüglich der Korrektheit des chirurgischen Vorgehens nach onkologischen Gesichtspunkten im Hinblick auf die verschiedenen Krankenhaus der chirurgischen Einrichtungen, Grundversorgung, ambulante Chirurgie, Schwerpunktkrankenhaus und Universitätsklinik, gezogen werden. Zur Qualitätssicherung der durchgeführten Biopsie aus chirurgisch-onkologischer Sicht wurde das Feld „Iatrogen entstandene Problematik“ angelegt (Abb. 7). Hier werden Daten in Bezug auf falsch gewählte Biopsietechnik, falsche Schnittführung und falsche Drainagenausleitung gesammelt und ausgewertet. Wiederum lässt sich hier, nach Abgleichung mit dem Feld „Ort der Biopsie“, ein Qualitätsvergleich der verschiedenen chirurgischen Einrichtungen, im Sinne einer Multivarianzanalyse, erzielen (Abb. 3). Um den Anteil an abweichenden Diagnosen zwischen Biopsiebefunden und Resektatbefunden zu ermitteln, wurden die Felder „Erst-Histo Diagnose:“ und „Endgültige Diagnose“ angelegt (Abb. 2, Abb. 5). Bei der Datenauswertung 58 werden die Inhalte dieser beiden Felder miteinander verglichen und bei unterschiedlichen Diagnosen ein Diagnosewechsel registriert. Anschließend können, nach Abgleichung mit den Daten des Abfragefeldes „Biopsieart“, die verschiedenen geschlossenen und offenen Probeentnahmetechniken kritisch bewertet werden. Um zusätzlich die Einrichtung der histopathologischen Befundung zu kodieren, wurde das Feld „Pathologe“ mit den Auswahlmöglichkeiten „niedergelassener Pathologe“, „Pathologe am Krankenhaus der Grundversorgung“, „Pathologe am Schwerpunktkrankenhaus“ und „Pathologe an einer Universitätsklinik“ eingerichtet. Somit können bei der späteren Bewertung auch Rückschlüsse auf die Qualität der verschiedenen Pathologischen Institutionen gezogen werden (Abb. 3, Abb. 5). Durch die Registrierung dieser komplexen Daten wird sowohl die durchgeführte pathologische Befundung als auch die chirurgische Vorgehensweise einer kritischen Qualitätsprüfung unterzogen. 59 3.5 Pathologische Grundlagen In der Diagnostik und Therapie maligner Weichgewebstumoren ist ein enges interdisziplinäres Zusammenspiel, insbesondere von Chirurgie und Pathologie, erforderlich. Daraus ergeben sich Anforderungen des Chirurgen an den Pathologen, dann aber ebenso des Pathologen an den Chirurgen. Somit muss sowohl der Chirurg als auch der Pathologe über die Möglichkeiten und Grenzen der jeweils anderen Disziplin informiert sein, um ein optimales prä- und postoperatives Ergebnis zu erhalten. Nur konkrete Parameter wie Typing, Grading, Staging und Definition der erzielten Sicherheitsabstände erlauben eine adäquate Nachsorge und wissenschaftliche Evaluation. Weichgewebssarkome sind, sowohl bezüglich des licht- und elektronenmikroskopischen Phänotyps als auch bezüglich der histo- und immunhistochemischen Befunde, auf den unterschiedlichsten Ebenen heterogen. Ebenfalls große Unterschiede bestehen im Hinblick auf die Fähigkeit zur Invasion und zur Fernmetastasenbildung sowie die Therapieansprechbarkeit [54]. Weltweit die größte Erfahrung auf diesem Gebiet konnte in den Vereinigten Staaten von Amerika, im Armed Forces Institute of Pathology, gesammelt werden. Das dort erstellte, über 100.000 Fälle enthaltende Register, wurde vor allem von Enzinger und Weiss bearbeitet [27], die viele Tumorentitäten abgrenzen und charakterisieren konnten. Im klinischen Alltag stellt die korrekte histologische Diagnose für den Pathologen in vielen Fällen ein äußerst schwieriges Problem dar. Die Grenzen zwischen gutartigen Tumoren und Tumoren niedriger Malignität sind nicht immer klar gezogen, so dass die Unterscheidung zwischen benignen und niedrigmalignen Weichgewebstumoren, sowie die Abgrenzung tumor- simulierender Läsionen Probleme bereitet [93]. Ein wesentlicher Grund dafür ist das seltene Vorkommen dieser Tumorgruppe, so dass es dem einzelnen Pathologen, der nicht in einem spezialisierten Tumorzentrum arbeitet, nicht möglich ist, über ausreichende persönliche Erfahrungen zu verfügen. 60 In unserer Klinik hat es sich deshalb bewährt, von allen auswärtig angefertigten Histologien eine Referenzhistologie anzufertigen. Hinzugezogen wurden hierzu die auf dem Gebiet der Weichgewebssarkome versierten Pathologen des Pathologischen Instituts in Bochum, unter der Leitung von Prof. Müller, sowie des Pathologischen Institutes in Jena, unter der Leitung von Prof. Katenkamp. Um eine Qualitätssicherung bezüglich der histologisch gestellten Diagnosen zu erreichen, wurden im Datenblatt Pathologie die Felder „Erst-Histo Diagnose“, „Pathologe“, „Referenzpathologie“ „Referenz-Pathologe“ und „Histoevaluation“ angelegt (Abb. 5) Hierdurch wird eine Überprüfung der ersten histologischen Diagnose im Vergleich zur endgültigen Diagnose ermöglicht, außerdem wird eine Beziehung zu der Institution hergestellt, durch welche die Erstdiagnose gestellt wurde. Durch die Abfragen „Referenzhistologie“ und „ReferenzPathologe“ wird festgestellt, ob eine Referenzuntersuchung veranlasst wurde. Auch hier wird eine Beziehung zu der Institution hergestellt, welche die referenzhistologische Untersuchung vorgenommen hat (Abb. 5). In dem folgenden Feld „Histoevaluation“ werden Fehler bei der Einordnung der Tumorentität und Fehler bei der Festsetzung des vorliegenden Malignitätsgrades, sowie fälschlicherweise als benigne und fälschlicherweise als maligne bewertete Tumoren registriert (Abb. 5). Um korrekt diagnostizierte Malignitätsgradgwechsel bei rezidivierenden Sarkomen von fehlerhaften Festsetzungen des Malignitätsgrades zu differenzieren wurden die beiden Felder „Von G:“ und „Nach G:“ eingearbeitet (Abb. 5). Auch spezialisierte Pathologen sind zur korrekten pathomorphologischen Begutachtung von Weichgewebssarkomen auf die Weitergabe von Informationen und klinischen Befunden angewiesen. Die Kenntnis der Morphologie des Primärtumors ist beispielsweise bei Rezidivtumoren und neoadjuvant chemotherapeutisch oder strahlentherapeutisch behandelten Tumoren unerlässlich. Nur so kann eine weitere Entdifferenzierung eines Rezidivtumors richtig interpretiert werden, beziehungsweise der Erfolg einer vorangegangenen konservativen Therapie evaluiert werden. Im Idealfall sollte ein gemeinsames Konsil zwischen Chirurgen und Pathologen unter Einbeziehung der bildgebenden Untersuchungsergebnisse erfolgen. Ist 61 dies im klinischen Alltag aus logistischen Gründen nicht möglich, sollten dem untersuchenden Pathologen zumindest detaillierte Informationen schriftlich zukommen (Tab.10) [47]. Tabelle 10: Wichtige klinische Angaben für den Pathologen Angaben auf dem Untersuchungsantrag für den Pathologen • Alter und Geschlecht des Patienten Lokalisation des Tumors (einschließlich besonderer Beziehungen zur Umgebung bzw. zu besonderen Strukturen wie Gefäßen, Nerven, etc.) • Symptomatik: Schmerz, Funktionsausfall, Dauer bzw. Geschwindigkeit des Tumorwachstums und andere Symptome • • Pathologische Laborbefunde • Befunde bildgebender Verfahren (konventionelle Radiographie, CT, MRT) • Angabe vorausgegangener zytologischer oder histologischer Befunde 3.5.1 Anforderungen an den Chirurgen Die Lage des Tumors, die sich für den Operateur in situ zeigt, sollte ex situ standardisiert für den Pathologen beibehalten werden, um eine einwandfreie Orientierung mit regelrechter Aufarbeitung zu gewährleisten. Das Resektionspräparat wird auf einer großen Korkplatte aufgespannt und fixiert. Durch Bezeichnung der verschiedenen Richtungen (proximal, distal, medial, lateral usw.) ist eine rasche Orientierung für den Pathologen gut möglich. Zusätzliche Markierungen oder Zeichnungen auf der Korkplatte, wie beispielsweise die Markierung der Lage von Platysma und Sternum bei Weichteilresektaten der Halsregion, erleichtern die Orientierung des Pathologen am Präparat. 62 Das Resektat sollte als Frischmaterial ohne Fixierungslösung eingesandt werden, um ergänzende Untersuchungen am frischen Tumorgewebe wie DNAZytometrie, Zytogenetik und Elektronenmikroskopie einleiten zu können. Zudem kann nicht fixiertes Tumorgewebe für die Erstellung von Tumorgewebsbanken, molekulargenetischer Untersuchungen und komparativer genomischer Hybridisierungen asserviert werden. Bei der Aufarbeitung des Operationspräparates ist die Einschätzung der Resektionsränder von großer Bedeutung. Für eine exakte Beurteilung der Lagebeziehung des Tumors zu den einzelnen Absetzungsebenen, sollte das Präparat nicht im Operationssaal eröffnet werden, da hierdurch oft nicht mehr eindeutig nachzuvollziehen ist, ob das Tumorgewebe möglicherweise schon die chirurgisch gewählte Absetzungsebene erreicht hat. 3.5.2 Anforderungen an den Pathologen Aufgrund der Heterogenität der Weichgewebssarkome sollte prinzipiell eine ausreichende Anzahl von Schnittpräparaten angefertigt werden. Bei bereits präoperativ in den bildgebenden Untersuchungsverfahren nur geringen fraglichen Resttumoranteilen nach vorausgegangener unvollständiger Erstresektion, müssen unter Umständen eine Vielzahl von Schnittpräparaten erstellt werden, um noch mikroskopisch vorliegende residuale Resttumoranteile zu erfassen. Beim Zuschneiden sollte auf eine eindeutige Markierung der Absetzungsebenen geachtet werden, um somit im späteren histologischen Schnittpräparat eine klare Orientierung zu erlauben. Neben der korrekten Feststellung der vorliegenden Tumorentität (Typing) und des Malignitätsgrades (Grading), sowie der Angabe der maximalen Tumorgröße in drei Ebenen, ist die Bestimmung zweier weiterer Parameter von entscheidender Bedeutung. Zum einen ist die Beurteilung des Wachstumsmusters mit eventuell diffuser Ausdehnung oder, seltener, der Skipmetastasierung wichtig. Hierbei ist die sorgfältige Aufarbeitung sämtlicher Absetzungsebenen mit Angabe der 63 genauen Abstände zum Tumorgewebe entscheidend, da hiermit die Festsetzung des Zielvolumens für eine mögliche spätere Strahlentherapie besser geplant werden kann. Zum anderen ist die Bestimmung des minimalen Sicherheitsabstandes vom Tumorgewebe zu allen Absetzungsebenen, und damit die Einordnung der Radikalität, ein weiterer wichtiger Parameter. Bei der Beschreibung der einzelnen Absetzungsebenen sind größere begrenzende Gewebestrukturen wie Faszien, Aponeurosen oder Knochenlamellen gesondert zu erwähnen. Ebenso ist die Infiltration von anatomischen Strukturen wie Haut, Knochen, Nerven, Gefäße und Gelenken von Bedeutung für die weitere postoperative Therapieplanung. Die histologisch diagnostizierte Infiltration dieser Strukturen wird aus diesem Grund in entsprechenden Feldern einzeln abgefragt und kodiert (Abb.5). In Kombination mit der Angabe des Operateurs, über das in situ erzielte Ergebnis bezüglich makroskopischer Tumorfreiheit oder den Verbleib von Resttumorgewebe, kann der Resektions- oder R-Status genau festgelegt werden. Eine R0-Situation ergibt sich, wenn der Operateur nach durchgeführter Tumorresektion über makroskopische Tumorfreiheit in situ berichtet und der Pathologe mikroskopisch tumorfreie Absetzungsebenen mit den geforderten minimalen Sicherheitsabständen – seitlich mindestens 4 cm und zur Tiefe mindestens 2 cm gesundes Gewebe um den resezierten Tumor – verifizieren kann. Eine R1-Resektion liegt dann vor, wenn von Seiten des Operateurs über makroskopische Tumorfreiheit in situ berichtet wird, sich jedoch mikroskopisch Tumorzellverbände innerhalb der geforderten minimalen Sicherheitsabstände befinden oder sogar bis an die Absetzungsebenene heranreichen. Schließlich liegt eine R2-Resektion vor, wenn aufgrund vorliegender Inoperabilität makroskopisch sichtbare Tumorreste in situ zurückgelassen werden müssen und mikroskopisch der Tumor bis an eine oder mehrere Absetzungsebenen heranreicht. Die Festlegung des Resektions- oder R-Status ist einerseits ein entscheidender Faktor für die Planung der postoperativen Therapie, andererseits kann in 64 klinischen Studien die Wertigkeit der tatsächlich erzielten Sicherheitsabstände beurteilt werden. Dieser Parameter wurde bislang in keiner Multi-Center-Studie eindeutig bestimmt. Die vorliegende R-Klassifikation setzt sich also aus der Kombination der Aussagen des Operateurs und des Pathologen zusammen. Um diese Aussagen getrennt voneinander zu erfassen, wurden im Datenblatt Chirurgie und im Datenblatt Pathologie die Felder „Chirurgische Klassifikation(R)“ und „Pathologische Klassifikation(R)“ angelegt. So kann die Zusammensetzung des vorliegenden R-Status stets einwandfrei nachvollzogen werden (Abb. 3,Abb. 5). 3.5.3 Untersuchungsmethoden Heutzutage werden immunhistochemische Reaktionen als häufigste Zusatzuntersuchung eingesetzt. Diese Technik wurde in die Routinediagnostik maligner Weichgewebstumoren in der Hoffnung eingeführt, nun eine spezifische Methodik an der Hand zu haben, mit der eine gestellte Diagnose zweifelsfrei abgesichert werden kann. Es folgte allerdings eine Phase der Ernüchterung, da man, im Zuge einer fortwährenden Steigerung der Sensitivität der Antikörperreaktionen, feststellen musste, dass eine Reihe der eingesetzten Antikörper mehrdeutige positive Immunreaktionen lieferten. So musste beispielsweise zur Kenntnis genommen werden, dass eine positive Immunreaktion zum Nachweis des epitheltypischen Intermediärfilamentes Cytokeratin nicht nur, wie erwartet, in Synovialsarkomen und epitheloiden Sarkomen sondern auch bei Leiomyosarkomen, malignen peripheren Nerven- scheidentumoren (MPNST), Liposarkomen, Fibrosarkomen, Angiosarkomen und malignen fibrösen Histiozytomen (MFH/NOS) stattfand [31,39,69,70, 71,79,119]. In ähnlicher Weise musste festgestellt werden, dass der, in der Differentialdiagnose bei klein- und rundzelligen Tumoren des Kindesalters bedeutsame Nachweis des Glykoproteins p30/32 durch CD99-Antikörper, nicht nur bei Tumoren der Ewing-Sarkom/PNET-Familie gelingt, sondern dass CD99Antikörper auch zu einer positiven Immunfärbung bei manchen Lymphomen, 65 Synovialsarkomen, solitären fibrösen Tumoren und Hämangioperizytomen führen kann [79]. Allerdings vermögen auch Antikörper mit unspezifischen Reaktionsmustern zur Diagnosestellung beizutragen, wenn sie vor dem Hintergrund einer definierten differentialdiagnostischen Fragestellung bewertet werden [82,84,119]. Eine hundertprozentig spezifische Immunreaktion gibt es aus dem Blickwinkel der Diagnostik nicht. Zum Erkennen der Differenzierung auf zellulärer Ebene wird gegenwärtig eine ganze Reihe von Antikörpern routinemäßig eingesetzt (Tab. 11). Tabelle 11: Gebräuchliche immunhistochemische Marker, zur Differenzierung histologischer Sarkomtypen. [28]. Phänotyp Skelettmuskel Glatte Muskulatur Endothel Neuronales Gewebe Nervenstützgewebe Melanozytär (Klarzellsarkom) Kartilaginär Lipomatös Synovial Epitheloid (Epitheloides Sarkom) Fibrohistiozytär Fibrös Marker Desmin Desmin Faktor VIII Neurofilament S-100 S-100 S-100 S-100 Cytokeratin Cytokeratin A-Antichymotrypsin Vimentin Sensitivität 90% 70 % 90% 90% 70% 75% 90% 0-100% 75% 75% 80% 100% Um von mehrdeutigen Reaktionen nicht irregeleitet zu werden, sollte nicht nur ein einzelner Antikörper eingesetzt werden. Es empfiehlt sich vielmehr eine ganze Palette von Antikörpern zu verwenden und das Reaktionsmuster zur Diagnosefindung heranzuziehen. Genetische Faktoren sind für die Entstehung von Weichgewebssarkomen von besonderer Bedeutung. Zytogenetische Aspekte gehören zu den spezifischen Merkmalen von Weichgewebssarkomen. 66 Einige Sarkome zeigen, im Gegensatz zu Karzinomen, chromosomale Translokationen, so dass bei problematischen Differenzialdiagnosen cytogenetische Untersuchungsmethoden zusätzlich verwendet werden können. (Tab. 12) [32,59,108]. Tabelle 12: Genetische Anomalien in Sarkomen [32,108] Histologie Cytogenetische Anomalie Synoviales Sarkom t(X;18) (p11.2;q11.2) Myxoides Liposarkom t(12;16) (q13; p11) Ewing-Sarkom t(11;22) (q21-24; q11-14) Alveoläres Rhabdomyosarkom t(2;13) (q35-37; q14) Extraskeletales, myxoides Chondrosarkom t(9;22) (q22; q11-12) Desmoplastischer klein-rundzelliger Tumor t(11;22) (p13; q12) Malignes Ektomesenchymom t(11;22) (q24;q12) Klarzellsarkom t(12;22) (q13;q12) Durch den Austausch von Chromosomenarmen beziehungsweise Chromosomenteilstücken werden an den Bruchstellen Gene neu zusammengelagert. So entstehen einzigartige chimärische RNA-Transkripte, die mittels einer Variante der Polymerasekettenreaktion (reverse transcriptase-polymerase chain reaction – RT-PCR) nachzuweisen sind und für bestimmte Sarkome typisch sind. Diese Methodik ist gegenwärtig allerdings aufgrund der notwendigen RNA-Extraktion nur am Nativmaterial möglich [60]. Zunehmend wird jedoch auch mit einer Technik gearbeitet, durch welche die Chromosomentranslokationen im Interphasekern und damit auch in Schnitten von paraffineingebetteten Tumorgewebe sichtbar gemacht werden können. Mit 67 einer solchen Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ist prinzipiell jede reziproke Chromosomentranslokation im Routinematerial zu erfassen und kann zur Diagnosefindung herangezogen werden. So konnten Translokationsbefunde zur Klassifikation von Weichgewebssarkomen beitragen. Beispielsweise konnte durch die 12/16-Translokalisation bewiesen werden, dass rundzellige Liposarkome eine Variante der myxoiden Liposarkome darstellen und dass diese Gruppe von Liposarkomen genetisch von lipom-ähnlichen und pleomorphen Liposarkomen zu unterscheiden sind. Auch der Beweis, dass periphere primitive neuroektodermale Tumoren (PNET) und Ewing-Sarkome (skelettal und extraskelettal) zu einer gemeinsamen Tumorfamilie gehören, konnte auf diese Art und Weise erbracht werden. Schließlich werden zur Einordnung maligner Weichgewebstumoren auch molekularbiologische Methoden herangezogen. Als geeignetes Beispiel hierfür gilt der Nachweis der MyoD1-Aktivierung bei Rhabdomyosarkomen. MyoD1 gehört zu den die Myogenese regulierenden myf-Genen und ist in der Kontrolle der normalen und neoplastischen Rhabdomyogenese eingeschaltet [61]. Die Aktivierung dieses Genes gilt als spezifisches Merkmal für Rhabdomyosarkome. Die alveolären Weichteilsarkome sind aufgrund des Befundes einer MyoD1-Aktivierung als Rhabdomyosarkome interpretiert worden. Weitere Verfahren eine Aktivierung dieses Gens festzustellen sind einerseits die mRNA-Darstellung und andererseits der Nachweis des MyoD1-Proteins durch Western-blot-Analysen [88]. Zur Erfassung durchgeführter immunhistochemischer, cytogenetischer und molekularbiologischer Untersuchungsmethoden „Zusatzuntersuchungen(1)“, wurden „Zusatzuntersuchungen(2)“ und die Felder „Zusatzunter- suchungen(3)“ eingerichtet (Abb. 5). 68 3.6 Therapeutische Grundlagen 3.6.1 Chirurgische Therapie 3.6.1.1 Therapiegrundsätze und Definitionen Weichteilsarkome sind wie alle malignen Geschwülste auf den unterschiedlichsten Ebenen heterogen. Zwischenzeitlich sind bereits über 140 Entitäten und Subtypen bekannt, die sich hinsichtlich Morphologie, Aggressivitätsgrad, cytogenetischem Code, Ansprechrate auf Cytostatika, Strahlensensibilität, Lokalrezidivquoten und Fernmetastasierungsmuster unterscheiden [51,134]. Dennoch bestehen bei aller Verschiedenheit so zahlreiche wesentliche Grundzüge ihres biologischen Verhaltens, dass es gerechtfertigt ist, die chirurgische Behandlung all dieser Neoplasien einheitlich darzustellen. Die Operation im Sinne einer primären, adäquaten Resektion weit im Gesunden (R0 - Resektion) ist, wegen der großen Neigung maligner Weichgewebstumoren zur Ausbildung lokoregionärer Rezidive und Ihrer Eigenschaft erst während des späteren Krankheitsverlaufes Fernmetastasen zu setzen, die tragende Säule der multidisziplinären Behandlungsstrategie. Keine andere neoadjuvante oder postoperative Therapiemöglichkeit kann diese wichtige onkologische Kondition ersetzen. Dabei wird ein minimaler Sicherheitsabstand zur seitlichen Absetzungsebene von 4 cm und zur tiefen Absetzungsebene von 2 cm gefordert [6,14,29,98]. R0-Resektionsbedingungen können nur dann erfüllt werden, wenn der Tumor intraoperativ stets unsichtbar bleibt. Eine Tumorresektion, bei der die geforderten minimalen Sicherheitsabstände unterschritten wurden, der Tumor aber nicht mikroskopisch an die Absetzungsebenen randbildend heranreicht, wird als eine „Resektion knapp im Gesunden“ (knapp R0) bezeichnet. 69 Die Tumorresektionen mit zu geringen Sicherheitszonen erfordern eine adjuvante Strahlentherapie. Diese Kombinationsbehandlung führt dann zu einer lokalen Tumorkontrolle bei über 92% der betroffenen Patienten [29,98,142]. Eine Tumorresektion, bei der die geforderten Sicherheitsabstände nicht eingehalten wurden und der Tumor zwar makroskopisch im Gesunden entfernt wurde, jedoch Tumorzellverbände mikroskopisch an eine oder mehrere Absetzungsebenen heranreichen, wird als eine „Resektion non in sano“ oder R1-Resektion bezeichnet. Folgt einer R1-Resektion eine adäquate Nachresektion, so entsteht dem Patienten kein therapeutischer Nachteil. Da die unzureichende Radikalität bei der Tumorresektion vielmals eine Nachresektion erzwingt, beziehungsweise adjuvante Therapiemodalitäten nach sich zieht, wurde eine entsprechende Abfrage in dem Feld „Iatrogen entstandene Problematik“ eingerichtet (Abb. 7). Eine Ausnahme bilden Tumoren mit multizentrischem oder saltatorischem Wachstumsmuster (Skipmetastasierung), bei denen mikroskopisch ein ausreichender Sicherheitsabstand um den Haupttumor mitentfernt worden ist. Es finden sich dann weitere Tumorzellnester im Bereich der Absetzungsebenen, die in keinem kontinuierlichen Zusammenhang zur Haupttumormasse stehen. Bei solchen Tumoren mit polytopem Wachstumsmuster kommt es häufiger zu mehreren aufeinanderfolgenden frustranen R1Resektionen. In solchen Fällen sollte von weiteren primären Nachresektionen Abstand genommen werden. Hier empfiehlt sich die Kombinationsbehandlung mit einer adjuvanten Strahlentherapie. Diese seltene und spezielle Problematik soll anhand des folgenden klinischen Fallbeispiels dargestellt werden. Fallbeispiel: Es handelt sich um eine 50-jährige Patientin die an einem Myxofibrosarkom vom Malignitätsgrad GIII im Bereich des rechten antero-lateralen Unterschenkels, Höhenlokalisation im Übergangsbereich des proximalen zum mittleren Unterschenkeldrittel, erkrankt ist. 70 Onkologische Anamnese: Januar 2001: Primärexzision mit histologischem Nachweis eines Spindelzelllipoms mit myxoider Degeneration ohne Anhalt für Malignität März 2001: 1. Nachresektion bei lokoregionärem Rezidiv mit Erreichen einer R1-Situation. Histologisch nun Nachweis eines hochdifferenzierten Liposarkoms (G I) April 2001: 2. Nachresektion aufgrund der im März 2001 erreichten R1Situation. Histologisch erneuter Diagnosewechsel und Gradingwechsel mit Nachweis eines Myxofibrosarkoms vom Malignitätsgrad GII. Mikroskopisch wurde ein Heranreichen von Tumorherden an die Absetzungsebenen festgestellt; somit konnte erneut nur eine R1-Resektion erreicht werden. Mai 2001: 3. Nachresektion aufgrund der im April 2001 erreichten R1Situation. Histologisch erneuter Gradingwechsel von vormals G II auf nun G III. Auch bei dieser Nachresektion reichten Tumorzellnester bis an die Absetzungsebenen heran, somit handelte es sich erneut um eine R1-Resektion. Mikroskopisch wurde ein multifokales Wachstumsmuster diagnostiziert. Nach mehrmaligen frustranen R1-Resektionen (insgesamt 3 Nachresektionen) wurde von weiteren Resektionsversuchen Abstand genommen und die Patientin einer adjuvanten Strahlentherapie zugeführt. Eine Tumorresektion, bei der Resttumoranteile bewusst in situ belassen werden oder die geforderten Sicherheitsabstände aus unterschiedlichen Gründen nicht eingehalten werden können, wird als eine „palliative Resektion“ oder R2Resektion bezeichnet. Gründe für den Einsatz solcher palliativer Eingriffe sind onkologische Konstellationen wie beispielsweise Patienten mit bereits fernmetastasierten Sarkomen oder Patienten fortgeschrittenen Alters, in schlechtem Allgemein71 zustand aufgrund anderer Grundleiden. Bei dieser Patientengruppe steht nicht das Erreichen einer R0-Situation um jeden Preis im Vordergrund, vielfach nur durch Majoramputationen erreichbar, sondern vielmehr die Verbesserung der Lebensqualität durch lokale Sanierung. Eine kurz bevorstehende Tumorexulceration oder, bei bereits exulcerierten Tumoren, die Geruchsbelästigung sollten in solchen Fällen durch Cytoreduktion und spannungsfreiem Wundverschluß verhindert werden. Ein weiterer wichtiger Grund für palliative Eingriffe ist sicherlich die Verbesserung der Pflegefähigkeit multimorbider Tumorpatienten und damit die Erhöhung der Akzeptanz in Ihrem sozialen Umfeld. 3.6.1.2 Resektionsmethodik Ein beträchtlicher Anteil aller malignen Weichgewebstumoren wird als Zufallsbefund nach einer Routineextirpation unter ambulanten Bedingungen diagnostiziert. Die chirurgische Erstbehandlung von Weichgewebstumoren erfolgt häufig ohne Beachtung onkologischer Therapieprinzipien als intrakapsuläre Tumorausräumung oder Tumorausschälung („Shelling out“). Zur Dokumentation der primären chirurgischen Therapie wurde das Feld „Ort der ersten chirurgischen Resektion“ eingerichtet. Hierbei kann zwischen ambulanter Chirurgie und stationärer Chirurgie der unterschiedlichen Krankenhäuser (Grundversorgung, Schwerpunkt, Universität, Universitätsklinik Bergmannsheil) ausgewählt werden. Im darauffolgenden Feld „Primäre chirurgische Therapie“ wird der genaue Primäreingriff festgehalten, so dass anhand dieser Daten retrospektiv eine Evaluation der chirurgischen Leistung in den verschiedenen Einrichtungen durchgeführt werden kann (Abb. 3). Zunehmend werden Tumoren entfernt, bei denen Verdachtsmomente präoperativ nicht erkannt wurden. Als solche malignitätsverdächtige Parameter gelten ein Tumordurchmesser über 5 cm, eine rasche Größenprogredienz, ein subfasziales oder intramuskuläres Tumorwachstum, schmerzhafte Infiltration, funktionelle Ausfälle oder Primärlokalisationen in Achselhöhle, Ellenbeuge, 72 Kniekehle und Leiste. In solchen Fällen sollte generell präoperativ eine suffiziente bildgebende Diagnostik und bioptische Diagnosesicherung erfolgen. Nach der bildgebenden untersuchungen (z.B. Diagnostik, der MR-Angiographie) jeweils und der notwendigen zweifelsfreien, Zusatzdurch Referenzbegutachtung gesicherten, histopathologischen Diagnose kann der chirurgische Eingriff geplant und durchgeführt werden. Mit den vorliegenden bildgebenden Befunden lässt sich das Ausmaß der Resektionsgrenzen bereits präoperativ dreidimensional bestimmen und der potenziell notwendige funktionelle Ersatz planen. Unter der anzustrebenden onkologiegerechten Tumorresektion wird die weite Resektion im Gesunden (wide excision) unter Einhaltung der minimalen Sicherheitsabstände zu allen Absetzungsebenen angesehen. Der Eingriff beginnt mit der fischmaulförmigen Umschneidung der vorbestehenden Inzision und unter Mitnahme der Drainagekanäle. Die Präparation wird durch eine Blutsperre durch Tourniquet beträchtlich erleichtert, darüber hinaus reduziert dieses Verfahren die Notwendigkeit von Bluttransfusionen. Bei proximalem Tumorsitz empfiehlt sich die Anlage einer temporären Arterienocclusion im Retroperitoneum für die A. iliaca externa oder subclaviculär für die A. subclavia. Nach subkutaner seitlicher Präparation wird dann die oberflächliche Faszie eröffnet und der Tumor schrittweise unter Belassen eines gesunden allseitigen Muskelmantels en bloc reseziert. Dabei sollte die intraoperative Eröffnung der Tumorhöhle mit Kontamination des Operationssitus, und damit eine intraoperative Tumorzellaussaat, unbedingt vermieden werden, da dies auch bei Einhaltung der erforderlichen Sicherheitsabstände in jedem Fall postoperativ als R1-Resektion angesehen werden muss. Um eine R0-Situation zu erreichen muss der Tumor intraoperativ stets unsichtbar bleiben. Entlang von dominanten arteriellen Gefäßbahnen sollten die Hüllgewebe entfernt werden, ein Gefäßersatz sollte erst bei Infiltration oder Ummauerung mittels autologem Veneninterponat erfolgen. Werden oberflächliche Venensysteme und Lymphkollektoren, wie eingangs bei der Technik der Probeentnahme beschrieben, geschont, so können 73 Resektionen tiefer Venensysteme ohne Rekonstruktionen erfolgen und das Risiko dauerhafter Extremitätenödeme lässt sich deutlich vermindern. Neben den Makrogefäßen sollten auch Muskel- und Hautäste erhalten werden, die eine bessere Perfusion der Hautränder garantieren oder eventuell noch benötigte Muskellappen versorgen. Außerdem eignen sich sorgfältig präparierte Gefäßstümpfe als Anschlußgefäße für mikrochirurgische Transplantate. Auch Nervenbahnen lassen sich im Regelfall unter mikrochirurgischer Entfernung der Hüllgewebe erhalten, nur bei primären Nervenscheidentumoren, infiltrativem Wachstum oder Ummauerung besteht die Indikation zur Segmentresektion [15,112,113]. Die Lymphadenektomie sollte nur bei Lymphknotenbefall oder bei Vorliegen von Tumorentitäten, die mit einer hohen Lymphknotenmetastasierungsrate vergesellschaftet sind, wie beispielsweise Rhabdomyosarkome und Epitheloidzellsarkome, erfolgen. Die Lymphadenektomie sollte nicht standardmäßig bei der Resektion maligner Weichgewebssarkome durchgeführt werden. Bei der seltenen vorkommenden Knochenarrosion trägt die Decortikation oder bei ausgedehnteren Befunden die Teilresektion zur lokalen Tumorkontrolle bei. Zur uniformen Kodierung der durchgeführten Tumorresektion wurden die Felder „Gliedmaßenerhaltende OP“, „R-Gliedmaßenerhaltende OP“ und „Resektion“ angelegt. Das Feld „Resektion“ befragt die Notwendigkeit einer Mitnahme von ummauerten oder durchwachsenen Gefäßen, Nerven oder Knochen (Abb. 3, Abb. 4). Das Feld „Definitive chirurgische Therapie“ ist zur Qualitätssicherung der eigenen Ergebnisse konzipiert worden. Hier soll nach Abgleichung mit dem Feld „Primäre chirurgische Therapie“ der tatsächliche, histopathologisch verifizierte, Benefit unserer eigenen chirurgischen Therapie sichtbar gemacht werden. Zur Evaluation einer eventuell durchgeführten Lymphadenektomie wurden die Felder „Lymphknoten exzidiert“, „Lokalisation der exzidierten Lymphknoten“, „Positive Lymphknoten“ und „Exzidierte Lymphknoten“ aufgenommen (Abb. 5). 74 Zusammenfassend ist festzustellen, dass die wünschenswerte anatomiegerechte Präparation nicht mit onkologischen Radikalitätsprinzipien kollidieren muss. 3.6.1.3 Bezüglich Plastisch-chirurgische Rekonstruktionen Ihrer Lokalisation treten annähernd zwei Drittel aller Extremitätensarkome am Oberschenkel auf. In diesem Bereich reicht der Weichteilmantel im Regelfall aus, um nach einer „Weiten Exzision“ einen spannungsfreien Wundverschluß zu erzielen. Wenn Kompromisse zu Lasten der notwendigen Radikalität nicht in Kauf genommen werden sollen, zwingt der onkologische Resektionsdefekt bei Tumorlokalisationen distal von Ellenbeuge oder Kniegelenk zur synchronen Anwendung plastisch-rekonstruktiver Methoden. Risiken für Wundheilungsstörungen, die durch postoperative Radiotherapien noch erheblich gesteigert werden, wie beispielsweise Höhlenbildungen, Segelbildungen, mangelhafte Polsterung über Knochenkanten und ausgedünnte Hautlefzen, können so minimiert werden [3,13]. Dennoch auftretende postoperative Komplikationen werden bei Primärtumoren in dem Feld „Post-OP-Komplikationen“ bzw. bei Lokalrezidiven in dem Feld „RPost-OP-Komplikationen“ festgehalten. Spätere Analysen können hier Gründe für mögliche Verzögerungen der weiterführenden interdisziplinären Therapie abfragen. Des weiteren wurde die Notwendigkeit einer Revision nach postoperativen Komplikationen in einer weiteren und gleichnamigen Abfrage kodiert. Die Amputation, nicht aus onkologischer Indikation, sondern aufgrund postoperativer Komplikationen wurde durch ein separates Feld „Amputation durch Komplikation“ verschlüsselt. Sinn dieser Kodierung ist die später sinnvolle Abgrenzung zu Amputationen, die onkologisch begründet durchgeführt worden sind (Abb. 3, Abb. 4). 75 Die weichteilplastischen und funktionellen Rekonstruktionsoptionen weisen ein breites Spektrum auf (Tab. 13), so dass heutzutage selbst ausgedehnte Defekte keinen limitierenden Faktor in der chirurgischen Onkologie mehr darstellen. Die unterschiedlichen plastisch-rekonstruktiven Verfahren zur Bedeckung des entstandenen Defektes, von der simplen Spalthauttransplantation bis hin zu mikrochirurgisch transplantierten, myokutanen Lappenplastiken, werden in dem Feld „Weichteildeckung“ entsprechend abgefragt und kodiert (Abb. 3). Tabelle 13: Interdisziplinäres, rekonstruktives Spektrum [115] Haut- und Weichgewebe: Hautverpflanzung, lokale Lappen gestielte Fascien- und Muskellappen Mikrochirurgische Gewebetransplantation Neuromuskuläre Funktionen: Mikrochirurgische Nervendissektion Nervensegmentresektion und Kabeltransplantate Primärer Muskel- und Sehnentransfer Neurovasculäre Insellappen Mikrochirurgische Muskelverpflanzung Arthrodese, Resektionarthroplastik Orthese, Prothese Stützgewebe: Knochenresektion und autologe freie Transplantation Transportkortikotomie, Allograft Mikrovaskulärer Knochentransfer Resektionsarthroplastik, Endoprothetik Stumpfverlängerung, atypische Stumpfbildung, Prothetik Gefäßchirurgie: Adventitiadissektion En-bloc-Resektion und Interposition Extraanatomischer Bypass Kombinierte Verfahren: Osteomyokutane Lappen auch mikrochirurgisch transplantiert Mikrochirurgischer Zehentransfer Borggreveplastik, Filetlappentransfer Segmentamputation und Replantation 76 Vor dem Einsatz rekonstruktiver Möglichkeiten sollte die gute funktionelle Kompensation nach ausgedehnten Muskelresektionen in manchen Extremitätenabschnitten berücksichtigt werden. Nach Entfernung wichtiger neuromuskulärer Einheiten können synchron durchgeführte Sehnenersatzplastiken und Muskelverlagerungen Funktionsdefizite vermeiden. Auch knöcherne Defekte sind nicht gleichbedeutend mit Extremitätenverlußt. Durch freie Knochentransplantationen, ossäre Transportverfahren und Endoprothetik lassen sich in Kombination mit frei transplantierten Muskellappen Segmentresektionen realisieren, die ein extremitätenerhaltendes Vorgehen ermöglichen [18,36,112]. Operative Radikalität muss daher nicht unweigerlich mit Mutilationen, schwerwiegender Behinderung oder Amputationsempfehlung einhergehen. Plastisch-chirurgische Methoden sorgen für eine unverzügliche, und nicht durch Sekundärheilungen verzögerte, Einleitung postoperativer Therapiemodalitäten und garantieren dem betroffenen Patienten eine Therapie auf aktuellem Stand im Rahmen der interdisziplinären Kooperation benachbarter Fachgebiete. 3.6.1.4 Ablative chirurgische Therapie Amputationen aufgrund von Sarkomen sind heutzutage in weniger als 10 % der Fälle indiziert, während noch vor 30 Jahren 40-50 % der Fälle zu diesem mutilierenden Ergebnis führten [49,111]. Die extremitätenerhaltende Sarkomchirurgie zeigt gegenüber der primären Ablatio keine Verschlechterung der Prognose hinsichtlich des Lokalrezidivrisikos und der Gesamtüberlebensrate. Verschiedene Studien konnten belegen, dass die onkologische gliedmaßenerhaltende Chirurgie ein der abladierenden Chirurgie vergleichbares onkologisches Langzeitergebnis ermöglicht [37,50,63,111,136]. Die Ergebnisse nach radikaler Amputation sprechen dafür, dass ein frühzeitiges Metastasierungsverhalten für die Gesamtprognose der Patienten entscheidend ist. Daher besteht heutzutage der Konsens, eine onkologisch-chirurgische Primärbehandlung unter Extremitätenerhalt zu verfolgen [37,50,63,136]. 77 Dennoch bestehen nach Ausschöpfung aller plastisch-rekonstruktiven Maßnahmen auch heute noch Indikationen zur Amputation. Ausgedehnte Exulcerationen, mehrmalige Rezidivtumoren mit Infiltration des Nervenplexus, Einbruch in große Gelenke, Durchbruch der Membranae interosseae mit Tumorwachstum Gefäß-, im Nerven- Bestrahlungsfeld und und Knocheninfiltration, Tumorwachstum erneutes durch den Metakarpus oder Metatarsus sind nach wie vor Indikationen für ein ablatives chirurgisches Vorgehen [87,114]. Eine durchgeführte Amputation wird in dem Abfragefeld „Amputation“ verschlüsselt. Die Auswahl dieses Feldes reicht von Strahlamputationen bei entsprechender Lokalisation in der Extremitätenperipherie bis hin zu großen, mutilierenden Eingriffen wie beispielsweise die Hemipelvektomie (Abb. 3). Allerdings sollte vor der Durchführung von radikalen Majoramputationen bedacht werden, dass auch die Amputation keine Verlängerung der Überlebenszeit erzielt. Grundsätzlich müssen generelle Amputationsrichtlinien aus der Literatur kritisch überdacht werden. So ist die Lokalisation am Fuß oder an den Händen per se noch keine Indikation zur ablativen Therapie im proximalen Segment. Um Patienten, die sich mit einer auswärtigen Amputationsempfehlung zur Einholung einer Zweitmeinung in unserer Klinik vorstellten und ohne ablative Chirurgie erfolgreich behandelt werden konnten, späteren Analysen zugängig zu machen, wurden verschiedene Abfragen aufgenommen. Das Feld „Auswärtige Amputationsempfehlung“ kodiert nur das Vorliegen einer solchen auswärtigen chirurgischen Erstmeinung, das folgende Feld „Wann empfohlen“ soll festhalten, in welchem Stadium eine solche Empfehlung ausgesprochen worden ist. Hierzu steht folgende Auswahl bereit: nach Diagnosestellung, nach Erst-OP, nach dem ersten Lokalrezidiv und nach multiplen Lokalrezidiven. Die darauffolgenden Felder „Amputation vorgenommen“ und „Amputationsempfehlung“, letzteres mit der Auswahl „berechtigt„ und „übereilt“, sind zur genauen Dokumentation von Wiedersprüchen zwischen der Erst- und 78 Zweitmeinung bezüglich eines ablativen Vorgehens eingerichtet worden (Abb.3). Onkologische Parameter, wie beispielsweise bereits bestehende Fernmetastasen oder Rezidivtumoren hochmaligner Tumoren, sollten kritisch mit in die Entscheidungsfindung einfließen. Der Status der Fernmetastasierung wurde durch die Einrichtung von Abfragen der häufigsten durch Metastasierung befallenen Organe kodiert. Folgende gleichnamige Felder wurden hierbei installiert: Lunge, Pleura, Leber, Milz, Magen, Niere, Nebenniere, Peritoneum, Ovar, Lymphknoten, Knochen, Gehirn und Haut. Weitere wichtige Informationen bezüglich der „M-Kategorie“ werden in den Feldern „Fernmetastasenfreies Intervall“ und „Fernmetastasenresektion“ abgefragt (Abb. 3). Eine Amputation kann unter palliativen Gesichtspunkten eine deutliche Schmerzlinderung, Verbesserung der Mobilisation und Krankenpflege und eine Verminderung bestehender Geruchsbelästigung erbringen, und somit auch bei aus chirurgischer Sicht möglichem Extremitätenerhalt, dennoch indiziert sein. Wird eine ablative Therapie unumgänglich, sollte statt schemahafter und etagengerechter Amputation, jede wiederherstellungschirurgische Möglichkeit der Stumpfverbesserung und Stumpfdistalisierung in Betracht gezogen werden, um somit Restfunktionen mit plastisch-chirurgischen Techniken oder atypischen Amputationsstrategien zu erhalten. Eine 5-Jahres-Überlebensrate von 60-90% bei adulten Patienten mit malignen Weichgewebssarkomen rechtfertigt ausgedehnte rekonstruktive Maßnahmen zur Verbesserung der prothetischen Versorgung [43,114]. 79 3.6.2 Strahlentherapie Weichgewebssarkome wurden in der Vergangenheit als strahlenresistent eingestuft. Historisch betrachtet stützte sich diese Auffassung hauptsächlich auf die klinische Erfahrung, dass große inoperable Tumoren auf eine definitive Therapie in Form einer hochdosierten Bestrahlung nur unbefriedigend ansprachen. Strahlenbiologische Untersuchungen der letzten Jahre haben jedoch aufzeigen können, dass Sarkomzellen strahlensensibel sind. So lagen beispielsweise die SF2-Werte für Sarkomzelllinien bei 27% und vergleichsweise für Plattenepithelkarzinomzelllinien bei 44% [132,133]. Einzelne Tumorentitäten weisen jedoch eine unterschiedliche Strahlensensibilität auf. So wird beispielsweise das Kaposi-Sarkom, das embryonale Rhabdomyosarkom und das myxoide Liposarkom als eher strahlensensibel, das Fibrosarkom und das Synovialsarkom als weniger strahlensensibel angesehen [123]. Heutzutage hat die Kombination von Operation und Strahlentherapie bei der Behandlung von Primärtumoren und Lokalrezidiven maligner Weichgewebstumoren ihren festen Stellenwert [140]. Sie ermöglicht, insbesondere bei Extremitätentumoren, in vielen Fällen einen Funktionserhalt, was bezüglich der Lebensqualität der betroffenen Patienten nach Abschluss der onkologischen Therapie eine erhebliche Rolle spielt. Für Patienten mit kleinen, hochdifferenzierten Tumoren ist die alleinige chirurgische Therapie im Sinne einer weiten Resektion im Gesunden mit einer niedrigen Lokalrezidivrate verbunden. Ausreichend große tumorfreie Absetzungsränder können unter Umständen eine Strahlentherapie überflüssig machen. In einer 1991 veröffentlichten Studie wurde auf die hervorragenden Ergebnisse bei Patienten mit „wide margin“ (R0-Resektion) hingewiesen. Von 56 (darunter 47 high-grade-Sarkome) ohne Bestrahlung behandelten Patienten wurde im Beobachtungszeitraum (im Mittel 5 Jahre) nur bei 4 Patienten ein Lokalrezidiv festgestellt [90]. 80 Patienten werden einer adjuvanten Strahlentherapie zugeführt, wenn sie an Tumoren mit hohem Malignitätspotenzial (GII und GIII) leiden, die Tumoren nur knapp im Gesunden beziehungsweise nicht im Gesunden reseziert werden konnten, Lokalrezidive auftreten und die Tumoren problematisch lokalisiert sind (proximaler Tumorsitz, Gelenknähe). Bei der Behandlung von Weichgewebssarkomen stehen mehrere radioonkologische Optionen zur Verfügung (Tab. 14). Zur Erfassung der gewählten Modalität wurde das Feld „Radiatiozeitpunkt“ mit der Auswahl präoperativ, intraoperativ und postoperativ eingerichtet. Zur Kodierung der Bestrahlungsart und der Bestrahlungsdosis (Angabe in Gray) wurden die darauffolgenden gleichnamigen Felder eingerichtet. Auch eventuell vor-kommende Unterbrechungen einer begonnen Strahlenbehandlung und die Gründe hierfür sind für die spätere Therapieevaluation wichtig, so dass die beiden Felder „Unterbrechung der Radiatio“ und „Gründe der Unterbrechung“ eingerichtet wurden (Abb. 6). Tabelle 14: Radioonkologische Optionen bei der Behandlung des Weichgewebssarkoms - Primäre Radiotherapie Präoperative Bestrahlung Intraoperative Radiotherapie (IORT) Perioperative Brachytherapie Postoperative Bestrahlung Thermoradiotherapie Bestrahlung mit unkonventionellen Strahlen (Neutronen, Positronen, Pionen e.t.c) Bestrahlung nach Hyperthermie und Extremitätenperfusion 81 Nach wie vor ist die onkologiegerechte Tumorresektion die Therapie der Wahl. Die Bestrahlung ist daher nicht als Ausgleich für eine unsachgemäße chirurgische Behandlung zu verstehen. Die Indikation zur Radiotherapie ist im Rahmen des multimodalen Behandlungskonzeptes zu sehen und reicht als alleinige Therapie nicht aus. Betrachtet man die lokalen Tumorkontrollraten für die alleinige Strahlentherapie makroskopischer Weichgewebssarkome, so sind die Resultate mit durchschnittlich 38% unbefriedigend [120]. Ausgewählte Ausnahmesituationen die eine alleinige Radiatio rechtfertigen, sind beispielsweise Patienten, die eine Operation ablehnen beziehungsweise diese nicht tolerieren oder ältere multimorbide Patienten mit manifester Fernmetastasierung, bei denen eine Operation onkologisch nicht sinnvoll erscheint. Bezüglich der Komplikationen nach stattgehabter Radiatio finden sich in der Literatur unterschiedliche Angaben bei relativ geringen Fallzahlen [74,123]. Hierbei traten als Komplikationen gehäuft Wundheilungsstörungen, Fibrosen und Kontrakturen unterschiedlicher Ausprägung, mäßig- bis schwergradige Einschränkungen der Gelenkbeweglichkeit und Muskelkraft sowie Ödeme Grad III/IV auf. Weniger häufig, aber dafür schwerwiegender in ihrer Auswirkung, traten chronische Infektionen, schwere Schmerzzustände und pathologische Frakturen auf. Um sowohl die Komplikationsrate als auch eine Evaluation der verschiedenen postradiogenen Erscheinungen im eigenen Krankengut zu analysieren, wurden die Felder „Komplikationen nach Radiatio (1), (2) und (3)“ eingerichtet (Abb. 6). Zusammenfassend ist festzustellen, dass Weichgewebssarkome durchaus zu den strahlensensiblen Tumoren zu zählen sind und eine Radiatio, insbesondere in Verbindung mit der extremitätenerhaltenden Tumorchirurgie, zu guten Behandlungsergebnissen führen kann [103,141]. Mutilierende Gliedmaßenamputationen können somit dem überwiegenden Anteil der betroffenen Patienten erspart bleiben. Bislang gilt jedoch nur die Senkung der Lokalrezidivrate als gesichert [140], die Beeinflussung der Gesamtüberlebenszeit ist derzeit noch nicht abschließend beurteilbar [12,137,141]. 82 Sowohl für das rezidivfreie Intervall, als auch für die Überlebenszeit seit Diagnosestellung, wurden für spätere Auswertungen entsprechende Felder definiert. Um eine valide Aussage über den Therapieerfolg bezüglich der Gesamtüberlebenszeit treffen zu können, wurde zusätzlich das Feld „Anlass des Todes“ aufgenommen. Hier wird zwischen tumorbedingtem Tod und nicht tumorbedingtem Tod (z.B.: Unfall, Tod aufgrund anderer Erkrankungen) unterschieden (Abb. 7). 3.6.2.1 Bestrahlungsplanung Die korrekte und vollständige Beurteilung des Tumorresektats erfordert die enge Kooperation zwischen Chirurgen, Pathologen und Radiologen und ist Voraussetzung für eine optimale und erfolgreiche radioonkologischge Behandlung von Patienten mit Weichgewebssarkomen. Wichtige Kriterien stellen hierbei die Tumorgröße und -ausdehnung, die Radikalität der Operation nach der R-Klassifikation, die Tumorhistologie, das Grading sowie exakte Aussagen zu den erreichten Sicherheitsabständen im gesunden Gewebe dar. Bei der Bestrahlungsplanung von Extremitätentumoren ist zu beachten, dass nicht die gesamte Zirkumferenz der Extremität in das Bestrahlungsfeld einbezogen werden sollte, da sonst ein massives Lymphödem zu Funktionsverlußt bis hin zur sekundären Amputation führen kann. Daher sollte mindestens ein Viertel der Zirkumferenz entlastet werden. Notwendig gewordene Revisionseingriffe sowie insbesondere sekundäre Amputationen infolge von Behandlungskomplikationen werden in einem gleichnamigen Feld abgefragt und kodiert (Abb 3). Ein weiteres Problem stellen Gelenke dar, da bei Strahlendosen über 50 Gray Einschränkungen der Gelenkbeweglichkeit bis hin zu Gelenkversteifungen drohen. Auch die Haut und das subkutane Fettgewebe sollte durch entsprechende Bestrahlungsplanung entlastet werden, um ein Radioderm mit sekundären Ulzerationen zu vermeiden. Grundsätzlich gilt es, die Strahlungs- 83 dosis im Zielvolumen so homogen wie möglich zu verteilen, um hohe Dosismaxima zu vermeiden. 3.6.2.2 Präoperative Strahlentherapie Das Ziel der präoperativen oder neoadjuvanten Strahlentherapie ist die Devitalisierung eines Großteils des Tumors bei gleichzeitiger Verkleinerung des Tumorvolumens sowie die Risikominderung einer lokalen und distanten Streuung. Häufig kann eine deutliche Regression vitaler Tumorzellen erreicht werden [55]. In einigen Fällen konnte nach einer präoperativen Radiatio eine komplette Remission histologisch nachgewiesen werden [139]. Die präoperative Strahlentherapie bietet auch bei partieller Tumorremission den Vorteil der verbesserten Resektabilität, so dass die Rate an mutilierenden Operationen oder Amputationen, zugunsten funktionserhaltender Eingriffe mit kosmetisch befriedigenden Resultaten, vermindert werden kann. Vorteile sind, dass die Zielvolumina präoperativ im Vergleich zur postoperativen Therapie kleiner sind, da der Einschluss von Narben und Drainagepforten in das Bestrahlungsfeld entfällt. Zudem wird der Beginn der Strahlentherapie nicht durch postoperative Wundheilungsstörungen verzögert. Problematisch hingegen ist die durch regressive Veränderungen eingeschränkte histomorphologische Beurteilbarkeit des Tumorresektates, die Malignitätsgradbestimmung und die Beurteilung der erreichten Radikalität. Auch kann es, durch Strahlenfibrosen bedingt, zu einer erschwerten Tumorresektion kommen [140]. Ein weiteres großes Problem stellt die, durch die präoperative Radiatio deutlich gesteigerte Rate von Wundheilungsstörungen dar, die nicht selten ein plastischchirurgisches Vorgehen erforderlich machen und in ausgeprägten Fällen sogar zu sekundären Amputationen führen können. In Multivarianzanalysen erwiesen sich ein Tumorsitz am Bein, ein höheres Lebensalter und eine Dosiserhöhung durch einen Brachytherapieboost als ungünstige Faktoren für die Inzidenz von Wundheilungsstörungen. Relativierend sollte jedoch auch bedacht werden, dass Wundheilungsstörungen auch nach alleiniger Operation auftreten können und somit nicht nur die Strahlentherapie für entstehende Komplikationen verantwortlich gemacht werden darf [91]. 84 Die Indikation sollte bei lokal fortgeschrittenen Weichgewebssarkomen, die primär nicht resektabel erscheinen, und bei nicht vorbestrahlten Lokalrezidiven gestellt werden [5,116,117]. Die Tumorresektion sollte in einem Intervall von 2 bis 3 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung erfolgen. Bei in situ verbliebenen Tumorresten kann postoperativ ein Boost gegeben werden [46]. Einige Autoren berichten bei diesem Vorgehen über sehr gute Ergebnisse bezüglich der lokalen Tumorkontrolle [116,118]. Allerdings sollte auch hier der Einfluss tumorfreier Schnittränder auf die Ergebnisse berücksichtigt werden, da bei positiven Schnitträndern die lokale Tumorkontrolle deutlich nachlässt [92]. 3.6.2.3 Der Intraoperative Strahlentherapie herausragende Vorteil der heutzutage zum Einsatz kommenden intraoperativen Strahlentherapie (IORT) ist die exakte Festlegung der zu bestrahlenden rezidivgefährdeten Areale durch den Operateur, da somit die Strahlenbelastung für das angrenzende gesunde Gewebe maximal reduziert werden kann. Weiterhin können strahlensensible Strukturen wie beispielsweise die Haut oder der Darm durch chirurgische Maßnahmen aus dem Bestrahlungsfeld ausgelagert und somit während der Bestrahlung geschützt werden [100,101,137]. In den USA konnten Studien am National Cancer Institute aufzeigen, dass vor allem bei primär retroperitoneal lokalisierten Weichgewebssarkomen, durch die intraoperative Applikation hoher biologisch wirksamer Einzeldosen, die lokale Tumorkontrolle deutlich verbessert wurde [103]. Gerade bei retroperitonealen Sarkomen kann eine hohe biologisch wirksame Strahlendosis unter gleichzeitigem Schutz von gefährdeten Organen (Darm, Pankreas, Gefäße u.s.w.) durch Bestrahlungstuben, Bleiabschirmungen oder chirurgischer Organprotektion (Verlagerung aus dem Bestrahlungsfeld) appliziert werden. Auch bei Extremitätentumoren in fortgeschrittenen Stadien konnte durch eine intraoperative Radiatio, die durch eine postoperative Bestrahlung komplettiert wurde, die Lokalrezidivrate drastisch gesenkt werden [100]. In kurativer Intention sollte die IORT mit einer zusätzlichen prä- oder postoperativen 85 perkutanen Strahlentherapie, der sogenannten Externen Beam Radiotherapie (EBRT), kombiniert werden. Zusammenfassend stellt die IORT ein vielversprechendes aber sehr aufwendiges Verfahren dar. Der apparative Ausstattung limitiert somit die Verfügbarkeit dieser Methode auf wenige spezialisierte Zentren. Inwieweit sich im langfristigen Follow-up ein Einfluss der IORT in Kombination mit der EBRT auf das Gesamtüberleben erkennen lässt, ist derzeit noch nicht abschließend beurteilbar. 3.6.2.4 Postoperative Strahlentherapie Weite Verbreitung findet die postoperative oder adjuvante Strahlentherapie mit Bestrahlungsdosen von 50 bis 70 Gray [141]. Die primäre Tumorresektion nach onkologischen Gesichtspunkten in Kombination mit einer anschließenden Bestrahlung ermöglicht in vielen Fällen eine gliedmaßenerhaltende Therapie mit weitgehendem Funktionserhalt und eine hohe Sicherheit im Hinblick auf die lokale Tumorkontrolle [116,118]. Ein optimales Ergebnis dieses Behandlungskonzeptes kann nur erreicht werden, wenn eine Resektion in sano (R0) oder zumindest eine makroskopische Resektion in sano (R1) erreicht wurde. Im Falle von R1Resektionen bei denen Tumorzellverbände in ausgedehnten Bereichen an mehrere Absetzungsebenen gleichzeitig heranreichen ist vor einer adjuvanten Radiatio zunächst die Nachresektion angezeigt, da in diesen Fällen die Möglichkeiten der Strahlentherapie limitiert sind. Folgende Indikationen sind heutzutage für die postoperative Strahlenbehandlung allgemein anerkannt: knappe R0-Resektionen (minimaler Sicherheitsabstand wurde nicht in allen Ebenen erreicht), R1-Resektionen, Tumoren die einen ursprünglichen Durchmesser von über 10 cm aufweisen und Tumoren mit einem hohen Malignitätsgrad (GII- und vor allem GIII-Tumoren). Vorteil der postoperativen Radiotherapie ist einerseits die unverzügliche chirurgische Tumorentfernung nach Diagnosestellung, was für den betroffenen 86 Patienten psychologisch weniger belastend ist als ein späterer Eingriff. Weiterhin kann das Resektat im Hinblick auf Histologie, Grading und erreichter Radikalität genauer als beispielsweise nach einer präoperativen Bestrahlung beurteilt werden. Ein Nachteil gegenüber der neoadjuvanten Radiatio besteht allerdings in der Notwendigkeit der Einbeziehung von operativen Zugangswegen und Drainagekanälen in das Zielvolumen, was zu einer Vergrößerung des Bestrahlungsfeldes und damit zu einer Erhöhung der applizierten Dosis führt [74]. Die adjuvante Bestrahlung sollte möglichst in einem Abstand von 3 Wochen zur Operation begonnen werden [46]. Als Hilfestellung bei der späteren Bestrahlungsplanung empfiehlt sich die Markierung des Tumorbettes durch Gefäßclips. Wundheilungsstörungen infolge des operativen Eingriffs können zu einem verzögerten Bestrahlungsbeginn führen und sind damit insbesondere bei hochmalignen Weichgewebssarkomen prognoseverschlechternd. Eine weitere Möglichkeit der postoperativen Strahlentherapie bietet die Brachytherapie. Hierzu werden intraoperativ im Bereich des Tumorbettes oder im Bereich von Tumorresten spezielle dünne Applikationsschläuche eingebracht und temporär fixiert. Postoperativ wird über die liegenden Schlauchsysteme die Strahlentherapie durchgeführt. Auf diese Weise kann im Tumorbett oder im Bereich des Tumorrestes eine hohe biologisch wirksame Strahlendosis appliziert werden, ohne dafür eine große Nachbarschaftsschädigung in Kauf nehmen zu müssen. Um schwere Wundheilungsstörungen zu vermeiden, sollte die Brachytherapie nicht vor dem 5. postoperativen Tag beginnen [75]. Bei makroskopischen Tumorresten sollte die Brachytherapie mit einer perkutanen Radiotherapie kombiniert werden. Eine besondere Indikation der Brachytherapie besteht bei der Behandlung lokoregionärer Rezidivtumoren mit perkutaner Vorbestrahlung im Rahmen der Therapie des Primärtumors [76]. 87 3.6.3 Chemotherapie Weichgewebssarkome zeigen eine unterschiedliche Chemosensibilität. Tumorentitäten wie beispielsweise das Leiomyosarkom, das Rhabdomyosarkom, das Angiosarkom und undifferenzierte Sarkome gelten als chemosensibel, das Fibrosarkom und das Synovialsarkom werden hingegen als chemoresistent eingestuft [44]. Insgesamt ist die Indikation zur Chemotherapie im Rahmen des multimodalen Therapiekonzeptes zu sehen und wird auch heutzutage noch kontrovers diskutiert. Die meisten Patienten werden einer Chemotherapie bei folgenden Konstellationen zugeführt: Lokal rezidivierende Tumoren mit hohem Malignitätsgrad, große gelenknahe Tumoren, und präoperativ, in fortgeschrittenen Stadien, um durch Tumorverkleinerung eine extremitätenerhaltende Resektion zu ermöglichen [97]. Einige Autoren raten von einer adjuvanten Chemotherapie bei low-grade Tumoren, wegen deren geringen Risikos der Fernmetastasierung, ab. Auch bei high-grade Tumoren im Stadium T1 (<5cm), die chirurgisch unter Einhaltung der geforderten minimalen Sicherheitsabstände erfolgreich in sano reseziert werden konnten, sollte aufgrund der guten Prognose die Indikation überdacht werden [2]. Zahlreiche Substanzen, wie beispielsweise Cyclophosphamid, Actinomycin, Adriamycin, Ifosfamid, Doxorubicin (Adriamycin) und Vincristin kommen als Monotherapeutika oder in Kombinationstherapien zum Einsatz. Für den Einsatz einer systemischen Chemotherapie bei der Behandlung von Weichgewebssarkomen stehen grundsätzlich mehrere Chemotherapie- schemata bzw. Studienkonzepte zur Verfügung (Tab. 15). Zur Erfassung des gewählten Zeitpunktes und Regimes wurde das Feld „Zeitpunkt der Chemotherapie“ mit der Auswahl präoperativ, postoperativ und palliativ, sowie das Feld „Chemotherapieschema“, eingerichtet. Eventuell vorkommende Unterbrechungen einer begonnen chemotherapeutischen Behandlung und die Gründe hierfür sind für die spätere Therapieevaluation wichtig, so dass die 88 beiden Felder „Unterbrechung der Chemotherapie“ und „Gründe der Unterbrechung (Chemo)“ eingerichtet wurden (Abb. 6). Um sowohl die Komplikationsrate als auch eine Evaluation der verschiedenen postchemotherapeutischen Erscheinungen im eigenen Krankengut zu analysieren, wurden die Felder „Komplikationen nach Chemo (1), (2) und (3)“ eingerichtet (Abb. 6). Tabelle 15: Chemotherapeutische Optionen Systemische Chemotherapie • Präoperative (neoadjuvante) plus postoperative Chemotherapie bei kurativem multimodalem Konzept (Studien) • Postoperative (adjuvante Chemotherapie bei multimodalem Konzept mit kurativer Intention (Studien) • Palliative Chemotherapie bei metastasierten Sarkomen (Standard + Studien) 3.6.3.1 Präoperative Chemotherapie und Hyperthermie Die neoadjuvante Chemotherapie verfolgt zwei Zielsetzungen: einerseits soll eine Verbesserung der lokalen Tumoreradikation durch präoperative Tumorverkleinerung bzw. eine Reduktion der Rezidivneigung durch Elimination von Intransitmetastasen erreicht werden, andererseits soll eine Steigerung des Gesamtüberlebens durch initiale Therapie subklinischer Fernmetastasen erzielt werden. Inwieweit durch eine präoperative Chemotherapie ein primär nicht resezierbares Sarkom in einen operablen Zustand gebracht werden kann, lässt sich derzeit jedoch nicht abschließend beurteilen. Eine generelle Therapieempfehlung kann somit nicht ausgesprochen werden [47,95]. 89 Bei Patienten mit primär nicht kurativ resektablen, hochmalignen Tumoren kann eine neoadjuvante Chemotherapie im Einzelfall eine Tumorrückbildung bewirken und zum „down-staging“ führen bzw. die Resektion überhaupt erst ermöglichen [25]. Bei der postoperativen histologischen Aufarbeitung des Tumorresektates kann das Ausmaß der regressiven Veränderungen eine Entscheidungshilfe für die Auswahl der Chemotherapie in der postoperativen Phase sein. Ein relativ neuer Ansatz ist die systemische präoperative Chemotherapie in Kombination mit regionaler Tumorhyperthermie. Mit modernen Ringapplikatoren kann eine Tumorregion durch externe Anwendung von elektromagnetischen Feldern gezielt auf Temperaturen von 40°C bis 44°C erwärmt werden. Die dadurch erhöhte Oxygenierung der Tumorzellen verbessert die Effektivität einer gleichzeitig durchgeführten Chemotherapie, da die Tumordurchblutung den Antransport des Zytostatikums fördert und hilft, wirksame Zytostatikakonzentrationen selbst in vorher schlecht durchbluteten Tumorbezirken zu erreichen [135]. Die Hyperthermie sollte jedoch nicht als alleinige Therapiemodalität angewendet werden, da die, durch Hyperthermie bedingte, akute Senkung des Tumor-pH zu einer Aussaat von Tumorzellen führt und damit die Metastasierung begünstigt [22,23]. Zusammenfassend muss festgestellt werden, dass die neoadjuvante Chemotherapie, auch in Kombination mit einer lokalen Hyperthermie, nach wie vor einen experimentellen Charakter hat. Um den endgültigen Wert dieser Behandlungsansätze zu bewerten sind weitere klinische Studien mit aussagekräftigen Nachbeobachtungsintervallen zu fordern [96]. 3.6.3.2 Isolierte hypertherme Extremitätenperfusion (ILP) Die Technik der isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion sarkomtragender Extremitäten basiert auf der Isolierung vom Systemkreislauf durch Darstellung und Kanülierung der jeweils hauptversorgenden Arterie und Vene und Aufbau einer extrakorporalen Zirkulation. Dadurch bietet sich die 90 Möglichkeit hohe Dosen der antiproliferativen und biologisch wirksamen Chemotherapeutika ohne entsprechende systemische Nebenwirkungen an den Tumor zu bringen. Es handelt sich hierbei um eine Behandlungsstrategie die präoperativ zur Tumorverkleinerung oder postoperativ zur Vermeidung lokoregionärer Rezidive eingesetzt werden kann. Als Standardzugang haben sich für die untere Extremität die retroperitoneale Darstellung der A. und V. iliaca externa und für die obere Extremität die infraclaviculäre Exposition der axillären Gefäße bewährt. Die gleichzeitige Erwärmung der Extremität erhöht die Wirksamkeit der Therapie durch Potenzierung des applizierten Zytostatikums [97]. Nach Abklemmen oder Unterbinden der Kolateralen werden die jeweiligen Zytostatika in Konzentrationen, die teilweise das 10-fache der möglichen systemischen Dosis übertreffen, dem arteriellen Schenkel der extrakorporalen Zirkulation zugeführt. Zur Vermeidung eines Kompartmentsyndroms wird die Messung des intrakompartimentalen Drucks sowohl während als auch nach der Perfusion empfohlen [42]. Bei Einhaltung eines streng extrakorporalen Zirkulationskreislaufs und eines Temperaturbereiches von 38-42°C, da mit steigender Temperatur die Toxizität der Zytostatika stark ansteigt, wird die Komplikationsrate der isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion im Allgemeinen als relativ gering eingestuft [1,34]. Zunächst konnten Schlag und Kettelhack 1993 gute Therapieergebnisse durch die kombinierte Anwendung von Melphalan, Cisplatin und Doxorubicin (Adriamycin) bei insgesamt 18 Patienten mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden Weichgewebssarkomen veröffentlichen [97]. Einerseits lieferte die 1996 von Schwarzbach publizierte Nachuntersuchung ernüchternde Ergebnisse. Während der Nachbeobachtungszeit wurde in diesem Patientenkollektiv eine erhebliche Amputationsrate von 27% infolge von Komplikationen oder Tumorrezidiven sowie das Auftreten von Fernmetastasen bei insgesamt 36% der Patienten festgestellt, so dass viele Zentren diese Methode nicht mehr anwenden. Andererseits konnte in einer anderen Studie mit Gabe der Kombination von Melphalan und TNF- bei 35 Patienten eine vielversprechende Rate von 37% an kompletten Remissionen erzielt werden. In Bezug auf den Wirkungs91 mechanismus von TNF- im Rahmen der isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion weisen die Ergebnisse darauf hin, dass neben direkten Schäden am tumorversorgenden Gefäßsystem auch der Induktion von Apoptose im Endothel eine wichtige Rolle zukommt. Zur Erfassung einer eventuell durchgeführten isolierten hyperthermen Extremitätenperfusion wurde das Feld „Zeitpunkt der Perfusion“, mit der Auswahl präoperativ und postoperativ, eingerichtet. Für eine genaue und aussagekräftige Evaluation dieser Therapiestrategie wurden die beiden Felder „Perfusion mit:“ und „Komplikation nach Perfusion“ aufgenommen (Abb. 6). 3.6.3.3 Die Postoperative Chemotherapie adjuvante Chemotherapie ist kein Instrument, um postoperativ Radikalitätsdefizite der vorangegangenen Resektion in zuverlässiger Weise aufzufangen, so dass eine inadäquate Chirurgie gerechtfertigt wäre. Bisher wird die Indikation zur adjuvanten Chemotherapie bei Erwachsenen mit Weichgewebssarkomen nur im Rahmen von klinischen Studien empfohlen, eine Indikation zur generellen Anwendung einer Chemotherapie vor oder nach einer potenziell kurativen Operation ist derzeit nicht gegeben. Die adjuvante Chemotherapie sollte deshalb unter Studienbedingungen im Rahmen einer randomisierten Studie zur adjuvanten Chemotherapie (EORTC 62931) durchgeführt werden. Bislang wurden insgesamt 13 prospektive randomisierte Studien publiziert, in denen die Effektivität der adjuvanten Chemotherapie im Vergleich zu einem Kontrollarm ohne adjuvante Chemotherapie untersucht wurde [111,122]. Davon wurden 7 Studien mit einer Doxorubicin-Monotherapie und 6 Studien mit einer doxorubicinhaltigen Kombinationstherapie durchgeführt. Nur in 2 dieser Studien ergab sich nach 5 Jahren eine signifikant höhere Gesamtüberlebensrate für die Patienten nach Chemotherapie. Dennoch weisen die Ergebnisse darauf hin, dass eine adjuvante Chemotherapie die Lokalrezidivrate verringert und zumindest ein Trend zu einer Erhöhung der Gesamtüberlebenszeit erkennbar ist. Als „Benefit“-Raten werden insgesamt 5-8% derzeit diskutiert. 92 Für Kinder gelten andere Regeln. Die Erfolge der adjuvanten Chemotherapie lassen sich nicht auf die Gesamtheit der erwachsenen Sarkompatienten übertragen [57,107]. Gründe hierfür liegen in den wesentlich höheren Chemotherapiedosen, die bei pädiatrischen Patienten appliziert werden und auch in den morphologischen Eigenschaften (Dominanz der Osteosarkome gegenüber den Weichgewebssarkomen im Kindesalter) sowie der besonderen Heterogenität adulter Sarkome. Treten bei Kindern, die im Erwachsenenalter vorherrschenden nicht-rhabdomyosarkomartigen Tumoren auf, zeigt die Anwendung der adjuvanten Chemotherapie ebenfalls ernüchternde Resultate [83]. Im Einzelfall, insbesondere beim embryonalen Rhabdomyosarkom, beim Synovialsarkom und beim malignen fibrösen Histiozytom (MFH/NOS) sollte auch bei Adoleszenten (bis zum 25. Lebensjahr) erwogen werden, ob sie nach den Protokollen der pädiatrischen Onkologie behandelt werden können [17,57,62]. 3.6.3.4 Die Palliative Chemotherapie Indikation zur palliativen Chemotherapie nicht resektabler oder metastasierender Weichgewebssarkome wird individuell im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards evaluiert [21]. Prinzipiell ist die Durchführung einer palliativen systemischen Chemotherapie auch außerhalb von Studien möglich und wird in Anlehnung an die Standardtherapieprotokolle durchgeführt. Die Überprüfung, ob eine Monotherapie mit höher dosiertem Anthrazyklin oder Ifosfamid zu einem palliativ besseren Therapieerfolg führt, ist Ziel der EORTCStudie Nr. 62971. Im Falle neu auftretender Lungenmetastasen ist in Abhängigkeit von Risikofaktoren (beispielsweise Anzahl und Resektabilität der Metastasen, krankheitsfreies Tumorboards Intervall) die immer sofortige oder im Rahmen verzögerte eines interdisziplinären Metastasenresektion mit vorgeschalteter Chemotherapie kritisch zu erörtern. Dieser Fragestellung wird derzeit ebenso im Rahmen einer Phase-III-Studie der EORTC nachgegangen (Nr. 62933). 93 Für primär matastasierte High-risk-sarkome bei jungen Patienten (< 40 Jahre), die auf eine konventionelle Chemotherapie objektiv gut ansprechen, kann im Rahmen eines Studienprotokolls eine anschließende Hochdosis- Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation versucht werden. 94 4. Zusammenfassung Bedingt durch das seltene Auftreten maligner Weichgewebssarkome und der damit verbundenen geringfügigen klinischen Erfahrung, stellt das onkologiegerechte Management dieser heterogenen Tumorengruppe eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar und erschwert die wissenschaftliche Aufarbeitung in besonderem Maße. Gemäß der derzeit gültigen Einteilung der WHO werden über 140 verschiedene Tumorentitäten und Subtypen beschrieben, die sich hinsichtlich Morphologie, Aggressivitätsgrad, Ansprechen auf Cytostatika, Strahlensensibilität, Lokalrezidivquoten und Fernmetastasierungsmuster unterscheiden [51, 134]. Bis heute existieren keine gesicherten Diagnose- und Therapiestandards für eine differenzierte, onkologiegerechte Vorgehensweise, so dass sich eine erhebliche Anzahl von Patienten mit malignen Weichgewebssarkomen nach unsachgemäßer Vorbehandlung in den Tumorzentren vorstellt. Die derzeit geführten epidemiologischen Krebsregister mit Bevölkerungsbezug, sowie die amtlichen Todesursachenstatistiken, erfüllen nicht die notwendigen Voraussetzungen, um eine adäquate Evaluation des aktuellen Diagnostik- und Therapiestandards maligner Weichgewebssarkome zu ermöglichen. Des weiteren hat die Entwicklung der Datenverarbeitung in Krankenhäusern und Kliniken und der Ausbau umfassender Netze auch die Aufgaben und Einsatzmöglichkeiten der Dokumentation für Tumorpatienten grundlegend verändert. Das Interesse an einer möglichst vollständigen Beschreibung und Dokumentation des Krankheitsgeschehens hat nicht nur im klinischen Bereich sondern auch unter administrativen Aspekten zugenommen. Daher ist das Ziel dieser Dissertation die Konzeption und Erstellung eines klinischen Tumorregisters zur Sicherstellung einer qualitativ hochwertigen, onkologischen Versorgung von Patienten mit malignen Weichgewebstumoren, um so den Erfahrungsschatz der wenigen Tumorzentren, die über ausreichende Fallzahlen verfügen, nutzbar zu machen. Es soll die Möglichkeit eröffnet werden, Rückschlüsse auf Ursachenkomplexe und Einflussfaktoren zu ziehen. 95 Hierauf basierend sollen, sowohl retrospektiv als auch prospektiv, Daten zur Etablierung von Standardverfahren bezüglich Diagnostik und Therapie gesammelt werden, die durch laufende Aktualisierung einer ständigen kritischen Überprüfung unterzogen werden. Folgende spezifische Fragestellungen können beantwortet und folgende Multivarianzanalysen bezüglich Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf, durchgeführt werden: • Deskriptive Auswertungen des Patientenkollektivs nach Verteilung von Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation, Tumorentität, Malignitätsgrad, Lokalrezidiven, Fernmetastasen, stattgehabter Diagnostik und Therapie • Datenerhebung zur sarkomspezifischen Genese und Arbeitsplatzanalyse • Verifizierung bekannter und Definition neuer Prognoseparameter (z.B.: minimaler Sicherheitsabstand) • Identifikation von iatrogenen und patientenbezogenen Faktoren die zu einer Verzögerung der Diagnosestellung führen • Vergleich der unterschiedlichen geschlossenen und offenen Biopsietechniken: Feinnadelaspirationsbiopsie und Stanzbiopsie versus Inzisions- und Exzisionsbiopsie pathohistologischen Befundung bezüglich und der Ermittlung Korrektheit des Anteils der an unbrauchbaren Materialgewinnungen. • Evaluation der primären histopathologischen Diagnosen im Vergleich zur referenzhistologischen Befundung • Multivarianzanalysen der verschiedenen medizinischen Einrichtungen Universitätsklinik, Schwerpunktkrankenhaus und Grundversorgungskrankenhaus im Hinblick auf die verschiedenen, an der multimodalen Therapie beteiligten, Fachdisziplinen • Spätfolgenanalyse der unterschiedlichen Therapiemodalitäten (z.B.: Amputation versus extremitätenerhaltende Resektion bei minimalen Sicherheitsabständen) • Evaluation relativ neuer Therapieansätze (z.B.: isolierte hypertherme Extremitätenperfusion) 96 • Bestimmung von lokalrezidiv- und fernmetastasenfreien Intervallen, sowie Überlebensraten der verschiedenen Tumorentitäten • Datenerhebung zur Qualitätssicherung durch adäquate Tumor- dokumentation nach uniformen Kriterien • Abgleich mit bundesweiten Datenbanken (z.B.: Deutsches Krebsforschungszentrum) und Vergleiche mit internationalen Zentren Nach Bestückung des Tumorregisters mit Patientendaten soll zunächst die retrospektive Analyse des eigenen Diagnostik- und Therapiestandards erfolgen. In der Hoffnung möglichst viele Daten in möglichst kurzen Zeiträumen zu evaluieren und somit die wissenschaftliche Forschung auf diesem Gebiet im Interesse der betroffenen Patienten voranzutreiben, sollte auch anderen behandelnden Kliniken mit geringeren Fallzahlen die Eingabe von Patientendaten in das erstellte Tumorregister ermöglicht werden. Durch die damit verbundene Nutzung von „Evidence-based“-erhobenen Erkenntnissen besteht die berechtigte Hoffnung, die Anzahl von Sarkompatienten mit unsachgemäßer Vorbehandlung auf ein Minimum zu reduzieren. 97 5. Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Abfragemaske „Personalien“ 10 Abbildung 2: Abfragemaske „Anamnese“ 11 Abbildung 3: Abfragemaske „Chirurgie“ 11 Abbildung 4: Abfragemaske „Rezidiv“ 12 Abbildung 5: Abfragemaske „Pathologie“ 12 Abbildung 6: Abfragemaske „Radiatio/Chemo/Hyperthermie“ 13 Abbildung 7: Abfragemaske „Abschlusserhebung“ 13 Abbildung 8.1: Tumoranamnesebogen (Seite 1) 15 Abbildung 8.2: Tumoranamnesebogen (Seite 2) 16 Abbildung 8.3: Tumoranamnesebogen (Seite 3) 17 Abbildung 8.4: Tumoranamnesebogen (Seite 4) 18 Abbildung 8.5: Tumoranamnesebogen (Seite 5) 19 Abbildung 8.6: Tumoranamnesebogen (Seite 6) 20 Abbildung 8.7: Tumoranamnesebogen (Seite 7) 21 Abbildung 8.8: Tumoranamnesebogen (Seite 8) 22 Abbildung 8.9: Tumoranamnesebogen (Seite 9) 23 98 Abbildung 9: Lokalisationsverteilung der Patienten mit 31 Weichgewebssarkomen im untersuchten Zeitraum 01/95 bis 12/2001 Abbildung 10: Altersstruktur der im Zeitraum 01/95 bis 12/01 32 behandelten Patienten (n=603) unabhängig von der Tumorentität Abbildung 11: Altersstruktur der im Zeitraum 01/95 bis 12/01 33 behandelten Patienten (n=145) die an einem Liposarkom erkrankten Abbildung 12: Altersstruktur der im Zeitraum 01/95 bis 12/01 33 behandelten Patienten (n=115) die an einem MFH erkrankt waren Abbildung 13: Altersstruktur der im Zeitraum 01/95 bis 12/01 34 behandelten Patienten (n=62) die an einem Synovialsarkom erkrankt waren Abbildung 14: Prozentuale Verteilung der 7 häufigsten 35 Tumorentitäten unter den insgesamt vorhandenen 28 Entitäten. 99 6. Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Patienteneinzugsgebiet der im BMH 8 im Zeitraum 01/95 bis 12/01 behandelten Sarkompatienten (n=603) Tabelle 2: Übersicht der prädisponierenden Faktoren 29 der Sarkome Tabelle 3: Histomorphologische Typisierung der 36 Weichgewebssarkome entsprechend der WHO-Klassifikation Tabelle 4: Malignitätsspektrum bei Weichgewebs- 38 tumoren entsprechend histologischem Typ und Graduierung Tabelle 5: Graduierungsschema der Weichgewebs- 39 sarkome nach Coindre Tabelle 6 : Graduierungsschema der Weichgewebs- 40 sarkome der EORTC: Empfehlungen nach objektivierbaren Kriterien Tabelle 7: UICC Klassifikation zur Stadieneinteilung 42 der Weichgewebssarkome von 1997 Tabelle 8: Enneking-Klassifikation zur Stadieneinteilung 43 der Weichgewebssarkome von 1980 Tabelle 9: Frühere UICC Klassifikation zur Stadien- 44 einteilung der Weichgewebssarkome von 1987 100 Tabelle 10: Wichtige klinische Angaben für den Pathologen 62 Tabelle 11: Gebräuchliche immunhistochemische Marker, 66 die für eine Differenzierung histologischer Sarkomtypen verwendet werden Tabelle 12: Genetische Anomalien in Sarkomen 67 Tabelle 13: Interdisziplinäres, rekonstruktives Spektrum 76 Tabelle 14: Radioonkologische Optionen bei der 81 Behandlung des Weichgewebssarkoms Tabelle 15: Chemotherapeutische Optionen 89 101 7. 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Auch im Namen der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum, möchte ich mich bei den zahlreichen nordrhein-westfälischen Kolleginnen und Kollegen aus den befragten Arztpraxen und Kliniken bedanken. Insbesondere möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. K.M. Müller, Direktor des Instituts für Pathologie am Universitätsklinikum Bergmannsheil, Herrn PD Dr. med. C. Kuhnen und Herrn Prof. Dr. med. Katenkamp, Direktor des Instituts für Pathologie am Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität in Jena, für Ihre langjährige und vertrauensvolle Zusammenarbeit bedanken. Den zahlreichen Patienten, ohne deren Kooperations- und Auskunftsbereitschaft die Sammlung der zugrundeliegenden Daten nicht hätte erstellt werden können, sei gleichfalls herzlich gedankt. Ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern, Dr. med. Lucretia und Dr. med. Mihail Soimaru und meiner Ehefrau Silke Soimaru, die mit Ihrem Rückhalt und Unterstützung mein Studium und auch diese Dissertation erst möglich gemacht haben. 119 Lebenslauf Persönliche Angaben Name: Christian Soimaru Geburtstag: 15. Juli 1972 Geburtsort: Bukarest Nationalität: deutsch Konfession: römisch – katholisch Familienstand: verheiratet Schulbildung 1979 - 1981 Volksschule in Bukarest / Rumänien 1981 - 1982 Volksschule in Sandersdorf / Deutschland 1982 - 12.02.1983 Volksschule in München ( 4. Jahrgangsstufe - 1. Halbjahr ) 13.02. - 07.07.1983 Grundschule in Bielefeld ( 4. Jahrgangsstufe - 2. Halbjahr ) 1983 - 1986 Bavink-Gymnasium in Bielefeld 1986 - 1992 Thomas-Morus-Gymnasium in Oelde Abschluss: Allgemeine Hochschulreife Studium Oktober 1992 bis Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität in Bochum November 1999 Ärztliche Tätigkeit 01. März 2000 - Arzt im Praktikum 31. August 2001 Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte Handchirurgie-Zentrum, Operatives Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren Direktor: Univ.- Prof. Dr. med. H.U. Steinau BG - Kliniken Bergmannsheil Bochum – Universitätsklinik Seit 01. Oktober 2001 Assistenzarzt Chirurgische Klinik, Schwerpunkte Viszeral- und Gefäßchirurgie Lehrstuhl für Chirurgie II der Universität Witten / Herdecke Direktor: Prof. Dr. med. H. Zirngibl Klinikum Wuppertal GmbH 120
