Metgliben®

Fachinformation
Metgliben ®
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Metgliben ®
500 mg/2,5 mg Filmtabletten
Metgliben ® 500 mg/5 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Metgliben 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 390 mg Metformin, und 2,5 mg Glibenclamid.
Metgliben 500 mg/5 mg Filmtabletten:
Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid, entsprechend 390 mg Metformin, und 5 mg Glibenclamid.
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Metgliben 500 mg/2,5 mg ist eine fast weiße,
ovale, bikonvexe Filmtablette.
Metgliben 500 mg/5 mg ist eine dunkelrosafarbene, ovale, bikonvexe Filmtablette.
Dosierschema
Das Dosierschema richtet sich nach der
individuellen Dosierung:
– Einmal täglich morgens zum Frühstück
bei einer Dosierung von 1 Tablette/Tag,
– Zweimal täglich, morgens und abends,
bei einer Dosierung von 2 oder 4 Tabletten/Tag,
– Dreimal täglich, morgens, mittags und
abends, bei einer Dosierung von 3, 5
oder
6 Tabletten/Tag
(Metgliben
500 mg/2,5 mg) oder bei einer Dosierung
von 3 Tabletten/Tag (Metgliben 500 mg/
5 mg).
Die Tabletten sollten zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Das Dosierschema
sollte den individuellen Essgewohnheiten
angepasst werden. Jeder Einnahme muss
sich jedoch eine Mahlzeit mit einem ausreichend hohen Kohlenhydratgehalt anschließen, um das Auftreten hypoglykämischer
Episoden zu vermeiden.
Kombination mit Insulin
Zur gleichzeitigen Anwendung dieses Präparates mit Insulin liegen keine klinischen
Daten vor.
Ältere Patienten
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung des Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen als Ersatz für die vorangegangene Kombinationstherapie mit Metformin
und Glibenclamid bei Patienten mit stabilem
und gut eingestelltem Blutzucker.
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Zur oralen Anwendung.
Nur zur Anwendung bei Erwachsenen.
Allgemein
Wie bei allen Antidiabetika sollte die Dosierung der individuellen Stoffwechsellage
(Blutzucker, HbA1c) angepasst werden.
Einleitung der Behandlung
Die Behandlung sollte mit einer Dosis des
Kombinationspräparates eingeleitet werden,
die den vorangegangenen Einzeldosen von
Metformin und Glibenclamid entspricht; anschließend kann die Dosis schrittweise in
Abhängigkeit von den Blutzuckerwerten erhöht werden.
Dosissteigerung
Die Dosierung sollte in Abständen von
2 oder mehr Wochen in Abhängigkeit von
den Blutzuckerwerten schrittweise um 1 Tablette erhöht werden.
Eine allmähliche Steigerung der Dosis kann
zu einer besseren gastrointestinalen Verträglichkeit beitragen und Hypoglykämien
verhindern.
Maximale empfohlene Tagesdosis
Metgliben 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:
– Die maximale empfohlene Tagesdosis
beträgt 6 Tabletten.
Mai 2010
Metgliben 500 mg/5 mg Filmtabletten:
– Die maximale empfohlene Tagesdosis
beträgt 3 Tabletten.
– In Ausnahmefällen kann eine Steigerung
der Dosis auf bis zu 4 Tabletten erfolgen.
012290-C790 – Metgliben – n
Die Dosierung von Metformin/Glibenclamid
muss sich nach den Nierenfunktionsparametern richten (Beginn mit 1 Tablette Metgliben 500 mg/2,5 mg); regelmäßige Kontrollen
der Nierenfunktion sind erforderlich (siehe
Abschnitt 4.4).
Kinder
Metgliben wird für die Anwendung bei Kindern nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).
4.3 Gegenanzeigen
Dieses Arzneimittel darf in folgenden Fällen
nicht eingenommen werden:
– Überempfindlichkeit gegen Metforminhydrochlorid, Glibenclamid oder andere
Sulfonylharnstoffe und Sulfonamide oder
einen der sonstigen Bestandteile
– Typ-1-Diabetes (insulinabhängiger Diabetes), Ketoazidose, diabetisches Präkoma
– Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <60 ml/
min)
– akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können,
wie Dehydratation, schwere Infektionen,
Schock, intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
– akute oder chronische Erkrankungen, die
zu einer Gewebshypoxie führen können,
wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock
– Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
– Porphyrie
– Stillzeit
– gleichzeitige Verabreichung mit Miconazol (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Laktatazidose
Bei der Laktatazidose handelt es sich um
eine seltene, aber schwerwiegende (hohe
Mortalität ohne sofortige Behandlung) meta-
bolische Komplikation, die durch eine Akkumulation von Metformin verursacht werden
kann. Die bisher berichteten Fälle von Laktatazidose bei mit Metformin behandelten
Patienten betrafen hauptsächlich Diabetiker
mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Inzidenz
der Laktatazidose kann und sollte auch
durch die Erfassung von weiteren Risikofaktoren, wie schlecht eingestelltem Diabetes,
Ketonämie, langes Fasten, Alkoholismus
(siehe Abschnitt 4.5), Leberinsuffizienz und
alle mit einer Hypoxie einhergehenden Zustände, reduziert werden.
Diagnose:
Bei unspezifischen Zeichen, z.B. Muskelkrämpfe mit Verdauungsstörungen wie
Bauchschmerzen und schwere Asthenie,
muss das Risiko einer Laktatazidose in Betracht gezogen werden.
Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine
azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und
Hypothermie, gefolgt von Koma. Diagnostisch relevante Laborbefunde sind ein verminderter pH-Wert des Blutes, Plasmalaktatspiegel von über 5 mmol/l sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/
Pyruvat-Quotienten. Besteht der Verdacht
einer metabolischen Azidose, muss dieses
Arzneimittel abgesetzt und der Patient sofort
in eine Klinik eingewiesen werden (siehe
Abschnitt 4.9).
Hypoglykämie
Da das Arzneimittel einen Sulfonylharnstoff
(Glibenclamid) enthält, besteht für den Patienten das Risiko hypoglykämischer Episoden. Nach Behandlungsbeginn kann das
Auftreten von Hypoglykämien durch eine
schrittweise Dosissteigerung vermieden
werden. Dieses Arzneimittel sollte nur verschrieben werden, wenn der Patient seine
Mahlzeiten regelmäßig einhält (einschließlich
Frühstück). Wichtig ist auch eine regelmäßige Kohlenhydratzufuhr, da das Risiko einer
Hypoglykämie durch eine zu späte Mahlzeit
sowie durch eine unzureichende und unausgewogene Kohlenhydratzufuhr erhöht ist.
Hypoglykämien treten eher bei kalorienarmer Ernährung, nach intensiver oder lang
anhaltender körperlicher Belastung, Alkoholkonsum oder während der Gabe einer
Kombination von blutzuckersenkenden Substanzen auf.
Diagnose:
Die Symptome einer Hypoglykämie sind:
Kopfschmerzen, Hunger, Übelkeit, Erbrechen, extreme Müdigkeit, Schlafstörungen,
Unruhe, Aggression, eingeschränkte Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Zittern, Lähmungserscheinungen und
Parästhesien, Schwindel, Delirium, Krampfanfälle, Somnolenz, Bewusstlosigkeit, oberflächliches Atmen und Bradykardie. Infolge
einer durch die Hypoglykämie ausgelösten
Gegenregulation können Schwitzen, Angst,
Tachykardie, Hypertonie, Palpitationen, Angina pectoris und Arrhythmien auftreten.
Diese letzteren Symptome können fehlen,
wenn sich die Hypoglykämie langsam entwickelt, eine autonome Neuropathie vorliegt
oder die Patienten Betarezeptorenblocker,
Clonidin, Reserpin, Guanethidin oder Sympathomimetika einnehmen.
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Fachinformation
Metgliben ®
Behandlung der Hypoglykämie
Mäßige hypoglykämische Symptome ohne
Bewusstseinsverlust oder neurologische
Manifestationen sollten durch die sofortige
Aufnahme von Zucker behoben werden.
Eine Anpassung der Dosierung und/oder
Änderungen des Mahlzeitenplans sollten
sichergestellt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Anfällen
oder anderen neurologischen Symptomen
sind ebenfalls möglich und stellen einen
medizinischen Notfall dar, der bei Diagnose
oder Verdacht der Ursache eine umgehende Behandlung mit intravenöser Glukose
noch vor der sofortigen Klinikeinweisung
des Patienten erforderlich macht.
Die sorgfältige Auswahl der Patienten und
der Dosierung sowie angemessene Anweisungen für den Patienten sind von großer
Bedeutung, um das Risiko hypoglykämischer Episoden zu senken. Falls bei einem
Patienten wiederholt hypoglykämische Episoden auftreten, die entweder schwer verlaufen oder mit fehlender Wahrnehmung der
Situation einhergehen, sind andere antidiabetische Therapieoptionen als Metgliben in
Betracht zu ziehen.
Faktoren, die eine Hypoglykämie begünstigen:
– gleichzeitiger Genuss von Alkohol, insbesondere in Kombination mit Fasten
– Verweigerung oder (vor allem bei älteren
Patienten) Unfähigkeit der Kooperation
– Mangelernährung, unregelmäßige Mahlzeiten, ausgelassene Mahlzeiten, Fasten
oder Veränderungen der Ernährung
– Ungleichgewicht zwischen körperlicher
Belastung und Kohlenhydratzufuhr
– Niereninsuffizienz
– schwere Leberinsuffizienz
– Überdosierung von Metgliben
– bestimmte endokrine Störungen: Schilddrüseninsuffizienz, Hypophysen- und Nebenniereninsuffizienz
– gleichzeitige Gabe bestimmter anderer
Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5).
Nieren- und Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik von Metgliben können bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder schwerer Niereninsuffizienz verändert sein. Wenn bei derartigen Patienten eine Hypoglykämie auftritt,
kann sie länger anhalten, so dass eine geeignete Behandlung eingeleitet werden
muss.
Patienteninformation
Der Patient und seine Familie sollten über
die Risiken einer Hypoglykämie, ihre Symptome und ihre Behandlung sowie prädisponierende Umstände aufgeklärt werden.
Ebenso ist auf das Risiko einer Laktatazidose hinzuweisen, falls es zu unspezifischen
Anzeichen wie Muskelkrämpfen, die von
Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen
und schwerer Asthenie begleitet sind, sowie
zu azidotischer Dyspnoe, Hypothermie und
Koma kommt.
Insbesondere sollte der Patient auf die
Wichtigkeit hingewiesen werden, sich an
seine Diät zu halten, ein regelmäßiges körperliches Bewegungsprogramm zu befolgen und seinen Blutzucker regelmäßig zu
kontrollieren.
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Blutzuckerungleichgewicht
Bei chirurgischen Eingriffen oder irgendeiner
anderen Ursache einer diabetischen Dekompensation sollte statt dieses Arzneimittels eine vorübergehende Insulintherapie ins
Auge gefasst werden.
Die Symptome einer Hyperglykämie sind:
vermehrtes Wasserlassen, starkes Durstgefühl und trockene Haut.
Nierenfunktion
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, wird empfohlen, vor Beginn der
Behandlung sowie danach in regelmäßigen
Abständen die Kreatinin-Clearance sowie
die Serumkreatininspiegel zu kontrollieren:
– mindestens jährlich bei Patienten mit
normaler Nierenfunktion
– mindestens zwei- bis viermal jährlich bei
Patienten, deren Serumkreatininspiegel
an der oberen Grenze des Normbereichs
liegen, sowie bei älteren Patienten.
Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch.
Besondere Vorsicht ist in Situationen geboten, in denen es zu einer Einschränkung
der Nierenfunktion kommen kann, z.B. bei
Beginn einer Therapie mit einem Antihypertonikum oder Diuretikum oder mit einem
nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAID).
Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen
Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen.
Abhängig von der Nierenfunktion muss die
Behandlung mit Metgliben 48 Stunden vor
oder zum Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens
48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung und nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden
(siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung von Glibenclamid mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Glibenclamid mit Alkohol, Phenylbutazon oder
Danazol wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
Kontraindizierte Kombination
Bezogen auf Glibenclamid
Miconazol (systemische Anwendung,
Mundgel):
Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung
mit möglichem Auftreten von hypoglykämischen Manifestationen oder sogar Koma
(siehe Abschnitt 4.3).
Nicht empfohlene Kombinationen
Bezogen auf Sulfonylharnstoffe
Alkohol:
Antabus-Effekt (Alkoholintoleranz), besonders bei Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid.
Verstärkung der hypoglykämischen Reaktion (Hemmung der Kompensationsreaktionen), die das Auftreten eines hypoglykämischen Komas fördern kann (siehe Abschnitt 4.4).
Alkoholkonsum und alkoholhaltige Arzneimittel sind zu meiden.
Phenylbutazon (systemische Anwendung):
Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung
der Sulfonylharnstoffe (Verdrängung der
Sulfonylharnstoffe von den Proteinbindungsstellen und/oder Verminderung ihrer Elimination). Möglichst Anwendung eines anderen Antiphlogistikums mit weniger Wechselwirkungen oder Information des Patienten
und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle; falls erforderlich, Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit dem Antiphlogistikum und
nach dessen Absetzen.
Bezogen auf alle Antidiabetika
Danazol:
Falls sich die Kombination nicht vermeiden
lässt, Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit
Danazol und nach dessen Absetzen.
Chirurgische Eingriffe
Bezogen auf Metformin
Da Metgliben Metformin enthält, muss die
Behandlung 48 Stunden vor elektiven chirurgischen Eingriffen unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie unterbrochen
werden und darf frühestens 48 Stunden
nach dem Eingriff oder Wiederaufnahme
der oralen Ernährung und nur nach Sicherstellung einer normalen Nierenfunktion fortgesetzt werden.
Alkohol:
Weitere Vorsichtsmaßnahmen
Alle Patienten sollten ihre Diät mit einer
gleichmäßigen Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag fortsetzen. Übergewichtige Patienten sollten weiterhin ihre kalorienarme Diät einhalten.
Regelmäßige körperliche Bewegung ist genauso wichtig wie die Einnahme von Metgliben. Die üblichen Laboruntersuchungen zur
Überwachung des Diabetes (Blutzucker,
HbA1c) sind regelmäßig durchzuführen.
Bei akuter Alkoholintoxikation ist das Risiko
einer Laktatazidose erhöht, vor allem bei
gleichzeitigem Fasten (siehe Abschnitt 4.4)
oder Mangelernährung und Leberinsuffizienz.
Alkoholische Getränke und alkoholhaltige
Arzneimittel sind zu meiden.
Vorsicht erfordernde Kombinationen
Bezogen auf alle Antidiabetika
Chlorpromazin:
In hohen Dosen (100 mg Chlorpromazin pro
Tag) Anstieg des Blutzuckers (Reduktion der
Insulinfreisetzung).
Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung
der Dosis des Antidiabetikums während der
Behandlung mit dem Neuroleptikum und
nach dessen Absetzen.
012290-C790 – Metgliben – n
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Kortikosteroide (Glukokortikoide) und
Tetracosactid (systemische und lokale
Anwendung):
Anstieg des Blutzuckers, gelegentlich begleitet von Ketonämie (verminderte Kohlenhydrattoleranz unter Kortikosteroiden). Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten
und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Anpassung der Dosis
des Antidiabetikums während der Behandlung mit Kortikosteroiden und nach deren
Absetzen.
Beta-2-Agonisten:
Durch die Beta-2-Agonisten hervorgerufener
Anstieg des Blutzuckers.
Vorsichtsmaßnahme: Information des Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle. Möglicherweise Umstellung
auf eine Insulinbehandlung.
Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer
(z.B. Captopril, Enalapril):
ACE-Hemmer können die Blutzuckerspiegel
senken. Falls erforderlich, Anpassung der
Dosis von Metgliben während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer und nach
dessen Absetzen.
Bezogen auf Metformin
Diuretika:
Laktatazidose durch Metformin, die durch
jede mit Diuretika und insbesondere Schleifendiuretika in Zusammenhang stehende
funktionelle Niereninsuffizienz ausgelöst
werden kann.
Jodhaltige Kontrastmittel:
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen
Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen.
Dies kann eine Akkumulation von Metformin
induzieren und eine dadurch bedingte Laktatazidose zur Folge haben. Abhängig von
der Nierenfunktion muss die Behandlung
mit Metgliben 48 Stunden vor oder zum
Zeitpunkt einer solchen Untersuchung abgesetzt werden und darf frühestens 48 Stunden nach Beendigung der Untersuchung
und nach Sicherstellung einer normalen
Nierenfunktion fortgesetzt werden.
Bezogen auf Glibenclamid
Betarezeptorenblocker:
Alle Betarezeptorenblocker können einige
der Symptome einer Hypoglykämie wie Palpitationen und Tachykardie verschleiern. Die
meisten nicht-kardioselektiven Betarezeptorenblocker erhöhen die Inzidenz und
Schwere der Hypoglykämie. Insbesondere
zu Beginn der Behandlung Information des
Patienten und Intensivierung der Blutzuckerselbstkontrolle.
Fluconazol:
Verlängerung der Halbwertszeit des Sulfonylharnstoffs mit möglichem Auftreten hypoglykämischer Manifestationen.
Information des Patienten und Intensivierung
der Blutzuckerselbstkontrolle sowie möglicherweise Anpassung der Dosis des Antidiabetikums während der Behandlung mit
Fluconazol und nach dessen Absetzen.
Mai 2010
Bosentan:
Risiko einer Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Glibenclamid, da
Bosentan die Plasmakonzentration von Glibenclamid vermindert. Bei Patienten, die
012290-C790 – Metgliben – n
gleichzeitig Glibenclamid und Bosentan erhielten, wurde ein erhöhtes Risiko des Anstiegs der Leberenzymwerte berichtet.
Information des Patienten, Intensivierung der
Überwachung von Blutzucker und Leberenzymen sowie Anpassung der Dosis des
Antidiabetikums, falls erforderlich.
Weitere Wechselwirkung: Kombination,
die zu beachten ist:
Bezogen auf Glibenclamid
Desmopressin:
Abschwächung der antidiuretischen Wirkung.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Metgliben liegen keine präklinischen
und klinischen Daten über exponierte
Schwangere vor.
Durch Diabetes bedingtes Risiko
Ein schlecht eingestellter Diabetes (Gestations- oder permanenter Diabetes) gibt Anlass zu einem Anstieg kongenitaler Fehlbildungen und perinataler Mortalität. Der
Diabetes muss während der Konzeptionsphase so gut wie möglich eingestellt sein,
um das Risiko kongenitaler Fehlbildungen
zu senken.
Durch Metformin bedingtes Risiko (siehe
Abschnitt 5.3)
In tierexperimentellen Studien fand sich kein
Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Bei
Fehlen einer teratogenen Wirkung bei Tieren
ist eine fetale Fehlbildung beim Menschen
nicht zu erwarten, da sich bisher Substanzen, die bekanntermaßen beim Menschen
zu Fehlbildungen führen, in gut durchgeführten tierexperimentellen Studien bei zwei
Spezies als teratogen erwiesen haben.
Klinische Studien mit wenigen kleinen Serien ergaben keinen Hinweis auf eine direkt
mit Metformin in Zusammenhang stehende
fetale Fehlbildung.
Durch Glibenclamid bedingtes Risiko (siehe
Abschnitt 5.3)
In tierexperimentellen Studien fand sich kein
Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Bei
Fehlen einer teratogenen Wirkung bei Tieren
ist eine fetale Fehlbildung beim Menschen
nicht zu erwarten, da sich bisher Substanzen, die bekanntermaßen beim Menschen
zu Fehlbildungen führen, in gut durchgeführten tierexperimentellen Studien bei zwei
Spezies als teratogen erwiesen haben.
In der klinischen Praxis liegen zurzeit keine
relevanten Daten vor, auf die sich eine Beurteilung von potenziellen Fehlbildungen
oder Fetotoxizität als Folge der Anwendung
von Glibenclamid während der Schwangerschaft stützen kann.
Behandlung
Bei angemessener Blutzuckereinstellung
kann eine Schwangerschaft bei den entsprechenden Patientinnen normal verlaufen.
Metgliben darf nicht zur Behandlung des
Diabetes in der Schwangerschaft angewendet werden.
Zur Erzielung einer ausreichenden Blutzuckereinstellung ist die Anwendung von Insulin die Therapie der Wahl. Es wird empfohlen, die Patientinnen von der Therapie mit
oralen Antidiabetika auf Insulin umzustellen,
sobald eine Schwangerschaft geplant oder
eine Schwangerschaft eingetreten ist. Eine
neonatale Blutzuckerüberwachung ist anzuraten.
Stillzeit
Metformin geht bei Ratten in die Muttermilch
über. Beim Menschen ist dieses Arzneimittel
wegen des Fehlens von Daten bezüglich
des Übergangs von Metformin und Glibenclamid in die Muttermilch und angesichts
des Risikos einer neonatalen Hypoglykämie
während der Stillzeit kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Die Patienten sollten auf die Symptome
einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht
werden und es sollte ihnen geraten werden,
beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten zu lassen.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen können unter der Behandlung mit Metgliben auftreten.
Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10),
Häufig (≥ 1/100 bis <1/10),
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100),
Selten (≥ 1/10.000 bis <1/1.000),
Sehr selten (<1/10.000),
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der
verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Untersuchungen
Gelegentlich: leichter bis mäßiger Anstieg
des Serumharnstoffs und des
Serumkreatininspiegels
Sehr selten: Hyponatriämie.
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Diese sind nach Absetzen der Behandlung
reversibel.
Selten:
Leukopenie, Thrombozytopenie
Sehr selten: Agranulozytose,
hämolytische Anämie, Knochenmarksaplasie und Panzytopenie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Geschmacksstörungen.
Augenerkrankungen
Zu Beginn der Behandlung können durch
die Abnahme des Blutzuckerspiegels vorübergehende Sehstörungen auftreten.
Erkrankungen
trakts
des
Gastrointestinal-
Sehr häufig: gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhö,
Bauchschmerzen
und Appetitmangel.
Diese Nebenwirkungen treten meist zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten
Fällen spontan ab. Um sie zu verhindern
wird empfohlen, Metgliben in 2 oder 3 Tagesgaben einzunehmen. Eine langsame
Steigerung der Dosis kann die gastrointestinale Verträglichkeit ebenfalls verbessern.
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten:
Hautreaktionen wie Pruritus,
Urtikaria, makulapapulöses
Exanthem
Sehr selten: kutane oder viszerale allergische Angiitis, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis,
Photosensibilisierung, Urtikaria bis hin zum Schock.
Es kann zu einer Kreuzreaktion auf Sulfonamide und ihre Derivate kommen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Krisen einer hepatischen Porphyrie und einer kutanen Porphyrie
Sehr selten: Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4). Verminderte Resorption von Vitamin B12 mit
Abnahme der Serumspiegel
unter langfristiger Anwendung von Metformin. Es wird
empfohlen, bei Patienten mit
megaloblastischer Anämie
eine derartige Ätiologie in Betracht zu ziehen. Disulfiramähnliche Reaktion bei Alkoholkonsum.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: abnorme Leberfunktionswerte
oder Hepatitis, die ein Absetzen der Behandlung erfordern.
4.9 Überdosierung
Eine Überdosierung kann wegen des Sulfonylharnstoffs eine Hypoglykämie auslösen
(siehe Abschnitt 4.4).
Bei starker Überdosierung oder Vorhandensein von Begleitrisiken kann es durch Metformin zu einer Laktatazidose kommen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Laktatazidose ist ein
medizinischer Notfall, der im Krankenhaus
behandelt werden muss. Die wirksamste
Methode zur Entfernung von Laktat und
Metformin aus dem Körper ist die Hämodialyse.
Die Plasmaclearance von Glibenclamid
kann bei Patienten, die an einer Lebererkrankung leiden, verlängert sein. Da Glibenclamid weitgehend an Plasmaproteine gebunden ist, kann es nicht durch Dialyse
eliminiert werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Metformin und Sulfonamide, ATC-Code: A10BD02
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, das sowohl die basale
als auch die postprandiale Plasmaglukose
senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion
und führt daher nicht zu Hypoglykämie.
Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:
1. Senkung der Glukoseproduktion in der
Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und der Glykogenolyse
2. Erhöhung der Insulinempfindlichkeit in
der Muskulatur und damit Verbesserung
4
der peripheren Glukoseaufnahme und
-verwertung
3. Hemmung der intestinalen Glukoseabsorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die
Glykogensynthase. Metformin erhöht die
Transportkapazität von allen membranständigen Transportproteinen für Glukose
(GLUT).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischer
Dosierung in kontrollierten mittel- oder langfristigen Studien nachgewiesen: Metformin
führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und der Triglyzeride. In klinischen Studien, die bisher
mit der Kombinationstherapie mit Metformin
und Glibenclamid durchgeführt wurden,
konnten diese günstigen Wirkungen auf
den Fettstoffwechsel nicht gezeigt werden.
Glibenclamid ist ein Sulfonylharnstoff der
zweiten Generation mit einer mittellangen
Halbwertszeit. Es führt zu einer akuten Senkung des Blutzuckers durch Stimulierung
der Insulinfreisetzung aus dem Pankreas.
Diese Wirkung ist abhängig von dem Vorhandensein funktionierender Betazellen in
den Langerhans-Inseln.
Die Stimulation der Insulinsekretion durch
Glibenclamid als Reaktion auf eine Mahlzeit
ist von großer Bedeutung.
Die Verabreichung von Glibenclamid an
Diabetiker induziert eine Steigerung der
postprandialen insulinstimulierenden Reaktion. Die erhöhten postprandialen Reaktionen der Insulin- und C-Peptid-Sekretion
bleiben nach mindestens 6-monatiger Behandlung bestehen.
Metformin und Glibenclamid haben unterschiedliche Wirkmechanismen und Wirkorte, aber ihre Wirkungen ergänzen sich gegenseitig. Glibenclamid regt den Pankreas
zur Sekretion von Insulin an, während Metformin die Zellresistenz gegenüber Insulin
vermindert, indem es auf die periphere (Skelettmuskulatur) und hepatische Sensibilität
gegenüber Insulin einwirkt.
Ergebnisse aus kontrollierten, klinischen
Doppelblindstudien versus Referenzpräparate haben gezeigt, dass die Kombination
aus Metformin und Glibenclamid bei der
Behandlung von Patienten, deren Typ-2-Diabetes durch die Monotherapie mit Metformin
oder Glibenclamid in Kombination mit Diät
und körperlicher Bewegung nicht ausreichend eingestellt war, eine additive Wirkung
auf die Blutzuckerregulierung entfaltete.
Kinder
In einer 26-wöchigen, aktiv kontrollierten
klinischen Doppelblindstudie, die an 167
pädiatrischen Patienten im Alter von 9 bis
16 Jahren durchgeführt wurde, deren
Typ-2-Diabetes mit Diät und körperlicher
Bewegung sowie mit oder ohne ein orales
Antidiabetikum nicht ausreichend eingestellt
war, erwies sich eine fixe Kombination aus
250 mg Metforminhydrochlorid und 1,25 mg
Glibenclamid bezüglich der Abnahme des
HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangs-
wert nicht als wirksamer als Metforminhydrochlorid oder Glibenclamid allein. Deshalb
sollte Metgliben nicht bei Kindern angewendet werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Bezogen auf die Kombination
Die Bioverfügbarkeit von Metformin und Glibenclamid in der fixen Kombination ist jener
ähnlich, die bei gleichzeitiger Einnahme von
einer Tablette Metformin und einer Tablette
Glibenclamid beobachtet wird. Die Bioverfügbarkeit von Metformin in dem Kombinationspräparat wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Bioverfügbarkeit von Glibenclamid in dem Kombinationspräparat wird durch gleichzeitige
Nahrungsaufnahme ebenfalls nicht beeinflusst, aber die Resorptionsgeschwindigkeit
wird durch Aufnahme von Nahrung erhöht.
Bezogen auf Metformin
Resorption:
Nach einer oralen Dosis von Metformin wird
die maximale Konzentration (tmax) nach
2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metformin beträgt bei gesunden Probanden etwa 50 – 60 %. Nach einer oralen
Dosis beträgt die nicht mit dem Stuhl ausgeschiedene Fraktion 20 – 30 %.
Nach oraler Gabe zeigt die Resorption von
Metformin Sättigungscharakter und ist unvollständig. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht
linear ist. Bei den üblichen Dosen und
Dosierungsintervallen von Metformin werden Steady-State-Plasmakonzentrationen
innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht.
Sie betragen im Allgemeinen weniger als
1 μg/ml. In kontrollierten klinischen Studien
waren die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximalen Dosen nicht höher als 4 μg/ml.
Verteilung:
Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metformin reichert sich in Erythrozyten an. Die maximale Konzentration im
Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt
sich ungefähr zur gleichen Zeit ein. Die
Erythrozyten stellen höchstwahrscheinlich
ein sekundäres Verteilungskompartiment
dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd)
reicht von 63 bis 276 l.
Metabolismus:
Metformin wird in unveränderter Form mit
dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen
wurden keine Metaboliten identifiziert.
Elimination:
Die renale Clearance von Metformin beträgt
>400 ml/min, was darauf hinweist, dass
Metformin durch glomeruläre Filtration und
tubuläre Sekretion ausgeschieden wird.
Nach einer oralen Dosis beträgt die offensichtliche terminale Eliminationshalbwertzeit
ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die
renale Clearance proportional zur KreatininClearance vermindert, so dass die Eliminationshalbwertzeit verlängert ist, was zu erhöhten Metformin-Konzentrationen im Plasma führt.
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Fachinformation
Metgliben ®
Bezogen auf Glibenclamid
Resorption:
Glibenclamid wird nach oraler Gabe nahezu
vollständig (>95 %) resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa
4 Stunden erreicht.
Verteilung:
Glibenclamid ist umfassend an Plasmaalbumin gebunden (99 %), worauf möglicherweise bestimmte Arzneimittelwechselwirkungen zurückzuführen sind.
Metabolismus:
Metgliben 500 mg/5 mg Filmtabletten:
Hypromellose
Macrogol 6000
Hyprolose
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Glibenclamid wird vollständig in der Leber
zu zwei Metaboliten abgebaut. Eine hepatozelluläre Insuffizienz setzt den Metabolismus
von Glibenclamid herab und verzögert seine
Ausscheidung deutlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Elimination:
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Glibenclamid wird in Form seiner Metaboliten über die Galle (60 %) und den Urin
(40 %) ausgeschieden. Die Elimination ist
innerhalb von 45 bis 72 Stunden abgeschlossen. Seine terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 11 Stunden.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz steigt die
biliäre Ausscheidung der Metaboliten entsprechend dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min an. Daher wird die
Ausscheidung von Glibenclamid durch eine
Niereninsuffizienz nicht beeinflusst, so lange
die Kreatinin-Clearance mehr als 30 ml/min
beträgt.
Kinder
In der Pharmakokinetik von Glibenclamid
und Metformin bestanden zwischen pädiatrischen Patienten und nach Gewicht und
Geschlecht angepassten gesunden Erwachsenen keine Unterschiede.
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aluminium // Aluminium-Blisterpackung
Packungsgrößen:
120 und 180 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassungen
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
83607 Holzkirchen
[email protected]
8. Zulassungsnummern
Metgliben 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:
75230.00.00
Metgliben 500 mg/5 mg Filmtabletten:
75231.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Mit dem Kombinationspräparat wurden keine präklinischen Studien durchgeführt. Nach
den präklinischen Daten besteht bei den
Bestandteilen Metformin und Glibenclamid
aufgrund der konventionellen Studien hinsichtlich Toxiztität von wiederholten Dosen,
Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial
keine besondere Gefahr für den Menschen.
25.05.2010
10. Stand der Information
Mai 2010
Tierexperimentelle Studien mit Metformin
und Glibenclamid ergeben keine Hinweise
auf direkte oder indirekte schädigende
Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft,
embryonaler/fetaler Entwicklung, Geburt
oder postnataler Entwicklung (siehe Abschnitt 4.6).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K 25
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Tablettenüberzug:
Mai 2010
Metgliben 500 mg/2,5 mg Filmtabletten:
Hypromellose
Hyprolose
Macrogol 6000
Titandioxid (E 171)
Eisenoxide und -hydroxide (E 172)
Talkum
012290-C790 – Metgliben – n
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
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FachInfo-Service
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Postfach 11 01 71
10831 Berlin
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