Buprenaddict® Sublingualtabletten

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Fachinformation
Buprenaddict® Sublingualtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Buprenaddict 0,4 mg
Jede Tablette enthält 0,4 mg Buprenorphin (als Buprenorphinhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: 44,8 mg LactoseMonohydrat
Buprenaddict 2 mg
Jede Tablette enthält 2 mg Buprenorphin
(als Buprenorphinhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: 73,2 mg LactoseMonohydrat
Buprenaddict 8 mg
Jede Tablette enthält 8 mg Buprenorphin
(als Buprenorphinhydrochlorid).
Sonstiger Bestandteil: 292,7 mg LactoseMonohydrat
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Sublingualtablette
Buprenaddict 0,4 mg
Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten
(8,0 x 4,0 mm)
Buprenaddict 2 mg
Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten
mit beidseitiger Bruchkerbe (9,4 x 4,0 mm)
Die Tabletten können in gleiche Hälften
geteilt werden.
Buprenaddict 8 mg
Weiße bis cremefarbene, ovale Tabletten mit
beidseitiger Bruchkerbe (13,5 x 6,6 mm)
Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.
Stand: August 2012
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen.
Die Therapie ist zur Behandlung Erwachsener und Jugendlicher ab 15 Jahren vorgesehen, die einer Suchtbehandlung zugestimmt haben.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung muss unter Aufsicht eines
Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung Opiat-/Suchtabhängiger hat.
len sollten alternative Behandlungsmöglichkeiten in Erwägung gezogen werden.
Der Behandlungserfolg hängt ab von der
verschriebenen Dosis und den kombinierten medizinischen, psychotherapeutischen, sozialen und erzieherischen Maßnahmen bei der Überwachung des Patienten.
Besonders zu Beginn der Behandlung
wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen. Später
kann nach der Stabilisierung des Patienten ein Vorrat für mehrere Behandlungstage ausgegeben werden. Es wird jedoch
empfohlen, die Menge des Arzneimittels
auf maximal 7 Tage oder entsprechend
den lokalen Bestimmungen zu begrenzen.
Bei Einleitung einer Therapie mit Buprenorphin sollte sich der Arzt bewusst sein,
dass Buprenorphin ein partiell agonistisches Wirkprofil besitzt und bei opioidabhängigen Patienten Entzugssymptome
hervorrufen kann. Buprenorphin bindet an
µ- und κ-Opiat-Rezeptoren.
Die Anwendung erfolgt sublingual. Der
Arzt muss den Patienten darüber informieren, dass die sublinguale Anwendung
die einzige wirksame und sichere Art der
Anwendung dieses Arzneimittels darstellt.
Die Tablette wird bis zur Auflösung unter
der Zunge gehalten. Dies dauert in der
Regel 5-10 Minuten.
Initialtherapie
Die Anfangsdosis beträgt zwischen
0,8 und 4 mg als tägliche Einzeldosis.
• Opioidabhängige Patienten ohne vorherigen Entzug: Eine Dosis Buprenorphin-Tablette(n) wird sublingual mindestens 6 Stunden nach der letzten
Anwendung des Opioids angewendet
oder wenn die ersten Anzeichen eines
Entzugs auftreten.
• Patienten, die Methadon erhalten: Vor
Beginn der Buprenorphin-Therapie sollte die Methadon-Dosis auf maximal
30 mg pro Tag reduziert werden. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen
Patienten Entzugssymptome auslösen.
Daher sollte Buprenorphin nicht früher
als 24 Stunden nach der letzten Methadon-Dosis angewendet werden.
Dosisanpassung und Erhaltungstherapie
Die Dosis von Buprenorphin sollte entsprechend der klinischen Wirkung beim
einzelnen Patienten schrittweise erhöht
werden.
Die mittlere Erhaltungsdosis beträgt 8 mg.
Die Mehrheit der Patienten wird keine höhere Dosis als 16 mg pro Tag benötigen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Buprenorphin Tabletten wurden in klinischen
Studien jedoch mit Dosen bis zu 24 mg
pro Tag getestet.
Die Dosierung wird entsprechend des klinischen Status und der allgemeinen Behandlung des Patienten eingestellt. Nicht
ausreichende Stabilisierung mit 16 mg pro
Tag kann mit einem möglichen Missbrauch oder psychiatrischer Komorbidität
in Zusammenhang stehen. In diesen Fäl-
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Seltenere als 1-mal tägliche Gabe
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden
Stabilisierung kann die Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tages-Intervall herabgesetzt
werden, wobei der Patient die doppelte
individuell titrierte Tagesdosis erhält. Beispiel: Ein Patient, der auf eine Tagesdosis
von 8 mg stabil eingestellt ist, kann demnach an jedem 2. Tag 16 mg erhalten. An
den dazwischenliegenden Tagen erfolgen
keine Dosisgaben. In bestimmten Fällen
kann die Häufigkeit der Anwendung nach
Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisierung auf eine 3-mal wöchentliche
Gabe reduziert werden (z. B. montags,
mittwochs und freitags). Die Montagsund die Mittwochs-Dosis sollten jeweils
doppelt so hoch sein wie die individuell
titrierte Tagesdosis. Die Freitags-Dosis
sollte das 3-fache der individuell titrierten
Tagesdosis betragen. An den übrigen Tagen erfolgen keine Dosisgaben. Allerdings
sollte die Tagesdosis 24 mg nicht überschreiten. Für Patienten, die eine titrierte
Tagesdosis über 8 mg benötigen, kann
dieses Dosisschema nicht angemessen
sein.
Dosisreduktion und Beenden der Therapie
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden
Stabilisationsphase kann die Dosis allmählich auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert werden; gegebenenfalls kann
bei entsprechender Einschätzung durch
den Arzt die Therapie bei manchen Patienten beendet werden.
Die zur Verfügung stehenden Sublingualtabletten in den Dosisstärken 0,4 mg,
2 mg (teilbar in 2 x 1 mg) und 8 mg (teilbar
in 2 x 4 mg) ermöglichen eine schrittweise
Reduzierung der Dosis. Nach Beendigung
der Buprenorphin-Therapie sollte der Patient überwacht werden, da die Möglichkeit eines Rückfalls besteht. Die Patienten
müssen auch über den Verlust der Opioidtoleranz nach Beendigung der Therapie
informiert werden, welcher im Falle eines
Rückfalls eine gefährliche Auswirkung hat.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Bupre-
51004802
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Buprenaddict® 0,4 mg Sublingualtabletten
Buprenaddict® 2 mg Sublingualtabletten
Buprenaddict® 8 mg Sublingualtabletten
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norphin ist nicht bekannt. Da Buprenorphin extensiv metabolisiert wird, sind die
Plasmaspiegel bei Patienten mit einer
mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung voraussichtlich höher.
Da die Pharmakokinetik von Buprenorphin
bei Patienten mit Leberinsuffizienz verändert sein kann, werden bei Patienten mit
einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung niedrigere Initialdosen
und eine sorgfältige Dosistitration empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder einen der sonstigen Bestandteile
• Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren
• schwere respiratorische Insuffizienz
• schwere Leberinsuffizienz
• akuter Alkoholismus oder Delirium tremens
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Warnhinweise
Buprenorphin-Sublingualtabletten werden
nur zur Behandlung der Opioidabhängigkeit empfohlen.
Es wird außerdem empfohlen, dass die
Therapie von einem Arzt verordnet wird,
der eine umfassende Versorgung des drogenabhängigen Patienten sicherstellt.
Besondere Risiken bei der Substitutionstherapie
• Der Patient muss darüber informiert
werden, dass bei Kombination von zentral dämpfenden Stoffen wie Alkohol,
illegalen Opiaten, Benzodiazepinen oder
Hypnotika mit Buprenorphin ein möglicherweise tödliches Risiko besteht.
• Der Patient muss über die möglichen
Risiken eines intravenösen Missbrauchs informiert werden: Atemstillstand, Schock, Thrombophlebitis, Embolie, Endokarditis, Sepsis, Leberschädigung.
• Der Arzt sollte, insbesondere zu Beginn
der Behandlung, das Risiko eines Missbrauchs bzw. nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs (z. B. i.v.-Anwendung)
berücksichtigen. Aufgrund des Missbrauchsrisikos, insbesondere bei intravenöser Anwendung, und der Dosisanpassung sollte die Verschreibungsdauer besonders bei Behandlungsbeginn
kurz sein. Wenn möglich, sollte eine
kontrollierte oder partielle Abgabe erfolgen, um auch die Behandlungs-Compliance zu unterstützen.
• Bei Anwendung hoher Dosen sind besondere Vorsichtsmaßnahmen erforderlich, um eine Entwendung des Arzneimittels zu vermeiden.
• Bei gleichzeitig vorliegenden anderen
Erkrankungen können aufgrund der analgetischen Wirkung von Buprenorphin
die Symptome maskiert sein; daher ist
eine entsprechende Überwachung erforderlich.
• Atemdepression: Es wurden einige Todesfälle infolge einer Atemdepression
berichtet, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit
Benzodiazepinen (siehe Abschnitt 4.5)
oder wenn Buprenorphin nicht gemäß
der Produktinformation angewendet
wurde.
• Hepatitis, hepatische Ereignisse:
Schwerwiegende Fälle von akuten Leberschäden wurden im Zusammenhang
mit einem Missbrauch (speziell intravenöse Anwendung) des Arzneimittels berichtet. Diese Leberschäden wurden
hauptsächlich nach hohen Dosen beobachtet und könnten ihre Ursache in
einer mitochondrialen Toxizität haben.
Bereits bestehende oder erworbene Mitochondrienschäden [genetische Erkrankungen, Virusinfektionen (insbesondere chronische Hepatitis C), Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige
Gabe von Mitochondrientoxinen (z. B.
Acetylsalicylsäure, Isoniazid, Valproinsäure, Amiodaron, antiretrovirale Nukleosid-Analoga)] könnten das Auftreten
von Leberschäden fördern. Diese CoFaktoren müssen vor der Verordnung
und während der Behandlung mit Buprenorphin berücksichtigt werden. Bei
Verdacht auf ein hepatisches Ereignis
ist eine weitergehende physiologische
und ätiologische Evaluierung erforderlich. Abhängig vom Befund kann das
Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, möglichst so, dass ein Entzugssyndrom oder die Rückkehr zur Drogenabhängigkeit vermieden wird. Bei
Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
Dieses Arzneimittel kann Opioid-Entzugssymptome auslösen, wenn es an
Drogenabhängige weniger als 4 Stunden nach dem letzten Drogenkonsum
verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).
• Das Absetzen der Behandlung kann zu
einem Entzugssyndrom führen, das verzögert auftreten kann.
• Dieses Arzneimittel kann zu Benommenheit führen, die durch andere zentral wirkende Mittel, wie z. B. Alkohol,
Tranquilizer, Sedativa und Schlafmittel,
verstärkt werden kann (siehe Abschnitt
4.5).
• Dieses Arzneimittel kann eine orthostatische Hypotonie verursachen.
Sowohl Tierstudien als auch klinische Erfahrungen haben gezeigt, dass Buprenorphin ein Abhängigkeitspotential hat, das
allerdings geringer als bei Morphin ist.
2
Daher ist es wichtig, den Empfehlungen
zur Therapieeinleitung, Dosisanpassung
und Überwachung des Patienten zu folgen (siehe Abschnitt 4.2).
Anwendung bei Kindern
Für Kinder unter 15 Jahren stehen keine
Daten zur Verfügung, daher sollte Buprenorphin bei Kindern unter 15 Jahren nicht
angewendet werden.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es ist Vorsicht geboten bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Patienten mit
• Asthma oder respiratorischer Insuffizienz (Fälle von Atemdepression wurden unter Buprenorphin berichtet)
• Niereninsuffizienz (30 % der verabreichten Dosis werden renal eliminiert;
daher kann die Ausscheidung über die
Nieren verlängert sein)
• Leberinsuffizienz (der hepatische Metabolismus von Buprenorphin kann verändert sein).
Wie bei anderen Opioiden ist bei der Anwendung von Buprenorphin Vorsicht geboten bei Patienten mit
• Kopfverletzungen und erhöhtem Hirndruck
• Hypotonie
• Prostatahypertrophie und Harnröhrenstenose.
Sportler sollten sich bewusst sein, dass
es durch die Anwendung dieses Arzneimittels zu positiven „Dopingtests“ kommen kann.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder
Glucose-Galactose-Malabsorption sollten
dieses Arzneimittel nicht anwenden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Nicht empfohlene Kombinationen
• Naltrexon: Risiko eines Entzugssyndroms
• Alkohol: Alkohol verstärkt die sedative
Wirkung von Buprenorphin, was das
Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen gefährlich macht.
Mit Vorsicht anzuwendende Kombinationen
• Die Kombination mit Benzodiazepinen kann aufgrund einer zentral bedingten Atemdepression zum Tod führen. Daher sollte die niedrigste Dosis
angewendet werden; diese Kombination sollte bei Patienten mit Missbrauchsrisiko nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Eine angemessene ärztliche Überprüfung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses sollte vor
der Verordnung dieser Kombination
durchgeführt werden.
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• Andere zentral dämpfende Arzneimittel: andere Opioid-Derivate (Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, H1-Rezeptor-Antagonisten
mit sedierender Wirkung, Barbiturate,
Benzodiazepine, andere Anxiolytika als
Benzodiazepine, Neuroleptika, Clonidin
und verwandte Substanzen: diese
Kombinationen verstärken die dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Dies kann zu verminderter Aufmerksamkeit führen, welche beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen gefährlich sein kann.
• MAO-Hemmer (MonoaminoxidaseHemmer): Mögliche Steigerung der
Wirkungen von Opioiden, aufgrund der
Erfahrungen mit Morphin.
• CYP3A4-Inhibitoren: In einer Studie
zur Wechselwirkung von Buprenorphin
mit Ketoconazol (einem starken
CYP3A4-Hemmer) wurden erhöhte Cmaxund AUC-Werte für Buprenorphin (ungefähr 70 % bzw. 50 %) und zu einem
geringeren Grad für Norbuprenorphin
gemessen. Patienten, die Buprenorphin
in Kombination mit einem starken
CYP3A4-Hemmer erhalten (z. B. Protease-Hemmer, wie Ritonavir, Nelfinavir
oder Indinavir, bzw. Azol-Antimykotika,
wie Ketoconazol oder Itraconazol) sind
engmaschig zu überwachen; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein.
• CYP3A4-Induktoren: Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4Induktoren wurde nicht untersucht. Daher wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin erhalten, engmaschig zu
überwachen, wenn sie Enzym-Induktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten
werden.
• Wirkungen von Buprenorphin auf andere Arzneimittel: Es hat sich gezeigt,
dass Buprenorphin in vitro ein Inhibitor
von CYP2D6 und CYP3A4 ist. Das Risiko einer Hemmung scheint bei therapeutischen Konzentrationen gering zu
sein, kann jedoch nicht ausgeschlossen
werden. Bei Kombination von Buprenorphin (vorwiegend bei hohen Dosen)
mit Arzneimitteln, welche CYP2D6oder CYP3A4-Substrate sind, können
die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel
ansteigen und dosisabhängige Nebenwirkungen können auftreten. CYP2C19
wird in vitro nicht gehemmt. Die Wirkung auf andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme wurde nicht untersucht.
Bisher wurde keine erkennbare Wechselwirkung von Buprenorphin mit Kokain beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen zurzeit keine ausreichenden Er-
fahrungen vor, um eine potentiell missbildende oder fetotoxische Wirkung von
Buprenorphin, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird, zu bewerten.
Am Ende der Schwangerschaft können
hohe Dosen auch nach kurzer Anwendungsdauer beim Neugeborenen Atemdepression hervorrufen. Während der letzten 3 Schwangerschaftsmonate kann eine
Daueranwendung von Buprenorphin für
ein Entzugssyndrom beim Neugeborenen
verantwortlich sein. Daher wird die Anwendung von Buprenorphin während des
2. und 3. Trimesters der Schwangerschaft
nicht empfohlen.
Stillzeit
Buprenorphin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Daher sollte
während der Behandlung mit Buprenorphin nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Buprenorphin kann Benommenheit ver-
ursachen, insbesondere wenn es mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird. Daher sollte dem
Patienten abgeraten werden, Fahrzeuge
zu führen oder Maschinen zu bedienen
(siehe Abschnitt 4.5).
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Die nach der Einnahme von Buprenorphin
aufgetretenen Nebenwirkungen wurden in
klinischen Studien und nach der Markteinführung beobachtet (siehe Tabelle unten).
4.9 Überdosierung
Im Fall einer versehentlichen Überdosierung sind allgemeine supportive Maßnahmen einzuleiten, u. a. eine engmaschige
Kontrolle des respiratorischen und kardialen Zustands des Patienten. Das Haupt-
Systemorganklasse
Nebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten
anaphylaktischer Schock, Angioödem
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig
Häufig
Gelegentlich
Insomnie
Angst, Nervosität, Benommenheit
Halluzinationen
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig
Schwindel, Kopfschmerzen
Augenerkrankungen
Häufig
Tränenflussstörung
Herzerkrankungen
Häufig
QT-Verlängerung
Gefäßerkrankungen
Häufig
Ohnmacht, orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des
Brustraums und Mediastinums
Häufig
Gelegentlich
Sehr selten
Rhinitis
Atemdepression
Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig
Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen,
Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich
Lebernekrose, Hepatitis*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig
Schwitzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Asthenie, Entzugssyndrom
Sehr häufig
Rückenschmerzen, Schüttelfrost
Häufig
* In Fällen intravenösen Missbrauchs wurden lokale, mitunter septische Reaktionen und eine
möglicherweise schwere akute Hepatitis berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
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symptom, bei dem eine Intervention erforderlich ist, ist eine Atemdepression, die
zum Atemstillstand und zum Tod führen
könnte. Bei Erbrechen ist darauf zu achten, dass es nicht zu einer Aspiration des
Erbrochenen kommt.
Behandlung
Intensivmedizinische Standardmaßnahmen und eine symptomatische Behandlung der Atemdepression sind einzuleiten.
Offene Atemwege und eine unterstützende oder kontrollierte Beatmung müssen
sichergestellt werden. Der Patient sollte in
eine Einrichtung verbracht werden, die
über eine komplette Ausrüstung zur Wiederbelebung verfügt. Die Anwendung
eines Opioid-Antagonisten (d. h. Naloxon)
wird empfohlen, trotz des möglicherweise
mäßigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen
mit der Wirkung bei Opioid-Vollagonisten.
Bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich ist, ist die
lange Wirkdauer von Buprenorphin zu berücksichtigen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel
zur Behandlung der Opiatabhängigkeit
ATC-Code: N07BC01
Buprenorphin ist ein partieller OpioidAgonist/Antagonist, der an die µ (my)- und
κ (kappa)-Rezeptoren des Gehirns bindet.
Seine Wirksamkeit in der Opioid-Erhaltungstherapie beruht auf seiner langsamen reversiblen Bindung an die µ-Rezeptoren, die über einen längeren Zeitraum
das Bedürfnis des abhängigen Patienten
nach Drogen weitgehend reduzieren kann.
Im Rahmen klinisch-pharmakologischer
Studien bei Opiatabhängigen wurden bei
einer Reihe von Parametern, darunter
positive Stimmung, „gute Wirkung“ und
Atemdepression, Ceiling-Effekte von Buprenorphin nachgewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei oraler Anwendung unterliegt Buprenorphin einem hepatischen First-PassMetabolismus, wobei es zu einer N-Dealkylierung und Glukuronidierung im Dünndarm und in der Leber kommt. Die orale
Anwendung ist für dieses Arzneimittel
daher ungeeignet.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Buprenorphin nach sublingualer Anwendung ist nicht
genau bekannt, doch es wird angenommen,
dass sie zwischen 15 und 30 % liegt.
Plasmaspitzenkonzentrationen werden
90 Minuten nach sublingualer Anwendung
erreicht. Das maximale Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und
16 mg linear.
Verteilung
Der Resorption von Buprenorphin folgt
eine rasche Verteilungsphase mit einer
Halbwertszeit von 2-5 Stunden.
Metabolismus und Ausscheidung
Buprenorphin wird oxidativ durch 14-N-Dealkylierung über Cytochrom P450 CYP3A4
und durch Glukuronidierung des Stammmoleküls und des dealkylierten Metaboliten
zu N-Dealkylbuprenorphin (auch Norbuprenorphin genannt) metabolisiert. Norbuprenorphin ist ein µ (my)-Agonist mit einer
schwachen intrinsischen Aktivität.
Die Eliminierung von Buprenorphin verläuft bi- oder triexponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von
20-25 Stunden. Dies ist teilweise durch
eine Reabsorption von Buprenorphin
nach hydrolytischer Spaltung des Konjugats im Darm und teilweise durch den
ausgeprägten lipophilen Charakter des
Moleküls bedingt.
Buprenorphin wird durch biliäre Exkretion
der glukuronidierten Metaboliten (70 %)
hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden. Der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die akute Toxizität von Buprenorphin nach
oraler und parenteraler Gabe wurde bei
Mäusen und Ratten untersucht. Die mediane letale Dosis (LD50) bei Mäusen betrug bei intravenöser, intraperitonealer
bzw. oraler Verabreichung jeweils 26, 94
bzw. 261 mg/kg. Der LD50-Wert bei Ratten
betrug bei intravenöser, intraperitonealer
bzw. oraler Verabreichung jeweils 35, 243
bzw. 600 mg/kg.
Nach einer 1-monatigen kontinuierlichen
subkutanen Gabe bei Beagle-Hunden,
nach 1-monatiger oraler Verabreichung an
Rhesusaffen und nach 6 Monaten intramuskulärer Gabe bei Ratten und Pavianen
führte Buprenorphin zu einer bemerkenswert geringen Gewebe- und biochemischen Toxizität.
Aus teratologischen Studien an Ratten
und Kaninchen wurde geschlossen, dass
Buprenorphin nicht embryotoxisch oder
teratogen ist und keine ausgeprägten Effekte auf die Entwöhnung hat. Bei Ratten
wurden keine unerwünschten Wirkungen
auf die Fertilität oder die allgemeine reproduktive Funktion festgestellt, dennoch
führte die höchste intramuskuläre Dosis
4
(5 mg/kg/Tag) bei den Muttertieren zu
Schwierigkeiten beim Gebären und zu
einer hohen neonatalen Mortalität.
Bei Hunden trat nach 52-wöchiger oraler
Verabreichung von 75 mg/kg/Tag eine minimale bis mäßige Gallengangshyperplasie mit assoziierter peribiliärer Fibrose auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Citronensäure
Lactose-Monohydrat
Mannitol (Ph.Eur.)
Natriumcitrat (Ph.Eur.)
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)
vorverkleisterte Stärke (Mais)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
18 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen
Packungsgrößen 7, 10, 20, 24, 28, 30, 48,
49, 50 oder 70 Sublingualtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
83607 Holzkirchen
8. ZULASSUNGSNUMMERN
79920.00.00
79921.00.00
79922.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN
03.08.2011
10. STAND DER INFORMATION
August 2012
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel
Zusätzliche Angaben der Sandoz Pharmaceuticals GmbH zur Bioverfügbarkeit von
Buprenaddict 0,4 mg Sublingualtabletten
Eine im Jahr 2009 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 36 gesunden männlichen
Probanden (20-45 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:
Buprenorphin
Testpräparat
Referenzpräparat
Cmax [pg/ml]
maximale Plasmakonzentration
322 ± 110
334 ±129
tmax [h]
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration
2,04 ± 0,873
2,24 ± 0,702
AUC0-t [pg/ml*h]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
2803 ± 885
2847 ± 1028
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Buprenorphin nach Einmalgabe von 1 Sublingualtablette Buprenorphin 0,4 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
5
Zusätzliche Angaben der Sandoz Pharmaceuticals GmbH zur Bioverfügbarkeit von
Buprenaddict 8 mg Sublingualtabletten
Eine im Jahr 2009 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (cross-over, randomisiert, 2-Weg) an 34 gesunden männlichen
Probanden (19-45 Jahre) ergab nach Einmalgabe im Vergleich zum Referenzpräparat:
Buprenorphin
Testpräparat
Referenzpräparat
Cmax [pg/ml]
maximale Plasmakonzentration
3633 ± 1528
3555 ± 1337
tmax [h]
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration
1,80 ± 0,518
1,80 ± 0,434
33670 ± 12080
33648 ± 11304
AUC0-t [pg/ml*h]
Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve
Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Buprenorphin nach Einmalgabe von 1 Sublingualtablette Buprenorphin 8 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:
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