Vorlesung Biologie für Mediziner (Bölker FB17)

Vorlesung Biologie für Mediziner (Bölker FB17)
1) Aufbau und Funktion des Zellkerns
2) Organisation und Funktion eukaryotischer Gene
3) Zellteilung (Mitose)
4) Keimzellbildung (Meiose)
5) Rekombination und Genkartierung
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Zellteilung und Zellzyklus
Bei der Vermehrung von Zellen wechseln sich
Zellwachstum (kontinuierlich) und Zellteilung (diskontinuierlich) ab
Den Ablauf der Zellteilung kann man als einen
wiederkehrenden zyklischen Prozeß
betrachten (Zellzyklus)
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Zellzyklus
Mikroskopisch kann man die Interphase
(Chromosomen nicht sichtbar) von der Mitose
(Chromosomen sichtbar) unterscheiden
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Interphase
(G0-Phase: Ruhezustand teilungsinaktiver Zellen)
G1-Phase: Vorbereitung zur DNA-Replikation
S-Phase: DNA-Synthese
G2-Phase: Vorbereitung der Mitose
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Eukaryotischer Zellzyklus
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Mitose
Nur während der Mitose sind die Chromosomen
sichtbar
Damit eine Aufteilung erfolgen kann, werden
die Chromosomen durch Kondensation stark
verkürzt
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Mitosestadien
Prophase: Kondensation der Chromosomen
Abbau der Kernhülle
Metaphase: Aufbau des Spindelapparates
Anaphase: Trennung der Chromatiden
Telophase: Entspiralisierung der Chromosomen Wiederaufbau der Kernhülle
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Interphase
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Prophase
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Späte Prophase
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Metaphase
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Aufbau des Spindelapparates
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Anaphase
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Telophase
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Film zur Mitose
(siehe online-media)
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Mitosis-promoting factor (MPF)
Mitotische Zellen enthalten eine aktive
Komponente, die in den Kernen mitotische
Veränderungen (Auflösung der Kernhülle,
Chromosomenkondensierung) hervorruft.
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Nachweis von MPF
(Mitosis promoting factor)
Mitotische
Zelle
G1-Phase
Zelle
Kondensiertes
chromatin
Mitotische
Zelle
S-Phase
Zelle
Kondensiertes
chromatin
Mitotische
Zelle
G2-Phase
Zelle
Kondensiertes
chromatin
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Cycline
Während der Zellteilung wird eine zyklische
Veränderung der Konzentration bestimmter Proteine (Cycline) beobachtet
Die MPF-Aktivität korreliert mit der beobachteten Cyclin-Menge
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Aufstieg und Fall von MPF
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Cyclin-abhängige Kinasen (Cdks)
MPF ist ein Komplex aus einer Cyclinabhängigen Kinase (Cdk) und einem Cyclin
Cdk ist eine Proteinkinase, die andere Proteine
phosphoryliert
Cyclin-abhängige Kinase (Cdk)
mitotic
cyclin
cyclindependent kinase
Cdc2
MPF
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Kontrollpunkte (checkpoints)
Der Zellzyklus wird an bestimmten Kontrollpunkten
von verschiedenen Cdk-Cyclin-Komplexen
gesteuert:
Eintritt in die S-Phase (Start)
Eintritt in die Mitose
Beendigung der Mitose (Metaphase-Anaphase
Übergang)
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Start der Mitose
Metaphase-AnaphaseÜbergang
Initiation der DNA-Replikation
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Initiation der Mitose
M-phase-promoting factor
mitotisches
Cyclin
Cdk
G1-Cyclin
Start-Kinase
Initiation der DNA-Replikation
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Regulation von Start in eukaryotischen
Zellen
Durch Phosphorylierung des Rb (Retinoblastoma)Proteins kommt es zur Freisetzung eines
Transkriptionsfaktors, der Gene für die Initiation
des Zellzyklus aktiviert
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G0-Zelle
aktives RbProtein
inaktiver
Transkriptionsfaktor
Zielgen
Teilungsaktive Zelle
inaktives
phosphoryliertes
Rb-Protein
aktiver
Transkriptionsfaktor
Transkription
Zielgen
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Onkogene und Tumorsuppressorgene
Die Teilungsaktivität wird von Proto-Onkogenen
und Tumorsuppressorgenen gesteuert
Zu einer unkontrollierten Vermehrung kommt es,
wenn entweder beide Kopien des Tumorsuppressors defekt sind oder
eine dominante Mutation in einem Proto-Onkogen
eine Hyperaktivierung des Zellzyklus bewirkt
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Kontrolle des Zellzyklus
Zwei Kopien eines Tumorsuppressor-Gens
Zellzyklus
KontrollSystem
Zwei Kopien eines
Proto-Onkogens
AUSWIRKUNG:
Normale
Zellteilung
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Kontrolle des Zellzyklus
Zwei Kopien eines Tumorsuppressor-Gens
Tumorsuppressor
Zellzyklus
KontrollSystem
Zwei Kopien eines
Proto-Onkogens
Mutation eines der beiden
Proto-Onkogene führt zur
Hyperaktivierung (Onkogen)
AUSWIRKUNG:
Normale
Zellteilung
Unkontrollierte
Zellteilung
Vorlesung Biologie für Mediziner (Bölker FB17)
Kontrolle des Zellzyklus
Zwei Kopien eines Tumorsuppressor-Gens
Tumorsuppressor
Beide Kopien des Tumorsuppressors inaktiviert
Zellzyklus
KontrollSystem
Zwei Kopien eines
Proto-Onkogens
Mutation eines der beiden
Proto-Onkogene führt zur
Hyperaktivierung (Onkogen)
Zwei Kopien eines
Proto-Onkogens
AUSWIRKUNG:
Normale
Zellteilung
Unkontrollierte
Zellteilung
Unkontrollierte
Zellteilung
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Meiose
Bei der Keimzellbildung kommt es in der Meiose
zu einer Reduktion der Chromosomensätze
Die Meiose besteht aus einer Reduktionsteilung
(Meiose I) und einer anschließenden Mitose
(Meiose II)
Aus einer diploiden Ausgangszelle entstehen
vier haploide Keimzellen
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Haploid (1N)
Diploid (2N)
Eine Kopie des genetischen Zwei Kopien des genetischen
Materials aufgeteilt auf
Materials aufgeteilt auf
Chromosomen
Chromosomen
Drei nicht-homologe
Chromosomen
Drei Paare homologer
Chromosomen
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Meiose
In der ersten meiotischen Teilung (Reduktionsteilung) lagern sich die homologen Chromosomen
aneinander und bilden den synaptonemalen
Komplex
Dies geschieht während der Prophase, die
sehr lange dauert und in verschiedene Stadien
eingeteilt wird
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Leptotän
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Zygotän
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Pachytän
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Diplotän
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Diakinese
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Film zur Meiose
(siehe online-media)
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Synaptonemaler Komplex
Die Zusammenlagerung der homologen
Chromosomen erfolgt im synaptonemalen
Komplex, der sich während der Prophase der
Meiose I bildet
Im synaptonemalen Komplex kommt es zu
Chromosomenbrüchen, die zur Ausbildung von
Crossing over-Strukturen (Chiasmata) führen
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Synaptonemaler Komplex
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Chiasmata
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Interchromosomale Rekombination
Vorlesung Biologie für Mediziner (Bölker FB17)
Intrachromosomale Rekombination
Chiasma
Chiasma
„Crossover“
„Crossover“
Intrachromosomale Rekombination
A
B
a
B
A
b
a
b
Drosophila melanogaster
Thomas Hunt Morgan
Einheit der Rekombinationsfrequenz
5 cM
A
3 cM
20 cM
B
C
28 cM
D
E
42 cM
1 cM (centiMorgan) entspricht 1 % Rekombination
Stammbaumanalyse
D/-
D/-
D/d
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?
d/d
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?
?
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d/d
?
?
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„Variable number tandem repeats (VNTR)“
D
d
Kartierung mit Hilfe von DNA-Markern
Sonde
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Restriktionsfragment-Längenpolymorphismus (RFLP)
Kartierung mit Hilfe von DNA-Markern
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D/D/d
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RFLP-Muster
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