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Risiko-modifizierende Faktoren bei Frauen
Risiko-modifizierende Faktoren
(Genotyp) mit dem Schweregrad der Erkrankung oder mit einem bestimmten Erscheinungsbild (Phänotyp), d.h. entweder
Brust- oder Eierstockkrebs, in Zusammenhang stehen. Solche Genotyp-PhänotypKorrelationen sind sowohl für BRCA1 als
auch BRCA2 bekannt. Es wurde gezeigt, dass
BRCA1-Mutationen in der zentralen Genregion mit einem niedrigeren Brustkrebsrisiko assoziiert waren als Mutationen in der
5´- und 3´-Genregion, während Mutationen
in der 3´-Genregion mit einem niedrigeren
Eierstockkrebsrisiko in Zusammenhang
standen als Mutationen außerhalb dieser Region. Im Fall von BRCA2 waren Mutationen in der zentralen Genregion mit einem
niedrigeren Brustkrebsrisiko, aber einem höheren Eierstockkrebsrisiko assoziiert als Mutationen außerhalb (weshalb diese Region
als Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) bezeichnet wurde). Eine schematische Darstellung der BRCA-Gene, der funktionellen
Proteindomänen sowie der BRCA-assoziierten Brust- und Eierstockkrebsrisiken zeigt
Abbildung 1.
BRCA-Mutationen
Niedrig-penetrante Gene
Die bei Frauen mit BRCA-Mutationen beobachteten unterschiedlichen Risiken, an
Brust- oder Eierstockkrebs zu erkranken,
können zum Teil durch den Mutationstyp
und die Lage der Mutation im Gen erklärt
werden. So können spezifische Mutationen
Nicht nur BRCA-Mutationen, sondern auch
Veränderungen in „Anfälligkeitsgenen“ mit
geringer Penetranz (auch Polygene oder modifizierende Gene genannt) können die individuellen Krebsrisiken von BRCA-Mutationsträgerinnen beeinflussen. Veränderun-
mit einer hohen „Anfälligkeit“ für erblichen
Brustkrebs
Ute Hamann
Deutsches Krebsforschungszentrum, AG Molekulargenetik des Mammakarzinoms, Heidelberg
Ungefähr 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebsfälle beruhen auf Veränderungen in
„Anfälligkeitsgenen“ mit hoher Penetranz,
die in Familien vererbt werden. Eine hohe
Penetranz bedeutet, dass Mutationen eine
starke Auswirkung auf das Krebsrisko einer
Frau haben und diese mit hoher Wahrscheinlichkeit erkrankt. Die wichtigsten
„Anfälligkeitsgene“ mit hoher Penetranz
sind BRCA1 und BRCA2. Frauen mit einer
BRCA-Mutation haben ein Risiko von 60 bis
80 Prozent, im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs, und von 15 bis 40 Prozent an Eierstockkrebs zu erkranken.
Die meisten – jedoch nicht alle – Frauen
mit BRCA-Mutationen erkranken an Brustoder Eierstockkrebs, und diejenigen, die erkranken, unterscheiden sich beträchtlich sowohl im Alter bei der Brustkrebsdiagnose als
auch in der Körperseite, an welcher der Tumor auftritt. Diese interindividuelle Varia-
bilität tritt sogar bei miteinander verwandten Frauen auf, die alle die gleiche Mutation
tragen. Darüber hinaus gibt es auch erhebliche Unterschiede in den Krebsrisiken bei
verschiedenen Bevölkerungen. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass die mit
BRCA-Mutationen assoziierten Brust- und
Eierstockkrebsrisiken nicht bei allen Mutationsträgerinnen gleich sind und es folglich
Faktoren geben muss, die diese Risiken modifizieren.
Abb. 1: Schematische Darstellung von BRCA1 (A) und BRCA2 (B). Die nummerierten Kästchen geben die einzelnen Protein-kodierenden Bereiche
(Exons), die grauen Balken die funktionellen Proteindomänen an.
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gen in solchen niedrig-penetranten Genen allein verursachen keinen Krebs, sie führen
nur zu einer geringfügigen Erhöhung bzw. Erniedrigung des
Krebsrisikos. Im Gegensatz zu
seltenen Veränderungen in
hoch-penetranten Genen (d. h.
eine Veränderung wirkt sich mit
hoher Wahrscheinlichkeit aus),
sind Mutationen in niedrig-penetranten Genen in der Bevölkerung häufig und daher vermutlich für das Entstehen einer
weitaus größeren Anzahl von
Krebsfällen verantwortlich. Solche häufigen, in mehr als einem
Prozent der Bevölkerung vorkommenden genetischen Veränderungen, die der natürlichen
Variationsbreite entsprechen
und von einer Generation zur
nächsten vererbt werden, werden als Polymorphismen bezeichnet. Während ein einzelner
Polymorphismus nur eine geringfügige Auswirkung auf das
Krebsrisiko hat, können verschiedene einzelne Polymorphismen in der Summe sich positiv oder negativ auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit
auswirken. Die Anfälligkeit einer Frau, an der erblichen Form
von Brust- oder Eierstockkrebs
zu erkranken, hängt demnach
von der vorliegenden BRCAMutation sowie der Anzahl der
in ihrem individuellen Erbgut
vorliegenden Polymorphismen
ab.
Risiko-modifizierende Gene
umfassen solche Erbanlagen, die
für Proteine kodieren, die bei
der Biosynthese und der Verstoffwechselung von Hormonen,
der Hormon-vermittelten Signalübertragung, dem Metabolismus von Karzinogenen sowie
der Reparatur von DNS-Schäden eine Rolle spielen. Liegen
die Polymorphismen in Genregionen, die z. B. für ein Enzym
kodieren, das an der Hormonproduktion beteiligt ist, so kann
dies die Enzymaktivität verändern. Es ist vorstellbar, dass
durch eine erhöhte Enzymaktivität die Produktion von Hormonen erhöht und der Körper
folglich erhöhten Hormonmengen ausgesetzt wird, was sich
nachteilig auf das Krebsrisiko einer Frau auswirken könnte.
Ebenso ist es möglich, dass ein
verändertes DNS-ReparaturProtein, wie z. B. RAD51, nicht
mehr in der Lage ist, mit anderen Proteinen zu interagieren
und somit seine normale Reparaturfunktion nicht mehr erfüllt.
Andere Faktoren
Möglicherweise haben auch
Umweltfaktoren und hormonelle Faktoren eine Auswirkung auf
das Brustkrebsrisiko bei BRCAMutationsträgerinnen. Hinweise
auf einen möglichen Einfluss
von Umweltfaktoren erbrachte
die genaue Analyse von Mehrgenerationen-Familien. Sie zeigte, dass Frauen mit BRCA1-Mutationen, die nach 1930 geboren
waren, ein höheres Brustkrebsrisiko aufwiesen als frühere Geburtenjahrgänge.
Hormonelle Faktoren, die mit
einem erhöhten Öestrogenspiegel einhergehen oder auch die
Länge des Zeitraums, über den
Östrogene ihre Wirkung entfalten, können ebenfalls das Brustkrebsrisiko beeinflussen. Es gibt
Hinweise, dass eine Ovarektomie
(Entfernung der Eierstöcke) das
Brustkrebsrisiko von BRCA1Mutationsträgerinnen um etwa
die Hälfte reduziert. Ein protektiver Effekt wurde auch bei
Frauen mit BRCA2-Mutationen
beobachtet. Diese Ergebnisse
deuten darauf hin, dass die Ovarektomie eine wirksame Maßnahme zur Verminderung des
Brustkrebsrisikos bei BRCA-Mutationsträgerinnen darstellt.
Allerdings ist diese Maßnahme
bei jungen Frauen mit akuten
sowie langanhaltenden Nebenwirkungen verbunden. Ein anderer hormoneller Faktor ist Tamoxifen, ein Anti-Östrogen, das
zur Behandlung von Brusttumoren eingesetzt wird, die Östrogenrezeptoren tragen. Die Analyse einer Untergruppe von Teilnehmerinnen einer US-amerikanischen Präventionsstudie ergab, dass Tamoxifen möglicherweise das Brustkrebsrisiko von
BRCA2-Mutationsträgerinnen,
jedoch nicht das von BRCA1Mutationsträgerinnen vermindert. Diese Daten basieren auf
einer geringen Anzahl von
BRCA-Mutationsträgerinnen
und müssen daher vorsichtig
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Abb. 2: Faktoren, die
möglicherweise das
Brustkrebsrisiko bei
Frauen mit einer BRCAMutation beeinflussen.
AR: AndrogenrezeptorGen; NCOA3: „Nuclear
receptor COActivator
3“. RAD51: RAD51-Gen.
↑: Erhöhtes Brustkrebsrisiko; ↓: Erniedrigtes
Brustkrebsrisiko; ↑↓:
Beim AR variiert das
Brustkrebsrisiko in
Abhängigkeit vom
Genotyp. ↑(Br < 40):
Erhöhtes Risiko vor
dem 40. Lebensjahr an
Brustkrebs zu
erkranken.
es vorstellbar, dass in Zukunft Empfehlungen ausgesprochen werden, die Modifizierungen z. B. hinsichtlich der Einnahme und
Dauer von oralen Kontrazeptiva bzw. Tamoxifen enthalten. Darüber hinaus könnten
diese Erkenntnisse auch zur Entwicklung
von „maßgeschneiderten“ Früherkennungsstrategien beitragen. So könnten beispielsweise Empfehlungen ausgesprochen werden, wie oft sich eine Frau untersuchen lassen sollte, in welchem Umfang dies geschehen sollte und welche Organe besonderes
Augenmerk bedürfen.
Literatur
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breast cancer. Pharmacogenomics 5(1): 31-55.
interpretiert werden. In einer zweiten, großen Studie wurde der Einfluss von Tamoxifen auf das Risiko, nach einem Tumor in einer Brust auch in der anderen Krebs zu entwickeln (kontralateral=andere Seite) untersucht. Es zeigte sich, dass Tamoxifen das
kontralaterale Brustkrebsrisko von BRCA1und BRCA2-Mutationsträgerinnen um etwa
60 bzw. 40 Prozent reduzierte. Diese protektive Wirkung von Tamoxifen wurde in
den Untergruppen der Frauen mit und ohne Ovarektomie beobachtet. Die Kombination von Tamoxifen und Ovarektomie reduzierte das kontralaterale Brustkrebsrisiko
um mehr als 80 Prozent und war somit wirksamer als die einzelne Therapie. Der biologische Hintergrund für diese Synergie ist ungeklärt. Die Einnahme oraler Kontrazeptiva
hat möglicherweise auch eine Auswirkung
auf das Brustkrebsrisiko. In einer kleinen
Studie wurde gezeigt, dass die Langzeiteinnahme von oralen Kontrazeptiva bei jüdischen Brustkrebspatientinnen mit BRCAMutationen mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko assoziiert war. In einer weiteren
Untersuchung wurde festgestellt, dass Frauen mit BRCA1-Mutationen, die orale Kontrazeptiva vor 1975 (zu dieser Zeit enthielten
die Präparate noch hohe Östrogen- und Progestin-Dosen), vor dem 30. Lebensjahr oder
mindestens fünf Jahre lang eingenommen
hatten, ein erhöhtes Risiko hatten, in einem
frühen Alter an Brustkrebs zu erkranken,
während Frauen mit BRCA2-Mutationen
kein erhöhtes Risiko aufwiesen. Die Untersuchung dieses Zusammenhangs ist ausgesprochen wichtig, speziell vor dem Hintergrund, dass orale Kontrazeptiva bei BRCA-
Mutationsträgerinnen das Eierstockkrebsrisiko senken.
Die Schwangerschaft ist ein Faktor, der
das Risiko von BRCA-Mutationsträgerinnen
in einem frühen Alter (vor dem 40. Lebensjahr) an Brustkrebs zu erkranken, erhöht,
wobei das Brustkrebsrisiko über drei
Schwangerschaften zunimmt. Diese Beobachtungen stehen in Einklang mit der Hypothese, dass die während der Schwangerschaft produzierten Eierstockhormone die
Zellteilung stimulieren und somit das
Wachstum von vorhandenen Tumoren beschleunigen.
Das Stillen hat offenbar einen protektiven
Effekt auf das Brustkrebsrisiko: Frauen mit
BRCA1-Mutationen, die länger als ein Jahr
gestillt haben, entwickelten zu 40 Prozent
seltener Brustkrebs als solche, die über eine kürzere Zeit gestillt haben. Das Brustkrebsrisiko hängt mit der Dauer der Stillzeit
zusammen, d. h. je länger eine Frau während
ihrer Lebenszeit gestillt hat, desto geringer
war ihr Brustkrebsrisiko. Eine Übersicht der
Faktoren, die möglicherweise das Brustkrebsrisiko bei BRCA-Mutationsträgerinnen
beeinflussen, zeigt Abbildung 2.
Korrespondenzadresse:
PD Dr. Ute Hamann
Deutsches Krebsforschungszentrum
AG Molekulargenetik des Mammakarzinoms,
B055
Im Neuenheimer Feld 580
D-69120 Heidelberg
Tel.: 06221-42-2347
Fax: 06221-42-4721
[email protected]
Zusammenfassung
Die Identifizierung von Risiko-modifizierenden Faktoren wird bei Frauen mit Mutationen in hoch-penetranten „Anfälligkeitsgenen“ und somit hohem Brustkrebsrisiko zu einer genaueren Risikoabschätzung
führen. Die Kenntnis dieser Faktoren ist für
die Prävention der Erkrankung und die Kontrolle dieser Frauen von Bedeutung. So ist
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