Genetik schizophrener und affektiver Störungen

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WISSENSCHAFT
Psychiatrische Genetik
Genetik schizophrener und
affektiver Störungen
JOHANNES SCHUMACHER 1 , SVEN CICHON 2 , MARKUS M. NÖTHEN 2 , PETER PROPPING 1
1 INSTITUT FÜR HUMANGENETIK, UNIVERSITÄTSKLINIKUM BONN, 2 DEPARTMENT OF
GENOMICS, LIFE&BRAIN CENTER, UNIVERSITÄTSKLINIKUM BONN
Bei schizophrenen und affektiven Störungen handelt es sich um häufige
psychiatrische Erkrankungen. Familien-, Zwillings- und Adoptionsuntersuchungen haben gezeigt, dass es eine genetische Disposition zu den
Erkrankungen geben muss, für die ein genetisch komplexer Übertragungsmechanismus verantwortlich ist. Durch genomweite Kopplungsuntersuchungen konnten chromosomale Regionen identifiziert werden, in denen
Dispositionsgene vermutet werden. Bislang sind vier Gene bekannt, die
sehr wahrscheinlich am Entstehungsprozess schizophrener Störungen
beteiligt sind. Zwei dieser Gene scheinen auch für affektive Störungen von
Bedeutung zu sein. Beiden Krankheitsentitäten könnten auf molekularer
Ebene zum Teil gleiche Pathomechanismen zugrunde liegen.
ó Schizophrene und affektive Störungen
stellen schwer wiegende psychiatrische
Erkrankungen dar, die von der WHO zu den
häufigsten Ursachen menschlicher Morbidität
gezählt werden. Trotz klinisch unterschiedlicher Verlaufsformen werden schizophrene
Störungen als eine Krankheitsentität betrachtet, während affektive Störungen in bipolar
affektive und unipolar depressive Störungen
unterteilt werden.
Klinisch imponiert das Erscheinungsbild
schizophrener Störungen durch das Auftreten von Sinnestäuschungen, Störungen des
Ich-Erlebens und Veränderungen der Wahrnehmung. Demgegenüber handelt es sich bei
affektiven Störungen um Erkrankungen der
Gemütslage. Bipolar affektive Störungen sind
durch Episoden extrem gehobener (Manie)
und depressiver Stimmung gekennzeichnet.
Schizophrene und affektive Störungen
Schizophrene Störungen
Bipolar affektive Störungen
Unipolar depressive Störungen
a
b
Unipolar depressive Störungen sind durch
ausschließlich depressive Episoden charakterisiert. Die Prävalenzraten (Tab. 1) von schizophrenen und bipolar affektiven Störungen
sind bei beiden Geschlechtern in etwa gleich,
unipolar depressive Störungen treten bei
Frauen etwa doppelt so häufig auf. Daran
scheinen endokrinologische Faktoren beteiligt
zu sein, die vermutlich auch für die relativ
häufigen postpartalen Depressionen von
Bedeutung sind.
Alle modernen auf operationalisierten Diagnosekriterien beruhenden Familien-, Zwillings- und Adoptionsuntersuchungen weisen
auf einen starken Beitrag genetischer Faktoren am Entstehungsprozess schizophrener
und affektiver Störungen hin (Tab. 1). Segregationsanalysen an betroffenen Familien
deuten darauf hin, dass den meisten Erkran-
Lebenszeitprävalenz
Erblichkeitsanteile
1%
82–84 %
0,5–1,5 %
80–90 %
4,4a-10,3 %b
33–42 %
Nach DSM-III-Kriterien, der US Epidemiological Catchment Area (ECA) Studie entnommen
Nach DSM-III-Kriterien, der US National Comorbidity Survey Studie entnommen
Tab. 1: Heritabilitätsschätzungen für schizophrene und affektive Störungen (Craddock et al.[1, 2])
kungsfällen ein genetisch komplexer Vererbungsmechanismus zugrunde liegt. Vermutlich sind in einigen Familien wenige Dispositionsgene mit relativ starkem Effekt und in
anderen Familien relativ viele genetische
Varianten mit eher geringem Krankheitseffekt wirksam.
Zur Identifikation von Krankheitsgenen bei
genetisch komplexen Krankheiten bedient
man sich des Kopplungs- und Assoziationsansatzes. Kopplung beschreibt die gemeinsame Vererbung eines genetischen Markers
mit einem Krankheitsphänotyp innerhalb
einer Familie. Hierdurch wird die chromosomale Lokalisation eines potenziellen Krankheitsgens bestimmt. Der Marker wird nur
dann mit dem Krankheitsgen vererbt, wenn
beide in nur geringem Abstand zueinander
liegen. Dabei können auch unterschiedliche
Allele eines Markers zwischen Familien
gekoppelt sein. Demgegenüber wird beim
Assoziationsansatz untersucht, ob ein
bestimmtes Allel einer Variante häufiger bei
Patienten als bei gesunden Kontrollen vorkommt. Assoziation liegt vor, wenn das untersuchte Allel zugleich das krankheitsverursachende ist oder es in Kopplungsungleichgewicht zu diesem liegt. Kopplungsungleichgewicht besteht dann, wenn keine oder nur
wenige Rekombinationen zwischen untersuchtem und verursachendem Allel in der
Evolution stattgefunden haben.
Gelegentlich sind auch Familien oder
Patienten beobachtet worden, bei denen die
Erkrankung mit einer zytogenetisch nachweisbaren Chromosomenauffälligkeit assoziiert ist. Die Analyse genetisch komplexer
Erkrankungen wird durch inkomplette Penetranz, Phänokopien, Lokus-Heterogenität, die
möglicherweise hohe Frequenz einzelner Dispositionsvarianten in der Allgemeinbevölkerung und das Vorliegen besonderer genetischer Übertragungsmechanismen (z. B. mitochondriale Vererbung oder Imprinting-Effekte) erschwert. Zudem dürften sich die Dispositionsgene in noch nicht vorhersagbarerer
Weise gegenseitig beeinflussen, was als Epistase bezeichnet wird.
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noch ein relativ konsistentes Bild positiver
Kopplungsregionen ab (Abb. 1). Dabei wurden einige der beschriebenen Kopplungsregionen sowohl bei schizophrenen als auch bei
affektiven Störungen gefunden.
˚ Abb. 1: Ideogramm mit Kopplungs- und Assoziationsbefunden bei schizophrenen und affektiven Störungen (in Rot sind Kopplungsbefunde bei schizophrenen Störungen, in Blau bei bipolar
affektiven Störungen und in Grün bei unipolar depressiven Störungen dargestellt).
Genomweite Kopplungsuntersuchungen bei schizophrenen und
affektiven Störungen
Bislang wurden weit über 20 genomweite
Kopplungsuntersuchungen (Genom-Scans)
an Familien mit schizophrener Störung durchgeführt. Dabei konnte keine der identifizierten Kopplungsregionen einheitlich oder mehrheitlich durch die anderen Genome Scans
repliziert werden. Zudem bewegen sich die
jeweiligen Kopplungshinweise in der Regel
unterhalb der Schwelle, die für einen genomweiten signifikanten Befund gefordert wird
(LOD-Socre > 3,6). Eine Ausnahme hiervon
stellen die chromosomalen Regionen 1q21q22, 6p22-p24 und 13q32-q34 dar, für die
sich in mehreren Untersuchungen signifikante Kopplungshinweise ergaben (Abb. 1)[1].
Darüber hinaus konnten chromosomale
Regionen identifiziert werden, die in mehreren Genom-Scans positive Kopplungshinweise
im Bereich von „suggestive evidence“ zeigten
(LOD-Score > 1,8), sie sind der Abbildung 1 zu
entnehmen[1].
Auch bei bipolar affektiven Störungen wurden weit mehr als 20 Genom-Scans durchgeführt. In mehreren Untersuchungen ergaben
sich auf Chromosom 6q15-q25 und 12q23q24 signifikante Kopplungshinweise (Abb.
1)[1, 2]. Weitere mehrfach im Bereich von „suggestive evidence“ replizierte chromosomale
Regionen sind der Abbildung 1 zu entnehmen[1,2].
Bei unipolar depressiven Störungen wurden bislang nur wenige Genom-Scans durchgeführt. Es ergaben sich Kopplungshinweise
in den chromosomalen Regionen 1p36,
12q22-q24 und 13q31 (Abb. 1)[2].
Auch wenn das Signifikanzniveau der meisten Kopplungsbefunde eher gegen das Vorliegen von Krankheitsgenen mit starkem
genetischem Effekt sprechen, bildet sich den-
Von der Vielzahl chromosomaler Auffälligkeiten, die mit schizophrenen und affektiven
Störungen in Verbindung gebracht wurden,
sind zwei Befunde hervorzuheben.
In einer schottischen Großfamilie wurde
eine balancierte Translokation zwischen Chromosom 1 und 11 gefunden (1;11) (q42;q14.3).
Die Familie zeigt eine hohe Belastung mit schizophrenen, bipolar affektiven und unipolar
depressiven Störungen, wobei die Translokation mit dem Erkrankungsstatus kosegregierte. Es konnten drei Gene auf Chromosom 1 identifiziert werden – Disrupted-In-Schizophrenia-1 und -2 (DISC-1 und -2) sowie Translin-Associated-Factor (TRAX) – die in der Bruchregion liegen[3]. Interessanterweise handelt
es sich bei Chromosom 1q42 um eine Region,
in der deutliche Kopplungshinweise bei schizophrenen Störungen gefunden wurden (Abb.
1). Zellbiologisch konnte eine starke zentralnervöse DISC-1- und TRAX-Expression nachgewiesen werden, beide Gene beeinflussen u.
a. die neuronale Architektur. Demgegenüber
enthält DISC-2 keinen ORF, es könnte die
Expression von DISC-1 über einen AntisenseRNA-Mechanismus beeinflussen[3]. Um die
Bedeutung dieser Gene bei zytogenetisch
unauffälligen Patienten zu untersuchen, wurden zahlreiche Assoziationsuntersuchungen
mit SNP-Markern am DISC/TRAX-Locus
durchgeführt. Dabei zeigten sich positive Assoziationshinweise in sechs Kollektiven mit schizophrenen und in zwei mit bipolar affektiven
Störungen. Die Kollektive waren europäischer
Herkunft. Demgegenüber konnte in zwei japanischen Kollektiven keine Assoziation nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurden
positive Assoziationen zwischen Varianten
am DISC/TRAX-Locus und verschiedenen neurokognitiven und Schizophrenie-assoziierten
Auffälligkeiten gefunden[3]. Zusammenfassend scheint eine Beteiligung des DISC/TRAXLocus am Entstehungsprozess schizophrener
und affektiver Störungen sehr wahrscheinlich, wobei die zugrunde liegende(n) Variante(n) und die neurobiologischen Korrelate, die
am stärksten durch den DISC/TRAX-Locus beeinflusst werden, noch identifiziert werden
müssen.
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Zytogenetische Auffälligkeiten
bei schizophrenen und affektiven
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Die zweite chromosomale Auffälligkeit mit
großer Bedeutung für die genetische Erforschung psychiatrischer Störungen ist das
Velo-Cardio-Faziale-Syndrom (VCFS). Es handelt sich um ein variables Störungsbild mit
u. a. fazialen Dysmorphiezeichen, Gaumenauffälligkeiten und angeborenen Herzfehlern.
Viele VCFS-Patienten sind von schizophrenen und affektiven Störungen betroffen[1].
Dem VCFS liegt eine interstitielle Deletion
von etwa 3 Mb auf Chromosom 22q11 zugrunde. Auch wenn das VCFS relativ selten auftritt und damit nur ein geringer Anteil schizophrener und affektiver Störungen auf die
Deletion zurückzuführen ist, könnten innerhalb der VCFS-Region Gene lokalisiert sein,
die für einen größeren Teil der Störungen disponieren. Hierfür sprechen auch die Kopplungshinweise in dieser Region (Abb. 1)[1, 2].
Trotz zahlreicher Kandidatengenanalysen
sind die bisherigen Assoziationshinweise in
der VCFS-Region noch nicht überzeugend.
Assoziationsuntersuchungen
bei schizophrenen und affektiven
Störungen
Obwohl in den letzten Jahren vier Gene bzw.
Loci (DISC/TRAX, DTNBP-1, NRG-1 und G72,
Abb. 1) identifiziert wurden, deren Beitrag
an der Entstehung schizophrener und affektiver Störungen wahrscheinlich ist, sind die
Befunde mit Problemen behaftet. In keinem
der diskutierten Dispositionsgene konnte bislang eine funktionell relevante Veränderung
gefunden werden. Vermutlich handelt es sich
um regulatorische Varianten. Zudem sind z. T.
unterschiedliche Allele und Haplotypen in
den untersuchten Populationen mit der
Krankheit assoziiert. Alle nachfolgend dargestellten Gene bzw. Loci wurden mittels systematischer Assoziationsuntersuchungen in
zuvor identifizierten Kopplungsregionen
gefunden (Abb. 1). Dabei wurden Kopplungsabschnitte mit einer hohen Anzahl eng
benachbarter SNP-Marker auf Assoziation hin
untersucht.
Das Dystrobrevin-Binding-1-Gen (DTNBP-1)
ist in der chromosomalen Region 6p22 lokalisiert. Nach positiven DTNBP-1-Assoziationsergebnissen in einem Schizophrenie-Kollektiv konnten die Befunde in elf unabhängigen Patienten-Kollektiven mehrheitlich europäischer Herkunft repliziert werden, während drei Gruppen keine DTNBP-1-Assoziationen in ihren Schizophrenie-Kollektiven finden konnten[4]. Dass bei der Analyse genetisch komplexer Krankheiten nicht alle Kollektive positive Assoziationshinweise liefern,
ist angesichts der geringen Effektstärken, der
Unterschiede zwischen den einzelnen Kollektiven und unterschiedlich typisierter Marker nicht überraschend. Zellbiologisch gibt
es Hinweise dafür, dass cis-regulatorische
DTNBP-1-Varianten von Bedeutung sind. Tatsächlich wurde eine verminderte Gen-Expression in postmortem Hirngewebe von Schizophrenen gefunden[4]. Funktionell ist
DTNBP-1 an einer Vielzahl neuronaler und
nicht-neuronaler Prozesse beteiligt. Derzeit
wird eine Beeinflussung der glutamatergen
Neurotransmission als zellbiologisches Korrelat schizophrener Störungen favorisiert[4].
Weiterhin ist unklar, inwieweit der Phänotyp
der sandy-Maus, einer zuvor identifizierten
DTNBP-1-Knock-out-Maus, mit dem Phänotyp
der Schizophrenie in Einklang zu bringen ist.
Die sandy-Maus stellt das murine Korrelat
zum humanen Hermansky-Pudlak-Syndrom
dar, das durch einen okulokutanen Albinismus, eine verlängerte Blutungszeit und
eine Lungenfibrose gekennzeichnet ist. Psychische Auffälligkeiten zählen dabei nicht zu
den Symptomen des Syndroms. Auch bei der
sandy-Maus wurde bislang kein Verhaltensphänotyp beobachtet[4].
Hinweise auf das Neuregulin-1-Gen (NRG1) als Schizophrenie-relevantes Dispositionsgen ergaben sich bei systematischen
Assoziationsanalysen in der Kopplungsregion
8p12. Die Ergebnisse unabhängiger Untersuchungen von NRG1 wurden in einer MetaAnalyse zusammengefasst. Es ergaben sich
hochsignifikante Assoziationshinweise zwischen genetischen NRG-1-Varianten und schizophrener Störung (p = 8 x 10–10 für den am
stärksten assoziierten Haplotypen) bei einer
allerdings geringen NRG-1-Effektstärke (Odds
Ratio < 1,5)[5]. Darüber hinaus zeigte sich,
dass unterschiedliche genomische Bereiche
bzw. Haplotyp-Blöcke zwischen europäischen
und asiatischen Populationen verschieden
stark assoziiert sind. Die Befunde deuten auf
eine allelische Heterogenität am NRG-1-Locus
hin[5]. NRG-1 erstreckt sich auf genomischer
Ebene über 1,2 Mb mit mindestens 30 Exons
und 9 putativen Promotoren. Das Auffinden
der Risikovarianten wird noch einige Zeit in
Anspruch nehmen. Funktionell ist NRG-1 an
einer Vielzahl neuronaler Prozesse beteiligt.
Dabei steht die Regulation der glutamatergen
Neurotransmission derzeit im Mittelpunkt
des Interesses. Die bereits verfügbaren und in
Entwicklung befindlichen Mausmodelle werden einen vertiefenden Einblick in die schizophrenen Störungen zugrunde liegenden
Pathomechanismen am NRG1-Locus liefern.
Das G72-Gen (G72) ist in der chromosomalen Kopplungsregion 13q33 lokalisiert. Nach
den ersten Hinweisen auf eine G72-Assoziation mit schizophrenen Störungen konnten
die Befunde nachfolgend an zehn unabhängigen Schizophrenie-Kollektiven repliziert
werden[6]. Da Chromosom 13q33 auch eine
Kopplungsregion für bipolar affektive und
Panikstörungen ist, wurden weiterführende
Untersuchungen unter Zugrundelegen dieser
Phänotypen durchgeführt. Hierbei ergaben
sich positive Befunde in fünf unabhängigen
Kollektiven mit bipolar affektiver Störung
und in einem Kollektiv mit Panikerkrankung[6]. Die Bedeutung von G72 scheint daher
über die traditionelle diagnostische Abgrenzung von schizophrenen und affektiven Störungen hinweg zu gehen. Mittlerweile liegen
auch Ergebnisse einer Meta-Analyse mit Markern am G72-Locus vor. Es ergaben sich hochsignifikante Assoziationsergebnisse[6]. G72,
das wahrscheinlich an der glutamatergen
Neurotransmission beteiligt ist, liegt nicht als
Gen im murinen Organismus vor. Gegenwärtig arbeiten mehrere Gruppen daran, den
humanen G72-Locus in das Mausgenom zu
integrieren, um geeignete Modelle für weiterführende Untersuchungen zu erhalten.
Weiterhin ist unklar, inwieweit ein AntisenseGen von G72, bekannt als G30, am Krankheitsprozess beteiligt ist. Es wird vermutet,
dass es regulatorische Einflüsse auf die G72Expression ausübt[6].
Neben den dargestellten Befunden existieren weitere Gene, für die sich positive Assoziationshinweise bei schizophrenen und/oder
affektiven Störungen ergeben haben. Es
bedarf aber noch zusätzlicher Untersuchungen, um deren Bedeutung am Entstehungsprozess dieser Störungen zu klären[1, 2]. Auf
dem Gebiet der Pharmakogenetik kommt zwei
Befunden Bedeutung zu. So konnte in einzelnen Studien gezeigt werden, dass Varianten in den Genen FK506-Binding-Protein-5
(FKBP5)[6]
und
Serotonin-2A-Receptor
(HTR2A)[7] das Ansprechen auf Antidepressiva beeinflussen.
Ausblick
Neben der Identifikation der Schizophrenierelevanten Dispositionsgene DISC/TRAX,
DTNBP-1, NRG-1 und G72 kommt die größte
Bedeutung gegenwärtig dem Befund zu, dass
DISC/TRAX und G72 auch für affektive Störungen von Bedeutung sind. Es wird vermutet, dass die gleichen Krankheitsvarianten
diagnoseübergreifend der jeweiligen Störung
zugrunde liegen. Das Spektrum psychiatriBIOspektrum | 02.07 | 13. Jahrgang
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scher Krankheiten, die möglicherweise ebenfalls mit den genannten Genen assoziiert sind,
ist dabei noch unzureichend untersucht. Dem
zunehmenden Verständnis der zellbiologischen Ursachen psychiatrischer Störungen
wird wahrscheinlich ein mehr molekulargenetisch ausgerichtetes diagnostisches Klassifikationssystem folgen. Man muss sich vorstellen, dass ein psychiatrisches Störungsbild
mit einem Muster an Dispositionsgenotypen
assoziiert ist. Verschiedene Krankheiten dürften auf überlappenden Mustern beruhen.
Mittlerweile haben die Fortschritte des
Humanen Genom Projekts und des HapMap
Projekts genomweite Assoziationsuntersuchungen möglich gemacht. Hierdurch dürften in naher Zukunft weitere Dispositionsgene für schizophrene und affektive Störungen identifiziert werden.
Literatur
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AUTOR
Johannes Schumacher
(Jahrgang 1973) Studium der
Humanmedizin in Gießen, 2001
Promotion am Institut für Humangenetik der Universität
Bonn, seit 2007 Stipendiat des
NIH/DFG Research Career
Transition Awards Program.
Korrespondenzadressen:
Dr. med. Johannes Schumacher
Prof. Dr. med. Peter Propping
Institut für Humangenetik
Universitätsklinikum Bonn
Wilhelmstr. 31
D-53111 Bonn
Tel.: 0228-287 22346
Fax.: 0228-287 22380
[email protected]
[email protected]
PD Dr. rer. nat. Sven Cichon
Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen
Department of Genomics
Life&Brain Center
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Str. 25
D-53127 Bonn
Tel.: 0228-6885 400
Fax.: 0228-6885 401
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markus.nö[email protected]