Zusammenfassung und Ausblick - Ruhr

Zusammenfassung und Ausblick
5 Zusammenfassung und Ausblick
Mit der hier vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ein - wenn
auch kleiner - Anteil von Patienten mit MP Mutationen in den bisher
bekannten Kandidatengenen Parkin und LRRK2 vorweist. Dabei scheinen
insbesondere Mutationen im LRRK2 Gen sowie Mutationen im
heterozygoten Zustand im Parkin Gen bei Patienten mit der Late-Onset
Form relevant zu sein. Mutationen im LRRK2 Gen betreffen dabei sowohl
Early- als auch Late-Onset Patienten, sind jedoch tendenziell häufiger bei
Patienten mit der Early-Onset Form zu finden. Das PINK1 Gen hingegen
scheint keine Rolle bei der Pathogenese der Late-Onset Form zu spielen.
Die Hypothese, dass auch Mutationen im heterozygoten Zustand,
insbesondere des Parkin Gens, pathogene Auswirkungen haben können,
findet vermehrt Unterstützung (Beffert und Rosenberg, 2006). Dabei stößt
das klassische Konzept der autosomal-rezessiven Vererbung z.B. für das
Parkin Gen an seine Grenzen. Vielmehr scheint es sich um einen Dosisabhängigen Effekt zu handeln, bei dem schon Mutationen im
heterozygoten Zustand pathogene Effekte haben, wenn auch mildere als
bei einer homozygoten Ausprägung (Sun et al., 2006). Dies erklärt die
Beobachtung, dass heterozygote Mutationsträger insbesondere unter den
Late-Onset Patienten zu finden sind. PET Untersuchungen von gesunden
Mutationsträgern mit Mutationen im heterozygoten Zustand im Parkin
ebenso wie im PINK1 Gen zeigen subklinisch dopaminerge Dysfunktion
(Khan et al, 2002; Khan et al., 2005). Wenn diese Risikopersonen
zusätzlich noch Triggerfaktoren wie z.B. Umweltgiften ausgesetzt werden,
sind sie wahrscheinlich eher anfällig, MP zu entwickeln. Die Hypothese,
dass genetische Veränderungen und Umweltfaktoren gemeinsam die
Manifestation eines MP auslösen, scheint insbesondere für Mutationen im
LRRK2 Gen zuzutreffen.
Kenntnisse aus der genetischen Parkinsonforschung haben maßgeblich
dazu geführt, die Pathogenese des MP besser zu verstehen. In der
jetzigen Situation stellen sich weiterführende Aufgaben, insbesondere für
die neuen Kandidatengene (z.B. das LRRK2 Gen) müssen Genotyp,
Phänotyp und Penetranz der unterschiedlichen Mutationen bestimmt
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werden (Klein, 2006). Erkenntnisse aus größeren Familien mit LRRK2
Mutationen (siehe Abbildung 4.2; Schlitter et al., 2006B) sind essentiell,
um das individuelle Risiko von Mutationsträgern abzuschätzen und
adäquate genetische Beratung zu ermöglichen. Da für MP zum jetzigen
Zeitpunkt lediglich symptomatische jedoch keine präventiven
Therapieoptionen zur Verfügung stehen (Poewe, 2006), haben genetische
Tests als Mittel zur Frühdiagnostik im Moment noch keinen großen
klinischen Stellenwert und sollten überlegt eingesetzt werden. Diese
restriktive Strategie könnte sich ändern, sobald neuroprotektive
Medikamente zur Verfügung stehen würden. Dann könnten bei positivem
Testergebnis einer erkrankten Indexperson weitere asymptomatische
Familienmitglieder auf Mutation im betreffenden Gen untersuch werden.
So identifizierte Risikopersonen würden dann von neuroprotektiven
Medikamenten profitieren.
Wissenschaftlich bedeutsam ist ein neuer Aspekt, der Parkin und PINK1
verbindet, die beiden Gene mit der höchsten Mutationsrate bei autosomalrezessiv vererbtem MP. Das Parkin Produkt ist ein Enzym des UPS, das
PINK1 Protein eine Kinase mit mitochondrialer Lokalisation. Jetzt gibt es
Hinweise, dass beide Gene auch einen gemeinsamen Signalweg mit
Einfluss auf die Funktion der Mitochondrien haben und sogar miteinander
agieren (Clark et al., 2006; Pallanck und Greenamyre, 2006; Park et al.,
2006). Im Drosophila Tiermodell führt ein Verlust des PINK1 Gens unter
anderem zu männlicher Sterilität, apoptotischer Muskeldegeneration sowie
erhöhter Anfälligkeit gegenüber oxidativem Stress (Clark et al., 2006). Ein
Funktionsverlust des Parkin Gens zeigt ähnliche Effekte, so auch
Veränderungen der Mitochondrien (Greene et al., 2003; Pesah et al., 2004;
Park et al., 2006), die nicht allein durch Dysfunktion des UPS erklärt
werden können. Da Verluste des PINK1 Gens interessanterweise durch
Überexpression des Parkin Gens ausgeglichen werden können, geht man
mittlerweile von einem gemeinsamen Signalweg beider Gene aus, bei
dem das PINK1 Genprodukt oberhalb desjenigen des Parkin Gens agiert
(Clark et al., 2006). Diese neuen Erkenntnisse unterstützen die These,
dass mitochondriale Dysfunktion eine, wenn nicht die zentrale Rolle in der
Pathogenese des MP spielt.
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