Genetische Hintergründe der Parkinsonerkrankung

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Genetik und Medizin
Genetische Hintergründe
der Parkinsonerkrankung
KATHRIN BROCKMANN, THOMAS GASSER
ABTEILUNG FÜR NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN UND HERTIE-INSTITUT FÜR
KLINISCHE HIRNFORSCHUNG, UNIVERSITÄT TÜBINGEN
Im Verlauf der letzten Jahre ist es gelungen, eine Reihe von Genen zu
identifizieren, die ursächlich für monogen vererbte Parkinson-Syndrome
sind. Intensive Untersuchungen dieser familiären Formen haben darüber
hinaus eindrücklich zum Verständnis der sporadischen Erkrankung beigetragen.
During the last decade mutations in a growing number of genes are found
to cause monogenic forms of Parkinson’s disease (PD). Moreover, many
studies shed light on their contribution to sporadic variants of PD.
ó Morbus Parkinson (MP) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung und
zeigt eine altersabhängige Prävalenz (1,4 Prozent bei 65-Jährigen, 3,5 Prozent bei 85-Jährigen). Die Erkrankung manifestiert sich mit
den Kardinalsymptomen Rigor, Akinese, Tremor sowie posturale Instabilität. Neben diesen
motorischen Charakteristika weisen viele
Patienten nicht-motorische Symptome wie
etwa Riechstörung, Demenz, Depression und
autonome Störungen auf.
Im Zentrum der Erkrankung steht die Degeneration dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta (SNc) sowie charakteristische Proteinablagerungen (LewyKörper), die sich in überlebenden Neuronen
nachweisen lassen. Hauptbestandteil dieser
Lewy-Körper ist das Protein α-Synuklein.
MP tritt meist sporadisch auf, jedoch rücken
genetische Faktoren zunehmend in den
Fokus. So haben Angehörige von ParkinsonPatienten gegenüber Kontrollpersonen ohne
positive Familienanamnese ein 3-fach erhöhtes Risiko, an MP zu erkranken. Zudem wurden in den letzten zehn Jahren Genorte
(PARK1–15) bzw. Gene identifiziert, die bei
vorliegender Mutation ursächlich für familiär vererbte Formen sind und etwa fünf bis
zehn Prozent aller Parkinson-Syndrome (PS)
ausmachen (Tab. 1). Des Weiteren kommt
Suszeptibilitätsgenen als genetische Risikofaktoren für die Entstehung der sporadischen
Erkrankung eine wesentliche Rolle zu (Tab.
2).
Familiäre Parkinson-Syndrome: Autosomal-dominant vererbte Formen
α-Synuklein).
PARK1 und PARK4: SNCA (α
SNCA war das erste entdeckte Parkinson-Gen.
Das codierte Protein, α-Synuklein, ist Hauptbestandteil der Lewy-Körper, sodass diesem
Gen eine zentrale Rolle in der Pathogenese
des familiären, aber auch des sporadischen
PS sowie anderer α-Synukleinopathien zuzukommen scheint. Neben Punktmutationen,
die relativ selten vorkommen, verursachen
auch Duplikationen und Triplikationen des
gesamten Gens ein autosomal-dominant vererbtes PS.
Das durch Punktmutationen hervorgerufene klinische Bild ist dem des sporadischen
MP ähnlich, wobei häufig eine Demenz sowie
psychiatrische Auffälligkeiten zu beobachten
sind. Im Fall von Gen-Multiplikationen zeigen Patienten mit Triplikationen einen
schwerwiegenderen Phänotyp mit früherem
Erkrankungsbeginn, schnellerer Progression,
ausgeprägter Demenz und autonomen Dysfunktionen im Vergleich zu Patienten mit
Duplikationen. Aufgrund dieser Beobachtung
wird bezüglich des Phänotyps ein Gen-DosisEffekt diskutiert. Insgesamt liegt ein
toxic gain-of-function-Mechanismus des α-Synuklein-Proteins vor [1].
Wie auch andere Proteine (Tau, PolyQ), die
mit Neurodegeneration assoziiert sind, hat αSynuklein die Neigung, über Oligomere und
Fibrillen Proteinaggregate zu bilden. Mutationen verstärken dieses Phänomen. Wodurch
die neurotoxische Wirkung dieser Aggregate
letztlich verursacht wird, ist noch unklar.
PARK8: LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2). Mutationen im LRRK2-Gen stellen die
häufigste Form des autosomal-dominant vererbten PS dar. Sie lassen sich in ca. zehn Prozent der familiären Fälle sowie in zwei bis
drei Prozent des sporadischen MP nachweisen. Aus diesem Grund ist bei einem Erkrankungsbeginn jenseits des 50. Lebensjahres
sowie dominanter Familienanamnese die
molekulargenetische Diagnostik für PARK8
sinnvoll. Die Mutation G2019S (G/A-Transition an Position 6.055) ist besonders häufig.
Ihre hohe Prävalenz in sporadischen Fällen
spricht für eine reduzierte Penetranz. Die
Altersabhängigkeit der Penetranz (28 Prozent
bei 59-Jährigen, 74 Prozent bei 79-Jährigen)
ist bei der genetischen Beratung zu berücksichtigen. Klinisch unterscheidet sich diese
Form nicht vom sporadischen MP.
LRRK2 ist mit 51 Exons ein relativ großes
Gen. Das codierte Protein besitzt fünf funktionelle Domänen. Mutationen innerhalb der
Kinase-Domäne scheinen die Fähigkeit der
(Auto-)Phosphorylierung über einen gain-offunction-Mechanismus zu erhöhen [2]. Ob
dadurch therapeutische Optionen im Sinne
spezifischer Kinase-Inhibitoren möglich werden, bleibt abzuwarten.
Familiäre Parkinson-Syndrome:
Autosomal-rezessiv vererbte Formen
PARK2: PRKN (Parkin). Homozygote Mutationen im PRKN-Gen sind die häufigste Ursache des früh beginnenden rezessiv vererbten
PS. Der Erkrankungsbeginn liegt vor dem
40. Lebensjahr. Klinisch zeigt sich ein reines
PS mit langsamem Erkrankungsverlauf. Teilweise treten frühzeitig dystone Verkrampfungen auf. L-Dopa-induzierte Fluktuationen
und Dyskinesien stellen sich im Verlauf häufig dar.
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Tab. 1: Überblick PD-assoziierter Loci (PARK) und Gene.
Gen
Locus
Erbmodus
Beginn
Klinische Charakteristika
Kommentar
PARK1
SNCA
4q21
AD
EO
ähnlich des sporadischen PS, häufig kognitive/
psychiatrische Beeinträchtigung
α-Synuklein-Protein ist Hauptbestandteil von
LB; Punktmutationen
PARK2
PRKN
6q25
AR
EO
häufig Dystonie zu Beginn, Dopa-induzierte
Fluktuationen, langsame Progression
WT-Protein ist E3-Ubiquitin Ligase in UPS;
Ko-Expression von WT-Protein mildert SNCA-,
DJ-1- und LRRK2–Phänotyp; heterozygote
Mutationen ↑ Risiko für LOPS
PARK3
?
2p13
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
PARK4
SNCA
4q21
AD
EO
schwerwiegendere Progression, Demenz,
autonome Dysfunktion in Triplikationen
PARK5
UCHL1
4p14
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
PARK6
PINK1
1p35
AR
EO
ähnlich PARK2
WT-Protein protektiv gegen oxidativen Stress;
heterozygote Mutationen ↑ Risiko für LOPS
PARK7
DJ-1
1p36
AR
EO
langsame Progression
WT-Protein als Antioxidans vermutet; heterozygote Mutationen ↑ Risiko für LOPS
PARK8
LRRK2
12q12
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
häufigste Form des AD-LOPS
PARK9
ATP13A2
1p36
AR
EO
Parkinsonismus, Spastik, Blickparese, Demenz
Kufor-Rakeb-Syndrom (KRS); WT-Protein als
ATPase in Lysosomen; heterozygote
Mutationen ↑ Risiko für LOPS
PARK10
?
1p32
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
bisher nur in isländischer Population gefunden
PARK11
GIGYF2
2q36
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
WT-Protein in Insulin-Signalkaskade involviert
PARK12
?
Xq
?
LO
PARK13
OMI/HTRA2
2p13
AD
LO
ähnlich des sporadischen PS
bisher nur in deutschen Patienten gefunden
PARK14
PLA2G6
22q13.1
AR
EO
Dystonie-Parkinsonismus, Pyramidenbahnzeichen,
kognitive Beeinträchtigung
PLA2G6-Mutationen zuvor in Neurodegeneration mit Eisenakkumulation gefunden
(infantile neuroaxonale Dystrophie)
PARK15
FBXO7
22q12
AR
EO
Parkinson, Spastik, Demenz
WT-Protein in UPS involviert
Duplikationen/Triplikationen; Gen-Dosis-Effekt
AD: autosomal-dominant; AR: autosomal-rezessiv; EO: early-onset; LO: late-onset; PS: Parkinson-Syndrom; LOPS: late-onset-Parkinson-Syndrom; LB: Lewy-Body, LewyKörper; WT: Wildtyp; UPS: Ubiquitin-Proteasom-System; KRS: Kufor-Rakeb-Syndrom.
Es wird diskutiert, dass heterozygote Mutationen das Risiko zur Entwicklung eines spät
beginnenden PS erhöhen. So zeigen heterozygote Mutationsträger klinisch sowie mittels
bildgebender Verfahren ([18F]-Fluorodopa-
PET) eine Basalgangliendysfunktion im Sinne der Parkinson-Erkrankung [3].
Parkin ist eine E3-Ubiquitin-Ligase im Ubiquitin-Proteasom-System (UPS), das unter
anderem für den Abbau fehlgefalteter Protei-
Tab. 2: Suszeptibilitätsgene, die als Risikofaktor für die Entwicklung
des sporadischen Parkinson-Syndroms gelten.
Gen
Chromosom
Kommentar
SNCA
4
↑ Risiko für sporadisches PS um Faktor 1,5–2
↑ Risiko für Multisystematrophie (MSA)
auf einem Chromosom um Faktor 1,5
auf beiden Chromosomen um Faktor 6
MAPT
17
↑ Risiko für sporadisches PS
↑ Risiko für Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)
Ursache familiär vererbter Frontotemporaler Demenz (FTD)
GBA
1
↑ Risiko für sporadisches PS bei heterozygoten Mutationen
Prävalenz 3 %
Homozygote Mutationen verursachen Morbus Gaucher
ne verantwortlich ist. Mutationsbedingte
Funktionsbeeinträchtigungen des Proteins
im Sinne eines loss-of-function-Mechanismus
könnten daher zur Akkumulation von Parkin-assoziierten Substraten mit nachfolgender Zellschädigung führen. Zell- und Tiermodelle belegen, dass die aufgrund von Mutationen in anderen PARK-Genen (SNCA,
LRRK2, DJ-1) hervorgerufene ParkinsonSymptomatik mit α-Synuklein-Pathologie
durch Überexpression von Wildtyp-Parkin
deutlich gemildert wird, sodass Parkin möglicherweise neuroprotektiv wirkt [1]. Zudem
scheint es mitochondriale DNA gegen oxidativen Stress und Sauerstoffradikale abzuschirmen [4].
PARK6: PINK1 (PTEN-induced putative
kinase 1). Homozygote Mutationen im PINK1Gen sind die zweithäufigste Ursache für ein
früh beginnendes PS. Klinisch präsentiert
sich diese Form wie PARK2. Es wird ebenfalls
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˚ Abb. 1: Manhattan-Plot der bisher größten genomweiten Assoziationsstudie beim Parkinson-Syndrom (t-Test). Dargestellt sind logarithmisch aufgetragene p-Werte von über 500.000 untersuchten genetischen Varianten, nach Chromosomen geordnet. Man erkennt die beiden Gene mit den signifikantesten p-Werten, α-Synuklein (SNCA) und
Tau (MAPT). Aufgrund der hohen Zahl untersuchter Varianten wurde
eine Korrektur für multiple Testung angewandt (Bonferroni-Korrektur),
sodass p-Werte erst ab einer Schwelle von ca. 10-7 als statistisch signifikant gelten [7].
ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines
spät beginnenden PS bei heterozygoten Mutationsträgern diskutiert.
Die eindeutige Funktion von PINK1 bleibt
noch unklar, in vitro-Studien haben jedoch
gezeigt, dass dieses Protein in Mitochondrien
lokalisiert ist und dort protektiv gegen oxidativen Stress und dadurch verursachten Zelltod wirkt [5]. In Tiermodellen wurde die durch
Mutationen im PINK1-Gen verursachte nigrale Degeneration mit Parkinson-Phänotyp
durch Überexpression von Parkin deutlich
gemildert.
PARK7: DJ-1. Homozygote Mutationen in
diesem Gen verursachen ebenfalls ein früh
beginnendes PS, ähnlich wie Parkin und
PINK1, sind jedoch selten. Das codierte Protein ist weniger in Neuronen, sondern in
Astrozyten lokalisiert und soll als Antioxidans regulierend bei oxidativem Stress nach
Ischämie, aber auch bei neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen wirken [6].
Andere PARK-Loci und Gene. Es sind eine
Reihe weiterer PARK-Loci und Gene beschrieben, die mit dem Auftreten eines familiären
PS assoziiert sind (Tab. 1). Ihre Funktion
sowie Relevanz in Bezug auf die Erkrankung
sind teilweise jedoch noch unklar, da viele
˚ Abb. 2: Schematische Übersicht pathophysiologischer Kaskaden in
monogenen Parkinson-Syndromen (PS). Sowohl Punktmutationen als
auch Multiplikationen im SNCA-Gen führen über Oligomerisation und
Aggregation von α-Synuklein zu neurotoxischen Ablagerungen. Auch
beim sporadischen PS finden sich α-Synuklein-Aggregate und bilden
den Hauptbestandteil der charakteristischen Lewy-Körper. Das mutationsbedingt veränderte LRRK2-Protein scheint zelluläre Funktionen zu
stören und ebenfalls α-Synuklein-Aggregationen zu begünstigen. Mutationsbedingte Funktionsminderung von Parkin, PINK1, DJ-1 und GBA
hat mitochondriale, proteasomale, lysosomale sowie antoxidative Dysfunktionen zur Folge. Damit einher geht eine erhöhte Anfälligkeit
gegenüber oxidativem Stress und pathologischen Proteinablagerungen.
von ihnen bisher nur in einzelnen Familien
oder isolierten Populationen nachgewiesen
werden konnten.
Sporadisches Parkinson-Syndrom:
genetische Risikofaktoren für sporadische und atypische Parkinson-Syndrome
Im letzten Jahr haben Studien gezeigt, dass
häufige genetische Varianten in verschiedenen Genen erheblich zum Risiko der Entwicklung eines sporadischen MP, aber auch
atypischer PS wie der Multisystematrophie
(MSA) oder der Progressiven supranukleären
Blickparese (PSP) beitragen können.
In einer genomweiten Assoziationsuntersuchung an mehr als 3.000 Patienten und
6.000 Kontrollpersonen wurden genetische
Varianten in den Genen für α-Synuklein
(SNCA) und Tau (MAPT) als Hauptrisikofaktoren für das sporadische PS identifiziert
(Abb. 1 [7]).
Es handelt sich dabei nicht um krankheitsverursachende Mutationen, sondern um
genetische Risikofaktoren, die das Erkrankungsrisiko um einen Faktor von 1,5 bis 2
erhöhen. Sie sagen damit zwar wenig über
das individuelle Krankheitsrisiko aus, sind
aber so häufig, dass sie auf Populationsebene
etwa zehn Prozent des Erkrankungsrisikos
erklären können.
Interessanterweise zeigte sich in weiteren
Untersuchungen, dass die gleichen genetischen Varianten im α-Synuklein-Gen, die als
Risikofaktoren des sporadischen PS gefunden wurden, auch das Risiko für die MSA
erhöhen [8]. Dies ist der erste Hinweis auf
eine genetische Ursache der MSA überhaupt.
Liegt auf einem Chromosom eine Risikovariante des α-Synuklein-Gens vor, so ist die
Wahrscheinlichkeit an einer MSA zu erkranken, um den Faktor 1,5 erhöht. Liegen jedoch
auf beiden Chromosomen die Risikovarianten vor, beträgt das relative Risiko 6.
Auch für die PSP bestätigt sich die Beobachtung, dass genetische Varianten in Genen,
die für monogene Erkrankungsformen verantwortlich sind (im Fall der PSP das Gen für
das Mikrotubuli-assoziierte Protein Tau,
MAPT, dessen Mutationen zu erblicher Frontotemporaler Demenz führen), das Erkrankungsrisiko für die sporadische Erkrankung
mitbestimmen. Dies wurde für die PSP schon
vor einigen Jahren festgestellt und nun in
einer noch nicht veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudie bestätigt.
Unlängst wurden heterozygote Mutationen
im Gen für die Glukocerebrosidase (GBA) als
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weiterer bedeutender genetischer Risikofaktor für das sporadische PS identifiziert und
in einer großen Metaanalyse gesichert [9].
Diese Untersuchung an mehr als 3.000 Parkinson-Patienten konnte nachweisen, dass
Mutationen im GBA-Gen bei etwa zwei bis
vier Prozent der Patienten mitteleuropäischer
Herkunft vorliegen. Homozygote oder compound-heterozygote Mutationen sind schon
lange als Ursache des Morbus Gaucher, einer
lysosomalen Speichererkrankung mit vielgestaltigen neurologischen Ausfällen, bekannt.
Möglicherweise trägt ein gestörter lysosomaler Abbau, z. B. von fehlgefaltetem α-Synuklein, zur Entstehung des PS bei. Hieraus könnten sich in Zukunft Ansätze zu einer gezielten Therapie ergeben.
PITX3 ist ein weiteres Gen, das mit Parkinson in Zusammenhang gebracht wird. Das
codierte Protein PITX3 (Pituitary homeobox
3) ist ein Transkriptionsfaktor, der in Linse,
Skelettmuskel sowie Gehirn, insbesondere in
dopaminergen Neuronen des Mittelhirns,
exprimiert wird und an der Ausdifferenzierung mesencephaler dopaminerger Neurone
beteiligt ist. Mutationen in diesem Gen verursachen in Mäusen neben einem ophthalmologischen Phänotyp (Aphakie, Blindheit)
motorische Beeinträchtigungen und nichtmotorische Symptome (Angststörung, gestei-
gerte Schmerzempfindlichkeit) ähnlich des
PS [10]. Histologisch ist ein Verlust dopaminerger Neurone der SNc sowie deren efferenter Projektionen in die Basalganglien nachweisbar. In Anlehnung daran wurde in Assoziationsstudien an etwa 1.000 ParkinsonPatienten und 1.300 Kontrollpersonen eine
genetische Variante im PITX3-Gen als möglicher Risikofaktor für das sporadische PS
identifiziert [11].
Zusammenfassung
Da ein großer Anteil unseres aktuellen Wissens über das sporadische PS aus Studien der
monogenetisch vererbten Erkrankungen
stammt (Abb. 2), kommt der weiteren Erforschung genetischer Formen große Bedeutung
für die Gesamtpopulation der ParkinsonErkrankten zu. Die Frage, wie Mutationen
Proteinfunktionen und Stoffwechselkaskaden
beeinträchtigen und letztlich die Entstehung
der Parkinson-Erkrankung bedingen und welche Therapien daraus entwickelt werden können, ist eine der wesentlichen Herausforderungen der aktuellen Forschung.
ó
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[11] Fuchs J, Mueller JC, Lichtner P et al. (2009) The transcription factor PITX3 is associated with sporadic Parkinson’s
disease. Neurobiol Aging 30:731–738
Korrespondenzadresse:
Prof. Dr. Thomas Gasser
Abteilung für Neurodegenerative Erkrankungen
Zentrum für Neurologie
Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung
Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Straße 3
D-72076 Tübingen
Tel.: 07071-29-86529
Fax: 07071-29-4839
Thomas.Gasser@uni-tuebingen.de
AUTOREN
Kathrin Brockmann
Thomas Gasser
Humanmedizinstudium, Universität Rostock. 2008 Promotion;
ärztlich wissenschaftliche Mitarbeiterin der Neurologie, Abteilung für Neurodegenerative Erkrankungen und Hertie-Institut
für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen.
Humanmedizinstudium, Universität Freiburg sowie Yale Universität, USA. 1985 Promotion. 1985–1991 Ärztlich-wissenschaftlicher Mitarbeiter am Max-Planck-Institut München sowie der Neurologie, LMU München. 1991–1993 Aufenthalt an der Molecular
Neurogenetics Unit, Harvard Universität, USA. 1993–1997 Ärztlich-wissenschaftlicher
Mitarbeiter der Neurologie, LMU München. 1996 Direktor Molekular-Neurogenetisches Labor, LMU München. 1996 Habilitation. 1997 Oberarzt Neurologie, LMU München. 2002 Direktor Neurologie, Abteilung für Neurodegenerative Erkrankungen und
Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Universität Tübingen.
BIOspektrum | 03.10 | 16. Jahrgang
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