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MANAGEMENT OF
NEUROMUSCULAR DISEASES
LETTER NR. 35
Mitochondriale Myopathien
Marcus Deschauer und Stephan Zierz
Zusammenfassung
Mitochondriale Myopathien sind durch
Defekte der Atmungskette bedingt. Sie
manifestieren sich häufig nicht nur an der
Extremitätenmuskulatur, sondern auch an
den äußeren Augenmuskeln, was zur chronisch progressiven externen Ophthalmoplegie führt. Typisch ist eine Belastungsintoleranz, aber auch permanente Paresen
sind zu finden. Vielfach ist die Symptomatik
auch nicht auf die Muskulatur beschränkt,
sondern es ist für die Mitochondriopathien
charakteristisch, dass Organe, wie z.B.
Gehirn, Herz oder Innenohr mitbetroffen
sind. Die Mitochondrien besitzen eine eigene Erbsubstanz, die maternal vererbt wird.
Häufig sind mitochondriale Myopathien
durch Mutationen in dieser mitochondrialen DNA bedingt. Aber auch nukleäre Mutationen, die autosomal vererbt werden, können mitochondriale Myopathien bedingen
und zu Schäden an der mitochondrialen
DNA führen (Defekte der intergenomischen
Kommunikation).
Diagnostische Möglichkeiten umfassen
Laktat-Untersuchungen,
histologische
und biochemische Untersuchungen einer
Muskelbiopsie und molekulargenetische
Untersuchungen. Dabei sollte der seltene
Coenzym Q-Mangel als Ursache nicht
übersehen werden, da dieser behandelt
werden kann. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit von Coenzym- und Vitaminsubstitution nicht bewiesen. Eine kurative
Behandlung ist daher meist nicht möglich.
Wichtig ist die symptomatische Behandlung einer Multisystembeteiligung. Ausdauertraining kann der Belastungsintoleranz entgegenwirken.
Klinische Manifestation
Mitochondriale Erkrankungen sind durch
Defekte der Atmungskette bedingt. Dabei
sind Organe mit hohem Energiebedarf
bevorzugt betroffen, insbesondere auch
der Muskel, sodass mitochondriale Myopathien häufige mitochondriale Erkran-
2
3
kungen darstellen. Vielfach beschränkt
sich die Erkrankung aber nicht auf die
Muskulatur und es findet sich eine Multisystembeteiligung, z.B. mit Störungen im
zentralen und peripheren Nervensystem,
aber auch Herz, endokrine Organe, Innenohr und Auge (Abb. 1). Die äußeren
Augenmuskeln sind bei mitochondrialen
Myopathien bevorzugt betroffen, die
externe Ophthalmoplegie ist deshalb ein
Leitsymptom einer mitochondrialen Myopathie. Der Grund, warum die Augenmuskeln bevorzugt betroffen sind, ist noch
unklar. Es gibt aber Unterschiede zwischen äußeren Augenmuskeln und Ske-
lettmuskeln: Mitochondriengehalt, Entladungsfrequenz und Blutfluss sind in den
äußeren Augenmuskeln größer und die
motorischen Einheiten kleiner, sodass die
Augenmuskeln eine vermehrte Vulnerabilität hinsichtlich mitochondrialer Störungen aufweisen könnten (33). Andere typische Symptome einer mitochondrialen
Myopathie sind muskuläre Belastungsintoleranz, belastungsinduzierte Myalgien
und Attacken mit Myoglobinurie (30;1).
Die häufigste mitochondriale Myopathie
ist die chronisch progressive externe
Ophthalmoplegie (CPEO) (Abb.2). Über
die Ptosis und Augenbewegungsstörung
Abbildung 1:
Mögliche Multisystembeteiligung
bei Patienten mit mitochondrialen Myopathien.
Schwerhörigkeit
Schlaganfall
Epilepsie
Ataxie
Migräne
Neuropathie
Demenz
Belastungsintoleranz
Myalgien
Paresen
hinaus weisen Patienten häufig auch
Beschwerden der Extremitätenmuskulatur
auf, mit Belastungsintoleranz oder auch
proximaler Muskelschwäche. In variabler
Ausprägung finden sich akzessorische
Symptome als Zeichen der Multisystemerkrankung (Tabelle 1).
Andererseits gibt es auch Patienten mit
mitochondrialen Myopathien ohne externe Ophthalmoplegie und ohne jegliche
Multisystembeteiligung, die z.B. ein Gliedergürtelsyndrom aufweisen, das an eine
Muskeldystrophie vom Gliedergürtel-Typ
denken lässt (31;26;21). Mitochondriale
Myopathien manifestieren sich häufig im
Kindes- oder frühen Erwachsenenalter,
aber auch Erstmanifestationen im fortgeschrittenen Erwachsenenalter sind möglich (13). Insgesamt sind Mitochondriopathien keineswegs so selten wie früher
angenommen, in England wurde ihre Häufigkeit auf mindestens 12/100.000
geschätzt (6).
Pathogenese
Erbrechen
Pseudoobstruktion
Kardiomyopathie
Reizleitungsstörungen
Externe
Ophthalmoplegie
Retinopathie
Optikusatrophie
Diabetes
Kleinwuchs
Glomerulosklerose
Mitochondriale Myopathien sind genetisch bedingte Erkrankungen, denen sehr
unterschiedliche Gendefekte zugrunde liegen. Die Mitochondrien besitzen eine
eigene Erbsubstanz (mtDNA), doch nur 13
mitochondriale Proteine werden vom mitochondrialen Genom kodiert. Die Mehrzahl
der mitochondrialen Proteine wird nukleär
kodiert und in die Mitochondrien importiert. Dementsprechend gibt es mitochondriale Erkrankungen durch mtDNA-Muta-
Abbildung 2:
Patient mit
CPEO, bei
dem man eine
linksbetonte
Ptosis und
einen Strabismus erkennt.
tionen, die typischerweise maternal vererbt werden, aber auch Erkrankungen mit
nukleären Gendefekten, die autosomal
dominant oder rezessiv vererbt werden.
Vielfach beruhen mitochondriale Myopathie (insbesondere die CPEO) zwar auf
einem Gendefekt der mtDNA, treten aber
sporadisch auf.
Es stellt sich die Frage, warum es Mitochondriopathien gibt, bei denen ausschließlich die Muskulatur betroffen ist, wo doch
sonst die Multisystembeteiligung ein typisches Charakteristikum der Mitochondriopathien ist. Dafür gibt es verschiedene
Erklärungsmöglichkeiten: Erstens könnten
theoretisch Mutationen in gewebsspezifischen nukleären Genen vorliegen, die
allerdings bislang nicht nachgewiesen
wurden. Zweitens können Neumutationen
der mitochondrialen DNA nur in den Myoblasten vorliegen, wenn sie nach der
4
5
Abbildung 3:
Defekte der intergenomischen Kommunikation.
Mutationen in verschiedenen nukleären Genen
führen zu defekten
Proteinen, die in den
Mitochondrien (multiple)
Deletionen der mtDNA
bedingen.
Keimblatt-Differenzierung entstehen. Dieser Mechanismus wird für bestimmte
mtDNA-Mutationen in Protein-kodierenden Genen angenommen (1). Schließlich
können mtDNA-Mutationen in verschiedenen Geweben einen unterschiedlich
hohen Anteil aufweisen (Heteroplasmie).
Wird im Muskel ein Schwellenwert überschritten, wird die Mutation symptomatisch. Dieser Mechanismus ist bei mtDNAMutationen in tRNA-Genen anzunehmen,
denn diese Mutationen wiesen im Muskel
einen besonders hohen Heteroplasmiegrad auf (26;31;14).
Die genetische Komplexität und die geringe Genotyp-Phänotyp-Korrelation werden
besonders bei der CPEO deutlich. Der
CPEO können sehr verschiedene Gendefekte mit unterschiedlicher Vererbung
zugrunde liegen. Selten ist die CPEO
maternal vererbt und mit Punktmutationen der mtDNA (meist Mutation 3243A>G)
assoziiert. Viel häufiger finden sich "Large-Scale"-Deletionen der mtDNA, die
mehrere tausend Basen umfassen. So
genannte singuläre Deletionen, die sich
bei etwa der Hälfte der CPEO-Patienten
finden, treten fast immer sporadisch auf.
Nur 4% der singulären Deletionen werden
maternal vererbt (7). Bei etwa 1/3 der Patienten mit CPEO lassen sich multiple Deletionen der mtDNA nachweisen, die autosomal (dominant oder rezessiv) vererbt
werden. Dementsprechend sind diese
mtDNA-Deletionen nicht der primäre Gendefekt, sondern Folge von nukleären Gendefekten in Genen, die für die Replikation
der mtDNA wichtig sind. Man spricht auch
von Defekten der intergenomischen
Kommunikation, zwischen nukleärem und
mitochondrialem Genom (Abb. 3). Drei
nukleäre Gene sind dabei von besonderer
Bedeutung: 1. Polymerase Gamma 1
(POLG1), die mitochondriale Polymerase;
2. PEO1 oder auch Twinkle genannt, eine
mitochondriale Helikase; 3. AdeninNukleotid-Translokator 1 (ANT1), der für
die Regulation des Nukleotid-Pools in den
Mitochondrien mitverantwortlich ist (10).
Da ein Großteil der sporadischen CPEOPatienten mit multiplen Deletionen aber
keine Mutationen in den bekannten
nukleären Genen aufweist (22), müssen
weitere bislang unbekannte Gendefekte
existieren.
Defekte der intergenomischen Kommunikation finden sich aber nicht nur bei der
CPEO, sondern auch bei Mitochondriopathien ohne muskuläre Symptomatik, z.B.
bei sensibler Neuropathie oder auch beim
MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalopathie mit schlaganfall-ähnlichen
Episoden) (21;14).
Eine andere autosomal vererbte mito-
chondriale Myopathie ist der hereditäre
Coenzym Q-Mangel. Coenzym Q übernimmt in der Atmungskette Wasserstoff
vom NADH2 (Komplex I) und vom Succinat (Komplex II). Kürzlich wurden die
ersten Gendefekte in Genen, die für die
Coenzym Q-Biosynthese wichtig sind,
identifiziert (z.B. Para-HydroxybenzoatPolyprenyl-Transferase,
DecaprenylDiphosphat-Synthase 1 und 2), die einen
primären Coenzym Q-Mangel bedingen
(16). Mutationen in den Coenzym Q-Biosynthese-Genen können zu einer Myopathie der Extremitätenmuskeln führen,
aber auch zu anderen Phänotypen, wie
z.B. zerebellärer Ataxie. Mutationen im
Elektronen-Transfer-Flavoprotein-Dehydrogenase-Gen führen nicht nur zu einer
Lipidspeichermyopathie durch einen
Defekt des Acyl-CoA-DehydrogenaseSystems, sondern bewirken auch einen
sekundären Coenzym Q-Mangel (18). Bei
CPEO-Patienten wurde zwar auch ein
Coenzym Q-Mangel gemessen (34), bislang sind aber bei CPEO-Patienten, bei
denen meist mtDNA-Veränderungen vor-
Tabelle 1:
Häufigkeit akzessorischer Symptome bei der CPEO (n=31) (35)
Endokrine Störungen
Retinopathie
Belastungsintoleranz und Paresen
Ataxie oder Tremor
Kardiale Reizleitungsstörungen
Neuropathie
Demenz
67%
65%
61%
39%
26%
23%
13%
6
7
liegen, noch keine Mutationen in diesen
Genen identifiziert worden. Patienten mit
einem Coenzym Q-Mangel sprechen häufig auf Substitution gut an, sodass es
wichtig ist, diese mitochondriale Myopathie nicht zu übersehen.
Schließlich gibt es Mitochondriopathien
durch nukleäre Mutation in Genen, die für
Untereinheiten der Atmungskette bzw.
das Zusammensetzen der Untereinheiten
(assembly) verantwortlich sind. Vielfach
manifestieren sich diese Erkrankungen im
Kindesalter. Auch wenn sie häufig eine
Myopathie aufweisen, steht bei diesen
Kindern oft die Enzephalopathie im Vordergrund, z.B. beim Leigh-Syndrom.
Diagnostik
A
Bei Verdacht auf eine Mitochondriopathie
sollte laborchemisch zuerst das Ruhe-Laktat bestimmt werden. Ein sensitiverer Test
ist die Messung von Laktat unter geringer
Belastung auf einem Fahrradergometer
(30 Watt für 15 Minuten). Bei etwa 70% der
Patienten kommt es dabei zu einem
pathologischen Laktatanstieg (Abb. 4)
(19). Die CK ist bei mitochondrialen Myopathien allenfalls leicht erhöht. Zur Frage
einer (auch subklinischen) multisystemischen Symptomatik sind Untersuchungen
des Zuckerstoffwechsels, Audiometrie,
EKG, Herzecho und Schädel-MRT sinnvoll.
Die Diagnose einer mitochondrialen MyoAbbildung 4:
6
Laktat (mmol/l)
4
2
30 Watt
0
0
5
10 15 20 25 30
Zeit (Minuten)
Veränderungen des
Serum-Laktats
unter Fahrradbelastung bei 22
Patienten mit CPEO
(in rot dargestellt)
im Vergleich zu
gesunden Kontrollen (in blau dargestellt). Die Kreise
zeigen die Mittelwerte, die Balken
eine Standardabweichung.
B
Abbildung 5:
Myohistologische Veränderungen bei mitochondrialen Myopathien:
(A) Modifizierte Gomori-Trichrom-Färbung zum Nachweis von Ragged-RedFasern, mit vornehmlich subsarkolemmaler Proliferation von Mitochondrien
in rot dargestellt.
(B) Histochemische Färbung der Cytochrom – c – Oxidase (COX) und der
Succinat-Dehydrogenase (SDH). COX-negative Fasern sind blau dargestellt.
pathie wird in der Regel durch eine histologische Untersuchung einer Muskelbiopsie gestellt. Eine abnorme mitochondriale
Proliferation erkennt man in der modifizierten Gomori-Trichrom-Färbung und in
der Succinat-Dehydrogenase (SDH)-Färbung in Form von Ragged-Red-Fasern
(Abb. 5a). Die kombinierte Cytochrom - c Oxidase (COX)-Färbung und SDH-Färbung
zeigt besonders schön mosaikartige COXnegative Fasern (Abb. 5b), die ein sehr
sensitiver Parameter für mtDNA-Mutationen sind, allerdings nur dann, wenn COXUntereinheiten durch den Gen-Defekt
betroffen sind. Dies gilt insbesondere für
tRNA-Mutationen und die "Large-scale"-
Deletionen. Findet sich zusätzlich zu Ragged-Red-Fasern auch eine Lipidspeicherung, so ist dies ein wichtiger Hinweis auf
einen Coenzym Q-Mangel (20;16).
Es gilt jedoch zu bedenken, dass es myohistologische mitochondriale Auffälligkeiten sowohl als Altersphänomen als auch
bei anderen Myopathien (z.B. Myositiden
oder okulopharyngeale Muskeldystrophie) gibt. Auf der anderen Seite zeigen
manche Patienten keine oder nur sehr
geringe myohistologische mitochondriale
Veränderungen (29;10). Manchmal führt
erst eine molekulargenetische oder biochemische Untersuchung der Atmungsketten-Komplexe im Muskel zur Diagnose.
8
9
Biochemisch können einzelne Atmungsketten-Komplexe erniedrigt sein. Bei
mtDNA-Defekten findet sich häufig auch
eine erhöhte Aktivität des mitochondrialen
Enzyms Citrat-Synthase, das nicht mtDNAkodiert ist, als Ausdruck der mitochondrialen Proliferation (17).
Die molekulargenetische Diagnostik ist
insbesondere bei der CPEO sehr hilfreich,
da bei einem Großteil der Patienten entweder singuläre oder multiple Deletionen
zu finden sind. Die Identifikation des Gendefekts ermöglicht, Aussagen über die
Vererbbarkeit zu treffen, was für die genetische Beratung der Familie wichtig ist.
Aufgrund unterschiedlicher Heteroplasmiegrade von mtDNA-Mutationen in verschiedenen Geweben ist Muskel das am
besten geeignete Gewebe für die molekulargenetische Untersuchung, da die mtDNA-Mutationen in der Regel im Muskel in
höherer Herteroplasmie vorliegen als im
Blut (8).
Als Gold-Standard zum Nachweis der
mtDNA-Deletionen galt bislang die Southern-Blot-Analyse (Abb. 6). Ein niedriger
Anteil von multiplen Deletionen kann der
Southern-Blot-Technik jedoch entgehen,
sodass sensitivere Techniken wie z.B.
Long-Range-PCR hilfreich sind (10). Bei
der Hälfte der Patienten lassen sich damit
auch singuläre mtDNA-Deletionen im Blut
oder Urinsediment nachweisen (28).
Andererseits besteht aufgrund der vielen
Polymorphismen der mtDNA ein Risiko
von falsch positiven Befunden (12).
Schließlich muss man wissen, dass
mtDNA-Mutationen in geringen Anteilen
auch im Alter auftreten.
Bei Nachweis multipler Deletionen kann
nach nukleären Gendefekten gesucht werden. Die meisten Mutationen in diesen
Genen (POLG1, PEO1 und ANT1) sind
„private“ Mutationen. Auch wenn manche Mutationen in Deutschland bei mehreren Patienten gefunden wurden (insbesondere die rezessiven POLG1-Mutationen A467T and W748S), müssen die Gene
meist komplett sequenziert werden (21).
Insbesondere bei sporadischen Fällen
bleibt die Mutationssuche aber häufig
negativ (22).
Punktmutationen der mtDNA sind bei der
CPEO im Vergleich zu den Deletionen selten, jedoch finden sie sich auch bei mitochondrialen Myopathien ohne CPEO, die
eine Symptomatik der Extremitätenmuskulatur oder auch nur Belastungsintoleranz aufweisen. Vielfach handelt es sich
um seltene Mutationen, die nur durch
Sequenzierung der mtDNA identifiziert
wurden (31;13). Die Komplett-Sequenzierung des mitochondrialen Genoms wird
gegenwärtig aber in der Routine-Diagnostik kaum durchgeführt. Vor solch einer
Sequenzierung sollten bestimmte Mutationen, die relativ häufig sind, untersucht
werden. Dabei ist in erster Linie die Mutation 3243A>G zu nennen, deren Häufigkeit
in England auf 1/100.000 (6) geschätzt
wurde. Diese Mutation ist typischerweise
beim MELAS-Syndrom zu finden. Phänotypisch ist aber eine Schwerhörigkeit das
häufigste Symptom (9).
Therapie
Für die meisten Patienten mit einer mitochondrialen Myopathie steht bislang keine kurative Behandlung zur Verfügung.
Zahlreiche experimentelle Ansätze einer
Gentherapie sind derzeit noch nicht klinisch relevant. In erster Linie ist daher
eine symptomatische Therapie der multisystemischen Symptome von Bedeutung (15).
Nur beim hereditären Coenzym Q-Mangel
ist durch eine Substitution ein deutlicher
Behandlungserfolg möglich. Bislang handelt es sich aber um einzelne Berichte dieser seltenen mitochondrialen Myopathie,
sodass keine sichere Aussage zum
Ansprechen gegeben werden kann, zumal
auch therapieresistente Fälle bekannt sind
(2). Auch wenn Coenzym Q eine anti-oxidative Wirkung hat und bei mitochondrialen Myopathien vermehrt reaktive Sauerstoffspezies entstehen können, konnte im
Allgemeinen keine Wirksamkeit einer
Coenzym Q-Substitution bei mitochondrialen Myopathien nachgewiesen werden (4;5). Andere positive Einzelfallberichte betreffen z.B. die Gabe von Folsäure bei
einem Patienten mit Kearns-Sayre-Syndrom (27). Eine Wirksamkeit von Kreatin
konnte in einer Placebo-kontrollierten Studie nicht gezeigt werden (24).
Hinsichtlich der symptomatischen Therapie ist bei der CPEO häufig eine PtosisOperation erforderlich. Sie sollte aber nur
dann erfolgen, wenn die Ptosis die optische Achse verlegt, da die Gefahr einer
Expositions-Keratopathie besteht. Die
Abbildung 6:
Nachweis von Deletionen der mtDNA
mittels Southern-Blot-Analyse:
Spur 1: Gesunde Kontrolle.
Spur 2: Patient mit singulärer Deletion.
Spur 3: Patient mit multiplen Deletionen.
bevorzugte OP-Technik ist eine LevatorSuspension, da diese ggf. nachreguliert
werden kann (3). Bei Reizleitungsstörungen des Herzens kann eine Schrittmacheranlage lebensrettend sein. Auch eine
durch eine Kardiomyopathie bedingte
Herzinsuffizienz kann z.B. mit ACE-Hemmern behandelt werden. Schluckstörungen können mit einer cricopharyngealen
Myotomie therapiert werden (25). Es
konnte gezeigt werden, dass körperliches
Ausdauertraining die Belastungsintoleranz reduziert. Die Befürchtung, dass sich
mutierte DNA im Muskel dabei anreichern
könnte, hat sich nicht bestätigt (23;32).
10
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Korrespondenzadresse:
PD Dr. med. M. Deschauer
Klinik und Poliklinik für Neurologie
Universität Halle-Wittenberg
Ernst-Grube-Str. 40
06097 Halle/Saale
Tel.:
Fax:
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0345-557 2740
0345-557 2020
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Herausgeber der Schriftenreihe:
Prof. Dr. med. R. Dengler · Hannover
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Verantwortlich für den Inhalt dieser Ausgabe:
Prof. Dr. med. S. Zierz · Halle/Saale
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Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Business Unit Oncology/Speciality
Potsdamer Str. 8
10785 Berlin
Tel.: 0 180/2 222 010
Mitochondriale Myopathien
ARCIS Verlag GmbH · München 2007
ISSN 0949-1503
12. Jahrgang
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Variabilität, biochemische Defekte der mitochondrialen Atmungskette und Deletionen
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000 000
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