Dokument_48.

Aus der Psychiatrischen und Psychotherapeutischen Klinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Johannes Kornhuber
Untersuchung über den Einfluss der Telomerverkürzung
auf die Schwere einer Depression
und deren Therapierbarkeit
bei Patienten mit niedrigen und hohen Antidepressiva-Dosen
und Patienten mit Elektrokrampftherapie
im Vergleich zu einer Kontrollgruppe
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Marina Theresa Böhner
aus
Würzburg
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. J. Schüttler
Referent:
Prof. Dr. R. Kalb
Korreferent:
Prof. Dr. J. Kornhuber
Tag der mündlichen Prüfung:
16. März 2011
INHALTSVERZEICHNIS
1
Zusammenfassung ........................................................................... 5
1.1 Zusammenfassung............................................................................... 5
1.1.1 Hintergrund und Ziele ..................................................................... 5
1.1.2 Methoden ....................................................................................... 5
1.1.3 Ergebnisse und Beobachtungen .................................................... 5
1.1.4 Praktische Schlussfolgerungen ...................................................... 6
1.2 Summary ............................................................................................... 7
1.2.1 Background .................................................................................... 7
1.2.2 Methods.......................................................................................... 7
1.2.3 Results ........................................................................................... 7
1.2.4 Conclusion...................................................................................... 8
2
Einleitung .......................................................................................... 9
3
Theoretischer Hintergrund ............................................................ 11
3.1 Klassifikation affektiver Störungen .................................................. 11
3.1.1 Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10)............................ 11
3.1.2 Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer
Störungen (DSM-IV)................................................................ 13
3.1.3 Beck-Depressions-Inventar (BDI) ................................................. 14
3.1.4 Hamilton-Depressions-Skala (HAM-D, Hamilton rating scale for
depression) ............................................................................. 15
3.2 Epidemiologie der Depression .......................................................... 15
3.3 Ätiologie der Depression ................................................................... 16
3.3.1 Familiäre und genetische Belastung ............................................ 16
3.3.2 Monoamin-Mangel-Hypothese ..................................................... 18
3.3.2.1 Störung der Monoamin-Konzentration .................................... 19
3.3.2.2 Störung der Rezeptorwirkung.................................................. 20
3.3.2.3 Störung in der Signaltransduktionskaskade ............................ 20
3.3.2.4 Störung im Dopaminstoffwechsel ............................................ 21
3.3.2.5 Zusammenfassung der Monoamin-Mangel-Hypothese........... 21
3.3.3 Störung in der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse . 23
3.3.3.1 Die HHN-Achse und das Glukokortikoid Cortisol .................... 23
3.3.3.2 Die HHN-Achse und die Monoamine ...................................... 24
3.3.4 Störung in der Neurogenese und die Funktion des Brain-derived
Neurotrophic Factor ................................................................ 25
3.3.5 Depression und kardiovaskuläre Erkrankungen: Folgen einer
Entzündungsreaktion? ............................................................ 28
1
3.4 Therapiemöglichkeiten ...................................................................... 29
3.4.1 Psychopharmakotherapie ............................................................. 29
3.4.2 Psychotherapie............................................................................. 31
3.4.2.1 Psychoanalytische und psychodynamische Therapie ............. 31
3.4.2.2 Interpersonelle Psychotherapie ............................................... 33
3.4.2.3 Verhaltenstherapie .................................................................. 33
3.4.3 Elektrokrampftherapie .................................................................. 35
3.4.4 Transkranielle Magnetstimulation ................................................. 37
3.4.5 Vagusnervstimulation ................................................................... 37
3.4.6 Tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation, DBS) ..................... 38
3.4.7 Lichttherapie ................................................................................. 39
3.4.8 Schlafentzugstherapie .................................................................. 40
3.5 Telomere ............................................................................................. 41
3.5.1 Aufbau und Funktion der Telomere .............................................. 41
3.5.2 Telomere, Stammzellen und hämatopoetische Progenitorzellen.. 43
3.5.3 Die Bedeutung der Telomere bei der Entstehung von
Krankheiten ............................................................................. 44
3.5.3.1 Kardiovaskuläre Erkrankungen ............................................... 44
3.5.3.2 Syndrome des vorzeitigen Alterns (Progerie-Syndrome) ........ 45
3.5.3.3 Tumorerkrankungen ................................................................ 47
3.5.3.4 Psychische Erkrankungen ....................................................... 48
4
Probanden und Methoden ............................................................. 50
4.1 Probanden .......................................................................................... 50
4.1.1 Kontrollgruppe .............................................................................. 50
4.1.2 Patientengruppe ........................................................................... 50
4.2 Bestimmung der Laborparameter ..................................................... 52
4.2.1 Bestimmung von adulten Stammzellen im peripheren Blut bei
depressiven Patienten mit der Durchflusszytometrie .............. 53
4.2.1.1 Das Streulichtsignal ................................................................ 53
4.2.1.2 Das Fluoreszenzsignal ............................................................ 53
4.2.1.3 Bestimmung der CD34-, CD105-, CD133- und CD146-positiven
Stammzellen in unserer Studie .............................................................. 54
4.2.2 Bestimmung der Telomerlänge im peripheren Blut bei depressiven
und gesunden Probanden ....................................................... 56
4.2.2.1 Elektrophorese ........................................................................ 56
4.2.2.2 Southern Blot .......................................................................... 56
4.2.2.3 Bestimmung der Telomerlänge in unserer Studie ................... 57
4.2.3 Statistische Auswertung ............................................................... 59
5
Ergebnisdarstellung ....................................................................... 60
5.1 Deskription der Gesamtgruppe ......................................................... 60
5.1.1 Verteilung der Stichproben ........................................................... 60
5.1.2 Demographische Daten ................................................................ 61
5.1.3 Klinische Daten ............................................................................ 62
5.1.4 Labordaten ................................................................................... 63
2
5.2 Telomeranalyse .................................................................................. 64
5.2.1 Abhängigkeit von Alter und Geschlecht ........................................ 64
5.2.2 Vergleich der Gruppen ................................................................. 65
5.2.3 Analyse des Rauchverhaltens ...................................................... 70
5.2.4 Analyse der Erkrankungsdauer .................................................... 72
5.2.5 Analyse der Medikamentendosierung .......................................... 73
5.2.6 Analyse der Elektrokrampftherapie-Daten .................................... 76
5.2.7 Analyse der Transkraniellen Magnetstimulation ........................... 78
5.2.8 Analyse der Stammzelldaten ........................................................ 80
5.2.8.1 Analyse der Leukozyten bzw. Lymphozyten Gesamtzahl ....... 81
5.2.8.2 Analyse der Stammzellen ....................................................... 82
5.2.9 Analyse der psychischen Komorbiditäten ..................................... 83
5.2.9.1 Analyse der Stichprobenverteilung.......................................... 83
5.2.9.2 Persönlichkeitsstörung ............................................................ 85
5.2.10 Analyse der somatischen Komorbiditäten .................................. 86
5.2.10.1 Analyse der Stichprobenverteilung........................................ 86
5.2.11 Analyse des Suchtverhaltens ..................................................... 88
5.2.11.1 Analyse der Stichprobenverteilung........................................ 88
5.2.11.2 Benzodiazepin- und Alkoholabhängigkeit ............................. 89
5.2.12 Analyse der Familienanamnese ................................................. 91
6
Diskussion ...................................................................................... 94
7
Literaturverzeichnis ....................................................................... 98
8
Abkürzungsverzeichnis ............................................................... 114
9
Abbildungsverzeichnis ................................................................ 117
10 Tabellenverzeichnis ..................................................................... 118
11 Anhang .......................................................................................... 119
11.1 DSM-IV-Kriterien ............................................................................. 119
11.2 Beck Depressions-Inventar ........................................................... 120
11.3 Hamilton Depressionsskala .......................................................... 122
12 Danksagung .................................................................................. 124
3
4
1 Zusammenfassung
1.1 Zusammenfassung
1.1.1 Hintergrund und Ziele
Bei einer Vielzahl von Erkrankungen wurden verkürzte Telomere beobachtet.
Unser Ziel war es, die durchschnittliche Telomerlänge von Patienten mit einer
Major
Depression
zu
analysieren.
Eine
Schlüsselfrage
war,
ob
sich
verschiedene Gruppen von depressiven Patienten bezüglich der Telomerlänge
unterscheiden.
1.1.2 Methoden
Wir haben aus Blutproben von Patienten mit einer Major Depression (n = 54)
und von gesunden Kontrollpersonen (n = 20) genomische DNA isoliert und mit
Hilfe
von
Telomer-Restriktionsfragmenten
und
Southern
Blot
die
durchschnittliche Telomerlänge bestimmt. Die depressiven Probanden wurden
entsprechend ihrer Therapie in drei Gruppen eingeteilt. Dabei wurde einerseits
die Totale Antidepressiva-Dosis und andererseits die Anwendung von Elektrokrampftherapien berücksichtigt.
1.1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die durchschnittliche Telomerlänge in der depressiven Gesamtgruppe (7.20 ±
0.61 kb) war signifikant kürzer als in der Kontrollgruppe (7.55 ± 0.54 kb). Wir
konnten keinen signifikanten Unterschied bezüglich der Telomerlänge zwischen
den
verschiedenen
Patientengruppen
feststellen,
aber
jede
einzelne
Patientengruppe hatte signifikant kürzere Telomere als die gesunden Probanden. Weitere Analysen erbrachten weder signifikante Verbindungen zwischen
der Telomerlänge und der Erkrankungsdauer noch zwischen der Telomerlänge
und der Schwere der Erkrankung entsprechend der Hamilton Depression-Skala.
5
1.1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Diese Ergebnisse unterstützen erneut die Theorie, dass die Major Depression
mit verkürzten Telomeren assoziiert ist. Jedoch scheinen sowohl die Therapie
als auch die Erkrankungsdauer und die Schwere der Erkrankung keinen
Einfluss auf die Telomerlänge zu haben.
6
1.2 Summary
1.2.1 Background
Shortened telomere length has been observed in a variety of diseases. Our
objective was to analyze mean telomere length of patients with major
depressive disorder. A key question was whether telomere length varies in
different groups of depressive patients.
1.2.2 Methods
We obtained blood samples from patients with major depressive disorder
(n = 54) and healthy subjects (n = 20). We isolated genomic DNA and
measured mean telomere length using telomere restriction fragments and
Southern blotting. We grouped patients according to the therapy they received
including total antidepressant dose.
1.2.3 Results
Mean telomere length of the entire patient group (7.20 ± 0.61 kb) was
significantly shorter than in the control group (7.55 ± 0.54 kb). We observed no
significant difference in telomere length among the different patient groups, but
each of these different patient groups had significantly shorter telomeres than
the healthy subjects. Further analysis revealed no significant association
between telomere length and illness duration and between telomere length and
the severity of depression as determined by Hamilton score.
7
1.2.4 Conclusion
These results provide further evidence that major depressive disorder is
associated with shortened telomeres. However, differences in the applied
therapy, the duration of illness or the severity of depression do not seem to
have any influence on telomere length.
8
2 Einleitung
Depressive
Erkrankungen
nehmen
in
der
heutigen
Zeit
eine
immer
bedeutendere Rolle ein. In den letzten Jahren ist zunehmend von der
„Volkskrankheit Depression“ [188] die Rede – und die Folgen betreffen nicht nur
die Erkrankten selbst, sondern stellen auch eine enorme Belastung für die
Gesellschaft dar.
Die Patienten leiden in erster Linie unter den direkten Symptomen einer
Depression: Neben der Traurigkeit, Hoffnungslosigkeit und Antriebslosigkeit
erschweren ein verändertes Schlaf-, Ess- und Sexualverhalten den Alltag. Vor
allem im Rahmen rezidivierender Episoden ist häufig aber auch zwischen den
depressiven Phasen kein geregeltes soziales Leben möglich, da Familien-,
Privat- und Arbeitsleben immer wieder durch die Krankheit erschüttert werden.
Hinzu kommt ein signifikant erhöhtes Risiko für somatische Erkrankungen [58]:
unter anderem treten bei depressiven Menschen Alzheimer-Erkrankungen [103,
155], kardiovaskuläre Ereignisse [7, 88], Schlaganfälle [207] und vermutlich
sogar Krebserkrankungen [157] häufiger auf.
Dadurch erklärt sich auch der gigantische finanzielle Aufwand, der im Rahmen
sozialer Leistungen für die Bundesrepublik entsteht: Einerseits müssen
zahlreiche Medikamente und monatelange Krankenhausaufenthalte ermöglicht
werden,
andererseits
kommen
häufig
noch
Arbeitslosen-
oder
Frührentenansprüche hinzu. [22]
Somit wird deutlich, wie wichtig eine effiziente Therapie von depressiven
Erkrankungen ist. Aber obwohl uns heute eine Vielzahl von Medikamenten zur
Verfügung steht, ist verhältnismäßig wenig über die molekularen Ursachen von
Depressionen bekannt. Dies ist jedoch mit Sicherheit der wichtigste Ansatz, um
insbesondere therapieresistenten Patienten zukünftig helfen zu können.
Simon [186] beschreibt in diesem Zusammenhang einen sehr interessanten
Befund. Er fand heraus, dass die Enden der Chromosomen, die so genannten
9
Telomere,
bei
Depressiven
gegenüber
Gesunden
verkürzt
sind.
Das
Interessante dabei ist, dass die Länge der Telomere Aufschluss über das Alter
und die Teilungsfähigkeit einer Zelle gibt: Mit zunehmendem Alter einer Zelle
verkürzen sich die Telomere und die Teilungsfähigkeit nimmt ab. Simon
vermutet, dass es im Rahmen einer Depression zu chronischem Stress kommt,
der die Zellteilung steigert und zu einer vorzeitigen Alterung der Zelle führt. In
seiner Studie zeigte sich eine Voralterung von 10 Jahren bei Depressiven
gegenüber einer gesunden Kontrollgruppe.
Aber ist die Telomerverkürzung eine Folge der Depression oder begünstigen
verkürzte Telomere die Entstehung einer Depression? Und was für eine
Bedeutung hat das Ausmaß der Telomerverkürzung auf die Schwere der
Depression und den Therapieerfolg?
Einen weiteren interessanten Ansatzpunkt bietet Dome [48]. Er beschreibt eine
verminderte Anzahl reifer und unreifer endothelialer Progenitorzellen bei
Depressiven.
Beruht dieses Defizit vielleicht auf der Telomerverkürzung? Verhindern die
kürzeren Telomere eine suffiziente Stammzellbildung, die einer Depression
entgegenwirken könnte?
Diese Fragen sollen in der folgenden Studie genauer untersucht werden. Dabei
werden
einerseits
Grundlagen
aus
Lehrbüchern
und
Fachbüchern
zusammengefasst. Vor allem werden aber auch neueste Erkenntnisse aus
Artikeln und Reviews berücksichtigt, um einen möglichst aktuellen Stand der
Forschung wiederzugeben.
10
3 Theoretischer Hintergrund
3.1 Klassifikation affektiver Störungen
Depressive Erkrankungen können anhand unterschiedlicher Klassifikationen
eingeteilt werden. In klinischen Bereichen wird in der Regel auf die
Internationale Klassifikation der Krankheiten (ICD-10) zurückgegriffen, im
Zusammenhang mit Studien wird gerne auch das Diagnostische und
Statistische Manual Psychischer Störungen (DSM-IV) angewandt.
Zusätzlich
kann
anhand
des
Beck-Depressions-Inventars
(BDI)
mittels
Selbstbeurteilung und anhand der Hamilton-Depressions-Skala (HAM-D) mittels
Fremdbeurteilung die Schwere der Depression abgeschätzt werden.
3.1.1 Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten
und verwandter Gesundheitsprobleme (ICD-10)
Das Kapitel V des ICD-10-GM 2010 (International Classification of Diseases 10th Revision – German modification 2010) befasst sich mit der Klassifikation
psychischer und Verhaltensstörungen und zählt Depressionen neben den
Manien zum Formenkreis der affektiven Störungen. Treten beide Krankheitsbilder kombiniert auf, spricht man von einer bipolaren Erkrankung.
Tabelle 1 fasst die verschiedenen Diagnosen nach der Internationalen
Klassifikation der Krankheiten in ihrer 10. Revision (ICD-10) zusammen:
11
TABELLE 1:
Hauptgruppen der affektiven Störungen (F30-F39). [45]
F30.- Manische Episode
F30.0 Hypomanie
F31.- Bipolare affektive Störung
F32.- Depressive Episode
F33.- Rezidivierende depressive Störung
F34.- Anhaltende affektive Störungen
F34.0 Zyklothymia
F34.1 Dysthymia
F38.- Andere affektive Störungen
F39.- Nicht näher bezeichnete affektive Störungen
Die Symptome in einer depressiven Episode sind vielfältig und können in drei
Gruppen unterteilt werden (Tbl. 2):
TABELLE 2:
Typische somatische, sonstige und psychotische Symptome im Rahmen
einer depressiven Episode. [137]
Somatische Symptome
• Interessenverlust oder Verlust der Freude an angenehmen Aktivitäten
• mangelnde Fähigkeit, auf Ereignisse oder Aktivitäten emotional zu reagieren
• Früherwachen
• Morgentief
• psychomotorische Hemmung oder Agitiertheit
• Appetitverlust
• Gewichtsverlust
• Libidoverlust
Sonstige Symptome
• depressive Verstimmung
• Verlust des Selbstvertrauens oder des Selbstwertgefühls
• unbegründete Selbstvorwürfe oder Schuldgefühle
• wiederkehrende Gedanken an den Tod, an Suizid oder suizidales Verhalten
• vermindertes Denk- oder Konzentrationsvermögen, Unschlüssigkeit und
Unentschlossenheit
Psychotische Symptome
• depressiver, Schuld-, hypochondrischer, nihilistischer, Beziehungs- oder
Verfolgungswahn
• Depressiver Stupor
12
Je nach Anzahl der Symptome wird zwischen leichten, mittelgradigen und
schweren Episoden unterschieden, wobei letztere von psychotischen Krankheitszeichen begleitet werden können.
Davon abgegrenzt gibt es noch sehr leichte und dafür lang andauernde
affektive Störungen: Die Hypomanie wird zu der manischen Episode gezählt
(F30.0) und bezeichnet die abgeschwächte Sonderform der Manie. Zyklothymie
und Dysthymie sind das entsprechende Äquivalent bei bipolaren affektiven
Störungen bzw. Depressionen und werden unter den anhaltenden affektiven
Störungen aufgeführt (F34.0 bzw. F34.1).
3.1.2 Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer
Störungen (DSM-IV)
Im Zusammenhang mit Studien wird häufig auf die amerikanische DSM-IVKlassifikation
zurückgegriffen.
Eine
Depression
vom
Major-Typ
kann
diagnostiziert werden, wenn folgende Kriterien erfüllt werden (siehe Anlage 1
und Tbl. 3):
TABELLE 3:
DSM-IV-Kriterien zur Diagnostizierung einer Depression vom Major-Typ.
[174]
A. Mindestens fünf Symptome, darunter mindestens ein Hauptsymptom, treten
während einer zweiwöchigen Episode auf.
Hauptsymptome
• Depressive Verstimmung
• Verlust an Interesse oder Freude
Nebensymptome
• Deutlicher Gewichtsverlust ohne Diät oder Gewichtszunahme
• Vermehrter Schlaf oder Schlaflosigkeit
• Psychomotorische Unruhe oder Verlangsamung
• Müdigkeit und Energieverlust
• Übermäßige, unangemessene Schuldgefühle oder Gefühle von
Wertlosigkeit an fast allen Tagen
• Subjektive oder beobachtbare verminderte Denk- und
Entscheidungsfähigkeit
• Suizidale Gedanken und/oder Handlungen
13
B. Es werden nicht die Kriterien für eine gemischte Episode erfüllt.
C. Die Symptome verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder
Beeinträchtigungen.
D. Die Symptome können nicht durch die Einnahme von Substanzen
(Medikamenten, Drogen etc.) oder Begleiterkrankungen (z. B. Hypothyreose)
verursacht sein.
3.1.3 Beck-Depressions-Inventar (BDI)
Das Beck-Depressions-Inventar wurde 1961 von Aaron T. Beck eingeführt und
hilft dabei, die Schwere einer Depression abzuschätzen. Es setzt sich aus 21
Fragen zusammen, die vom Patienten selbst beantwortet werden (siehe Anlage 2). Auf jede Frage gibt es 4 Antwortmöglichkeiten, die mit 0-3 Punkten bewertet werden. Anhand der erreichten Punktzahl ergeben sich folgende
Schweregrade (Tbl. 4):
TABELLE 4:
Schweregradeinteilung einer Depression gemäß Beck Depressionsinventar
1
(BDI).
0
10
19
30
- 9
- 18
- 29
- 63
Punkte:
Punkte:
Punkte:
Punkte:
keine Depression
leichte bis mittelgradige Depression
mittelgradige bis schwere Depression
schwere Depression
Der Nachteil des Beck-Depressions-Inventars liegt auf der Hand: da die Fragen
von den Patienten selbst beantwortet werden, kann es leicht zu einer Unteroder Übertreibung der Symptome kommen. Da Patienten mit einer Depression
jedoch neben einigen objektivierbaren Symptomen vor allem unter den subjektiven Beschwerden leiden, ermöglicht der BDI insbesondere in Kombination mit
einem Fremdbeurteilungstest eine hilfreiche Einschätzung des Schweregrades.
1
http://en.wikipedia.org/wiki/Beck_Depression_Inventory
14
3.1.4 Hamilton-Depressions-Skala
(HAM-D, Hamilton rating scale for depression)
Die Hamilton-Skala wurde 1960 von Max Hamilton entwickelt. Der Frageboden
umfasst 21 Fragen, die vom therapierenden Arzt bzw. vom Untersucher beantwortet werden (siehe Anlage 3). Auf jede Frage gibt es zwischen drei und fünf
Antwortmöglichkeiten, so dass insgesamt zwischen 0 und 67 Punkte vergeben
werden können.
Die Gesamtpunktzahl wird folgendermaßen bewertet (Tbl. 5):
TABELLE 5:
Schweregradeinteilung einer Depression gemäß Hamilton-Depressionsskala (HAM-D). [13]
0
7
18
25
- 6
- 17
- 24
- 67
Punkte:
Punkte:
Punkte:
Punkte:
keine Depression
leichte Depression
mittelgradige Depression
schwere Depression
3.2 Epidemiologie der Depression
Wie bereits in der Einleitung erwähnt, sind die Folgen von Depressionen für die
Betroffenen und die Bundesrepublik nicht zu unterschätzen. Bis zu ihrem
65. Lebensjahr erkranken ungefähr 25 % der Frauen und 12 % der Männer
mindestens einmal in ihrem Leben an einer klinisch relevanten Depression.
[209] Laut einer Studie von Günther [71] lag die 12-Monats-Prävalenz von
depressiven Erkrankungen 2002 in Deutschland bei 3,62 %. Dies entspricht
2,3 Millionen Bürgern im Alter von 20 bis 98 Jahren, bei denen eine Depression
vorlag. Jacobi [86] berechnet in seiner Studie aus den Jahren 1998/1999 sogar
eine 12-Monats-Prävalenz von 10,7 % bei den 18- bis 65-Jährigen, was die
Absolutzahl der betroffenen Bürger fast verdreifachen würde. Europaweit geht
die Global Burden of Disease Study der Weltgesundheitsorganisation (WHO)
[143] von 22,2 Millionen und weltweit sogar von 151,2 Millionen Menschen mit
einer unipolaren Depression aus. Besonders interessant ist dabei, wie schwer
die Behinderung, d. h. die Einschränkung der Gesundheit, von der WHO
15
bewertet wird. Eine schwere Depression beeinflusst die Gesundheit genauso
wie Blindheit, die Lähmung aller vier Gliedmaßen oder Krebs im Endstadium.
Zudem liegt die Depression weltweit an erster Stelle bei den „years lost due to
disability“ (YLDs). YLDs bezeichnen die Anzahl der Lebensjahre, die nicht in
vollkommener Gesundheit verbracht werden können, und berücksichtigt sowohl
die Dauer und Schwere der Krankheit als auch die Anzahl der Erkrankten. Bei
den Männern ist von 24,3 Mio. YLDs die Rede, bei Frauen sogar von 41 Mio.
YLDs. Somit „kostet“ keine andere Krankheit so viele gesunde Jahre wie die
Depression.
Vor diesem Hintergrund überrascht es nicht, dass 2002 die jährlichen Ausgaben
für depressive Erkrankungen in Deutschland bei 1.114 Mio. € für Männer und
2.801 Mio. € für Frauen lagen. 2004 konnte sogar noch ein Anstieg auf 1.216
Mio. € (Männer) und 2.971 Mio. € (Frauen) verzeichnet werden. [26]
3.3 Ätiologie der Depression
Jahrzehnte lang versucht man schon zu verstehen, wie eine Depression
entsteht. Zahlreiche Ansätze hinsichtlich Einflussfaktoren und molekularer
Abläufe konnten dabei bis heute wissenschaftlich nachgewiesen werden.
Häufig gibt es aber auch widersprüchliche Ergebnisse, die es unmöglich
machen, die Ätiologie der Depression mit einem einzelnen Prinzip von Ursache
und Wirkung zu erklären. Vielmehr muss von einem multifaktoriellen
Geschehen ausgegangen werden, das sich individuell bei jedem Patienten
unterscheiden kann.
3.3.1 Familiäre und genetische Belastung
Affektive Störungen treten familiär gehäuft auf. Fasst man unipolare und
bipolare Erkrankungen zusammen, so leiden ungefähr 20 % der Eltern und
30 % der Geschwister eines Betroffenen ebenfalls an einem der beiden
Krankheitsbilder. Dabei fallen mit einer Erblichkeit von 73 – 93 % insbesondere
16
die bipolaren Störungen ins Gewicht. [37] Dennoch weisen auch im Falle einer
Major Depression 9 % der Verwandten 1. Grades ebendiese Erkrankung auf im Gegensatz zu 3 % in der Normalbevölkerung. [8] Gegenwärtig schätzt man,
dass die Krankheit zu 31 - 42 % vererbt wird. [37] Dieser Trend verstärkt sich,
wenn man Patienten selektiert, bei denen sich die Depression besonders früh
manifestiert hat. [150] Weitere Aspekte, die den Grad der Vererblichkeit
beeinflussen, sind die Episodenanzahl, die Dauer der längsten Episode,
wiederkehrende Gedanken an den Tod oder Selbstmord sowie der Grad des
Leidens und das Ausmaß der Beeinträchtigung. [93]
Fraglich ist allerdings, ob das vermehrte Auftreten dieser Krankheitsbilder
innerhalb einer Familie auf vererbbare Faktoren zurückzuführen ist, oder ob das
gemeinsame soziale Umfeld eine tragende Rolle spielt. Studien deuten darauf
hin, dass beide Faktoren zusammenspielen. [29, 73, 205] So könnte eine
genetische Variante die Grundlage für eine krankhafte Reaktion auf belastende
Lebensereignisse bilden.
Bislang
konnten
mehrere
Polymorphismen
beschrieben
werden,
die
höchstwahrscheinlich die Entstehung einer Depression begünstigen:
Eine genetische Auffälligkeit zeigt das Chromosom 15 an der Position
15q25-q26. Holmans [82] konnte einen Zusammenhang zwischen dieser
Genvariante und rezidivierenden, früh beginnenden Depressionen feststellen.
In weiteren Studien wurden spezifische genetische Auffälligkeiten in der
Promotorregion
SCL6A4
des
Serotonintransportergens
(5-HTTLPR)
auf
Chromosom 17 an Position 17q11.17-q12 analysiert. [123] Träger kurzer Allele
(short allels = S) scheinen gegenüber Trägern langer Allele (long allels = L) ein
erhöhtes Risiko zu haben, an einer Depression zu erkranken. [94] Caspi [29]
vermutet hier eher einen indirekten Zusammenhang: Die Mutation begünstigt in
erster
Linie
in
Kombination
mit
belastenden
Lebensereignissen
die
Manifestation einer Depression. Das führt er darauf zurück, dass das S-Allel nur
zu einer verminderten Transkription fähig ist und somit eine suffiziente
Serotonin-Antwort auf Stress verhindert.
Allerdings konnten diese Ergebnisse nicht in einer umfassenden Metaanalyse
von Risch [160] bestätigt werden: Unter über 14.000 Probanden zeigte sich
zwar ein signifikanter Unterschied zwischen Depressiven und Kontrollpersonen
17
bezüglich belastender Lebensereignisse, aber es zeigte sich weder ein
statistisch relevanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Depression
und dem 5-HTTLPR-Genotyp noch zwischen belastenden Lebensereignissen
und dem 5-HTTLPR-Genotyp.
Darüber hinaus bewirkt eine Mutation in dieser Promotorregion bei depressiven
und gesunden Personen wahrscheinlich eine Hyperreagibilität der Amygdala.
[74, 78] Insbesondere nach emotionalen Stimuli soll es bei Short-Allel-Trägern
zu einer übersteigerten Reaktionsbereitschaft kommen. [41, 42] Die Amygdala
ist ein Teil des limbischen Systems und spielt eine wesentliche Rolle bei
Emotionen, bei der Bildung des emotionalen Gedächtnisses und der
Furchtkonditionierung. Das S-Allel im Serotonintransporter könnte in diesem
Zusammenhang zu so genannten „negativen Bias“ führen, d. h. emotionale
Erfahrungen werden tendenziell eher negativ bewertet. [206] Teilweise konnte
diese gesteigerte Aktivität in Kernspin-Untersuchungen in Form einer
Volumenzunahme insbesondere der linken Amygdala gegenüber gesunden
Kontrollpersonen bestätigt werden. [72, 107, 126] Es gibt jedoch auch Studien,
in denen eine signifikante Volumenminderung bei depressiven Probanden
festgestellt wurde. [183]
3.3.2 Monoamin-Mangel-Hypothese
Das Noradrenalin- und Serotoninsystem beeinflusst unter anderem unsere
Gefühle, unsere Gedanken und unser Handeln. Insofern verwundert es heute
nicht, dass diese Neurotransmitter vermutlich eine entscheidende Rolle bei der
Pathologie der Depression spielen. Identifiziert wurde dieser Mechanismus
Ende der 50er Jahre allerdings eher zufällig: Patientinnen, die wegen einer
Tuberkulose mit Iproniazid behandelt wurden, hatten nach der Einnahme des
MAO-Hemmers plötzlich merklich bessere Laune. [137] Zur gleichen Zeit
entdeckte der Schweizer Psychiater Roland Kuhn aufgrund von sorgfältigen
klinischen Beobachtungen 1957 das erste trizyklische Antidepressivum. Beim
Versuch,
eine
nebenwirkungsärmere
Variante
des
Neuroleptikums
Chlorpromazin zu entwickeln, stieß er auf die antidepressive Wirkung von
Imipramin. [12, 83]
18
In zahlreichen Studien konnten bei depressiven Patienten Dysregulationen im
Monoaminstoffwechsel
aufgezeigt
werden.
Dabei
lassen
sich
drei
Angriffspunkte unterscheiden:
•
Verminderung der Transmitterkonzentration in der präsynaptischen Zelle
•
Störung der Transmitterwirkung an den Rezeptoren im synaptischen
Spalt
•
Unterbrechung der Signaltransduktion auf Ebene der Second Messenger
in der postsynaptischen Zelle
Darüber hinaus wird am Ende des Kapitels auf die besondere Rolle des
Monoamins Dopamin eingegangen.
3.3.2.1 Störung der Monoamin-Konzentration
Die Konzentration der Monoamine Serotonin und Noradrenalin kann durch eine
verminderte Produktion oder einen gesteigerten Abbau der Transmitter herabgesetzt sein. Zhang [216] gelang der Nachweis einer Mutation in der gehirnspezifischen Tryptophan-Hydroxylase TPH-2 (siehe Abb. 1, Punkt
). Diese
Mutation tritt gehäuft in der depressiven Bevölkerung auf und führt zu einer
verminderten Serotonin-Syntheseleistung. Meyer [127] fand anhand von PETAufnahmen eine deutlich erhöhte MAO-A-Konzentration (siehe Abb. 1,
Punkt
) in den Gehirnen von depressiven Personen, was zu einem vermehr-
ten Abbau der Monoamine führt. Lambert [101] konnte unabhängig davon eine
verminderte Produktion von Norepinephrin-Metaboliten (siehe Abb. 1, Punkt
)
im Gehirn nachweisen. Auf der Basis dieser Erkenntnisse führte Ruhé [163]
eine interessante Meta-Analyse durch. Zum einen testete er bei depressiven
und gesunden Probanden die Auswirkung einer Tryptophan-Depletion (siehe
Abb. 1, Punkt
), d. h. er entfernte das für die Synthese von Serotonin not-
wendige Tryptophan aus den Körpern der Probanden. Des Weiteren beobachtete er die Folgen einer verminderten Noradrenalinsynthese, indem er die
Tyrosin-Hydroxylase (siehe Abb. 1, Punkt
) inhibierte. Interessanterweise
konnte er durch diese Maßnahmen bei Gesunden keine Depression hervorrufen, bei zuvor erfolgreich mit SSRIs therapierten depressiven Probanden
19
konnten jedoch Rückfälle provoziert werden. Diese Studie unterstreicht somit
einmal mehr, dass die Ursache für eine depressive Erkrankung vermutlich aus
einem Zusammenspiel mehrerer Faktoren resultiert.
3.3.2.2 Störung der Rezeptorwirkung
In unterschiedlichen Studien fielen Rezeptor-Veränderungen im depressiven
Probandenkollektiv auf. Einerseits findet man bei manchen Depressiven eine
verminderte Konzentration des Proteins p11 (siehe Abb. 1, Punkt
). Dieses
Protein ist für eine erhöhte Effektivität des präsynaptischen Serotonin-1BRezeptors (siehe Abb. 1, Punkt
) verantwortlich. [192] Andererseits scheint
teilweise auch die Sensitivität des prä- und postsynaptischen Serotonin-1ARezeptors (siehe Abb. 1, Punkt
) herabgesetzt zu sein. [149] Darüber hinaus
führt eine erhöhte präsynaptische α2-Noradrenalin-Rezeptor-Sensitivität (siehe
Abb. 1, Punkt
) bei Depressiven über eine negative Rückkopplung wahr-
scheinlich zu einer verminderten Norepinephrin-Freisetzung. [142]
3.3.2.3 Störung in der Signaltransduktionskaskade
Serotonin und Noradrenalin lösen über postsynaptische Monoamin-Rezeptoren
eine Second-Messenger-Kaskade aus. Dies führt entweder indirekt über
Inositoltriphosphat (IP3) oder direkt über zyklisches Adenosinmonophosphat
(cAMP) zu einer Aktivierung des cAMP response element-binding protein
(CREB-1). CREB ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression bestimmter
Gene reguliert, die unter anderem das Überleben von Neurotrophinen wie
brain-derived neurotropic factor (BDNF) sichern. [49] (siehe auch Kapitel 2.3.4)
In zwei Studien konnte eine verminderte IP3-Konzentration (siehe Abb. 1,
Punkt
) im Gehirn nachgewiesen werden, zum einen direkt postmortem, [185]
zum anderen indirekt anhand von MRT-Analysen. [40] Die Ursache könnte in
einer erhöhten Serumkonzentration von IgM-Antikörpern gegen Inositol liegen.
[112] Darüber hinaus wird eine verminderte cAMP-Antwort (siehe Abb. 1,
Punkt
) bei Depressiven im Vergleich zu Kontrollpersonen diskutiert. [199] Die
Bedeutung der CREB-Konzentration wird vor allem im Zusammenhang mit der
Antidepressiva-Therapie interessant: So weisen Depressive ohne Antidepres20
siva-Therapie ein herabgesetztes CREB- und Phospho-CREB-Level (siehe
Abb. 1, Punkt
) auf. [33] Unter einer Langzeittherapie mit Antidepressiva
konnte jedoch im Tierversuch ein Anstieg von CREB im Gyrus dentatus beobachtet werden. [19] Dieser gehört als Teil des Hippocampus zum limbischen
System und ist nicht nur für die Anlage neuer Erinnerungen verantwortlich,
sondern spielt auch eine wesentliche Rolle bei der Stressverarbeitung und
vermutilch auch bei der Neurogenese im Erwachsenenalter. [21, 24, 53, 166]
3.3.2.4 Störung im Dopaminstoffwechsel
Die Modifikation des Dopaminstoffwechsels wird in erster Linie in der
Antiparkinsontherapie genutzt. Da der Morbus Parkinson jedoch auffällig häufig
mit einer Depression einhergeht, [91, 159] wurde auch die Wirksamkeit
entsprechender Modulatoren in der Therapie von Depressionen untersucht.
Sowohl
das
Antidepressivum
Bupropion,
ein
Dopamin-
Wiederaufnahmehemmer, als auch das ursprüngliche Antiparkinsonmittel
Pramipexol, ein Dopaminrezeptoragonist, zeigen eine antidepressive Wirkung.
[62]
All diese Studien lassen eine zentrale Rolle des Monoaminstoffwechsels bei der
Ätiologie der Depression vermuten. Man sollte jedoch bedenken, dass zwar
ungefähr zwei Drittel auf diese Medikamente ansprechen, jedoch bessert sich
auch ein Drittel auf Placebos. [115] Es ist also schwer einzuschätzen, wie viele
Patienten eine Depression unabhängig von dem Monoamin-System entwickeln.
3.3.2.5 Zusammenfassung der Monoamin-Mangel-Hypothese
In folgender Grafik werden noch einmal alle Angriffspunkte zur MonoaminMangel-Hypothese übersichtlich zusammengefasst.
21
ABBILDUNG 1: Veränderungen im Monoamin-Stoffwechsel und an der Synapse im
Rahmen einer Depression. [9]
Verminderte Serotonin-Syntheseleistung durch Mutation der TryptophanHydroxylase.
Vermehrter Monoamin-Abbau durch eine erhöhte MAO-A-
Konzentration.
Verminderte Konzentration von Noradrenalin-Metaboliten.
Provokation eines depressiven Rückfalls durch Tryptophan-Depletion.
Ab-
nahme der Noradrenalin-Synthese durch Inhibition der Tyrosin-Hydroxylase.
Verminderte Protein p11-Konzentration bewirkt
präsynaptischen Serotonin-1B-Rezeptors.
eine Fehlsteuerung des
Verminderte Sensitivität des prä-
und postsynaptischen Serotonin-1B-Rezeptors.
Verminderte Noradrenalin-
Freisetzung über eine negative Rückkopplung durch die gesteigerte Sensitivität des präsynpatischen α2-Noradrenalin-Rezeptor.
Konzentration.
Verminderte cAMP-Antwort.
Phopho-CREB-Level
22
Verminderte Inositol-
Vermindertes CREB- und
3.3.3 Störung in der Hypothalamus-Hypophysen-NebennierenAchse
3.3.3.1 Die HHN-Achse und das Glukokortikoid Cortisol
Eine weitere, zentrale Rolle bei der Depressionsforschung nimmt die
Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse
ein
(HHN-Achse).
Stress
bewirkt über den Cortex im Hypothalamus die Freisetzung des Corticotropinreleasing hormone (CRH). Das führt in der Hypophyse zur CorticotropinAusschüttung,
was
wiederum
die
Sekretion
von
Cortisol
in
der
Nebennierenrinde zur Folge hat. [8]
Cortisol beeinflusst sowohl akut als auch langfristig das metabolische,
kardiovaskuläre, zentralnervöse und das Immunsystem. McEwen [122] greift für
diese Stressreaktion auf den Begriff „Allostase“ von Sterling [189] zurück, der
die
Fähigkeit
beschreibt,
Stabilität
während
einer
Veränderung
aufrechtzuerhalten. Konkret ist damit der Anpassungsvorgang des Organismus
an
Stress
zugunsten
Hypothalamus
des
verhindern
Überlebens
dabei
gemeint.
normalerweise
Cortisolrezeptoren
über
eine
im
negative
Rückkopplung eine zu hohe Cortisol-Ausschüttung.
Durch häufigen Stress, eine fehlende Stressadaptation an einen repetitiven
Stressor, eine verlängerte Stressantwort oder eine inadäquate Stressreaktion
kann es jedoch zum so genannten „allostatic load“ kommen, so dass das
physiologische Gleichgewicht nicht länger aufrecht erhalten werden kann und
es zu einer chronischen Über- oder Unterreaktion kommt. Dies scheint auch bei
Depressiven der Fall zu sein. Bei ihnen lassen sich unabhängig von
gegenwärtigen, äußeren Stressfaktoren erhöhte Cortisol-Spiegel im Plasma,
[27] eine erhöhte Cortisol-Ausscheidung im Urin, [129] ein gesteigertes CRHLevel im Liquor und vermehrt CRH-mRNA und -Proteine im limbischen Areal
des Gehirns nachweisen. [124] Als mögliche Ursache kommt eine fehlende
negative Rückkopplung in Frage, da bei jedem zweiten Depressiven keine
Suppression des CRH durch das künstliche Glukokortikoid Dexamethason
auslösbar ist. [28]
Darüber hinaus ergaben weitere Untersuchungen interessante, direkte
23
Zusammenhänge zwischen Stress und Cortisol. Erwachsene, die in ihrer
Kindheit körperlich oder psychisch missbraucht wurden, weisen ein erhöhtes
CRH-Niveau im Liquor auf. [102] Dieses Resultat kann im Tierversuch indirekt
mit dem so genannten „erzwungenen Schwimmtest“ genauer untersucht
werden. Bei diesem Test befindet sich das Nagetier in einem mit Wasser
gefüllten Behälter, in dem es bis zur totalen Erschöpfung schwimmen muss. In
einer Studie wurden Jungtiere von ihrer Mutter getrennt. Im späteren Verlauf
konnte bei den gleichen ausgewachsenen Versuchstieren eine deutlich
verkürzte Schwimmzeit beobachtet werden, durch Gabe von Antidepressiva
konnte die Schwimmzeit hingegen wieder verlängert werden. [14] Ein
vergleichbarer Zusammenhang zwischen Stress, Cortisol und Antidepressiva
war beim Menschen bislang jedoch nicht möglich.
Eine Ursache dafür könnte sein, dass das Cortisolniveau zum einen
zirkadianen Rhythmen unterliegt, und zum anderen von Individuum zu
Individuum sehr unterschiedlich ist. Dadurch entstehen große Schnittmengen
zwischen der Cortisolkonzentration bei Gesunden und Depressiven. Es scheint
dennoch messbare Unterschiede im Verlauf zu geben. Setzt man eine
Versuchsperson leichtem Stress aus, so zeigen sich bei der depressiven
Gruppe in der anschließenden Erholungsphase noch deutlich höhere
Cortisolspiegel als bei der Kontrollgruppe. [27] Dies könnte auf eine mangelnde
Normalisierung des Hormonspiegels nach Stresssituationen hindeuten.
3.3.3.2 Die HHN-Achse und die Monoamine
Holsboer [84] versuchte bereits im Jahr 2000 einen Zusammenhang zwischen
der HHN-Achse und den Monoaminen herzuleiten. Ihm gelang es, die HHNAchse durch erhöhte Monoamin-Spiegel in der Synapse zu beeinflussen und
Folgen des Langzeitstresses dadurch umzukehren. Dieser Befund lässt
vermuten,
dass
Antidepressiva
vielleicht
gar
nicht
direkt
eine
Stimmungsbesserung bewirken, sondern nur indirekt die negativen Folgen der
Niedergeschlagenheit vermindern und dadurch subjektiv zu einem besseren
Befinden beitragen. [9]
Der Versuch, eine Depression direkt durch Modulation der Cortisolausschüttung
zu therapieren, erwies sich jedoch als schwierig. CRH-Rezeptorantagonisten
24
konnten lediglich im Tierversuch erfolgreich eingesetzt werden [108] und auch
der Glukokortikoid-Rezeptorblocker Mifepriston führte nur bei sehr schweren,
psychotischen Depressionen zu einer Besserung der Symptomatik. [60]
Es bleibt jedoch die Frage bestehen, ob Stress eine Depression verursachen
kann oder ob die Stressreaktion vielmehr Folge einer lang andauernden,
belastenden Depression ist.
3.3.4 Störung in der Neurogenese und die Funktion des Brainderived Neurotrophic Factor
Unabhängig von diesen Studien gibt es auch die Vermutung, dass die (gestörte)
Neurogenese eine Rolle bei der Depressionsentstehung spielen könnte. Lange
Zeit ging man davon aus, dass sich Nervenzellen nur bei Insekten, Fischen und
Amphibien während des ganzen Lebens neu bilden können. Bei Säugetieren
schien dies hingegen nicht der Fall zu sein. Neue Studien zweifeln diese
Hypothese
an.
Denn
zumindest
in
einzelnen
Arealen
des
Gehirns,
insbesondere im Hippocampus, konnte ein neurogenes Wachstum am adulten
Gehirn von Säugetieren nachgewiesen werden – bislang jedoch vor allem bei
Nagetieren und in geringerem Maße auch bei Primaten. [105, 153]
Interessanterweise
konnte
in
diesem
Zusammenhang bei Studien
an
Nagetieren auch der Einfluss von Stress auf die Neurogenese genauer
beschrieben werden: Die Gefangenhaltung in einem kleinen Behälter führt zu
einer Unterdrückung der Neurogenese. Dieser Effekt kann jedoch durch die
Gabe von Antidepressiva rückgängig gemacht werden. [114, 156] In Primaten
konnte
unter
Antidepressiva-
und
Elektroschock-Therapie
(analog
zur
Elektrokrampftherapie) eine verstärkte Neurogenese im Gyrus dentatus des
Hippocampus beobachtet werden. [147] Die Übertragung auf den Menschen
erweist sich jedoch als schwierig. Bislang konnte nur in einer Studie von
Eriksson [56] post mortem die Neurogenese im menschlichen Hippocampus
nachgewiesen werden.
Zusätzlich gibt es Erkenntnisse, die indirekt darauf hindeuten, dass die adulte
Neurogenese auch beim Menschen physiologisch vorkommt:
25
ein erhöhtes Glukokortikoid-Niveau ist bei Ratten und Primaten mit einer
Atrophie des Hippocampus assoziiert. [169, 170] Eine Erklärung dafür könnte
sein, dass das Hippocampusareal wesentlich an dem negativen Feedback der
HHN-Achse beteiligt ist. Eine Dysregulation in der Glukokortikoidsekretion kann
zunächst zu reversiblen, langfristig auch zu irreversiblen Zellschäden führen. [8]
Betrifft dieser Zelluntergang den Hippocampus, so könnte dies zu einer
verminderten Hemmung und somit zu einer gesteigerten Freisetzung von
Glukokortikoiden führen, was schließlich in einen Teufelskreislauf mündet
(Abb. 2).
1. Glukokortikoide
↑↑
2. Hippocampusatrophie ↑
ABBILDUNG 2:
3. Negatives Feedback
auf HHN-Achse ↓
Circulus vitiosus: Glukokortikoide.
Ein zu hoher Glukokortikoidspiegel führt zur Hippocampusatrophie, wodurch die negative Rückkopplung herabgesetzt wird. Die dadurch bedingte erneute Cortisol-Ausschüttung führt zu einer weiteren Schädigung
des Hippocampusgewebes.
Neben der bereits erwähnten erhöhten Glukokortikoid-Freisetzung konnte in
mehreren Studien bei depressiven Menschen interessanterweise auch eine
deutliche
Abnahme
Magnetresonanztomographie
des
(MRT)
Hippocampusvolumens
nachgewiesen
werden.
in
[111,
der
190]
Vermutlich besteht sogar ein Zusammenhang zwischen der Dauer der
Depression und dem Ausmaß der Atrophie. [182, 184, 190] Alternativ zu dem
Cortisol-Überschuss könnte jedoch auch ein Mangel des Neurotrophins Brainderived Neurotrophic Factor (BDNF) diese Größenminderung verursachen.
Dieses Protein ist entscheidend für axonales Wachstum, neuronales Überleben
und synaptische Plastizität und wird durch Stress und Cortisol supprimiert. [4,
99] Verstärkt wird diese Hypothese durch eine postsuizidal verminderte BDNF26
Konzentration im Hippocampus. [92] Duman [51] konnte eine Reduktion der
BDNF-Expression unter anderem durch Stress nachweisen. Besonders
hervorzuheben ist jedoch der Zusammenhang zwischen BDNF und der
Therapie von Depressionen. Sowohl der regulierende Transkriptionsfaktor
CREB als auch BDNF selbst steigen durch eine Therapie mit Antidepresssiva
an. [19] Eine Zunahme des BDNF konnte auch durch die Behandlung mit
Elektrokrampftherapie (EKT) erreicht werden. [35, 92] Dies könnte auf einen
ursprünglichen BDNF-Mangel während einer depressiven Episode hindeuten.
Durch eine verminderte Neurogenese, den Rückzug von Dendriten und einen
vermehrten Zellverlust bzw. eine erhöhte Toxizität könnte dies ebenfalls zu einer
Hippocampusatrophie führen. [111]
Eine Studie deutet darauf hin, dass insbesondere Träger des met166-BDNFAllels häufiger einen verhältnismäßig kleinen Hippocampus haben. [61]
Des Weiteren fand man heraus, dass eine epigenetische Histonacetylierung zu
einer verminderten BDNF-Transkription führt. Dieser Effekt kann im Versuch
durch Antidepressiva aufgehoben werden. [196]
Es gibt allerdings auch Aspekte, die gegen eine ausschlaggebende Rolle des
BDNF in der Ätiologie der Depression sprechen. Allem voran ist BDNF nicht
sehr spezifisch für die Depression, sondern scheint vielmehr allgemein im
Zusammenhang mit psychiatrischen Krankheiten zu stehen. [4] Diese
Vermutung wird insbesondere durch BDNF-Knock-out-Mäuse bestätigt: sie
zeigen kein spezifisch depressives Verhalten. [109] Hinzu kommt, dass eine
erhöhte BDNF-Konzentration im Zusammenhang mit einer Inflammation im
Gehirn und mit Neurotoxinen beobachtet wurde. Dieser Befund deutet auch auf
negative Eigenschaften des Neurotrophins hin. [44]
Andererseits
ist
es
schwer
zu
unterscheiden,
ob
BDNF
an
der
Entzündungsreaktion beteiligt ist oder der Entzündung entgegenwirken soll, da
dieses Neurotrophin auch im Zusammenhang mit vaskulären Entzündungen
wichtige Aufgaben erfüllt.
27
3.3.5 Depression und kardiovaskuläre Erkrankungen:
Folgen einer Entzündungsreaktion?
Die Depression geht mit einem erhöhten Risiko für verschiedene Krankheiten
einher,
unter
anderem
spielen
kardiovaskuläre
Krankheiten
hier
eine
bedeutende Rolle. Bei Depressiven geht man von einem relativen Risiko von
1,5 bis 2 für die Manifestation einer koronaren Herzkrankheit aus, wenn die
Person
ansonsten
physisch
gesund
ist.
Existiert
eine
vorbestehende
Herzerkrankung, so steigt das relative Risiko für die kardiale Morbidität und
Mortalität sogar auf 1,5 bis 2,5 an. [104] Dome [48] vermutet, dass diese
Komorbidität auf einer Suppression der Endothelialen Progenitorzellen (EPC)
durch die Depression beruhen könnte. Dazu veranlasst hat ihn die Annahme,
dass im Rahmen einer Depression eine Dysfunktion des Immunsystems und
des
Knochenmarks
vorliegt.
[151,
157]
Interessanterweise
spielen
Endothelzellsignale wiederum eine wichtige Rolle für die Neurogenese im
Gehirn. So beeinflusst der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) in
vitro nicht nur die Gefäß- sondern auch die Nervenzellneubildung. [203] Dies
mündet erneut in einen Circulus vitiosus (Abb. 3).
1. Depression
↑↑
5. KHK ↑
2. Knochenmark,
Immunsystem ↓
4. Neurogenese ↓
4. Angiogenese ↓
3. VEGF ↓
ABBILDUNG 3:
Circulus vitiosus: Knochenmark-/Immunsystem-Supression.
Die Depression geht mit einer verminderten Leistung des Knochenmarks
und Immunsystems einher, was zu einer VEGF-Suppression führt. Dadurch
wird weniger Neurogenese und Angiogenese induziert und die Depression
und vaskuläre Erkrankungen schreiten fort.
28
Das Immunsystem scheint jedoch in mehrfacher Hinsicht im Zusammenhang
mit Depressionen relevant zu sein. Zahlreiche Studien sehen eine direkte
Verbindung zwischen Depressionen und einer Entzündungsreaktion. Unter
anderem kommt es zu einem Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) und der
Cytokine Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α). Diese
Entzündungsreaktion könnte wiederum ein kardiovaskuläres Geschehen
beschleunigen. Möglicherweise spielen diese Parameter auch eine Rolle bei
der Therapie von Depressionen. So deuten Studien darauf hin, dass
Antidepressiva die Entzündungsreaktion abschwächen, Elektrokrampftherapien
führen hingegen sogar zu einem Anstieg der Entzündungsparameter. [46]
Umgekehrt scheint aber auch die Depression das Immunsystem zu
beeinflussen. So konnte bei Stress, Angst und depressiver Symptomatik eine
stärkere Progression von HIV/AIDS beobachtet werden. [65]
3.4 Therapiemöglichkeiten
Zur Therapie der Depression stehen zahlreiche Möglichkeiten zur Verfügung.
3.4.1 Psychopharmakotherapie
In Kapitel 2.3.2 wurde bereits darauf hingewiesen, dass die ersten Antidepressiva nur zufällig entdeckt wurden. Heute stehen dagegen unzählige Medikamente zur Therapie der Depression zur Verfügung.
Die
Antidepressiva
können
in
drei
Hauptgruppen
unterteilt
werden:
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), unselektive tri- und tetrazyklische
Antidepressiva und die nebenwirkungsärmeren selektiven Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und/oder Noradrenalin (SSRI, SNRI, SSNRI). MAOHemmer setzen die präsynaptische Verstoffwechselung von Katecholaminen
wie Noradrenalin und Serotonin herab und erhöhen somit deren Konzentration
in der Synapse. Sowohl trizyklische Antidepressiva als auch Noradrenalin- und
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
verhindern
die
präsynaptische
Wiederaufnahme dieser Substanzen, was ebenfalls zu einer erhöhten
29
Konzentration in der Synapse selbst führt. Durch beide Mechanismen sind eine
vermehrte Rezeptorbindung und somit auch eine stärkere postsynaptische
Wirkung möglich (Abb. 4). [9] Darüber hinaus gibt es noch atypische
Antidepressiva. (Tbl. 6)
Axon einer Nachbarzelle
Dendriten
Zellkern
Zellkörper
Myelinscheide
Axon
präsynaptische Zelle
(Axon)
Vesikel mit Neurotransmittern
Synaptischer
Spalt
Impulsrichtung
MAO
Postsynaptische
Zelle (Dendrit)
ABBILDUNG 4:
Abbildung
einer Nervenzelle (Übersichtsbild)
Axonende
und
Darstellung
der
Angriffspunkte von Antidepressiva an der Synapse (Detailbild):
Tri/-Tetrazyklische Antidepressiva und selektive Aufnahmehemmer verhindern den Reuptake der Neurotransmittervesikel in die präsynaptische Zelle.
MAO-Hemmer verhindert die präsynaptische Verstoffwechselung von
Noradrenalin und Serotonin.
30
TABELLE 6:
Einteilung der Antidepressiva.
Gruppe
Trizyklische AD
Wirkmechanismus
Nichtselektive SerotoninNoradrenalin-Reuptake-Inhibitoren
Tetrazyklische AD
Nichtselektive Reuptake-Inhibitoren
und Rezeptorblocker
Selektive Serotonin-ReuptakeInhibitoren
SSRI
SNRI
SSNRI
Atypische AD
Selektive Noradrenalin-ReuptakeInhibitoren
Selektive Serotonin-/NoradrenalinReuptake-Inhibitoren
Ungeklärt
Wirkstoffe
Amitryptilin
Desipramin
Imipramin
Mianserin
Mirtazapin
Fluoxetin
Paroxetin
Sertralin
Reboxetin
Venlafaxin
Duloxetin
Johanneskraut,
Viloxazin
Bis heute liegen jedoch die Ansprechraten der Antidepressiva nicht höher als 50
– 65 %, so dass unzähligen Patienten eine effektive medikamentöse Therapie
verwehrt bleibt. [137] Hinzu kommt, dass die Wirkung der meisten Arzneimittel
frühestens nach 2 - 3 Wochen eintritt, was die Compliance erschwert und den
Zeitraum verlängert, bis die optimale Wirkungssubstanz gefunden wird.
3.4.2 Psychotherapie
Neben den Medikamenten spielt die Psychotherapie eine wichtige Rolle bei der
Behandlung depressiver Patienten. Diese umfasst drei Angriffspunkte.
3.4.2.1 Psychoanalytische und psychodynamische Therapie
Die klassische Psychoanalyse wurde erstmals Ende des 19. Jahrhunderts von
dem Wiener Nervenarzt Siegmund Freud erwähnt. Bis heute wurden diese
Grundlagen weiterentwickelt zur psychoanalytischen Persönlichkeits- bzw.
Krankheitslehre. [57] Das Ziel der Behandlung liegt darin, unbewusste Konflikte
und fehlende Persönlichkeitsreife, die als Ursache für die depressive Symptomatik in Frage kommen, aufzudecken und zu beheben. Dies soll vorrangig
durch das Bewusstmachen des Unbewussten geschehen. Dazu stehen dem
31
Therapeuten mehrere Mittel zur Verfügung. Die Therapiesituation entspricht der
klassischen Vorstellung einer Psychotherapie: Der Analysand (der Patient) liegt
auf einer Couch, der Analytiker (der Therapeut) sitzt passiv außerhalb des
Blickfeldes des Patienten. Nun wird der Analysand zum freien Assoziieren angeregt. Er soll also seinen Gedanken freien Lauf lassen, ohne dass Themen
tabuisiert werden. Der Analytiker soll sich zugleich in einer Haltung der gleichschwebenden Aufmerksamkeit befinden. Er soll also das Gehörte deuten und
die unbewussten Wünsche, Emotionen, Ängste und Motive des Patienten erkennen. Als Letztes ist es noch Aufgabe des Therapeuten, sich ständig die Beziehung zum Patienten vor Augen zu halten und die damit verbundenen Übertragungen und Gegenübertragungen aufzugliedern, da daran typische emotionale Verhaltensmuster des Analysanden deutlich werden können. Dadurch soll
der Patient erkennen, wo die bislang unerkannte eigentliche Ursache für sein
Leiden liegt. [137, 181]
Es ist jedoch zu bedenken, dass diese Art der Analyse des Gegenübers über
Jahre hinweg mehrere Sitzungen pro Woche voraussetzt. Da dies unmöglich für
jeden Patienten verwirklicht werden kann, entwickelten sich die psychodynamischen Therapien. [158] Der Therapeut nimmt dabei eine deutlich aktivere Rolle ein und sitzt dem Patienten gegenüber. Im Mittelpunkt steht diesmal
das gegenwärtige Problem. Da hier nicht die gesamte Psyche des Patienten
von Kindheit an aufgearbeitet werden soll, kann die Therapie in einem zeitlich
begrenzten Rahmen stattfinden. [57] Dennoch ist in beiden Therapieansätzen
eine
uneingeschränkte
Empathie
und
Verlässlichkeit
des
Therapeuten
zwingende Voraussetzung. Vertrauen und Aufrichtigkeit sind die Basis eines
Therapieerfolges, da sich der Patient andernfalls nicht öffnen und helfen lassen
wird.
Um zu entscheiden, welche Art der Behandlung für welchen Patienten geeignet
ist, muss man sich veranschaulichen, wo das Problem verankert ist. Im Falle
einer chronischen depressiven Störung verspricht eine lang andauernde, intensive Therapie in Form einer Psychoanalyse mehr Erfolg. Lässt sich die Depression jedoch auf eine konkrete Ursache zurückführen, bietet die psychodynamische Therapie einen schnelleren und effektiveren Weg zur Besserung der
Symptomatik. [57]
32
3.4.2.2 Interpersonelle Psychotherapie
Im Gegensatz zur Psychoanalytischen und Psychodynamischen Therapie
wurde die Interpersonelle Psychotherapie spezifisch zur Therapie von Depressionen entwickelt und bedient sich dabei Techniken verschiedener Schulrichtungen. [97] Wie man dem Namen entnehmen kann, stehen bei dieser Therapie
die zwischenmenschlichen Aspekte im Fokus der Aufmerksamkeit, da man annimmt, dass die Depression immer in einem psychosozialen und interpersonellen
Kontext
steht.
[179]
Sowohl
die
soziale
Rolle
als
auch
das
zwischenmenschliche Verhaltensmuster ist also von Bedeutung. Unter Berücksichtigung dieses Zusammenhangs soll in 10 – 20 Einzelsitzungen nacheinander die depressive Symptomatik gelindert und die Krankenrolle gemindert werden. [137]
3.4.2.3 Verhaltenstherapie
Der dritte Ansatz zur Behandlung von Depressionen umfasst die Verhaltenstherapie. Bei dieser Theorie geht man davon aus, dass die Ursache für die
Depressionen durch fehlgeleitete Lernprozesse begründet ist. Die Grundlage
bilden die Konditionierungsmodelle von Pawlow (1927) und Skinner (1953).
Pawlow stellt durch die klassische Konditionierung den Zusammenhang
zwischen einem zunächst neutralen Reiz und einer Emotion dar, wenn diese
nur häufig genug zeitgleich ausgelöst werden. Skinner überträgt dieses Modell
auf das Verhalten. Mit der instrumentellen/operanten Konditionierung erklärt er,
wie das Verhalten durch die daraus resultierenden Konsequenzen beeinflusst
wird.
Bei der Verhaltensanalyse wird also untersucht, durch welche Bedingungen die
Probleme der Patienten aufrechterhalten werden und welche Konsequenzen
sich daraus ergeben. Den Mittelpunkt bildet das SORKC-Modell nach Kanfer
(Abb. 5). [89] Es beschreibt, warum sich eine Person so verhält, wie sie sich
verhält.
33
STIMULUS
ORGANISMUS
REAKTION
KONTINGENZ
CONSEQUENCE
ABBILDUNG 5:
SORKC-Modell nach Kanfer.
Ein Stimulus (ein Reiz, eine Situation) wird von einem Organismus (einer
Person) verarbeitet und bewirkt eine Reaktion, die wiederum eine Konsequenz (Belohnung, Bestrafung) zur Folge hat. Im Rahmen der Kontingenz
werden die Zusammenhänge zwischen Stimulus, Reaktion und Konsequenz überprüft und führen gegebenenfalls beim nächsten Mal ein anderes
Verhalten herbei.
Der Stimulus steht für einen bestimmten Reiz bzw. eine Situation. Mit dem
Organismus sind die individuellen biologisch-somatischen und kognitiven
Charakteristika einer Person gemeint, die den Stimulus verarbeiten und dann in
einer bestimmten Art und Weise eine Reaktion bewirken. Die Kontingenz beinhaltet die Überprüfung der regelhaften Zusammenhänge zwischen Stimulus,
Reaktion und Consequenze, wobei Letztere die Folge des Verhaltens durch
eine Belohnung oder Bestrafung beschreibt.
Aus diesem Grund kann durch Manipulation der Variablen S, O, R und C mit
unterschiedlichen Methoden das Verhalten verändert werden. Die Wirkung
eines Stimulus kann durch Konfrontations- und Bewältigungstherapie modifiziert werden, der Organismus selbst wird durch kognitive Verfahren beeinflusst,
die Reaktion wird mit Hilfe von Modelllernen verändert und die Konsequenz
durch operante Methoden. [137] Insbesondere die kognitive Verhaltenstherapie
ist bei Depressionen von entscheidender Bedeutung, da man bei diesem Ansatz davon ausgeht, dass sich Denken, Fühlen und Handeln gegenseitig stark
beeinflussen. Dabei wird zunächst das Handeln, in einem weiteren Schritt das
Denken positiv verändert, so dass sich der Patient letztendlich auch wieder
besser fühlen soll. [78]
34
3.4.3 Elektrokrampftherapie
Der ungarische Neuropsychiater Ladislas Meduna beobachtete 1934 erstmals,
dass sich die Symptomatik von Psychosen mit künstlich durch Kampfer ausgelösten Krampfanfällen lindern ließ. Diese Methode optimierten 1938 die italienischen Wissenschaftler Cerletti und Bini [31] durch die etwas besser verträgliche
Elektrokrampftherapie (EKT). Aufgrund fehlender Behandlungsalternativen und
viel versprechender Therapieerfolge fand die EKT zunächst weltweit zahlreiche
Anwendungsmöglichkeiten, unter anderem konnten auch bei Depressionen
zahlreiche positive Ergebnisse verzeichnet werden. [59, 178] Mit der Einführung
wirksamer Medikamente trat die Bedeutung der Krampftherapie jedoch wieder
in den Hintergrund. Erst seit den 60er Jahren nimmt die Schocktherapie wieder
an Beliebtheit zu, da die Krampfprovokation unter intensivmedizinischen Bedingungen, d. h. während einer Überwachung der Vitalparameter und nach Verabreichung von Narkotika und Muskelrelaxantien, eine wesentlich humanere
Durchführung ermöglicht. [137, 178] Dennoch löst diese Art der Therapie bis
heute bei vielen Menschen Unbehagen aus. Der Anblick eines bewusstlosen,
wehrlosen Menschen, dem gezielt Elektroschocks verabreicht werden, scheint
Erinnerungen an Menschenversuche insbesondere zu Zeiten des Dritten
Reiches wachzurufen, die bedauerlicherweise auch unter dem Deckmantel der
„medizinischen Forschung“ legitimiert wurden. Dabei sind die Nebenwirkungen
verhältnismäßig selten und gering. In erster Linie ist das allgemeine Narkoserisiko von Belang. Die unerwünschten Folgen der EKT selbst sind meistens nur
kurz andauernd (Stunden bis Tage). Verhältnismäßig oft kann es zu retro- oder
anterograden Amnesien kommen und Verwirrungs- und Aufmerksamkeitsstörungen treten vermehrt auf. Aphasien, Agnosien und Apraxien treten dagegen nur selten auf. Verlängerte Krampfanfälle oder gar ein Status epilepticus
werden nur äußerst selten ausgelöst. [137] Insgesamt nehmen diese Symptome jedoch nur bei wenigen Patienten einen so starken Charakter an, dass
trotz einer Besserung der Depression zum Abbruch der Therapie geraten werden muss. Aus diesem Grund ist die Durchführung der EKT auch in der heutigen Zeit durchaus vertretbar und sinnvoll. Es gibt zwei wesentliche Gebiete, bei
denen die Therapie mit einer Elektrokrampftherapie indiziert sein kann. Dazu
zählen nach wie vor die Schizophrenien, aber auch Krankheitsbilder der
35
affektiven Störungen. Besonders gute Erfolge mit einer Ansprechrate von 70 –
90 % verspricht man sich bei schweren Depressionen, insbesondere wenn
diese von psychotischen Symptomen begleitet werden. [148] Zusätzlich stellt
die EKT bei medikamentös behandelten therapieresistenten Depressionen mit
einer Erfolgswahrscheinlichkeit von 50 – 75 % eine sinnvolle Therapieergänzung dar. [95] Trotz unzähliger Studien ist der genaue Wirkmechanismus
noch nicht gänzlich erforscht. Man geht jedoch davon aus, dass neben inhibitorischen Neurotransmittern sowohl Monoamine als auch Hormone beeinflusst
werden. Zudem scheint sich die EKT positiv auf die Neurogenese auszuwirken.
[125] Im Tierversuch konnte eine Proliferation von neuronalen Progenitorzellen
im Hippocampus der Ratte in Abhängigkeit von VEGF nachgewiesen werden.
[180] Mit Blick auf die Ätiologie der Depressionen (siehe Kapitel 2.3) scheinen
also nahezu alle Angriffpunkte, die als Ursache für die Entstehung einer
depressiven Episode in Betracht kommen, ausgenutzt zu werden. Unter anderem konnte in mehreren Studien ein Anstieg der inhibitorischen Gamma-Aminobuttersäure (GABA) gemessen werden. Dadurch kann eine Abnahme des Glutamat/GABA-Quotienten erzielt werden, der im Rahmen einer Depression
häufig erhöht zu sein scheint. [165, 168, 173] Zusätzlich scheint die Sensitivität
des Serotoninrezeptors 5-HT1A ebenso zuzunehmen wie die Bindung an die
Dopamin-Rezeptoren D1 und D3 im Striatum. [79, 138, 191] Vermutlich steht
insbesondere der Effekt auf die Dopamin-Wirkung in direktem Zusammenhang
mit der Effizienz der EKT. [116, 117] Interessanterweise konnte im Tiermodell
zudem neben einem Anstieg von neurotrophen Faktoren auch eine vermehrte
Anzahl von Progenitorzellen im Hippocampus und eine Zunahme der Zellproliferation nachgewiesen werden. [120, 147] Darüber hinaus konnte nach der
Therapie mit Elektrokonvulsion eine Normalisierung des Dexamethason-Tests
erzielt werden. Diese Normalisierung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse scheint direkt mit der Wirksamkeit der EKT zu korrelieren. [100]
Bislang konnten unzählige Angriffspunkte der EKT nachgewiesen werden, die
genauen Wirkmechanismen sind jedoch noch unerforscht. Was man aber mit
Sicherheit sagen kann, ist, dass die Elektrokrampftherapie die einzige hirnstimulierende Therapie ist, die so schnell und so häufig zu einer Besserung der
Symptome führt.
36
Dennoch soll im Folgenden auch auf ähnliche Verfahren wie die Transkranielle
Magnetstimulation, die Vagusnervstimulation und die Tiefe Hirnstimulation eingegangen werden.
3.4.4 Transkranielle Magnetstimulation
Bei der Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) werden mit Hilfe von starken
Magnetfeldern bestimmte Regionen des Gehirns stimuliert oder gehemmt. Eine
sinnvolle Applikationsnorm konnte bislang nicht erstellt werden, bei der Therapie von Depressionen scheinen jedoch repetitive Stimulationen im Bereich des
präfrontalen Cortexes am effizientesten zu sein, da so langfristig Effekte an den
Neuronen erzielt werden können. [137] Diese umfassen einerseits einen veränderten Blutfluss in den stimulierten Regionen, andererseits scheinen auch der
Glukosestoffwechsel und Transkriptionsfaktoren für Neurotrophine und Transmitter beeinflusst zu werden. [39, 77] Die Nebenwirkungen sind aufgrund der
nicht-invasiven Applikation gering. Am häufigsten ist mit Kopfschmerzen zu
rechnen. Vereinzelt kann es zur Auslösung von hypomanen Phasen oder
Manien kommen, selten wurde ein epileptischer Anfall provoziert. [38, 76]
3.4.5 Vagusnervstimulation
Die Vagusnervstimulation (VNS) kam ursprünglich bei nicht beherrschbaren
epileptischen Anfällen zum Einsatz. Erst später erkannte man den antidepressiven Effekt dieser Methode. Um den Vagus regelmäßig stimulieren zu können,
muss operativ ein kleiner Schrittmacher an den linken Ast des X. Hirnnervs angebracht werden. Der rechte Ast sollte geschont werden, um eine Manipulation
des Herz-Parasympathikus zu vermeiden. Ähnlich wie bei der TMS scheint der
Blutfluss regional verändert zu werden. Vermutlich werden zusätzlich serotonerge und noradrenerge Systeme durch eine Aktivierung von Kerngebieten
im Tractus solitarius beeinflusst, da dieser neben Projektionen zu limbischen
und kortikalen Strukturen auch Bahnen zu noradrenergen Zentren wie dem
Nucleus caeruleus und serotonergen Zentren wie den Raphekernen unterhält.
[136]
37
Die Risiken der VNS beruhen in erster Linie auf lokalen Schädigungen im
Operationsgebiet. So kann es verhältnismäßig oft zu Schädigungen des benachbarten Nervus recurrens kommen, was sich mit Heiserkeit, einer veränderten Stimmlage und Halsschmerzen äußern kann. Insbesondere zu Beginn
ist auf Herzrhythmusstörungen zu achten. Bei regelmäßiger Stimulation scheint
diese Nebenwirkung jedoch nicht mehr aufzutreten. Weiterhin konnte im Zusammenhang mit der Vagusnervstimulation ein vermindertes Appetitgefühl und
somit eine Gewichtsabnahme beobachtet werden, [20, 145] was angesichts der
zahlreichen appetitsteigernden Antidepressiva in den meisten Fällen jedoch
eher eine gewünschte als eine unerwünschte Nebenwirkung ist. Da bislang
jedoch die Wirksamkeit der Vagusstimulation in placebo-kontrollierten Studien
sehr kontrovers diskutiert wird und das operative Risiko verhältnismäßig hoch
einzuordnen ist, sollte diese Maßnahme den schwer depressiven Patienten
vorbehalten bleiben.
3.4.6 Tiefe Hirnstimulation (deep brain stimulation, DBS)
Die tiefe Hirnstimulation (DBS) wird vordergründig bei der Therapie von schweren Formen des Morbus Parkinson und bei starken Dystonien angewandt. [1,
10] Die Methode ist vergleichbar mit einem Schrittmacher für das Gehirn und
setzt einen operativen Eingriff voraus. Durch Implantation einer Sonde kann die
Funktion bestimmter Regionen moduliert werden. Zur Behandlung der Depression erbrachten unter anderem stimulierende Impulse im subgenualen Cingulum (Brodmann-Areal 25) und im Nucleus accumbens Erfolge, [63, 119, 176] in
Einzelfallstudien führte auch die Stimulation des Epiphysenstiels zu einer
Besserung der Depression. [171, 172] Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch
bislang nicht verstanden. Die Nebenwirkungen der Stimulation werden im Allgemeinen als gering eingeschätzt, bei Untersuchungen zur Therapie des
Morbus Parkinson gab es jedoch Hinweise auf eine erhöhte Selbstmordrate
nach einer DBS-Therapie. Weiterhin kann durch die Stimulation das Verhalten
und Empfinden der Patienten verändert werden. [137] Darüber hinaus bestehen
die üblichen Risiken eines Eingriffes am Gehirn (Blutungen, Infektionen, Hemiparese), die zwar selten auftreten, dafür aber umso weitreichendere Folgen
38
haben. [177] Aus diesem Grund wird die DBS gerade bei der Therapie sehr verzweifelter Menschen aus ethischer Sicht häufig als sehr fragwürdig eingestuft.
Dennoch gibt es Fälle, in denen diese Therapieform gerechtfertigt sein kann.
[193]
3.4.7 Lichttherapie
Sonnenlicht wirkt sich positiv auf das Gemüt aus. Umgekehrt kann die Abwesenheit der Sonne jedoch auch eine so genannte saisonale Depression auslösen. Insbesondere bei dieser Untergruppe der affektiven Störungen wirkt daher
die Therapie mit künstlichem Sonnenlicht besonders effektiv. Eine Kombination
mit Medikamenten ist dabei ebenso denkbar wie eine alleinige Lichttherapie,
falls Pharmazeutika nicht erwünscht oder kontraindiziert sind. In der Regel verwendet man eine Lampe, die das gesamte sichtbare Tageslichtspektrum mit
einer Intensität von 10.000 Lux abstrahlt. Die klassische Therapie erfolgt täglich
am Morgen für 30 Minuten, erste Erfolge können im Allgemeinen frühestens
nach drei Tagen verzeichnet werden. [137] Besonders gut scheint diese Art der
Therapie bei atypischen Depressionen mit erhöhtem Schlafbedürfnis und gesteigertem Appetit sowie bei psychischen Angstsymptomen zu wirken. Umgekehrt kommt es bei körperlichen Angstzuständen seltener zu einer deutlichen
Symptombesserung. [110] Die Nebenwirkungen sind im Vergleich zu einer
medikamentösen Therapie verhältnismäßig selten. Es kommt gelegentlich zu
Augenbrennen und Kopfschmerzen aufgrund der Augenreizung durch das
Licht. Diese Symptome können in äußerst geringen Fallzahlen durch Trizyklische Antidepressiva im Rahmen einer Photosensibilisierung noch verstärkt
werden. [11] Zudem muss bei der Behandlung bipolarer Patienten mit der
Provokation einer hypomanen Phase oder einer Manie gerechnet werden.
In den letzten Jahren wurde viel an der Optimierung dieser Therapieform geforscht, bislang konnten aber in den meisten Fällen nur ähnliche Ziele wie bei
der klassischen Anwendung erzielt werden. Die Kombination mit einem Schlafentzug scheint sich jedoch nach aktueller Studienlage zu bewähren. [11, 70]
39
3.4.8 Schlafentzugstherapie
Wie schon mehrfach erwähnt, gehören Schlafstörungen zu den zentralen
Symptomen einer depressiven Phase. Dies kann sich ebenso in Ein- und
Durchschlafstörungen äußern wie in morgendlichem Früherwachen und ganztägiger Müdigkeit. Schlafstörungen können jedoch nicht nur Folge sondern
auch Ursache einer Depression sein. In Studien fand man heraus, dass es im
Rahmen eines chronischen Schlafdefizits zum einen zur Desensibilisierung von
Serotonin-1A-Rezeptoren kommt, zum anderen scheint auch die Plastizität der
Synapsen, die Gedächtnisleistung und die Funktion von NMDA-Rezeptoren beeinträchtigt zu werden. [162] Warum sich der intermittierende Schlafentzug dagegen positiv auf die Stimmung auszuwirken scheint, ist bislang ungeklärt. Es
scheint einerseits durch die Aktivierung des Renin-Angiotensin-AldosteronSystems über eine gesteigerte Reninausschüttung eine Blutdrucksteigerung zu
bewirken. [134] Andererseits wird die Aktivität der Hypophysen-NebennierenAchsen durch eine kurzfristig gesteigerte Cortisolsekretion über ein negatives
Feedback herabgesetzt. [200] Zusätzlich scheint eine gesteigerte Neurogenese
des Hippocampusareals angeregt zu werden. Insbesondere die beiden letzten
Effekte scheinen mit der Ätiologie der Depression eng verknüpft zu sein (siehe
Kapitel 2.3.3 bzw. 2.3.4). [64] Zusammenfassend kommt es bei annähernd 60
bis 70 % der Patienten zumindest zu einer kurzfristigen Symptomlinderung.
[208, 211] Der klassische Schlafentzug ergänzt die medikamentöse Therapie
und findet über eine komplette Nacht statt. Gegebenenfalls kann auch ein partieller Schlafentzug in der zweiten Nachthälfte, d. h. nach 1 Uhr, ausprobiert
werden. Ein partieller Schlafentzug in der ersten Nachthälfte verspricht jedoch
keinen Therapieerfolg. In jedem Fall ist ein verändertes Schlafverhalten an den
Tagen vor und nach dem Entzug in Form von Vor- bzw. Nachschlafen kontraindiziert, ebenso verhindern bereits kurze Schlafepisoden während des Schlafentzugs ein Gelingen der Therapie. [137] Im Falle einer positiven Beeinflussung
der Symptomatik kann der Schlafentzug ein- bis zweimal pro Woche wiederholt
werden, es muss jedoch damit gerechnet werden, dass es nach kurzfristiger
Symptomlinderung erneut zu einer Verschlechterung kommen kann. Die
Nebenwirkungen des Schlafentzugs sind ähnlich wie bei der Lichttherapie selten, es kann jedoch bei bipolaren Patienten ebenfalls zur Auslösung hypomaner
40
Phasen und Manien kommen. Zusätzlich beobachtete Roehrs [161] eine verstärkte Schmerzwahrnehmung am Folgetag der Behandlung. Aus diesem
Grund wird die Anwendung des Schlafentzugs bei Schmerzpatienten nur unter
Vorbehalt empfohlen.
3.5 Telomere
3.5.1 Aufbau und Funktion der Telomere
Als Telomere bezeichnet man die distalen Enden eukaryotischer Chromosomen. Diese Strukturen zeichnen sich bei Wirbeltieren durch hoch konservierte,
doppelsträngige, repetitive TTAGGG-Nukleotidsequenzen aus. [128, 132] Den
Abschluss der Telomere bildet der sogenannte G-tail bzw. G-overhang, [113]
ein Guanin-reicher Einzelstrang am 3’-Ende mit angelagerten Proteinen, die als
Telosom [106] oder Shelterin-Komplex [43] bezeichnet werden. Die Aufgabe
der Telomere besteht darin, den Chromosomen Stabilität zu verleihen und die
wertvolle Erbinformation vor diversen schädlichen Einflüssen zu schützen. Zum
einen dürfen die einzelsträngigen Enden nicht mit Doppelstrangbrüchen verwechselt werden, weil dies zu einer irrtümlichem Antwort auf einen vermeintlichen DNA-Schaden führen würde. Weiterhin muss ein enzymatischer Abbau
der Telomere verhindert werden und die Enden dürfen nicht miteinander verkleben. [15, 34] Deswegen bildet der G-overhang zusammen mit dem ShelterinKomplex eine Schlaufe, so dass eine Schutzkappe entsteht, die Griffith [66] als
telomeric loop bzw. t-loop bezeichnete.
41
ABBILDUNG 6:
Darstellung des t-loop und der angelagerten Proteine des
Shelterin-Komplexes. [32]
Darüber hinaus spielen die Telomere eine wichtige Rolle bei der Replikation,
d. h. bei der Verdopplung der genetischen Information vor einer Zellteilung.
Eine vollständige Replikation ist am 5’-Ende des diskontinuierlich replizierten
Folgestrangs nicht möglich. [204] Stattdessen gehen vor jeder Mitose bzw.
Meiose zwischen 30 und 250 Basenpaare verloren. [2]
ABBILDUNG 7:
DNA-Replikation.
2
Darstellung des Basenverlustes am 5’-Ende des Folgestrangs.
2
http://home.claranet.de/falkev/telo1.htm
42
Damit dies nicht unweigerlich zu einem Funktionsverlust durch Zerstörung von
Genen führt, bestehen die Telomere aus unzähligen sich wiederholenden
Basenfolgen, die keine Erbinformation enthalten. Die Telomere verlieren jedoch
mit abnehmender Länge an Stabilität und die Gefahr von Mutationen und unkontrollierten Wachstumsprozessen nimmt zu. Aus diesem Grund wird ab einer
bestimmten Telomerkürze entweder die Apoptose, d. h. der programmierte
Zelltod, eingeleitet oder die Zelle differenziert sich, so dass eine erneute Teilung nicht mehr möglich ist. Dieser Weg wird als Seneszenz bzw. Zellzyklusarrest bezeichnet. [80, 210] Somit wird durch die Länge der Telomere wesentlich die Überlebensdauer einer Zelle bestimmt. Um die Teilungsfähigkeit dennoch zu erhöhen, können mittels reverser Transkription die TTAGGG-Sequenzen wieder verlängert werden. [96, 197] Dazu ist eine aktivierte Telomerase
notwendig, die sich aus der reversen Transkriptase Tert und der RNA-Komponente Terc zusammensetzt. [69] Insbesondere in den Keimzellen wird so eine
nahezu unbegrenzte Replikation ermöglicht. In etwas geringerem Maße trifft
dies auch auf adulte Stammzellen in schnell regenerierbaren Geweben wie den
Haarfollikeln [154], Darmkrypten [139], der Epidermis [75] und den Lymphozyten [81] zu. Man vermutet jedoch, dass die Telomeraseaktivität in diesen Zellen mit der Zeit abnimmt und somit zum Alterungsprozess des Körpers beiträgt.
3.5.2 Telomere, Stammzellen und hämatopoetische Progenitorzellen
In besonderen Situationen, zum Beispiel bei einer schweren Erkrankung, wird
im Körper die Teilung von Stammzellen angeregt, um einen Nachschub von gesunden, jungen Zellen zu gewährleisten. Aus embryonalen Stammzellen sind
dabei zunächst Vorläuferzellen des Ektoderms (Haut, ZNS, Haare, Zähne), des
Entoderms (Darm, Lunge, Pankreas, Leber) und des Mesoderms (Herz, Blut,
Knochenmark, Muskel, Knochen) entstanden. Diese reifen bei Bedarf in mehreren Teilungen zu spezialisierten, differenzierten Zellen heran.
Aus diesem Grund wurde in unserer Studie nicht nur die Telomerlänge in den
Leukozyten bestimmt, sondern auch die Anzahl verschiedener Endothelialer
Progenitorzellen (EPC) analysiert. Neben Hämatopoetischen Stammzellen
43
(HSC) (CD34, CD105) wurde dabei ein besonderes Augenmerk auf Neurale
Stammzellmarker (CD133) gerichtet. [52]
Da dieser Teil der Studie ausführlich in der Promotionsarbeit von Franziska
Groenen [67] dargestellt wird, wird an dieser Stelle nicht näher auf die Details
der Stammzellen eingegangen.
3.5.3 Die Bedeutung der Telomere bei der Entstehung von
Krankheiten
In zahlreichen Studien konnte bislang nachgewiesen werden, dass die Aktivität
der Telomerase und somit auch die Länge der Telomere das Auftreten und den
Verlauf diverser Krankheitsbilder beeinflussen. Dabei spielen drei Krankheitsgruppen eine entscheidende Rolle. Zum einen gibt es Krankheiten, die primär in
höheren Lebensdekaden auftreten, wie zum Beispiel Erkrankungen des kardiovaskulären Systems. Zum anderen bewirken manche genetische Erkrankungen
eine beschleunigte Alterung bestimmter Zellpopulationen. Diese werden auch
als Syndrome des vorzeitigen Alterns oder Progerie-Syndrome bezeichnet. Im
Rahmen dieser Erkrankungen treten zudem vermehrt Tumoren auf, die ebenfalls stark von der Aktivität der Telomerase abhängig sind.
3.5.3.1 Kardiovaskuläre Erkrankungen
Viele Erkrankungen wie zum Beispiel die Herzinsuffizienz treten mit zunehmendem Alter deutlich häufiger auf als bei jungen Menschen. Da die Telomeraseaktivität im fortgeschrittenen Alter abnimmt und sich folglich die Telomere
verkürzen, wurde vermutet, dass sich dies unter anderem auf die Funktion des
Herzens negativ auswirken könne. In mehreren Studien konnte nachgewiesen
werden, dass die Telomere beim Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen tatsächlich deutlich verkürzt sind. [23, 141, 167] Interessanterweise scheint auch
die Mortalität im Rahmen dieser vornehmlich im höheren Alter auftretenden Erkrankungen mit der Telomerlänge zu korrelieren. Das heißt, je kürzer die
Telomere sind, umso höher ist die Gefahr, an den Folgen einer Krankheit zu
44
versterben. [30] Darüber hinaus zeigen Studien, dass Faktoren, die den Alterungsprozess beschleunigen, wie beispielsweise Stress, Adipositas und Rauchen, ebenfalls zu einer Verkürzung der Telomere führen. [54, 198]
3.5.3.2 Syndrome des vorzeitigen Alterns (Progerie-Syndrome)
Für die Entstehung dieser Erkrankungen kommen grundsätzlich zwei Ursachen
in Frage.
Zum einen kann eine Mutation der Telomerase zu einer verminderten Aktivität
derselben führen und somit eine beschleunigte Zellalterung insbesondere von
Telomerase-abhängigen Zellen induzieren. Nach Überschreiten des HayflickLimits, d. h. wenn sich die Telomere soweit verkürzt haben, dass eine weitere
Zellteilung nicht ohne die erhöhte Gefahr einer Schädigung der Erbsubstanz
gewährleistet werden kann, wird der vorzeitige Zelltod eingeleitet oder die Zellen differenzieren sich und verharren somit im Zellzyklusarrest. Teilen sich die
Zellen dennoch weiter, so erhöht dies das Risiko einer Genmutation um ein
Vielfaches.
Zum anderen können Mutationen auch direkt durch defekte DNA-Reparaturproteine gehäuft auftreten. In beiden Fällen besteht die Gefahr der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen und Aktivierung von Onkogenen, was die
Grundlage zur Entstehung von Tumoren bildet. [16]
45
TELOMERE
KRANKHEITSBILDER DES
NORMALE
TELOMERVERKÜRZUNG
VORZEITIGEN ALTERNS
(~ 50 – 250 BP/Teilung)
gestörte
gestörte
Telomerase-
Reparatur-
funktion
proteine
beschleunigte
Zellalterung
Unterschreiten
der kritischen
Telomerlänge
APOPTOSE/
weitere
SENESZENZ
Zellteilungen
erhöhtes
Mutationsrisiko
Reaktivierung der Telomerase
+
Verlust der Zellzykluskontrolle
TUMORGENESE
ABBILDUNG 8:
Telomerlänge und Pathogenese.
Veranschaulichung der Entstehung von Krankheiten in Abhängigkeit von der
Telomerlänge.
46
Ein klassisches Beispiel für ein Progerie-Syndrom ist das Krankheitsbild der
Dyskeratosis congenita (DC). Diese Erbkrankheit kann durch unterschiedliche
Mutationen entstehen. So beruhen die autosomal-dominant vererbten Varianten
direkt auf einem Defekt der Reversen Transkriptase oder der RNA-Komponente
der Telomerase. [50, 202] Die häufiger auftretenden X-chromosomal vererbten
Formen weisen Mutationen des Dyskerin-Gens DKC1 auf, was ebenfalls eine
Komponente des Telomerasekomplexes darstellt. [50, 98] Die Klinik manifestiert sich daher vor allem in schnell regenerierenden Geweben. Äußerlich leiden
die betroffenen Patienten unter schweren poikilodermatischen Haut- und
Schleimhautveränderungen, dystrophem Nagelwachstum und Haarausfall. Besonders bedrohlich und potenziell tödlich sind jedoch die Manifestationen an
inneren Organen in Form von Leber- und Lungenfibrosen, das gehäufte Auftreten von Malignomen auf dem Boden von Leukoplakien der Schleimhaut und
schwere hämatologische Komplikationen in Folge einer Knochenmarkdysfunktion. [47].
Ebenso wie die Dyskeratosis congenita beruht die Aplastische Anämie auf einer
gestörten Telomerasefunktion. [118, 212]
Beispiele für Erkrankungen mit
gestörten DNA-Reparatur-Proteinen und folglich einer erhöhten chromosomalen
Instabilität sind das Nijmegen Breakage Syndrom, das Ataxie-TeleangiektasieSyndrom (Louis-Bar-Syndrom) und das Werner Syndrom. [18]
3.5.3.3 Tumorerkrankungen
Durch eine verminderte Telomeraseaktivität altern Zellen und somit der ganze
Körper, was das Entstehen verschiedenster Krankheiten begünstigt. Somit liegt
der Gedanke nahe, durch eine dauerhafte Aktivierung der Telomerase nicht nur
eine ewige Jugend und Unsterblichkeit erzielen zu können, sondern auch
diverse Krankheiten heilen oder sogar deren Auftreten verhindern zu können.
Die Länge der Telomere und die Aktivität der Telomerase sind jedoch Teil eines
empfindlichen Gleichgewichts. Denn alle genannten Syndrome des vorzeitigen
Alterns haben eine Gemeinsamkeit: Aufgrund des erhöhten Mutationsrisikos
treten bei den betroffenen Patienten unverhältnismäßig häufig Malignome auf.
[3, 55, 68, 194] Für Tumoren ist ein unkontrolliertes Wachstumsverhalten
charakteristisch. Dies wird durch die Entkopplung des Zellzyklus von sämtlichen
47
Kontrollmechanismen ermöglichst. Ein Beispiel dafür ist das Tumorsuppressorgen p53, das im Falle einer DNA-Schädigung entweder die Apoptose oder den
Zellzyklusarrest einleitet. [69] Wird p53 durch eine Mutation deaktiviert, können
sich die entarteten Zellen weiter teilen. Da es im Rahmen der gesteigerten
Zellteilung unweigerlich zu einer vorzeitigen Verkürzung der Telomere kommen
würde und somit die Wachstumsfähigkeit limitiert wäre, weisen jedoch über
80 % der Tumoren beim Menschen eine dauerhafte Telomeraseaktivität auf.
[87, 175] Höchstwahrscheinlich verfügen die restlichen Tumoren ebenfalls über
ein Verfahren zur Telomerverlängerung, das als „alternative lengthening of
telomeres“ (ALT) bezeichnet wird. [25, 133]
Somit würde die künstliche Induktion der Telomeraseaktivität zur Therapie von
Krankheiten immer das Risiko einer ungewollten Entartung des Gewebes erhöhen.
3.5.3.4 Psychische Erkrankungen
Die Rolle der Telomeraseaktivität und der Telomerlänge im Zusammenhang mit
somatischen Erkrankungen ist bereits seit Jahrzehnten bekannt. Erst in jüngster
Vergangenheit fand man jedoch in Studien heraus, dass zum Teil auch bei
psychischen Erkrankungen die Telomere gegenüber der Normalbevölkerung
deutlich verkürzt sind.
In einer Studie von 2006 stellte Simon et al [186] fest, dass die durchschnittliche Telomerlänge bei Patienten mit einer affektiven Störung (Major Depressionen und Bipolare Störungen) deutlich kürzer ist als in einer gesunden Kontrollgruppe (Any mood disorder: 6,98 kb ± 0,84 vs. Control: 7,64 kb ± 1,10). Die
affektiven Störungen untereinander wiesen jedoch keinen Unterschied auf.
Auch bei schizophrenen Erkrankungen konnte eine deutliche Verkürzung der
Telomere nachgewiesen werden. [90] Yu et al [213] fand in seiner Studie zudem heraus, dass die Länge der Telomere bei schizophrenen Patienten
scheinbar mit dem Therapieerfolg korreliert. Patienten, bei denen mit Antipsychotika eine deutliche Besserung der Symptomatik erzielt werden konnte,
hatten dabei durchschnittlich nahezu genauso lange Telomere wie die Kontrollgruppe (Good Responders: 8,88 kb ± 0,90 vs. Control subjects: 8,91 kb ± 1,36).
Die Probanden, die jedoch nicht von der medikamentösen Therapie profitieren
48
konnten, hatten dagegen deutlich kürzere Telomere (Poor Responders:
7,41 kb ± 0,97). Die Einteilung der Poor Responders und Good Responders
wurde in der Studie durch mehrmalige Erhebung des BDI-Scores im Verlauf der
Therapie objektiviert.
Als mögliche Ursache für die kürzeren Telomere kommt bei beiden Erkrankungen eine generalisierte, dauerhafte, fehlregulierte Stressreaktion mit Ausschüttung der entsprechenden Mediatoren wie zum Beispiel Cortisol in Betracht. (vgl.
Kapitel 2.3.3.1) [36, 152] Vermutlich verursacht der psychische Stress im
Rahmen der Erkrankung langfristig oxidativen Stress, was wiederum biologischen Schaden in den Zellen anrichtet. [121, 130, 146]
Vor dem Hintergrund dieser Erkenntnisse soll deswegen in dieser Studie erforscht werden, ob die Telomerlänge der depressiven Probanden wie bei Probanden mit einer Schizophrenie von dem Therapieerfolg abhängig ist oder ob
die Länge der Telomere einen Einfluss auf die Schwere der Depression hat.
49
4 Probanden und Methoden
4.1 Probanden
Die Studie wurde von der Ethik-Kommission der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg genehmigt. Alle Probanden nahmen freiwillig und nach
ausführlicher Aufklärung sowohl über die Durchführung und Risiken der Untersuchung als auch über das Ziel der Studie teil. Die eingeschlossenen Patienten
stammen alle aus der psychiatrischen und psychotherapeutischen Klinik der
Universität Erlangen-Nürnberg, die Kontrollpersonen stammen aus dem Verwandten- und Bekanntenkreis der Doktoranden.
4.1.1 Kontrollgruppe
Die Gruppe 1 entspricht der Kontrollgruppe. Sie umfasst 20 Probanden, die
unter Berücksichtigung eines angepassten Geschlechterverhältnisses und
eines annähernd gleichen Altersdurchschnitts ausgewählt wurden (Tbl. 7). Alle
Kontrollpersonen verneinten eine Suchterkrankung, psychiatrische Erkrankungen oder die Einnahme von psychiatrischen oder neurologischen Medikamenten in der Vergangenheit oder Gegenwart. Zudem wurde eine gegenwärtige
Infektion ausgeschlossen.
TABELLE 7:
Beschreibung der Kontrollgruppe (Gruppe 1).
Männer
Frauen
Gesamt
Anzahl
11
9
20
Alter ± SD
49,00 ± 14,7
49,22 ± 16,8
49,10 ± 15,2
4.1.2 Patientengruppe
Die Patientengruppe umfasst 54 Probanden. Es wurden nur Probanden in die
Studie eingeschlossen, bei denen die Kriterien für eine Major Depression
50
gemäß ICD-10- und DSM-IV erfüllt wurden. Dementsprechend wurden keine
Patienten mit eine Schizophrenie zu der Studie zugelassen, andere psychiatrische, neurologische oder somatische Begleiterkrankungen waren jedoch aufgrund der geringen Probandenzahl kein Ausschlusskriterium. Zudem wurden
Patienten mit missbräuchlichem Drogen- oder Medikamentenabusus in der
Vergangenheit zu unserer Studie zugelassen.
Die Gruppeneinteilung wurde aufgrund der Therapien, die die Patienten erhalten haben, vorgenommen. Dazu wurde zur Unterscheidung der Gruppe 2 und 3
die Totale Antidepressiva-Dosis (TAD) berechnet. Diese setzt sich wie folgt zusammen: Von jedem Antidepressivum wird die Tagesdosis als Anteil der zulässigen Tagesmaximaldosis angegeben. [164] Durch Addition aller Antidepressiva erhält man die totale Antidepressiva-Dosis. Ist zum Beispiel für das Medikament A eine Gesamtdosis von 200 mg zugelassen und ein Proband bekommt
100 mg täglich, so ergibt sich daraus der Wert 0,5. Nimmt er zusätzlich von
Medikament B 75 mg bei einer zulässigen Gesamtdosis von 100 mg, so berechnet sich daraus ein Anteil von 0,75. Insgesamt hat dieser Proband also
eine Totale Antidepressiva-Dosis von 0,5 + 0,75 = 1,25. Der Vorteil dieser Umrechnung besteht darin, dass die Dosierungen der unterschiedlichen Medikamente in Relation zueinander gesetzt werden und somit vergleichbar werden.
Gruppe 2 umfasst alle Probanden, die eine TAD ≤ 1 haben, und wurde als
„niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe“ bezeichnet. Dementsprechend wurden
alle Probanden mit einer TAD > 1 der Gruppe 3 bzw. der „hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe“ zugeteilt. Gruppe 4 umfasst unabhängig von der Medikamentendosierung alle Patienten, die jemals mit einer Elektrokrampftherapie
behandelt wurden. (Tbl. 8)
51
TABELLE 8:
Beschreibung der niedrig dosierten AntidepressivaGruppe, hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe und
Elektrokrampftherapie-Gruppe (Gruppen 2-4).
Männer
Frauen
Gesamt
Gruppe 2 (TAD ≤ 1)
Anzahl
9
11
20
Alter ± SD
49,67 ± 15,1
48,55 ± 14,1
49,05 ± 14,2
Gruppe 3 (TAD > 1)
Anzahl
7
9
16
Alter ± SD
49,00 ± 15,0
49,56 ± 16,1
49,31 ± 15,1
Gruppe 4 (Antidepressiva + EKT)
Anzahl
5
13
18
Alter ± SD
50,20 ± 21,4
48,54 ± 10,8
49,00 ± 13,8
4.2 Bestimmung der Laborparameter
Von jedem Probanden der depressiven Gruppen wurden zwei Blutröhrchen abgenommen. Ein EDTA-Röhrchen zur Bestimmung der Stammzellen und eines
zur Bestimmung der Telomerlänge. Bei den Kontrollpersonen war leider eine
sofortige Untersuchung des Blutes aus logistischen Gründen nicht möglich. Daher wurde in diesem Fall nur ein EDTA-Röhrchen zur Telomerlängen-Analyse
entnommen.
Die Stammzellen wurden zum Teil von uns selbst oder mit Unterstützung der
Biologisch-Technischen Assistentin Ulrike Weinzierl im Forschungslabor Autoimmunität der Medizinischen Klinik 3 in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. rer. nat.
Dr. med. habil. Martin Herrmann bestimmt. Die Analyse der Telomerlänge
konnte nicht vor Ort durchgeführt werden. Aus diesem Grund wurden die
EDTA-Röhrchen unmittelbar nach der Entnahme tiefgefroren und zu einem
späteren Zeitpunkt von Dr. Nils Hartmann im Leibniz Institut für Altersforschung,
Fritz-Lipmann Institut in Jena, mit freundlicher Genehmigung von Dr. Christoph
Englert bestimmt.
52
4.2.1 Bestimmung von adulten Stammzellen im peripheren Blut
bei depressiven Patienten mit der Durchflusszytometrie
Mit Hilfe der Durchflusszytometrie (FACS, Fluorescence Antibody Cell Sorter)
ist es möglich, sowohl die Anzahl als auch die Eigenschaften bestimmter Zellen
genau zu analysieren. Anhand der Zellgröße und charakteristischer Oberflächenmoleküle können so spezielle Zellpopulationen untersucht werden.
4.2.1.1 Das Streulichtsignal
Anhand verschiedener Streulichter können verschiedene Zelltypen differenziert
werden. Die einzelnen Zellen passieren in einer Spülflüssigkeit nacheinander
den Lichtstrahl eines Argon-Ionen-Lasers. Dabei entstehen zwei Arten von
Streulichtsignalen: (a) Das kaum abgelenkte Vorwärtsstreulicht (forward scatter,
FSC) korreliert mit der Größe einer Zelle und dient in unserem Fall der Abgrenzung der Leukozyten von den Erythrozyten und Thrombozyten. (b) Das annähernd im 90° Winkel gebrochene Seitwärtsstreulicht (side scatter, SSC) gibt
Auskunft über die Innenstruktur, z. B. die Granularität der Zelle. Dadurch ist
eine Unterscheidung von Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten möglich.
Durch lineares Auftragen der beiden Größen in ein Diagramm können so die
verschiedenen Zellpopulationen gut voneinander abgegrenzt werden. (Abb. 9)
4.2.1.2 Das Fluoreszenzsignal
In einem weiteren Schritt werden mittels Fluoreszensmessung verschiedene
Oberflächen-Antikörper detektiert. Dadurch kann die Anzahl bestimmter Zellen
innerhalb einer Population ermittelt werden. Dazu werden spezifische Antikörper mit Fluoreszenzmarker wie dem grün fluoreszierenden Molekül FluoreszeinIsothiocyanat und dem gelbrot fluoreszierenden Phycoerythrin konjugiert. Bindet nun der Antikörper an ein Antigen, wird die Trägerzelle im Fluoreszenzlicht
sichtbar. Durch Auftragen der verschieden Antikörper kann so eine weitere
Zelldifferenzierung vorgenommen werden. [144, 214] (Abb. 10)
53
ABBILDUNG 9:
Darstellung der Zellpopu-
ABBILDUNG 10: Darstellung der Subpopu-
lation.
lationen.
Differenzierung der Leuko-
Differenzierung
zyten-Populationen
spezifischer
Auftragen
der
durch
Zellgröße
Leukozyten
durch
Auftragen
(FSC) und der Zellstruktur
verschiedener
Antikörper
(SSC).
(Markierung
mit
fluoreszierendem
grünFluores-
zein-Isothiocyanat
und
FITC
gelbrot-fluoreszieren-
dem Phycoerythrin PE.
4.2.1.3 Bestimmung der CD34-, CD105-, CD133- und CD146-positiven
Stammzellen in unserer Studie
Verwendete Geräte:
•
FACS-Gerät (Beckman Coulter GmbH, Instrumententyp: EPICS XL/MCL,
Instance-Nummer: 823981, Deutschland)
•
Lyse-Gerät (Beckman Coulter GmbH, Instrumententyp: TQ-Prep, InstanceNr.: 821708, Deutschland)
•
FACS-Röhrchen (BD Falcon, 5ml Polystyrene Round- Bottom Tube, BD Biosciences, USA)
•
Pipetten (pipetman, Gilson, Nummer: L22842J; P200 und Nummer:
R53514N; P20, Frankreich)
•
Pipettenspitzen
•
Multipette (Eppendorf, Deutschland)
54
•
Voatex-Genie 2 (Modell-Nr.: G-560 E, Seriennummer: 2-127326, Scientific
Industries, Inc., USA)
•
Combitips 12,5 ml (Eppendorf Biopur, Deutschland)
Verwendete Materialien
•
100 l EDTA-Vollblut
•
Jeweils 4 l Antikörper (für CD34/CD45Ro; CD105/CD45; CD133/CD146)
•
Mucadont
•
Coulter Isoton II Diluent
•
PBS
•
PBS-PFA1%
Zur Bestimmung der adulten Stammzellen aus dem peripheren Blut wurden zunächst jeweils 100
l Blut mit 4 l verschiedener fluoreszierender Antikörper
entsprechend Tabelle 9 für 30 Minuten im Kühlschrank inkubiert und anschließend die Erythrozyten lysiert.
TABELLE 9:
SET
1
2
3
Verwendete Antikörper zur Bestimmung der adulten Stammzellen.
Antikörper
CD34
CD105
CD133
Konjugat
PE
PE
PE
Antikörper
CD45Ro
CD45
CD146
Konjugat
FITC
FITC
FTC
Anschließend wurden die Proben mit 3 ml PBS (phosphatgepufferte Salzlösung, phosphate buffered saline) durch Zentrifugation bei 1800 UpM für
5 Minuten alkalisiert und in 500 l einer 1 %igen PFA-Lösung (Paraformaldehyd) in PBS fixiert. Zuletzt wurden die Zellen mit einem FACS-Gerät hinsichtlich ihrer Antikörper analysiert.
Im Anschluss wurden die erhobenen Daten am Computer ausgewertet: Nach
Festsetzen einer Bezugspopulationen (Leukozyten und Lymphozyten) wurde
die absolute Anzahl der Zellen mit den spezifischen Antikörpern berechnet. Um
diese Absolutwerte miteinander vergleichen zu können, wurde der Quotient aus
dem Absolutwert und der Bezugspopulation gebildet.
Beispiel: Ein Proband hat 200.000 Leukozyten, davon 50.000 Lymphozyten,
und insgesamt 50 CD34+/CD45+-positive Zellen, so ergibt sich ein relativer
55
Anteil von 0,25 x 10-04 (Leukozyten) bzw. 1 x 10-03 (Lymphozyten) positiven
Zellen. Um die Zahlen etwas umgänglicher zu machen, wurden die Leukozytenund Lymphozyten-Quotienten mit 100.000 multipliziert, so dass sich in unserem
Beispiel bzgl. der Leukozyten ein relativer Wert von 25 CD34+/CD45+-positive
Zellen ergibt, im Bezug auf die Lymphozyten errechnet sich die Zahl 100.
4.2.2 Bestimmung der Telomerlänge im peripheren Blut bei
depressiven und gesunden Probanden
Die gängigste und zuverlässigste Methode zur Bestimmung der Telomerlänge
stellt die Elektrophorese mit anschließendem Southern Blot dar.
4.2.2.1 Elektrophorese
Zunächst wird die genomische DNA aus der Zelle isoliert. Dies geschieht entweder manuell mittels Erythrozytenlyse und Deproteinisation oder, wie in unserer Studie, mit Hilfe eines DNA-Mini-Blood-Kits. Als nächstes wird die DNA von
spezifischen Restriktionsenzymen in die gewünschten Abschnitte, die so genannten Telomerrestriktionsfragmente (TRF), unterteilt. Durch Auftragen auf ein
Agarosegel trennen sich anschließend die DNA-Abschnitte durch Anlegen einer
Spannung der Größe nach auf.
4.2.2.2 Southern Blot
Das Ergebnis kann nach der Methode des Southern Blot sichtbar gemacht werden, indem man das entstandene Trennmuster auf eine Membran (z. B. Nylon
oder Nitrocellulose) überträgt und fixiert. Zuletzt werden die gesuchten Sequenzen mit einer chemisch oder radioaktiv markierten, komplementären RNASonde gekennzeichnet, auf einem Röntgenfilm, Fotopapier oder PhosphoImager-Platten abgebildet und deren Länge mit Hilfe einer speziellen Software
berechnet.
56
4.2.2.3 Bestimmung der Telomerlänge in unserer Studie
Verwendete Geräte:
•
QIAmap kit (Qiagen, Hilden, Germany)
•
FLA-7000 PhosphoImager-System (Fujifilm, Düsseldorf, Germany)
•
MultiGauge Software (Fujifilm, Düsseldorf, Germany)
Verwendete Materialien:
•
1 ml EDTA-Vollblut
•
Restriktionsenzyme HinfI und RsaI
•
0,7 % Agarosegel
•
Hybond-N+-Membran (Amersham)
•
[γ-32P]-ATP-markierte Telomersonde (TTAGGG)4
•
100,000 cpm/ml Rapid-hyb Buffer (GE Healthcare, Chalfont St.Giles,
United Kingdom)
•
Waschlösung 3x SSC/0.1% SDS
•
Waschlösung 0.5x SSC/0.1% SDS
Die Telomerlänge aller Probanden wurde aus Leukozyten bestimmt. Zunächst
wurde unter Verwendung eines QIAmp kit (Qiagen, Hilden, Germany) genomische DNA aus 1 ml Blut isoliert. Aus dem gewonnenen Material wurden etwa
10 l DNA von den Restriktionsenzymen RsaI and HinfI über Nacht bei 37°C
verdaut. Die so entstandenen Telomerrestriktionsfragmente wurden mit Ethylalkohol gefällt und 5 - 10 l DNA wurden auf ein 0,7 % Agarosegel aufgetragen.
Die Fragmente wurden über mehrere Stunden bei einer Spannung von 150 Volt
elektrophoretisch aufgetrennt. Das Gel wurde anschließend denaturiert und die
DNA wurde mit einer Kapillare auf eine Nylonmembran (Hybond-N+,
Amersham) übertragen und vernetzt (Southern Blot). Im nächsten Schritt wurde
eine mit [γ-32P]-ATP radioaktiv markierte Telomersonde (TTAGGG) über Nacht
bei 55°C an die Telomer-DNA hybridisiert. Dazu wurd e eine Sonde mit einer
Konzentration von 100,000 cpm pro ml Rapid-hyp Buffer (GE Healthcare,
Chalfont St.Giles, United Kingdom) verwendet. Zuletzt wurde die Membran
einmal mit einer Lösung aus 3fach SSC (Saline-sodium citrate buffer) und
57
0.1 % SDS (Sodium dodecyl sulfate) und zweimal mit einer Lösung aus
0,5fach SSC und 0,1 % SDS bei einer Temperatur von 55°C gereinigt. Die
Membran wurde mit einem FLA-7000 Scanner (Fujifilm, Düsseldorf, Germany,
Abb. 11) zur Detektion und Visualisierung der radioaktiven Signale fotografiert
und die durchschnittliche Telomerlänge wurde mit der Multi Gauge Software
(Fujifilm, Düsseldorf, Germany) bestimmt. Um die Reproduzierbarkeit der verschiedenen Blots zu garantieren, wurden in jedem Durchlauf zwei Kontrollproben mit bekannter Telomerlänge mitgeführt.
PPPPPC C
PPCCCCPP P
10 kb
8 kb
10 kb
8 kb
6 kb
6 kb
4 kb
4 kb
2 kb
2 kb
ABBILDUNG 11: Fotographie zwei verschiedener Southern Blots.
Die Telomerlänge wurde von
Leukozyten
durch
Restriktions-Fragmente
Telomerund
Southern Blotting bestimmt. Bei
jedem
Southern
Blot
wurden
Proben von depressiven (P) und
gesunden (C) Probanden bestimmt.
58
4.2.3 Statistische Auswertung
Zur Auswertung der Statistik wurde das Statistical Package for Social Sciences
(SPSS 17.0 und 18.0) angewandt. Da die Telomerlänge gemäß der Testung mit
dem Shapiro-Wilk-Test nicht immer normalverteilt war, verglichen wir die Telomerlänge in den einzelnen Gruppen nicht-parametrisch mit dem Mann-Whitney
U-Test. Der Spearman’s Rank Korrelationskoeffizient fand beim Vergleich
zwischen der Telomerlänge und dem Alter Anwendung. Um den Zusammenhang zwischen zwei Variablen (zum Beispiel Telomerlänge und Erkrankungsdauer) unter Berücksichtigung weiterer Einflussvariablen wie Alter, Geschlecht
und Rauchverhalten zu analysieren, wurde die partielle Korrelation angewandt.
59
5 Ergebnisdarstellung
5.1 Deskription der Gesamtgruppe
Wie bereits in Kapitel 4.1.2.1 erwähnt, wurden die Probanden in vier Gruppen
eingeteilt: Die gesunde Kontrollgruppe 1, die niedrig dosierte AntidepressivaGruppe 2, die hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe 3 und die Elektrokrampftherapie-Gruppe 4.
5.1.1 Verteilung der Stichproben
Insgesamt wurden 98 Probanden rekrutiert, davon 68 depressive Probanden
und 32 Kontrollpersonen. Die Stichproben PT01 und PT02 wurden nachträglich
ausgeschlossen, weil es sich nur um „Testproben“ zur Evaluation der Telomerbestimmung handelte und das Alter der Personen zu jung war. Die Stichprobe
PT57 konnte nicht in die Studie mit eingeschlossen werden, weil die medikamentöse Entlassdosis des Probanden nicht eindeutig eruiert werden konnte.
Außerdem wurden die Probanden PT31, PT32, PT53, PT74, PT76, PT103,
PT104, PT107, PT109 und PT 110 aus der sehr jungen Kontrollgruppe 1 ausgeschlossen, um den Altersdurchschnitt auf 49,10 ± 15,25 Jahre anzuheben.
Aus der EKT-Gruppe 4 wurde PT86 ausgeschlossen, um den Altersdurchschnitt
auf 49,00 ± 13,8 Jahre zu senken. Im Anschluss wurden aus der niedrig
dosierten Antidepressiva-Gruppe 2 die Probanden PT22, PT23, PT27, PT51
und PT63 sowie aus der hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe 3 die Probanden PT12, PT16, PT28, PT37 und PT58 ausgeschlossen, um ebenfalls einen
annähernd gleichen Altersdurchschnitt (Gruppe 2: 49,05 ± 14,19 Jahre bzw.
Gruppe 3: 49,31 ± 15,09 Jahre) zu erhalten.
Letztendlich wurden 20 Kontrollpersonen und 54 depressive Probanden in die
Studie eingeschlossen. (Tbl. 10)
60
TABELLE 10:
Verteilung der Stichproben auf die vier Probanden-Gruppen.
Diagnose
Kontrollgruppe 1
Niedrig dosierte AD-Gruppe 2
Hoch dosierte AD-Gruppe 3
EKT-Gruppe 4
Gesamtgruppe
Häufigkeit
20
20
16
18
74
Prozent
27,0
27,0
21,7
24,3
100,0
5.1.2 Demographische Daten
In die Studie wurden ausschließlich Kaukasier aufgenommen, um ein Verfälschen der Ergebnisse durch Rassenunterschiede auszuschließen. Zudem
wurde auf ein annähernd gleiches Durchschnittsalter und ein ausgeglichenes
Geschlechterverhältnis in den Untergruppen geachtet, da dies starke Auswirkungen auf die Telomerlänge haben könnte. Lediglich in der EKT-Gruppe sind
deutlich mehr Frauen als Männer, was sich aufgrund der kleinen Gruppengröße
nicht vermeiden ließ. (Tbl. 11)
TABELLE 11:
Demographische Daten der Probanden-Gruppen.
n
Geschlecht ♂/♀ n
Alter, Jahre ± SD
[Intervall]
Nicht-/Raucher n
Kaukasier n
Gruppe 4
EKT-Gruppe
Gruppe 3
Antidepressiva
Hoch dosierte
Gruppe 2
Antidepressiva
Niedrig dosierte
gruppe
Gesamt-
Depressive
Gruppe 1
Kontrollgruppe
Merkmale
20
54
20
16
18
11/9
21/33
9/11
7/9
5/13
49,10 ± 15,25 49,11 ± 14,07 49,05 ± 14,19 49,31 ± 15,09 49,00 ± 13,81
[24 ; 78]
[19 ; 75]
[19 ; 73]
[24 ; 69]
[21 ; 75]
17/3
38/16
13/7
10/6
15/3
20
54
20
16
18
61
5.1.3 Klinische Daten
Die 3 depressiven Gruppen wurden zudem hinsichtlich ihrer klinischen Daten
verglichen. (Tbl. 12)
TABELLE 12: Klinische Daten der depressiven Gruppen.
Gruppe 4
EKT-Gruppe
Gruppe 3
Hoch dosierte
Antidepressiva
Gruppe 2
Antidepressiva
Niedrig dosierte
Gesamtgruppe
Depressive
Merkmale
TAD bei Aufnahme ± SD
0,9 ± 0,8
0,6 ± 0,78
0,9 ± 1,0
1,1 ± 0,7
[Intervall]
[0,0 ; 2,8]
[0,0 ; 2,5]
[0,0 ; 2,8]
[0,0 ; 2,5]
TAD bei Entlassung ± SD
1,1 ± 0,6
0,7 ± 0,2
1,6 ± 0,5
1,1 ± 0,7
[Intervall]
[0,0 ; 2,8]
[0,3 ; 1,0]
[1,1 ; 2,8]
[0,0 ; 2,5]
HAM-D ± SD
23,9 ± 6,0
25,2 ± 5,7
23,6 ± 4,7
22,9 ± 7,2
[Intervall]
[7 ; 36]
[11 ; 36]
[15 ; 31]
[7 ; 36]
BDI ± SD
26,9 ± 11,9
30,4 ± 13,9
24,2 ± 7,1
25,5 ± 12,7
[Intervall]
[3 ; 59]
[7 ; 59]
[12 ; 42]
[3 ; 50]
5,9 ± 1,0
5,7 ± 0,7
5,9 ± 1,0
6,2 ± 1,2
[5 ; 9]
[5 ; 7]
[5 ; 8]
[5 ; 9]
1,6 ± 0,5
1,6 ± 0,5
1,6 ± 0,5
1,7 ± 0,5
DSM-IV ± SD
[Intervall]
Major-Kriterien ± SD
[Intervall]
Minor-Kriterien ± SD
[Intervall]
Erkrankungsdauer (Jahre) ± SD
[Intervall]
n stationäre Aufenthalte ± SD
[Intervall]
TCM n
(Ja/Nein)
Familienanamnese n
(positiv/negativ)
Internistische Erkrankungen n
(Ja/Nein)
Karzinom-Erkrankungen n
(Ja/Nein)
[1 ; 2]
[1 ; 2]
[1 ; 2]
[1 ; 2]
4,3 ± 0,7
4,2 ± 0,4
4,4 ± 0,7
4,5 ± 0,9
[4 ; 7]
[4 ; 5]
[4 ; 6]
[4 ; 7]
15,4 ± 14,4
14,6 ± 14,4
11,1 ± 12,6
20,3 ± 15,1
[0 ; 45]
[0 ; 40]
[0 ; 36]
[1 ; 45]
2,9 ± 3,3
2,0 ± 2,0
2,2 ± 1,7
4,6 ± 4,8
[1 ; 17]
[1 ; 8]
[1 ; 6]
[1 ; 17]
6/48
2/18
2/14
2/16
26/28
9/11
8/8
9/9
15/39
5/15
5/11
5/13
6/48
2/18
3/13
1/17
62
5.1.4 Labordaten
Nachfolgend sind die wichtigsten Durchschnittswerte der Laborparameter im
Gruppenvergleich aufgelistet (Tbl. 13):
TABELLE 13: Laborparameter der Probanden-Gruppen.
Telomerlänge [kb] ± SD
[Intervall]
Gruppe 4
EKT-Gruppe
Gruppe 3
Antidepressiva
Hoch dosierte
Gruppe 2
Antidepressiva
Niedrig dosierte
Gesamtgruppe
Depressive
Gruppe 1
Kontrollgruppe
Merkmale
7,54 ± 0,55 7,21 ± 0,61 7,22 ± 0,55 7,23 ± 0,78 7,17 ± 0,56
[6,3 ; 8,5]
[5,8 ; 9,2]
[6,3 ; 8,5]
[5,8 ; 9,2]
[6,6 ; 8,8]
20,00
21,00
19,00
22,00
22,50
CD34+/CD45+ (Leukos)
11,18
13,41
11,02
8,55
CD34+/CD45+ (Lymphos)
35,55
45,34
33,67
25,21
3,54
4,55
3,56
2,39
CD105+/CD45- (Lymphos)
12,65
16,40
11,83
9,23
CD105+/CD45+ (Leukos)
22,85
26,19
27,11
15,60
CD105+/CD45+ (Lymphos)
83,50
97,39
94,41
58,95
CD133+ (Leukos)
27,48
27,47
35,40
20,45
CD133+ (Lymphos)
85,59
94,83
100,28
62,27
4,39
4,82
6,15
2,32
13,39
15,71
17,23
7,15
CD146+ (Leukos)
199,36
210,11
230,24
159,97
CD146+ (Lymphos)
596,99
684,70
622,98
476,43
BP-Verlust/Jahr
CD105+/CD45- (Leukos)
CD133+/CD146+ (Leukos)
CD133+/CD146+ (Lymphos)
63
5.2 Telomeranalyse
5.2.1 Abhängigkeit von Alter und Geschlecht
In der Gesamtgruppe zeigt sich ein hochsignifikanter inverser Zusammenhang
zwischen der Telomerlänge und dem Alter der Probanden (Korrelation nach
Spearman, r = -,443, p < 0,01). Dieser setzt sich zusammen aus einer hochsignifikanten Korrelation in der Patientengruppe (Korrelation nach Spearman,
r = -0,412, p = 0,02) und in der Kontrollgruppe (Korrelation nach Spearman,
r = -0,439, p = 0,05).
ABBILDUNG 12: Telomerlänge und Alter.
Die Telomerlänge nimmt mit zunehmendem
Alter sowohl in der depressiven Gesamtgruppe (r = -0,41, p < 0,01) als auch in der
Kontrollgruppe (r = -0,44, p = 0,05) signifikant ab.
Unter Einbeziehung aller Gruppen sind die Telomere der männlichen Probanden unter 50 Jahren signifikant länger als die Telomere der Probanden über
50 Jahre
(Männer < 50 Jahre:
7,56 kb ± 0,61,
Männer ≥ 50 Jahre:
7,06 kb ± 0,55, Mann-Whitney-U-Test, r = -2,15, p = 0,032, Tbl. 14). Ein ähnliches Bild zeigt sich in der Frauengruppe: In der Auswahl unter 50 Jahren liegt
64
die durchschnittliche Telomerlänge bei 7,47 kb ± 0,63, bei denen über
50 Jahren bei 7,09 kb ± 0,52 (Mann, Whitney-U-Test, r = -2,13 p = 0,034).
Bei Gegenüberstellung der Telomerlänge in den beiden Geschlechtergruppen
zeigt sich hingegen, kontrolliert nach dem Alter, kein signifikanter Unterschied.
(Mann-Whitney-U-Test, r = -0,491, p = 0,623)
TABELLE 14: Zusammenhang Alter – Telomerlänge und Geschlecht – Telomerlänge.
Die p-Werte geben die Korrelation zwischen jungen und alten Männern (1), jungen und alten Frauen (2) und Männern und Frauen im Vergleich (3) an (MannWhitney-U-Test).
Geschlecht
Telomerlänge [kb]
n
Durchschnitt ± SD
Intervall
Männer (< 50 Jahre)
16
7,560 ± 0,61
6,641 – 8,796
Männer (≥ 50 Jahre)
16
7,064 ± 0,55
5,808 – 7,882
Frauen (< 50 Jahre)
21
7,473 ± 0,63
6,475 – 9,236
Frauen (≥ 50 Jahre)
21
7,089 ± 0,52
6,262 – 8,166
Männer
32
7,312 ± 0,63
5,808 – 8,796
Frauen
42
7,281 ± 0,60
6,262 – 9,236
Gesamt
74
7,294 ± 0,61
5,808 – 9,236
p-Wert
(1)
0,032
-
(2)
0,034
(3)
0,623
5.2.2 Vergleich der Gruppen
Alle depressiven Gruppen haben im Durchschnitt deutlich kürzere Telomere als
die gesunde Kontrollgruppe. (Abb. 13)
65
ABBILDUNG 13: Telomerlänge in den vier Gruppen.
Die durchschnittlichen Telomerlängen der
Patientengruppen (niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe: 7,215 ± 0,55 kb, hoch dosierte
Antidepressiva-Gruppe:
0,75 kb,
7,223
±
Elektrokrampftherapie-Gruppe:
7,173 ± 0,56 kb) ist deutlich kürzer als die
Telomerlänge der Kontrollgruppe (7,539 ±
0,55 kb).
Dabei nimmt die Signifikanz mit Intensivierung der Therapie zu: Zwischen der
niedrig dosierten Antidepressivagruppe und der Kontrollgruppe zeichnet sich
lediglich ein Trend ab (Mann-Whitney-U-Test: r = -1,839, p = 0,068, Tbl. 15)),
die hoch dosierte Antidepressivagruppe und die EKT-Gruppe unterscheiden
sich dagegen signifikant von der Kontrollgruppe (Mann-Whitney-U-Test: Gruppe
3: r = -1,974, p = 0,049, Gruppe 4: r = -2,324, p = 0,019). Vergleicht man die
depressive Gesamtgruppe mit der Kontrollgruppe bezüglich der Telomerlänge,
berechnet sich sogar ein hochsignifikanter Unterschied (Mann-Whitney-U-Test:
r = -2,550, p = 0,011).
66
TABELLE 15: Telomeranalyse im Gruppenvergleich.
Die p-Werte geben den Telomerunterschied im Vergleich zur Kontrollgruppe an
(Mann-Whitney-U-Test).
Diagnose
Telomerlänge, kb
n
Kontrollgruppe 1
Niedrig dosierte
AD-Gruppe 2
Hoch dosierte
AD-Gruppe 3
EKT-Gruppe 4
Depressive
Gesamtgruppe
p-Wert
Durchschnitt ± SD
Intervall
20
7,539 ± 0,55
6,262 – 8,535
20
7,215 ± 0,55
6,300 – 8,481
0,068
16
7,223 ± 0,75
5,808 – 9,235
0,049
18
7,173 ± 0,56
6,600 – 8,796
0,019
54
7,204 ± 0,61
5,808 – 9,236
0,011
Die einzelnen depressiven Gruppen unterscheiden sich untereinander jedoch
nicht signifikant. (Abb. 14)
ABBILDUNG 14: Telomerlänge
und
Alter
(depressive
Untergruppen).
Die Telomerlängen der depressiven Untergruppen sind nahezu identisch.
Ebenso ist der durchschnittliche Basenpaarverlust in allen vier Gruppen nahezu
identisch (Abb. 15 – 18):
67
ABBILDUNG 15: Basenpaarverkürzung
der
Kontroll-
gruppe.
Durch graphische Ermittlung der exakten
Telomerlänge
im
Alter
von
40
bzw.
60 Jahren kann der jährliche Basenpaarverlust
berechnet
werden:
(7720 BP
–
7320 BP): 20 Jahre =
- 20 BP/Jahr.
ABBILDUNG 16: Basenpaarverkürzung der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe.
Durch graphische Ermittlung der exakten
Telomerlänge
im
Alter
von
40
bzw.
60 Jahren kann der jährliche Basenpaarverlust
berechnet
7010 BP): 20 Jahre =
- 19 BP/Jahr.
68
werden:
(7390 BP
–
ABBILDUNG 17: Basenpaarverkürzung der hoch dosierten
Antidepressiva-Gruppe.
Durch graphische Ermittlung der exakten
Telomerlänge
im
Alter
von
40
bzw.
60 Jahren kann der jährliche Basenpaarverlust
berechnet
werden:
(7430 BP
–
6990 BP): 20 Jahre =
- 22 BP/Jahr.
ABBILDUNG 18: Basenpaarverkürzung
der
Elektrokrampftherapie-Gruppe.
Durch graphische Ermittlung der exakten
Telomerlänge
im
Alter
von
40
bzw.
60 Jahren kann der jährliche Basenpaarverlust
berechnet
6920 BP): 20 Jahre
= 22,5 BP/Jahr.
69
werden:
(7370 BP
–
Kontrollgruppe: - 20 BP/Jahr
Niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe: - 19 BP/Jahr
Hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe: - 22 BP/Jahr
Elektrokrampftherapie-Gruppe: - 22,5 BP/Jahr
Betrachtet man die jährliche Basenpaarverkürzung der Kontrollgruppe als
Norm, so ergeben sich folgende „Voralterungen“ der drei depressiven Gruppen:
•
Voralterung Gruppe 2: (7539 BP – 7215 BP)/20 BP/Jahr = 16,2 Jahre
•
Voralterung Gruppe 3: (7539 BP – 7223 BP)/20 BP/Jahr = 15,8 Jahre
•
Voralterung Gruppe 4: (7539 BP – 7173 BP)/20 BP/Jahr = 18,3 Jahre
Durchschnittliche Voralterung der depressiven Gesamtgruppe: 16,75 Jahre
5.2.3 Analyse des Rauchverhaltens
Das Patientenkollektiv wurde in eine Raucher- und eine Nichtrauchergruppe
unterteilt. Nichtraucher war dabei per definitionem jeder, der seit 4 Wochen
keine Zigarette geraucht hat.
Die Rauchergruppe ist deutlich jünger als die Nichtrauchergruppe. Aus diesem
Grund muss die Verteilung der durchschnittlichen Telomerlänge zusammen mit
der Altersverteilung betrachtet werden. Da die Kontrollgruppe insgesamt nur
drei Raucher umfasst, wurde die Analyse an der depressiven Gesamtgruppe
durchgeführt (n Raucher/Nichtraucher = 16/38).
Bei dem direkten Vergleich der Gruppen ohne Berücksichtigung des Alters
ergibt sich keine Signifikanz (partielle Korrelation nach dem Alter kontrolliert,
r = -0,010, p = 0,946, Tbl. 16).
70
TABELLE 16: Telomerlänge und Rauchverhalten.
Der p-Wert gibt die Korrelation zwischen der Telomerlänge bei Rauchern und bei
Nichtrauchern an. Es zeigt sich ohne Berücksichtigung des Altersunterschiedes
kein signifikanter Unterschied (Mann-Whitney-U-Test, p > 0,05).
Diagnose
n
Nichtraucher
38
Raucher
Telomerlänge, kb ± SD
Alter, Jahre ± SD
[Intervall]
[Intervall]
7,157 ± 0,55
51,13 ± 13,68
[5,8 ; 8,8]
[21 ; 75]
7,313 ± 0,74
44,31 ± 14,24
[6,3 ; 9,2]
[19 ; 68]
16
p-Wert
0,946
Stellt man jedoch die jährliche Basenpaarverkürzung in der Raucher- und Nichtrauchergruppe gegenüber, so zeigen sich deutliche Unterschiede (Abb. 19):
Nichtraucher:
(7,37 kb – 6,99 kb) / 20 Jahre = - 19 BP/Jahr
Raucher:
(7,43 kb – 6,90 kb) / 20 Jahre = - 26,5 BP /Jahr
Bei den Rauchern verkürzen sich die Telomere demnach um ca. 7,5 BP pro
Jahr mehr.
ABBILDUNG 19: Telomerlänge und Rauchverhalten.
Die jährliche Basenpaarverkürzung scheint
bei Rauchern (- 26,5 BP/Jahr) deutlich
höher als bei Nichtrauchern (- 19 BP/Jahr)
zu sein.
71
5.2.4 Analyse der Erkrankungsdauer
Als Nächstes wurden die drei Patientengruppen hinsichtlich der Erkrankungsdauer untersucht. Dabei zeigt sich folgendes Bild (Abb. 20):
ABBILDUNG 20: Erkrankungsdauer in den depressiven
Untergruppen.
Die durchschnittliche Dauer der depressiven
Erkrankung unterscheidet sich in den drei
Untergruppen deutlich
(niedrig
14,6
±
dosierte
14,4
Antidepressiva-Gruppe:
Jahre,
hoch
dosierte
Antidepressiva-Gruppe: 11,1 ± 12,6 Jahre,
Elektrokrampftherapie-Gruppe: 20,3 ± 15,1
Jahre).
Es zeigen sich kaum signifikante Unterschiede zwischen den drei Gruppen hinsichtlich der Erkrankungsdauer (Tbl. 17). Die hoch dosierte AntidepressivaGruppe
hat
dabei
mit
Abstand
die
kürzeste
Erkrankungsdauer
(11,1 ± 12,6 Jahre), die Dauer der Depression in der EKT-Gruppe ist dagegen
fast doppelt so lang (20,3 ± 15,1 Jahre). Zwischen diesen beiden Gruppen zeigt
sich ein gerade noch signifikanter Zusammenhang (Mann-Whitney-U-Test:
r = -1,953, p = 0,050). Die niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe ordnet sich
im Mittelfeld ein (14,6 ± 14,4 Jahre).
72
TABELLE 17: Telomerlänge und Erkrankungsdauer.
Die drei Gruppen unterscheiden sich kaum, lediglich zwischen der hoch dosierten
Antidepressiva-Gruppe und der EKT-Gruppe zeigt sich ein signifikanter Unterschied (partielle Korrelation, p = 0,050).
Diagnose
Erkrankungsdauer, Jahre ± SD
p-Wert
[Intervall]
14,6 ± 14,4
Niedrig dosierte AD-Gruppe
[0 ; 40]
11,1 ± 12,6
Hoch dosierte AD-Gruppe ± SD
[0 ; 36]
20,3 ± 15,1
EKT-Gruppe ± SD
0,050
[1 ; 45]
In Bezug auf die Telomerlänge konnte weder in den Untergruppen noch in der
depressiven Gesamtgruppe eine Korrelationen zwischen der Erkrankungsdauer
und der Telomerlänge festgestellt werden (partielle Korrelation kontrolliert nach
dem Alter, Gesamtgruppe: r = 0,011, p = 0,939, niedrig dosierte AntidepressivaGruppe: r = -0,073, p = 0,766, hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe: r = 0,222,
p = 0,427, EKT-Gruppe: r = -0,110, p = 0,673).
5.2.5 Analyse der Medikamentendosierung
Die drei depressiven Gruppen wurden auf Zusammenhänge zwischen sämtlichen psychiatrischen und neurologischen Medikamentendosierungen und der
Telomerlänge untersucht. Dabei wurden primär die Summenwerte einzelner
Medikamentengruppen berücksichtigt, um die Fallzahlen möglichst groß zu
halten.
Es zeigen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen. In
den Medikamentengruppen kann jedoch eine inverse Korrelation zwischen der
Medikamentendosis und der Telomerlänge beobachtet werden, insbesondere in
der hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Neuroleptika-Dosis bei Entlassung und der Telomerlänge (partielle Korrelation kontrolliert nach dem Alter, r = -0,586, p = 0,022,
Tbl. 18). Dieser Befund zeigt sich in der EKT-Gruppe nicht.
73
TABELLE 18: Telomerlänge und Medikamentendosierungen.
Die p-Werte geben die partiell korrelierte Signifikanz zwischen der jeweiligen
[Intervall]
(Entlassung), TMD ± SD
Neuroleptika
[Intervall]
(Aufnahme), TMD ± SD
Neuroleptika
[Intervall]
Antidepressiva
(Entlassung), TMD ± SD
[Intervall]
(Aufnahme), TMD ± SD
Antidepressiva
[Intervall]
Telomerlänge, kb ± SD
Medikamentdosis und der zugehörigen Telomerlänge in einer Gruppe an.
Niedrig dosierte
7,21 ± 0,6
0,6 ± 0,8
0,7 ± 0,2
0,1 ± 0,3
0,1 ± 0,3
AD-Gruppe
[6,3 ; 8,5]
[0,0 ; 2,5]
[0,3 ; 1,0]
[0,0 ; 1,1]
[0,0 ; 1,2]
p = ,072
p = ,658
p = ,856
p = ,521
Hoch dosierte
7,22 ± 0,8
0,9 ± 1,0
1,6 ± 0,5
0,1 ± 0,2
0,2 ± 0,3
AD-Gruppe
[5,8 ; 9,2]
[0,0 ; 2,8]
[1,1 ; 2,8]
[0,0 ; 0,7]
[0,0 ; 1,0]
p = ,934
p = ,078
p = ,285
p = ,022
7,17 ± 0,6
1,1 ± 0,7
1,1 ± 0,7
0,4 ± 0,5
0,4 ± 0,6
[6,6 ; 8,8]
[0,0 ; 2,5]
[0,0 ; 2,5]
[0,0 ; 1,6]
[0,0 ; 2,0]
p = ,409
p = ,433
p = ,455
p = ,735
EKT-Gruppe
Depressive
7,20 ± 0,6
0,9 ± 0,8
1,1 ± 0,6
0,2 ± 0,4
0,3 ± 0,4
Gesamtgruppe
[5,8 ; 9,2]
[0,0 ; 2,8]
[0,0 ; 2,8]
[0,0 ; 1,6]
[0,0 ; 2,0]
p = ,590
p = ,618
p = ,964
p = ,568
Niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe:
Die alterskontrollierte inverse Korrelation zwischen der niedrig dosierten Antidepressiva-Dosis bei Aufnahme und der Telomerlänge (partielle Korrelation
kontrolliert nach Alter, n (Personen, die Antidepressiva einnehmen) = 13,
r = -0,422, p = 0,072, Abb.21 ) wird in erster Linie durch die Gabe von
Selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRIs) bedingt (durchschnittliche
Gesamtdosis:
0,44 TMD,
partielle
Korrelation
kontrolliert
nach
n (Personen, die SSRIs einnehmen) = 8, r = -0,473, p = 0,041, Abb. 22).
74
Alter,
ABBILDUNG 21: Telomerlänge
und
Totale
Antidepressiva-Dosis
bei
ABBILDUNG 22: Telomerlänge
stationärer Aufnahme.
bei
Mit abnehmender Telomerlänge
Aufnahme.
scheinen
Mit
die
verabreichten
und
Gesamtdosis SSRIs
stationärer
abnehmender
Antidepressiva-Dosen
Telomerlänge
anzusteigen.
scheinen
abreichten
die
verDosen
selektiver SerotoninReuptake-Inhibitoren anzusteigen.
Die Antidepressiva-Dosis bei Entlassung ist per definitionem ≤ 1 und somit nicht
für eine Analyse dieser Art geeignet, da bei einer so geringen Dosisspanne mit
keiner signifikanten Korrelation zu rechnen ist.
Hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe:
In der hoch dosierten Medikamentengruppe zeigt sich, kontrolliert nach dem
Alter, bei den Antidepressiva ein tendentieller (partielle Korrelation kontrolliert
nach dem Alter, n (Personen, die Antidepressiva einnehmen) = 16, r = -0,468,
p = 0,078, Abb. 23) und bei den Neuroleptika ein signifikanter (partielle Korrelation kontrolliert nach dem Alter, n (Personen die Neuroleptika einnehmen) = 11,
r = -0,586, p = 0,022, Abb. 24) inverser Zusammenhang zwischen Medikamentendosis bei Entlassung und Telomerlänge.
75
und
Totale
ABBILDUNG 24: Telomerlänge
Antidepressiva-Dosis
bei
Gesamtdosis
ABBILDUNG 23: Telomerlänge
und
stationärer Entlassung.
Neuroleptika
Mit abnehmender Telomerlänge
stationärer Entlas-
scheinen
sung.
die
verabreichten
Antidepressiva-Dosen
Mit
anzusteigen.
Telomerlänge
abnehmender
scheinen
die
abreichten
von
bei
verDosen
Neuroleptika
anzusteigen.
Die Analyse hinsichtlich der Medikamentendosierung bei Aufnahme ist in
Gruppe 3 nicht sinnvoll, da hier gilt: n (TAD ≥ 1) = 5! (vgl. Analyse der Entlassdosis in Gruppe 2)
5.2.6 Analyse der Elektrokrampftherapie-Daten
Bei Gruppe 4 wurde zudem der Einfluss der Elektrokrampftherapie auf die
Telomere genauer analysiert.
Es konnte kein Zusammenhang zwischen der Telomerlänge und der Anzahl
von EKTs bzw. bipolaren EKTs, dem Zeitrahmen, in dem EKTs durchgeführt
wurden und der Zeitspanne, die seit der letzten EKT vergangen war, festgestellt
werden (partielle Korrelation, kontrolliert nach dem Alter, Tbl. 19).
76
TABELLE 19: Telomerlänge und EKT-Daten.
Die p-Werte geben die partiell nach dem Alter korrelierten Zusammenhänge zwi-
EKT-Gruppe
7,17 ± 0,6
[6,6 ; 8,8]
13,2 ± 7,3
0,9 ± 2,7
[kIntervall]
EKT ± SD
Latenz zur letzten
[kIntervall]
Dauer der EKT ± SD
[kIntervall]
EKTs) ± SD
n (bitemporale
[kIntervall]
n (EKTs) ± SD
[kIntervall]
SD
Telomerlänge, kb ±
schen der Telomerlänge und den EKT-Daten an.
125,7 ±
113,0 ±
129,7
120,7
[2 ; 26]
[0 ; 10]
[4 ; 489]
[1 ; 380]
p = ,372
p = ,747
p = ,810
p = ,525
Zusätzlich wurde überprüft, ob ein Zusammenhang zwischen dem Erfolg einer
Elektrokrampftherapie und der Telomerlänge besteht. Dazu wurden alle EKTPatienten in 2 Gruppen unterteilt. Zu den Respondern wurden alle Probanden
gezählt, bei denen die EKT zu einer Besserung der EKT führte, ohne dass die
Therapie aufgrund unangenehmer Nebenwirkungen abgebrochen werden
musste. Als Non-Responder wurden alle Patienten gewertet, bei denen es zu
keiner Linderung der Symptomatik kam oder bei denen – unabhängig vom Erfolg der Therapie – aufgrund der Nebenwirkungen die EKT-Sitzungen eingestellt werden mussten.
Auch hier konnte ohne Berücksichtigung des Altersunterschiedes kein signifikanter Zusammenhang zwischen Response und Länge der Telomere festgestellt werden. (Mann-Whitney-U-Test, r = -1,626, p = 0,117, Tbl. 20)
TABELLE 20: Telomerlänge und Response auf EKT.
Die p-Werte geben den (nicht-signifikanten) Zusammenhang zwischen Telomerlänge und Alter bei Respondern und Non-Respondern auf EKT an.
Diagnose
n
Responder
13
NonResponder
5
Telomerlänge, kb ± SD
[Intervall]
p-Wert
7,294 ± 0,61
Alter, Jahre ± SD
p-Wert
[Intervall]
45,46 ± 13,67
[6,6 ; 8,9]
0,059
6,859 ± 0,20
[6,6 ; 7,1]
[21 ; 67]
58,20 ± 10,18
[49 ; 75]
77
0,117
Es zeigt sich jedoch ein deutlicher Unterschied hinsichtlich der jährlichen
Basenpaarverkürzung: Bei den Non-Respondern scheinen die Telomere von
Beginn an sehr kurz zu sein, dafür werden sie mit dem Alter nahezu nicht kürzer. Die Responder haben eine Basenpaarverkürzung, die dem durchschnittlichen Probandenkollektiv entspricht.
ABBILDUNG 25: Telomerlänge und Response auf EKT.
Die jährliche Basenpaarverkürzung scheint
bei EKT-Respondern (- 23 BP/Jahr) deutlich
höher
als
bei
EKT-Non-Respondern
(- 3,5 BP/Jahr) zu sein, wobei die Telomerlänge der Non-Responder scheinbar von
Beginn an sehr kurz ist.
Responder:
(7,42 kb – 6,960 kb) / 20 Jahre = - 23 BP/Jahr
Non-Responder: (6,91 kb – 6,84 kb) / 20 Jahre = - 3,5 BP/Jahr
5.2.7 Analyse der Transkraniellen Magnetstimulation
Vorweg wurde überprüft, wie viele Probanden im Rahmen ihrer Depression mit
einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) therapiert wurden. (Tbl. 21)
78
Transkranielle
Magnetstimulation
2/18
2/14
2/16
4/32
samtgruppe
Depressive Ge-
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(Ja/Nein)
Hoch dosierte
TMS
AD-Gruppe
Niedrig dosierte
TABELLE 21: Verteilung der Stichproben (Transkranielle Magnetstimulation).
6/48
Eine transkranielle Magnetstimulation wurde nur bei sehr wenigen Patienten
durchgeführt. Eine Analyse ist nur in der depressiven Gesamtgruppe möglich
und die Aussagekraft ist stark eingeschränkt.
Es zeigt sich alterskontrolliert kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der
Telomerlänge bei Patienten mit bzw. ohne eine Transkranielle Magnetstimulation (partielle Korrelation kontrolliert nach dem Alter, r = -0,075, p = ,594). In der
Grafik (Abb. 26) deutet sich ein Unterschied in der Telomerverkürzung an.
ABBILDUNG 26: Telomerlänge und Transkranielle Magnetstimulation.
Die jährliche Basenpaarverkürzung scheint
bei Patienten, die keine TMS erhalten haben
(- 22,5 BP/Jahr), deutlich höher zu sein als
bei Patienten mit einer TMS-Behandlung
(- 9 BP/Jahr).
79
ohne TMS:
(7,42 kb – 6,97 kb) / 20 Jahre = - 22,5 BP/Jahr
mit TMS:
(7,20 kb – 7,02 kb) / 20 Jahre = - 9 BP/Jahr
TABELLE 22: Telomerlänge und transkranielle Magnetstimulation.
Es gibt hinsichtlich der Telomerlänge keinen signifikanten Unterschied zwischen
Patienten mit und ohne transkranieller Magnetstimulationen (partielle Korrelation,
p > 0,05).
Therapie
n
Ohne TMS
48
Mit TMS
6
Telomerlänge, kb ± SD
Alter, Jahre ± SD
[Intervall]
[Intervall]
7,211 ± 0,63
49,40 ± 14,1
[5,8 ; 9,2]
[19 ; 75]
7,141 ± 0,43
46, 83± 14,7
[6,6 ; 7,9]
[30 ; 72]
p-Wert
(alterskontrolliert)
,594
5.2.8 Analyse der Stammzelldaten
Zur Berechnung der Stammzellen waren drei Werte notwendig.
1.
CD... Antikörper Lymphozyten
Die CD... Antikörper Lymphozyten-Zahl gibt die absolute Anzahl der
CD-positiven bzw. CD-negativen Stammzellen an. Sie sind nur in Relation zur Gesamt-Lymphozyten- bzw. Leukozytenzahl zu werten. Separat haben sie keine Aussagekraft, da ein Blutstropfen mit beispielsweise
9.000
Leukozyten
statistisch
mehr
CD-positive
bzw.
-negative Stammzellen enthalten kann als ein Tropfen mit nur 3.000
Leukozyten.
2.
CD... Leukozyten bzw. Lymphozyten
Die CD... Leukozyten bzw. Lymphozyten-Zahl erfasst die gesamte
Anzahl der Leukozyten bzw. Lymphozyten in dem untersuchten Blutstropfen. Da die Lymphozyten eine Untergruppe der Leukozyten sind,
können beide Populationen als Bezugssystem fungieren.
80
3.
CD...-Quotient (Leukozyten bzw. Lymphozyten)
Der CD...-Quotient der Leukozyten bzw. Lymphozyten gibt das Verhältnis
von
der
absoluten
Zahl
der
Antikörper-positiven
bzw.
-negativen Zellen zur Summe der Leukozyten bzw. Lymphozyten:
Zähler:
CD... Antikörper Lymphozyten
Nenner: CD... Leukozyten bzw. Lymphzyten
Da der Absolutwert der CD...-positiven bzw. -negativen Stammzellen ausschließlich in Relation zur Leukozyten-/Lymphozytenzahl eine Aussagekraft
besitzt, wurden nur die beiden anderen Werte hinsichtlich der Telomerlänge
analysiert.
5.2.8.1 Analyse der Leukozyten bzw. Lymphozyten Gesamtzahl
In der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe korrelieren die Leukozyten mit
der Telomerlänge invers (partielle Korrelation kontrolliert nach dem Alter,
r = -0,456, p = 0,050, Abb. 27), in der EKT-Gruppe direkt (r = 0,418, p = 0,095,
Abb. 28) miteinander. Diese Tendenz zeigt sich jedoch nur bei den Leukozyten,
in denen die CD133-/CD146-positiven Stammzellen bestimmt wurden.
ABBILDUNG 27: Telomerlänge
und
CD146-Leukozyten
dosierte
CD133/
(niedrig
Antidepressiva-
Gruppe).
Mit
abnehmender
ABBILDUNG 28: Telomerlänge und CD133/
CD146-Leukozyten
(ElektrokrampftherapieGruppe).
Telo-
Mit
zunehmender
Telo-
merlänge nimmt die Anzahl
merlänge nimmt die Anzahl
der Leukozyten signifikant ab
der Leukozyten tendentiell
(r = -0,456, p = 0,050).
zu (r = 0,418, p = 0,095).
81
5.2.8.2 Analyse der Stammzellen
In der hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe zeigt sich ein signifikanter
Zusammenhang zwischen den CD34-/CD45-positiven Stammzellen (in Relation
zur Leukozytengesamtzahl) und der Telomerlänge (partielle Korrelation kontrolliert nach dem Alter, r = 0,583, p = 0,023, Abb. 29).
ABBILDUNG 29: Telomerlänge
und
(CD34+/CD45+)-
Stammzellen (hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe).
Mit zunehmender Telomerlänge steigt die
Zahl
der
(CD34+/CD45+)-Stammzellen
signifikant an (r = 0,583, p = 0,023).
Des Weiteren kann ebenfalls in der hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe ein
relativer Zusammenhang zwischen den CD105-positiven, aber CD45-negativen
Stammzellen (in Relation zu den Lymphozyten) und der Telomerlänge beobachtet werden (r = -0,477, p = 0,072, Abb. 30).
82
ABBILDUNG 30: Telomerlänge
und
(CD105+/CD45-)-
Stammzellen (hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe).
Mit abnehmender Telomerlänge nimmt die
Zahl
der
(CD105+/CD45-)-Stammzellen
tendenziell ab (r = -0,477, p = 0,072).
ANMERKUNG:
Die detaillierte Stammzellanalyse einschließlich der Gruppenunterschiede und
Korrelationen mit anderen Parametern (abgesehen von der Telomerlänge) wird
in einer separaten Promotionsarbeit von meiner Studienkollegin Franziska
Groenen ausführlich dargestellt. [67]
5.2.9 Analyse der psychischen Komorbiditäten
5.2.9.1 Analyse der Stichprobenverteilung
Bei der Analyse der psychischen Komorbidäten musste zunächst überprüft
werden, in welchen Gruppen eine Auswertung überhaupt sinnvoll ist, da häufig
die Fallzahlen zu gering waren (Tbl. 23). Signifikante Ergebnisse wurden deshalb nur berücksichtigt, wenn beide Gruppen die Bedingung n ≥ 5 erfüllten.
83
Gesamtgruppe
Depressive
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(Ja/Nein)
Hoch dosierte
Komorbidität
AD-Gruppe
Psychische
Niedrig dosierte
TABELLE 23: Verteilung der Stichproben (Psychische Komorbiditäten).
Bipolare Störung
2/18
1/15
3/15
3/33
6/48
Angst-/Panikstörung
6/14
7/9
2/16
13/23
15/39
Psychose
0/20
2/14
4/14
2/34
6/48
Persönlichkeitsstörung
5/15
1/15
0/18
6/30
6/48
Zwangserkrankung
1/19
0/16
2/16
1/35
3/51
Chron. Schmerzsyndrom
4/16
4/12
2/16
8/28
10/44
Essstörung
5/15
1/15
2/16
6/30
8/46
Unter der Rubrik Essstörung sind die Krankheitsbilder Anorexie, Adipositas per
magna, Bulimia nervosa und sonstige Essstörungen zusammengefasst.
Es gibt nur einen leichten Zusammenhang zwischen der Telomerlänge und
dem Auftreten einer Persönlichkeitsstörung bei der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe (Tbl. 24):
TABELLE 24: Telomerlänge und psychische Komorbiditäten.
In der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe zeichnet sich ein tendenzieller
Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Persönlichkeitsstörungen und der
Bipolare Störung
Angst-/Panikstörung
Gesamtgruppe
,436
,869
,528
,699
Psychose
Persönlichkeitsstörung
Depressive
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(p-Wert)
Hoch dosierte
Komorbidität
AD-Gruppe
Psychische
Niedrig dosierte
Telomerlänge. (partielle Korrelation, p < 0,1).
,328
,263
,095
,229
,186
,227
,625
,924
,321
Zwangserkrankung
Chron. Schmerzsyndrom
Essstörung
,686
84
5.2.9.2 Persönlichkeitsstörung
In der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe ist die durchschnittliche Telomerlänge in dem Kollektiv mit Persönlichkeitsstörung deutlich länger als in der
Gruppe ohne Persönlichkeitsstörungen (partielle Korrelation kontrolliert nach
dem Alter, r = 0,394, p = 0,095, Tbl. 25).
TABELLE 25: Telomerlänge und Persönlichkeitsstörung 1
(niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe).
Beim Vergleich der Telomerlängen zwischen Patienten mit und ohne Persönlichkeitsstörung zeichnet sich der Trend ab, dass Probanden mit einer Persönlichkeitsstörung längere Telomere haben als Patienten ohne (partielle Korrelation, p
< 0,1).
Telomerlänge,
Diagnose
n
kb ± SD
Alter, Jahre ± SD
[Intervall]
Ohne Persönlichkeitsstörung
Mit Persönlichkeitsstörung
15
5
[Intervall]
7,090 ± 0,48
50,00 ± 14,66
[6,3 ; 7,9]
[19 ; 73]
7,588 ± 0,65
46,20 ± 13,81
[6,8 ; 8,5]
[23 ; 58]
p-Wert
(alterskontrolliert)
,095
Zur Verdeutlichung wurde aufgrund des Altersunterschiedes zwischen den beiden Gruppen graphisch die durchschnittliche Telomerlänge im Alter von
49,00 Jahren ermittelt (Tbl. 26).
TABELLE 26: Telomerlänge und Persönlichkeitsstörung 2
(niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe).
Beim Vergleich der durchschnittlichen Telomerlänge im Alter von
49,00 Jahren haben die Probanden mit einer Persönlichkeitsstörung
längere Telomere als die Probanden ohne diese Komorbidität.
Diagnose
Ohne Persönlichkeitsstörung
Mit Persönlichkeitsstörung
n
Telomerlänge, kb
Alter, Jahre
15
7,10
49,00
5
7,50
49,00
Graphisch veranschaulicht zeigt sich, dass sich die Telomere bei den Probanden mit einer Persönlichkeitsstörung jedoch scheinbar schneller verkürzen
(Abb. 31).
85
ABBILDUNG 31: Telomerlänge
und
Persönlichkeits-
störungen.
Die jährliche Basenpaarverkürzung scheint
bei depressiven Patienten mit einer Persönlichkeitsstörung
(-
28 BP/Jahr)
deutlich
höher zu sein als bei Patienten ohne
(- 15 BP/Jahr).
ohne Persönlichkeitsstörung: (7,24 kb – 6,94 kb) / 20 Jahre = - 15 BP/Jahr
mit Persönlichkeitsstörung:
(7,76 kb – 7,20 kb) / 20 Jahre = - 28 BP/Jahr
5.2.10
Analyse der somatischen Komorbiditäten
5.2.10.1
Analyse der Stichprobenverteilung
Zunächst wurden erneut alle Gruppen mit n < 5 nicht in die Auswertung mit eingeschlossen. (Tbl. 27)
86
Depressive
Gesamtgruppe
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(Ja/Nein)
Hoch dosierte
Komorbidität
AD-Gruppe
somatische
Niedrig dosierte
TABELLE 27: Verteilung der Stichproben (Somatische Komorbiditäten).
Diabetes mellitus Typ II
2/18
1/15
0/18
3/33
3/51
Internistische Erkrankung
5/15
5/11
5/13
10/26
15/39
Karzinom-Erkrankung
2/18
3/13
1/17
5/31
6/48
Unter dem Sammelbegriff „Internistische Erkrankungen“ wurden alle Krankheiten der Formenkreise „Metabolisches Syndrom“ und „Kardiovaskuläre Erkrankungen“ zusammengefasst.
Es errechnen sich keine signifikanten Zusammenhänge zwischen der Telomerlänge und dem Auftreten internistischer Erkrankungen (partielle Korrelation
kontrolliert nach dem Alter, Tbl. 28).
TABELLE 28: Telomerlänge und somatische Komorbiditäten.
Hinsichtlich der Telomerlänge gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen
Probanden mit und ohne eine somatische Begleiterkrankung (partielle Korrela-
Depressive
Diabetes mellitus Typ II
Internistische Erkrankung
,484
,684
Karzinom-Erkrankung
87
,277
,826
,449
,891
,756
Gesamtgruppe
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(p-Wert)
Hoch dosierte
Komorbidität
AD-Gruppe
somatische
Niedrig dosierte
tion, p > 0,05).
5.2.11
Analyse des Suchtverhaltens
Die Auswirkungen des Rauchens wurden bereits ausführlich in Kapitel 4.2.3
dargestellt. An dieser Stelle soll nun noch der Einfluss einer Benzodiazepin-,
Alkohol- und nicht näher bezeichneten Drogenabhängigkeit eruiert werden.
5.2.11.1
Analyse der Stichprobenverteilung
Da die Anzahl der süchtigen Probanden sehr klein war, wurden unter der Annahme, dass sich ein exzessiver Drogenmissbrauch langfristig auf die Telomerlänge auswirken würde, gegenwärtig Süchtige mit in der Vergangenheit
süchtigen Patienten in einer Gruppe zusammengefasst.
Nach Ausschluss der Gruppen n < 5 ergibt sich folgende Stichprobenverteilung
(Tbl. 29):
Medikamentenabhängigkeit
Gesamtgruppe
Depressive
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
Hoch dosierte
(positiv/negativ)
AD-Gruppe
Suchtanamnese
Niedrig dosierte
TABELLE 29: Verteilung der Stichproben (Suchtanamnese).
3/17
1/15
2/16
4/32
6/48
Alkoholabhängigkeit
5/15
5/11
0/18
10/26
10/44
Drogenabhängigkeit
2/18
2/14
1/17
4/32
5/49
Suchtanamnese gesamt
8/12
6/10
3/15
14/22
17/37
(Benzodiazepine)
In keiner der Gruppen zeigt sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der
Suchtanamnese und der Länge der Telomere (partielle Korrelation kontrolliert
nach dem Alter, Tbl. 30).
88
TABELLE 30: Telomerlänge und Suchtanamnese 1.
Hinsichtlich der Telomerlänge gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen
Probanden mit und ohne eine positive Suchtanamnese (partielle Korrelation, p >
Medikamentenabhängigkeit
Depressive
Gesamtgruppe
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
Hoch dosierte
(p-Wert)
AD-Gruppe
Suchtanamnese
Niedrig dosierte
0,05).
,849
(Benzodiazepine)
Alkoholabhängigkeit
,795
,521
,491
Drogenabhängigkeit
Suchtanamnese gesamt
,416
,728
,741
,878
,736
,945
ABBILDUNG 32: Telomerlänge und Suchtverhalten.
Es zeigt sich nahezu kein Unterschied hinsichtlich
der
Basenpaarverkürzung
bei
Patienten mit einer positiven und negativen
Suchtanamnese.
5.2.11.2
Benzodiazepin- und Alkoholabhängigkeit
Bei genauerer Analyse der einzelnen Grafiken in der depressiven Gesamtgruppe fällt jedoch auf, dass sich bei Benzodiazepin-abhängigen Probanden die
89
Telomere scheinbar etwas langsamer verkürzen, bei Alkoholabhängigen verkürzen sie sich offenbar deutlich schneller.
ABBILDUNG 33: Telomerlänge und Benzo-
ABBILDUNG 34: Telomerlänge
diazepin-Abhängigkeit.
Die
jährliche
verkürzung
Alkohol-Abhängigkeit.
Basenpaarscheint
und
Die jährliche Basenpaar-
bei
verkürzung
scheint
Patienten mit einer Benzo-
Patienten
mit
diazepin-Abhängigkeit
Alkohol-Abhängigkeit
(- 11
bei
einer
(-
BP/Jahr) deutlich geringer zu
37 BP/
sein als bei Patienten ohne
Jahr) deutlich höher zu
(- 21,5 BP/Jahr).
sein als bei Patienten
ohne (- 18 BP/Jahr).
ohne Benzodiazepinabhängigkeit: (7,39 kb – 6,96 kb) / 20 J. = - 21,5 BP/Jahr
mit Benzodiazepinabhängigkeit:
(7,33 kb – 7,11 kb) / 20 J. = - 11 BP/Jahr
ohne Alkoholabhängigkeit:
(7,34 kb – 6,98 kb) / 20 J. = - 18 BP/Jahr
mit Alkoholabhängigkeit:
(7,69 kb – 6,95 kb) / 20 J. = - 37 BP/Jahr
90
TABELLE 31: Telomerlänge und Suchtanamnese 2.
Beim Vergleich der durchschnittlichen Telomerlänge im Alter von 49,00
Jahren
haben
Probanden
mit
einer
positiven
Suchtanamnese
(Benzodiazepin- und Alkoholabhängigkeit) längere Telomere als die
Probanden ohne.
Diagnose
Ohne Benzodiazepinabhängigkeit
Mit Benzodiazepinabhängigkeit
Ohne Alkoholabhängigkeit
Mit Alkoholabhängigkeit
5.2.12
n
Telomerlänge, kb
Alter, Jahre
48
7,19
49,00
6
7,23
49,00
44
7,18
49,00
10
7,35
49,00
Analyse der Familienanamnese
Die Probanden mit einer positiven bzw. negativen Familienanamnese in Bezug
auf psychiatrische Erkrankungen sind optimal auf beide Gruppen verteilt.
(Tbl. 32)
Gesamtgruppe
17/19
Depressive
9/9
Gruppe
AD-Gruppe
8/8
Antidepressiva-
9/11
EKT-Gruppe
Familienanamnese
Hoch dosierte
(positiv/negativ)
AD-Gruppe
Anamnese
Niedrig dosierte
TABELLE 32: Verteilung der Stichproben (Familienanamnese).
26/28
In unserer Studie gibt es keine signifikanten Korrelationen zwischen dem Auftreten einer psychischen Erkrankung in der Verwandtschaft ersten und zweiten
Grades und der Länge der Telomere (partielle Korrelation kontrolliert nach dem
Alter, Tbl. 33).
91
TABELLE 33: Telomerlänge und Familienanamnese 1.
Hinsichtlich der Telomerlänge gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen
Probanden mit und ohne eine positive Familienanamnese in Bezug auf psychia-
Familienanamnese
,724
,811
,459
,976
Gesamtgruppe
Depressive
Gruppe
Antidepressiva-
EKT-Gruppe
AD-Gruppe
(p-Wert)
Hoch dosierte
Anamnese
AD-Gruppe
Niedrig dosierte
trische Erkrankungen (partielle Korrelation, p > 0,05).
,723
Betrachtet man die graphische Abbildung der depressiven Gesamtgruppe bzgl.
der Familienanamnese, deutet sich der Trend an, dass Patienten mit einer
positiven Familienanamnese zu einer schnelleren Telomerverkürzung neigen
(Abb. 35).
ABBILDUNG 35: Telomerlänge und Familienanamnese.
Die jährliche Basenpaarverkürzung scheint
bei depressiven Patienten mit einer positiven
Familienanamnese
(-24 BP/Jahr) deutlich höher zu sein als bei
Patienten
mit
einer
negativen
Fa-
milienanamnese (- 14 BP/Jahr).
negative Familienanamnese: (7,29 kb – 7,01 kb ) / 20 J. = - 14 BP/Jahr
positive Familienanamnese:
(7,44 kb – 6,96 kb) / 20 J. = - 24 BP/Jahr
92
TABELLE 34: Telomerlänge und Familienanamnese 2.
Beim Vergleich der durchschnittlichen Telomerlänge im Alter von 49,00
Jahren haben Probanden mit einer positiven Familienanamnese etwas
kürzere
Telomere
als
die
Probanden
mit
einer
negativen
Familienanamnese.
Diagnose
Positive
Familienanamnese
Negative
Familienanamnese
n
Telomerlänge [kb]
Alter
28
7,16
49,00
26
7,22
49,00
93
6 Diskussion
In unserer Studie konnten wir nachweisen, dass Patienten, die an einer Major
Depression
leiden,
deutlich
kürzere
Telomere
haben
als
gesunde
Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse bestätigen frühere Studien, in denen von
kürzeren Telomeren bei Schizophrenien oder affektiven Störungen berichtet
wird. [90, 186, 213]
Neben psychiatrischen Erkrankungen sind die Telomere jedoch auch bei zahlreichen somatischen Erkrankungen wie Atherosklerose [167], Herzversagen
[141], Demenz [85] und idiopathischer Lungenfibrose [195] deutlich verkürzt.
Darüber hinaus vermutet man, dass die Telomerlänge auch von epidemiologischen Faktoren beeinflusst wird: Geschlecht, Alter, Rauchen, Adipositas,
Stress, der sozioökonomische Status und sogar Pessimismus scheinen sich auf
die Telomerlänge auszuwirken. [17, 140] Bislang ist es jedoch nicht möglich,
den genauen Mechanismus zu erklären, der hinter der gesteigerten Telomerverkürzung steht. Hinsichtlich der Depressionsforschung konnte in einer kürzlich veröffentlichten Studie im Gehirn depressiver Patienten, und somit am Ort
der Entstehung einer Depression, interessanterweise keine Telomerverkürzung
nachgewiesen werden. [215] Darüber hinaus konnte in dieser Studie auch
keine signifikante Telomerverkürzung mit zunehmendem Alter nachgewiesen
werden, so dass beide Ergebnisse wahrscheinlich auf die niedrige Zellteilungsrate im Gehirn zurückzuführen sind, denn auf zellulärer Ebene weiß man, dass
sich die Telomere in Abwesenheit des Enzyms Telomerase mit jeder Zellteilung
verkürzen, bis nach Erreichen einer kritischen Länge die Apoptose oder der
Zellzyklusarrest eingeleitet wird. Aus diesem Grund wurde die Telomerlänge
von humanen Leukozyten als Marker für das mitotische Zellalter und als allgemeiner Index für das menschliche Altern vorgeschlagen.
In unserer Studie konnte die deutliche Abhängigkeit der Telomerlänge vom
Alter bestätigt werden (p ≤ 0,05). Unterschiede bezüglich des Geschlechts
ergaben sich dagegen nicht (p = 0,623). Aus diesem Grund konnte auf eine
Aufteilung in männliche und weibliche Probandengruppen verzichtet werden.
94
Ein weiterer Fokus unserer Studie stellte die Analyse des Rauchverhaltens dar.
In zahlreichen Studien wurde von kürzeren Telomeren bei Rauchern berichtet.
[6, 131, 135] In unserer Studie konnte keine signifikante Korrelation zwischen
der Telomerlänge und dem Rauchverhalten nachgewiesen werden (p = 0,946),
Die Ursache, warum diese Ergebnisse in unserer Studie nicht bestätigt wurden,
könnte darin liegen, dass die gesunde Kontrollgruppe zu klein für eine Analyse
ist und die Ergebnisse der depressiven Gesamtgruppe durch den „Störfaktor“
Depression verfälscht werden. Es zeichnet sich jedoch die Tendenz zu einer
schnelleren Telomerverkürzung bei Rauchern als bei den Nichtrauchern (7,5 BP/Jahr) ab. Interessanterweise fand Valdes [198] in einer Studie heraus,
dass bei Rauchern pro Packyear die Telomerverkürzung um ca. 5 BP pro Jahr
zunimmt. Leider wurden in unserer Studie die Daten bezüglich der Packyears
nicht erhoben, so dass ein direkter Vergleich mit diesen Daten nicht möglich ist.
Neben dem Alter, Geschlecht und dem Rauchverhalten scheint auch Stress
eine tragende Rolle bei der Telomerverkürzung zu spielen. Epel und Kollegen
[54] fanden heraus, dass Stress zu kürzeren Telomeren führt und dass die Rate
der Telomerverkürzung wiederum mit chronischem Vorhandensein von Stress
korreliert. Diese Behauptung wird von Zellkulturexperimenten unterstützt, in
denen die Telomerlänge schneller unter oxidativem Stress abnimmt, unter
besseren Bedingungen dagegen länger aufrechterhalten bleiben kann. [201]
Die Major Depression wird als dysregulierte Aktivierung einer chronischen
Stressantwort bezeichnet. [121] Aus diesem Grund haben Simon und Kollegen
[186] das Postulat aufgestellt, dass chronisch affektive Erkrankungen zu einem
beschleunigten Voranschreiten der Zellalterung und somit auch zu einer Telomerverkürzung führen. Aviv [5] beschreibt in seiner Studie einen weiteren
Ansatz zur Erklärung der Telomerverkürzung. Er sieht die Telomerlänge als
eine Art Indikator für die körperliche Fitness, so dass man aus der
Telomerlänge sowohl Information über das biologische Alter als auch über das
Risiko für das Auftreten von Krankheiten erlangen kann.
Um diese Ansätze hinsichtlich eines Zusammenhangs zwischen dem Auftreten
einer Depression und einer vorzeitigen Telomerverkürzung zu vertiefen, haben
wir die Patienten in drei Gruppen anhand der Behandlungsmethoden eingeteilt
95
(niedrig dosierte Antidepressiva, hoch dosierte Antidepressiva und Antidepressiva plus Elektrokrampftherapie). Unsere Hypothese war, dass das Ausmaß der
Telomerverkürzung mit Intensivierung der Therapie oder mit zunehmender
Schwere der Erkrankung zunimmt. Unsere Daten konnten diese Hypothese
jedoch nicht unterstützen. Sowohl die depressive Gesamtgruppe (p = 0,011),
als auch die depressiven Untergruppen hatten zwar deutlich kürzere Telomere
als die gesunde Kontrollgruppe, Korrelationen zwischen der Telomerlänge und
der Behandlungsart bzw. der Telomerlänge und der Schwere der Erkrankung
konnten jedoch nicht nachgewiesen werden. Es zeichnet sich lediglich der
Trend ab, dass mit zunehmender Antidepressiva-Dosis die Telomerlänge kürzer
ist (niedrig dosierte Antidepressiva-Gruppe: p = 0,072, hoch-dosierte Antidepressiva-Gruppe: p = 0,078) und dass mit zunehmender Intensivierung der
Therapie der Telomerunterschied zur Kontrollgruppe signifikanter wird (niedrig
dosierte Antidepressiva-Gruppe: p = 0,068, hoch dosierte AntidepressivaGruppe: p = 0,049, EKT-Gruppe, p = 0,019).
Interessanterweise nimmt die Rate der Basenpaarverkürzungen bei depressiven Probanden jedoch ebenfalls nicht gegenüber dem Kontrollkollektiv zu
(Kontrollgruppe:
-20 BP/Jahr,
niedrig
dosierte
Antidepressiva-Gruppe:
-19 BP/Jahr, hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe: -22 BP/Jahr, EKT-Gruppe:
22,5 BP/Jahr). Insgesamt liegen jedoch alle Werte in der Größenordnung früheren Studien (-31 BP/Jahr [187] , -26 BP/Jahr [23] , -40 BP/Jahr [6]) und lassen
vermuten, dass die Depression per se nicht zu einer verstärkten Telomerverkürzung führt.
Unter diesem Gesichtpunkt weisen die Daten darauf hin, dass die Telomerlänge
der Patienten schon vor dem Auftreten der Depression verkürzt ist und dass
somit kürzere Telomere ein Risikofaktor für die Manifestation einer Depression
sind. In unserer Studie errechnet sich eine Voralterung bei Depressiven um
durchschnittlich 16,75 Jahre, was noch etwas über den berechneten 10 Jahren
von Simon liegt. [186]
Zusammenfassend muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Gruppen eine
verhältnismäßig kleine Anzahl von Probanden umfassen und insbesondere die
Einteilung in Untergruppen oft eine sinnvolle Analyse nicht zuließ. Darüber hinaus stellt diese Studie nur eine Querschnittstudie dar, wohingegen eine
96
Verlaufsstudie, insbesondere in Hinsicht auf die Medikamentenanalyse und die
Berechnung der jährlichen Basenpaarverkürzungen, mit Sicherheit sehr interessant wäre. Zuletzt kann auch die Einteilung der Gruppen sicherlich noch
optimiert werden. Am sinnvollsten wäre mit Sicherheit die Erhebung des BDIs
oder HAMDs zu Beginn der Therapie und die Durchführung einer Verlaufskontrolle nach 6 Wochen, um die Patienten standardgemäß in Responder und
Non-Responder einteilen zu können. Alternativ könnten auch gezielte Studien
zur Analyse einzelner Antidepressiva interessante Informationen zur Auswirkung von Medikamenten auf die Telomerlänge aufdecken.
Dennoch bietet diese Studie interessante Ansatzpunkte für zukünftige Studien.
Die verkürzten Telomere bei depressiven Patienten könnten zum Beispiel durch
Traumata oder Stress in der Kindheit bedingt sein, da beide Faktoren als
potentielle Risikofaktoren für eine Depression im Erwachsenenalter gewertet
werden. Die kürzeren Telomere können auch genetisch bedingt sein. Studien
haben gezeigt, dass die Telomerlänge zwischen Eltern und ihren Nachkommen
miteinander korreliert. In zukünftigen Studien könnte dieser interessante
Ansatzpunkt vertieft werden. Eine Möglichkeit besteht darin, die Telomerlänge
von gesunden Verwandten depressiver Patienten zu bestimmen und diese
sowohl mit den betroffenen Patienten selbst als auch mit gesunden, nichtverwandten Kontrollpersonen zu vergleichen.
97
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8 Abkürzungsverzeichnis
5-HT
5-Hydroxytryptamin = Serotonin
5-HTTLPR
serotonin-transporter-linked polymorphic region
an den Serotonintransporter gebundere Polymorphismusregion
AD
Antidepressivum/Antidepressiva
AIDS
acquired immunodeficiency syndrome
(erworbenes Immunschwächesyndrom)
BDI
Beck depression inventory
(Beck-Depressionsinventar)
BDNF
brain-derived neurotrophic factor
BP
Basenpaar
bzw.
beziehungsweise
cAMP
zyklisches Adenosinmonophosphat
chron.
chronisch
cpm
counts per minute
CREB
cAMP response element-binding protein
(Impulse pro Minute)
(cAMP-Antwortelement-Bindeprotein)
CRH
Corticotropin-releasing hormone
CRP
C-reaktives Protein
DBS
deep brain stimulation
Kortikotropin-Freisetzunghormon
(Tiefe Hirnstimulation)
DC
Dyskeratosis congenita
DKC1
Dyskerin
DNA
Deoxyribonucleic Acid
(Desoxyribonukleinsäure)
DSM-IV
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
(Diagnostisches und Statistisches Handbuch Psychischer Störungen,
4. Revision)
EPC
endothelial progenitor cells
EKT
Elektrokrampftherapie
etc.
et cetera
FACS
Fluorescence Antibody Cell Sorter
FITC
Fluoreszenz-Isothiocyanat
HAM-D
Hamilton scale for depression
(Endotheliale Progenitorzellen)
(Durchflusszytometrie)
(Hamilton-Depressionsskala)
HHN
Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren [-Achse]
HIV
human immunodeficiency virus
(Menschliches Immunschwächevirus)
114
HSC
hematopoietic stem cells
Hämatopoetische Stammzellen
ICD-10-GM
International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems th
10 Revision – German Modification)
(Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter
Gesundheitsprobleme, 10. Revision, Deutsche Modifikation)
IL-6
Interleukin-6
IP3
Inositoltriphosphat
kb
Kilobasenpaar
MAO
Monoaminoxidase
MRT
Magnetresonanztomographie
n
Anzahl
p
probability
Wahrscheinlichkeit
PBS
phosphate buffered saline
PCR
polymerase chain reaction
(Phosphatgepufferte Salzlösung)
(Polymerase-Kettenreaktion)
PE
Phycoerythrin
PET
Positronenemissionstomographie
PFA
Paraformaldehyd
r
Rang
RNA
Ribonucleic Acid
SD
standard deviation
(Ribonukleinsäure
Standardabweichung
SDS
sodium dodecyl sulfate
SNRI
selective noradrenalin reuptake inhibitor
SPSS
Statistical Package for Social Sciences
SSC
saline-sodium citrate
(Natriumdodecylsulfat)
(Kochsalz-Natriumcitrat)
(Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer)
SSNRI
selective serotonin and noradrenalin reuptake inhibitor
(Selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer)
SSRI
selective serotonin reuptake inhibitor
(Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer)
TAD
Totale Antidepressiva-Dosis
Terc
telomerase RNA component
Tert
telomerase reverse transcriptase
Telomerase RNA-Komponente
Telomerase Reverse Transkriptase
TMS
Transkranielle Magnetstimulation
TNF-α
Tumornekrosefaktor alpha
TPH
Tryptophan-Hydroxylase
115
TRF
telomere restriction fragments
Telomerrestriktionsfragmente
UpM
Umdrehungen pro Minute
usw.
und so weiter
VEGF
vascular endothelial growth factor
(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)
vs.
versus
WHO
World Health Organization
gegen, gegenüber gestellt
(Weltgesundheitsorganisation)
VNS
Vagusnervstimulation
YLDs
years lost due to disability
(Jahre, die nicht in vollkommener Gesundheit gelebt werden konnten)
z. B.
zum Beispiel
116
9 Abbildungsverzeichnis
ABBILDUNG 1:
Veränderungen im Monoamin-Stoffwechsel und an der Synapse im Rahmen
einer Depression.
ABBILDUNG 2:
Circulus vitiosus: Glukokortikoide.
ABBILDUNG 3:
Circulus vitiosus: Knochenmark-/Immunsystem-Supression.
ABBILDUNG 4:
Abbildung einer Nervenzelle (Übersichtsbild) und Darstellung der Angriffspunkte von Antidepressiva an der Synapse (Detailbild).
ABBILDUNG 5:
SORKC-Modell nach Kanfer.
ABBILDUNG 6:
Darstellung des t-loop und der angelagerten Proteine des Shelterin-Komplexes.
ABBILDUNG 7:
DNA-Replikation.
ABBILDUNG 8:
Telomerlänge und Pathogenese.
ABBILDUNG 9:
Darstellung der Zellpopulationen.
ABBILDUNG 10: Darstellung der Subpopulationen.
ABBILDUNG 11: Fotographie zwei verschiedener Southern Blots.
ABBILDUNG 12: Telomerlänge und Alter.
ABBILDUNG 13: Telomerlänge in den vier Gruppen.
ABBILDUNG 14: Telomerlänge und Alter (depressive Untergruppen).
ABBILDUNG 15: Basenpaarverkürzung der Kontrollgruppe.
ABBILDUNG 16: Basenpaarverkürzung der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe.
ABBILDUNG 17: Basenpaarverkürzung der hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe.
ABBILDUNG 18: Basenpaarverkürzung der Elektrokrampftherapie-Gruppe.
ABBILDUNG 19: Telomerlänge und Rauchverhalten.
ABBILDUNG 20: Erkrankungsdauer in den depressiven Untergruppen.
ABBILDUNG 21: Telomerlänge und Totale Antidepressiva-Dosis bei stationärer Aufnahme.
ABBILDUNG 22: Telomerlänge und Gesamtdosis SSRIs bei stationärer Aufnahme.
ABBILDUNG 23: Telomerlänge und Totale Antidepressiva-Dosis bei stationärer Entlassung.
ABBILDUNG 24: Telomerlänge und Gesamtdosis Neuroleptika bei stationärer Entlassung.
ABBILDUNG 25: Telomerlänge und Response auf EKT.
ABBILDUNG 26: Telomerlänge und Transkranielle Magnetstimulation.
ABBILDUNG 27: Telomerlänge und CD133/CD146-Leukozyten (niedrig dosierte Anti-depressivaGruppe).
ABBILDUNG 28: Telomerlänge und CD133/CD146-Leukozyten (Elektrokrampftherapie-Gruppe).
ABBILDUNG 29: Telomerlänge und (CD34+/CD45+)-Stammzellen (hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe).
ABBILDUNG 30: Telomerlänge und (CD105+/CD45-)-Stammzellen (hoch dosierte Antidepressiva-Gruppe).
ABBILDUNG 31: Telomerlänge und Persönlichkeitsstörungen.
ABBILDUNG 32: Telomerlänge und Suchtverhalten.
ABBILDUNG 33: Telomerlänge und Benzodiazepin-Abhängigkeit.
ABBILDUNG 34: Telomerlänge und Alkohol-Abhängigkeit.
ABBILDUNG 35: Telomerlänge und Familienanamnese.
117
10 Tabellenverzeichnis
TABELLE 1:
Hauptgruppen der affektiven Störungen (F30-F39).
TABELLE 2:
Typische somatische, sonstige und psychotische Symptome im Rahmen einer
depressiven Episode.
TABELLE 3:
TABELLE 4:
DSM-IV-Kriterien zur Diagnostizierung einer Depression vom Major-Typ.
Schweregradeinteilung einer Depression gemäß Beck Depressionsinventar
(BDI).
TABELLE 5:
Schweregradeinteilung einer Depression gemäß Hamilton-Depressionsskala
(HAM-D).
TABELLE 6:
Einteilung der Antidepressiva.
TABELLE 7:
Beschreibung der Kontrollgruppe (Gruppe 1).
TABELLE 8:
Beschreibung der niedrig dosierten Antidepressiva-Gruppe, hoch dosierten Antidepressiva-Gruppe und Elektrokrampftherapie-Gruppe (Gruppen 2-4).
TABELLE 9:
Verwendete Antikörper zur Bestimmung der adulten Stammzellen.
TABELLE 10:
Verteilung der Stichproben auf die vier Probanden-Gruppen.
TABELLE 11:
Demographische Daten der Probanden-Gruppen.
TABELLE 12:
Klinische Daten der depressiven Gruppen.
TABELLE 13:
Laborparameter der Probanden-Gruppen.
TABELLE 14:
Zusammenhang Alter – Telomerlänge und Geschlecht – Telomerlänge.
TABELLE 15:
Telomeranalyse im Gruppenvergleich.
TABELLE 16:
Telomerlänge und Rauchverhalten.
TABELLE 17:
Telomerlänge und Erkrankungsdauer.
TABELLE 18:
Telomerlänge und Medikamentendosierungen.
TABELLE 19:
Telomerlänge und EKT-Daten.
TABELLE 20:
Telomerlänge und Response auf EKT.
TABELLE 21:
Verteilung der Stichproben (Transkranielle Magnetstimulation).
TABELLE 22:
Telomerlänge und transkranielle Magnetstimulation.
TABELLE 23:
Verteilung der Stichproben (Psychische Komorbiditäten).
TABELLE 24:
Telomerlänge und psychische Komorbiditäten.
TABELLE 25:
Telomerlänge und Persönlichkeitsstörung 1 (niedrig dosierte AntidepressivaGruppe).
TABELLE 26:
Telomerlänge und Persönlichkeitsstörung 2 (niedrig dosierte AntidepressivaGruppe).
TABELLE 27:
Verteilung der Stichproben (Somatische Komorbiditäten).
TABELLE 28:
Telomerlänge und somatische Komorbiditäten.
TABELLE 29:
Verteilung der Stichproben (Suchtanamnese).
TABELLE 30:
Telomerlänge und Suchtanamnese 1.
TABELLE 31:
Telomerlänge und Suchtanamnese 2.
TABELLE 32:
Verteilung der Stichproben (Familienanamnese).
TABELLE 33:
Telomerlänge und Familienanamnese 1.
TABELLE 34:
Telomerlänge und Familienanamnese 2.
118
11 Anhang
11.1 DSM-IV-Kriterien
Kriterien für eine Episode der Major Depression
während derselben Zwei-Wochen-Periode:
mindestens eines der Symptome der Kriterien 1-2
mindestens vier der Kriterien 3-9
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Depressive Verstimmung
Verlust an Interesse oder Freude
Deutlicher Gewichtsverlust ohne Diät oder Gewichtszunahme
Vermehrter Schlaf oder Schlaflosigkeit
Psychomotorische Unruhe oder Verlangsamung
Müdigkeit und Energieverlust
Übermäßige, unangemessene Schuldgefühle oder Gefühle von
Wertlosigkeit an fast allen Tagen
Subjektive oder beobachtbare verminderte Denk- und
Entscheidungsfähigkeit
Suizidale Gedanken und/oder Handlungen
Es werden nicht die Kriterien für eine gemischte Episode erfüllt.
Die Symptome verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden
oder Beeinträchtigungen.
Die Symptome können nicht durch die Einnahme von Substanzen
(Medikamenten, Drogen etc.) oder Begleiterkrankungen (z. B. Hypothyreose) verursacht sein.
119
11.2 Beck Depressions-Inventar
Name:
Geburtsdatum:
Geschlecht:
Ausfülldatum:
Dieser Fragebogen enthält 21 Gruppen von Aussagen. Bitte lesen Sie jede
Gruppe sorgfältig durch. Suchen Sie dann die eine Aussage in jeder Gruppe
heraus, die am besten beschreibt, wie Sie sich in dieser Woche einschließlich
heute gefühlt haben und kreuzen Sie die dazugehörige Ziffer (0, 1, 2 oder 3) an.
Falls mehrere Aussagen einer Gruppe gleichermaßen zutreffen, können Sie
auch mehrere Ziffern markieren. Lesen Sie auf jeden Fall alle Aussagen in jeder
Gruppe, bevor Sie die Wahl treffen.
0
1
2
3
0
1
2
3
A
Ich bin nicht traurig.
Ich bin traurig.
Ich bin die ganze Zeit traurig und komme
nicht davon los.
Ich bin so traurig oder unglücklich, dass
ich es kaum noch ertrage.
B
Ich sehe nicht besonders mutlos in die
Zukunft.
Ich sehe mutlos in die Zukunft.
Ich habe nichts, worauf ich mich freuen
kann.
Ich habe das Gefühl, dass die Zukunft
hoffnungslos ist und dass die Situation
nicht besser werden kann.
2
3
F
Ich habe nicht das Gefühl, bestraft zu
sein.
Ich habe das Gefühl, vielleicht bestraft
zu werden.
Ich erwarte, bestraft zu werden.
Ich habe das Gefühl, bestraft zu sein.
0
1
2
3
G
Ich bin nicht von mir enttäuscht.
Ich bin von mir enttäuscht.
Ich finde mich fürchterlich.
Ich hasse mich.
0
1
0
1
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
C
Ich fühle mich nicht als Versager.
Ich habe das Gefühl, öfter versagt zu
haben als der Durchschnitt.
Wenn ich auf mein Leben zurückblicke,
sehe ich bloß eine Menge Fehlschläge.
Ich habe das Gefühl, als Mensch ein
völliger Versager zu sein.
2
3
0
1
D
Ich kann die Dinge genauso genießen
wie früher.
Ich kann die Dinge nicht mehr so
genießen wie früher.
Ich kann aus nichts mehr eine echte
Befriedigung ziehen.
Ich bin mit allem unzufrieden oder
gelangweilt.
2
3
0
1
2
3
E
Ich habe keine Schuldgefühle.
Ich habe häufig Schuldgefühle.
Ich habe fast immer Schuldgefühle.
Ich habe immer Schuldgefühle.
120
H
Ich habe nicht das Gefühl, schlechter
zu sein als alle anderen.
Ich kritisiere mich wegen meiner Fehler
und Schwächen.
Ich mache mir die ganze Zeit Vorwürfe
wegen meiner Mängel.
Ich gebe mir für alles die Schuld, was
schief geht.
I
Ich denke nicht daran, mir etwas
anzutun.
Ich denke manchmal an Selbstmord,
aber ich würde es nicht tun.
Ich möchte mich am liebsten
umbringen.
Ich würde mich umbringen, wenn ich
die Gelegenheit hätte.
J
Ich weine nicht öfter als früher.
Ich weine jetzt mehr als früher.
Ich weine jetzt die ganze Zeit.
Früher konnte ich weinen, aber jetzt
kann ich es nicht mehr, obwohl ich es
möchte.
0
1
2
3
K
Ich bin nicht reizbarer als sonst.
Ich bin jetzt leichter verärgert oder
gereizt als früher.
Ich fühle mich dauernd gereizt.
Die Dinge, die mich früher geärgert
haben, berühren mich nicht mehr.
0
1
2
3
0
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
0
1
2
3
L
Ich habe nicht das Interesse an
Menschen verloren.
Ich interessiere mich jetzt weniger
für Menschen als früher.
Ich habe mein Interesse an anderen
Menschen zum größten Teil
verloren.
Ich habe mein ganzes Interesse an
anderen Menschen verloren.
M
Ich bin so entschlussfreudig wie
immer.
Ich schiebe Entscheidungen jetzt
öfter als früher auf.
Es fällt mir jetzt schwerer als früher,
Entscheidungen zu treffen.
Ich kann überhaupt keine
Entscheidungen mehr treffen.
N
Ich habe nicht das Gefühl,
schlechter auszusehen als früher.
Ich mache mir Sorgen, dass ich alt
oder unattraktiv aussehe.
Ich habe das Gefühl, dass
Veränderungen in meinem
Aussehen eintreten, die mich
hässlich machen.
Ich finde mich hässlich.
O
Ich kann so gut arbeiten wie früher.
Ich muss mir einen Ruck geben,
bevor ich eine Tätigkeit in Angriff
nehme.
Ich muss mich zu jeder Tätigkeit
zwingen.
Ich bin unfähig zu arbeiten.
P
Ich schlafe so gut wie sonst.
Ich schlafe nicht mehr so gut wie
früher.
Ich wache 1 bis 2 Stunden früher auf
als sonst, und es fällt mir schwer,
wieder einzuschlafen.
Ich wache mehrere Stunden früher
auf als sonst und kann nicht mehr
einschlafen.
1
2
3
0
1
2
3
Q
Ich ermüde nicht stärker als sonst.
Ich ermüde schneller als früher.
Fast alles ermüdet mich.
Ich bin zu müde, um etwas zu tun.
R
Mein Appetit ist nicht schlechter als
sonst.
Mein Appetit ist nicht mehr so gut wie
früher.
Men Appetit hat sehr stark
nachgelassen.
Ich habe überhaupt keinen Appetit
mehr.
S
Ich habe in letzter Zeit kaum
abgenommen.
Ich habe mehr als 2 Kilo abgenommen.
Ich habe mehr als 5 Kilo abgenommen.
Ich habe mehr als 8 Kilo abgenommen.
Ich esse absichtlich weniger, um abzunehmen
JA
NEIN
0
1
2
3
0
1
2
3
T
Ich mache mir keine größeren Sorgen
um meine Gesundheit als sonst.
Ich mache mir Sorgen über körperliche
Probleme wie Schmerzen,
Magenbeschwerden oder Verstopfung.
Ich mache mir so große Sorgen über
gesundheitliche Probleme, dass es mir
schwer fällt, an etwas anderes zu
denken.
Ich mache mir so große Sorgen über
gesundheitliche Probleme, dass ich an
nicht anderes mehr denken kann.
U
Ich habe in letzter Zeit keine
Veränderungen meines Interesses an
Sex bemerkt.
Ich interessiere mich jetzt weniger für
Sex als früher.
Ich interessiere mich jetzt viel weniger
für Sex.
Ich habe das Interesse an Sex völlig
verloren.
________ Subtotal Seite 2
________ Subtotal Seite 1
________ Summenwert
121
11.3 Hamilton Depressionsskala
CIPS
HAMD
Collegium
Internationale
Psychiatriae Scalarum
Hamilton Depression Scale
Anleitung
Bitte jeweils nur die zutreffende Ziffer ankreuzen! Bitte alle Feststellungen beantworten!
1. Depressive Verstimmung (Gefühl der
Traurigkeit, Hoffnungslosigkeit, Hilflosigkeit,
Wertlosigkeit)
Keine
Nur auf Befragung geäußert
Vom Patienten spontan geäußert
Aus dem Verhalten zu erkennen (z.B. Gesichtsausdruck, Körperhaltung, Stimme,
Neigung zum Weinen)
Patient drückt FAST AUSSCHLIESSLICH
diese Gefühlszustände in seiner verbalen
und nicht verbalen Kommunikation aus
2. Schuldgefühle
Keine
Selbstvorwürfe, glaubt Mitmenschen enttäuscht zu haben
Schuldgefühle oder Grübeln über frühere
Fehler und „Sünden“
Jetzige Krankheit wird als Strafe gewertet,
Versündigungswahn
Anklagende oder bedrohende akustische
oder optische Halluzinationen
3. Suizid
Keiner
Lebensüberdruss
Todeswunsch, denkt an den eigenen Tod
Suizidgedanken oder entsprechendes Verhalten
Suizidversuche (jeder ernste Versuch)
4. Einschlafstörung
Keine
Gelegentliche Einschlafstörungen (mehr als
½ Stunde)
Regelmäßige Einschlafstörungen
5. Durchschlafstörungen
Keine
Patient klagt über unruhigen oder gestörten
Schlaf
Nächtliches Aufwachen bzw. Aufstehen
(falls nicht nur zur Harn- und Stuhlentleerung)
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
0
1
2
122
6. Schlafstörungen am Morgen
Keine
0
Vorzeitiges Erwachen, aber nochmaliges
Einschlafen
1
Vorzeitiges Erwachen ohne nochmaliges
Einschlafen
2
7. Arbeit und sonstige Tätigkeiten
Keine Beeinträchtigung
0
Hält sich für leistungsunfähig, erschöpft oder
schlapp bei seinen Tätigkeiten (Arbeit oder
Hobbys) oder fühlt sich entsprechend.
1
Verlust des Interesses an seinen Tätigkeiten
(Arbeit oder Hobbys), muss sich dazu zwingen. Sagt das selbst oder lässt es durch
Lustlosigkeit, Entscheidungslosigkeit und
sprunghafte Entschlussänderungen erkennen.
2
Wendet weniger Zeit für seine Tätigkeiten
auf oder leistet weniger. Bei stationärer Behandlung Ziffer 3 ankreuzen, wenn Patient
weniger als 3 Stunden an Tätigkeiten teilnimmt. Ausgenommen Hausarbeiten auf der
Station
3
Hat wegen der jetzigen Krankheit mit der Arbeit aufgehört. Bei stationärer Behandlung
ist Ziffer 4 anzukreuzen, falls der Patient an
keinen Tätigkeiten teilnimmt, mit Ausnahme
der Hausarbeit auf Station, oder wenn der
Patient die Hausarbeit nur unter Mithilfe
leisten kann.
4
8. Depressive Hemmung (Verlangsamung
von Denken und Sprache; Konzentrationsschwäche, reduzierte Motorik)
Sprache und Denken normal
0
Geringe Verlangsamung bei der Exploration 1
Deutliche Verlangsamung bei der Exploration
2
Exploration schwierig
3
Ausgeprägter Stupor
4
9. Erregung
Keine
Zappeligkeit
Spielen mit den Fingern, Haaren usw.
Hin- und herlaufen, nicht still sitzen können
Händeringen, Nägelbeißen, Haareraufen,
Lippenbeißen usw.
10. Angst – psychisch
Keine Schwierigkeit
Subjektive Spannung und Reizbarkeit
Sorgt sich um Nichtigkeiten
Besorgte Grundhaltung, die sich im Gesichtsausdruck und in der Sprechweise
äußert
Ängste werden spontan vorgebracht
11. Angst – somatisch
Körperliche Begleiterscheinungen der
Angst wie: Gastrointestinale (Mundtrockenheit, Winde, Verdauungsstörungen, Durchfall, Krämpfe, Aufstoßen) – Kardiovaskuläre
(Herzklopfen, Kopfschmerzen) – Respiratorische (Hyperventilation, Seufzen) – Pollakisurie – Schwitzen
Keine
Geringe
Mäßige
Starke
Extreme (Patient ist handlungsunfähig)
12. Körperliche Symptome –
gastrointestinale
Keine
Appetitmangel, isst aber ohne Zuspruch
Schweregefühl im Abdomen
Muss zum Essen angehalten werden. Verlangt oder benötigt Abführmittel oder andere
Magen-Darmpräparate
13. Körperliche Symptome – allgemeine
Keine
Schweregefühl in Gliedern, Rücken oder
Kopf. Rücken-, Kopf-, Muskelschmerzen.
Verlust der Tatkraft, Erschöpfbarkeit
Bei jeder deutlichen Ausprägung eines
Symptoms 2 ankreuzen
14. Genitalsymptome wie etwa: Libidoverlust,
Menstruationsstörungen etc.
Keine
Geringe
Starke
15. Hypochondrie
Keine
Verstärkte Selbstbeobachtung (auf den
Körper bezogen)
Ganz in Anspruch genommen durch Sorgen
um die eigene Gesundheit
Zahlreiche Klagen, verlangt Hilfe etc.
Hypochrondrische Wahnvorstellungen
16. Gewichtsverlust (entweder a oder b ankreuzen)
a. Aus Anamnese
Kein Gewichtsverlust
0
Gewichtsverlust wahrscheinlich im Zusammenhang mit jetziger Krankheit
1
Sicherer Gewichtsverlust laut Patient
2
b. Nach wöchentlichem Wiegen in der Klinik,
wenn Gewichtsverlust
Weniger als 0,5 kg/Woche
0
Mehr als 0,5 kg/Woche
1
Mehr als 1 kg/Woche
2
17. Krankheitseinsicht
Patient erkennt, dass er depressiv und krank
ist
0
Räumt Krankheit ein, führt sie aber auf
schlechte Ernährung, Klima, Überarbeitung,
Virus, Ruhebedürfnis etc. zurück
1
Leugnet Krankheit ab
2
18. Tagesschwankungen
a. Geben Sie an, ob die Symptome schlimmer
am Morgen oder am Abend sind. Sofern
KEINE Tagesschwankungen auftreten, ist
„Keine Tagesschwankungen“ anzukreuzen.
Keine Tagesschwankungen
0
Symptome schlimmer am Morgen
1
Symptome schlimmer am Abend
2
b. Wenn es Schwankungen gibt, geben Sie die
Stärke der SCHWANKUNGEN an. Falls es
KEINE Schwankungen gibt, kreuzen sie
„Keine“ an.
Keine
0
Gering
1
Stark
2
19. Depersonalisation, Derealisation wie etwa:
Unwirklichkeitsgefühl, nihilistische Ideen
Keine
0
Gering
1
Mäßig
2
Stark
3
Extrem (Patient ist handlungsunfähig)
4
20. Paranoide Symptome
Keine
0
Misstrauisch
1
Beziehungsideen
2
Beziehungs- und Verfolgungswahn
3
21. Zwangsymptome
Keine
0
Gering
1
Stark
2
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
2
3
4
123
12 Danksagung
An erster Stelle möchte ich mich bei meinem Doktorvater Prof. Roland Kalb
bedanken. Durch seine Betreuung und vor allem Dank seiner Offenheit
gegenüber Vorschlägen und Ideen konnte die Arbeit erst in der Form
verwirklicht werden, wie sie jetzt ist. Ein ganz besonderer Dank geht auch an
meine Mit-Doktorandin Franziska Groenen, die sich mit mir durch alle Höhen
und Tiefen gekämpft hat (ohne Dich wäre ich mit Sicherheit so manches Mal
verzweifelt und hätte einfach alles hingeschmissen... Ich hätte mir keine
bessere Partnerin vorstellen können!).
Daneben bin ich auch der Medizinischen Klinik für Immunologie und Rheumatologie der Uniklinik Erlangen verpflichtet, die nicht nur die Räumlichkeiten und
Materialien zur Bestimmung der Stammzelldaten zur Verfügung stellte,
sondern uns auch in die Kunst der FACS-Messung einwies und uns bei der
Auswertung unterstütze (vielen Dank Ulrike Weinzierl und Prof. Martin
Herrmann).
Ebenso möchte ich mich bei dem Leibniz-Institut für Altersforschung in Jena
bedanken, das auf einen simplen Anruf die Bestimmung der Telomere unentgeltlich übernahm und somit das frühe Ende unserer Studie verhinderte.
Insbesondere vielen Dank an Dr. Christoph Englert für seine Unterstützung
und die Hilfe bei dem Artikel. Mein größter Dank gilt Dr. Nils Hartmann, ohne
den die Vollendung meiner Doktorarbeit und vor allem die Veröffentlichung
unseres Artikels nie möglich gewesen wären! Er hatte immer eine Antwort auf
meine unzähligen Fragen und machte sich durch seinen Einfallsreichtum und
seine Ausdauer (insbesondere bei der Veröffentlichung des Artikels)
unbezahlbar!
Last but not least danke ich meinem Freund und meiner Familie von Herzen
für die mentale Unterstützung und die nicht enden wollenden
Motivationskünste. Insbesondere meiner Mutter und meinem Bruder danke ich
auch
für
die
unzähligen
Korrekturlesungen
der
Arbeit
und
Verbesserungsvorschläge für den Artikel (Danke Oli, für Deine Ausdauer bei
den nervtötenden Fragen des „Reviewer 2“!).
Herzlichsten Dank an alle – Ihr seid die Besten!
124