Krebserkrankungen sind heute nach den Herz

Krebserkrankungen sind heute nach den Herz-Kreislauferkrankungen die
zweithäufigste Todesursache in den westlichen Industrieländern. 1997 erkrankten
nach Angaben des Robert-Koch-Institutes insgesamt 338.300 Bewohner der
Bundesrepublik Deutschland neu an Krebs, was die Bedeutung der Forschung und
Entwicklung auf diesem Gebiet deutlich macht.
Die Ursachen für die Entstehung von Krebs sind vielfältig. Exogene und endogene
Faktoren spielen dabei eine Rolle. Zu den exogenen Faktoren gehören
beispielsweise chemische Kanzerogene, Naturstoffe wie Aflatoxin B, aber auch
kurzwellige Strahlung und lokale Reizstoffe. Manchen Viren wird ebenfalls ein
kanzerogenes Potential zugesprochen. Zu den endogenen Faktoren gehört neben
Störungen des Immunsystems und genetischer Disposition auch die immer weiter
ansteigende Lebenserwartung der Menschen.
Obwohl Tumorerkrankungen schon seit vielen Jahrzehnten bekannt sind, schon
frühzeitig diagnostiziert und charakterisiert werden können, ist die Heilungschance
bis heute sehr gering. Nur 4% der Behandelten werden durch eine alleinige
Chemotherapie geheilt, doch ist auch die durch eine Therapie erreichte
Lebensverlängerung, wenn auch oft nur um Wochen bis Monate, als Therapieerfolg
zu sehen. Durch die Kombination verschiedener medizinischer Bereiche erhöht sich
die Heilungsrate auf 45%. Die Chemotherapie nimmt einen festen Platz in der
Bekämpfung dieser letztendlich zum Tode führenden Erkrankungen ein. Sie wird mit
Zytostatika (Zyt-, vom griech Wortteil mit der Bedeutung Zelle, -statika, vom griech.
Statikos stehend, zum Stehen bringend), oder besser Zytotoxika (-toxisch, vom
griech. giftig) durchgeführt, die das Wachstum der Zellen hemmen oder gar
unterbinden sollen und somit zum Untergang der Zelle und damit zum Zerfall des
Tumors oder der entartet wachsenden Zellen führen.
Nachteil der Zytostatikatherapie sind die gravierenden Nebenwirkungen und
toxischen Schädigungen.
Die Schädigungen durch Zytostatika nehmen mit steigender Teilungsrate der
Zellverbände zu. So sind Myelosuppression und Schleimhautschädigungen nicht
selten ein Grund für den Abbruch einer Therapie. Die kontinuierliche
Therapiedurchführung, die Einhaltung der Therapiezyklen und die Dosierung sind
aber für den Erfolg einer Zytostatikatherapie von größter Bedeutung. Eine
Begleittherapie zur Minderung und Behandlung der unerwünschten Wirkungen sowie
eine mögliche Verhinderung des Auftretens toxischer Schädigungen sind also
unerläßlich und oft therapieerhaltend.
Cyclophosphamid ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien. Chemisch
gesehen ist es ein Oxazaphosphorin. Die Substanz selber hat keine alkylierende
Wirkung, sie ist ein Prodrug und wird erst in der Leber durch enzymatische Prozesse
in die wirksame Form überführt. Die beteiligten Enzyme gehören der Gruppe der
Cytochrome an, wobei an der Umsetzung des Cyclophosphamids die Isoenzyme
vom Typ der Monooxygenasen, genauer die Cytochrome P-450- 2A6, - 2B6, - 2C8, 2C9 und - 3A4, beteiligt sind. Sie führen zum Hauptmetaboliten 4Hydroxycyclophospamid, der eigentlich alkylierenden Wirksubstanz. In der aktiven
Form bindet dieses dann kovalent an Nukleophile. Hauptangriffsort sind dabei die
Nukleinsäuren der DNA, bevorzugt die N7-Position des Guanins. Dadurch kommt es
zu einer Hemmung der Nukleinsäure-Replikation und letztendlich zum Zelltod.
Akute und chronische Toxizität des Cyclophosphamids sind vergleichsweise gering.
Die LD50 beträgt nach einmaliger intravenöser Applikation bei der Ratte 160 mg/kg,
bei Maus und Meerschweinchen 400 mg/kg, beim Kaninchen 100 mg/kg und beim
Hund 10 mg/kg. Eine chronische Gabe von Cyclophosphamid in toxischen Dosen
führt tierexperimentell zu Leberläsionen mit Verfettung und anschließender Nekrose.
Die Schwelle für die hepatotoxische Wirkung liegt beim Kaninchen bei 100 mg/kg,
beim Hund bei 10 mg/kg.
Eine Möglichkeit zur Beurteilung der Toxizität von Cyclophosphamid bietet die am
Ende des Textes dargestellte Richtlinie der WHO und UICC .
Die unerwünschten Wirkungen einer Therapie mit Cyclophosphamid betreffen den
gesamten Organismus, am stärksten die blutbildenden Zellen des Knochenmarks
(Myelosuppression), den Gastrointestinaltrakt, den Urogenitaltrakt, die Leber und das
Herz-Kreislauf-System. Die Veränderungen müssen therapiebegleitend genauestens
beobachtet werden. Eventuell müssen spezielle Begleittherapien veranlaßt, je nach
Ausmaß der Nebenwirkungen muß eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
Die Möglichkeiten der Supportiv- und Begleittherapien sind sehr umfangreich. Für
viele der unerwünscht auftretenden Wirkung sind Therapiemaßnahmen entwickelt
worden. So kann man beispielsweise eine drohende Granulozytopenie mit
Wachstumsfaktoren (GM-CSF) wie Filgrastim, Lenograstim oder Molgrastim
behandeln. Das früher gefürchtete unstillbare Erbrechen ist heute mit 5-HT3Rezeptorantagonisten gut beherrschbar. Urotoxische Schädigungen, die früher oft
therapielimitierend waren, können mit Hilfe des Uroprotektors Mesna verhindert
werden. Andere Nebenwirkungen, für die noch kein spezielles Protektivum entwickelt
wurde, versucht man mittels symptomatischer Maßnahmen zu lindern. Dazu gehören
z. Bsp. die Stomatiden, die Hepatotoxizitäten sowie dermale und neurotoxische
Schädigungen. So können durch strenge Überwachung des Patienten während einer
Zytostatikatherapie auftretende toxische Erscheinungen frühzeitig erkannt und
Komplikationen vermieden werden. Dieses hebt nicht nur die Lebensqualität des
Patienten erheblich, sondern senkt auch die Folgekosten, die eine stationäre und
langwierige Therapie der Nebenwirkungen mit sich bringen würde. Frühzeitiges
Handeln und die Nutzung der bekannten Supportivmaßnahmen sind somit aus
medizinischer, aber auch ökonomischer Sicht, sinnvoll.
Cyclophosphamid ist, wie andere Zytostatika auch, teratogen, mutagen und
kanzerogen. Eine langjährigen Nachsorge und eine Aufklärung der Patienten sind
erforderlich. Besonders Kinder sind, aufgrund ihrer relativ hohen Lebenserwartung,
intensiv zu betreuen. 3% aller pädiatrisch-onkologisch behandelten Kinder erkranken
innerhalb der ersten zehn Jahre nach Diagnose und Behandlung der Erstmalignome
an sekundären malignen Neoplasien.
Die Nebenwirkungen von Cyclophosphamid sind erheblich. In den letzten 40 Jahren
intensiver Forschung ist es nicht gelungen, ein Zytostatikum mit einem ähnlich
breiten Anwendungsgebiet bei verringerter Toxizität zu entwickeln. Neben
Cyclophosphamid gibt es heute weitere Oxazaphosphorine, dazu zählt das Ifosfamid,
Mafosfamid und Trofosfamid. Sie haben Vor- aber auch Nachteile gegenüber
Cyclophosphamid. Somit nimmt Cyclophosphamid auch in modernen
Chemotherapieprotokollen einen festen Platz ein.
In den letzten Jahren ist mit Glufosfamid (D-19575) ein Zytostatikum mit neuartigem
Drug-Targeting-Mechanismus entwickelt worden. Durch spezielle Natrium-abhängige
Glukosetransporter wird eine selektive Anreicherung eines Zucker-PhosphamidDerivats in der Tumorzelle erreicht. Damit gibt es erstmals Ansätze, den Arzneistoff
gezielt in die Tumorzelle zu schleusen. In präklinischen Untersuchungen zeigte
Glufosfamid auch in solchen Tumormodellen eine hohe Aktivität, die gegen
Cyclophosphamid unempfindlich sind. Die Verträglichkeit ist gut, bei nur geringen
Effekten auf die Knochenmarkzellen. Zur Zeit befindet es sich in der Phase II der
klinischen Entwicklung.
Neben den oben aufgeführten toxikologischen Auswirkungen einer zytostatischen
Therapie gibt es noch viele weitere bedeutende Aspekte, die aber den Rahmen
dieser Arbeit sprengen würden. So gibt es Ansätze zur Verringerung der Toxizität
und der Nebenwirkungen durch Berücksichtigung chronopharmakologischer
Gesichtspunkte, Therapieoptimierungen durch intensives Drug-Monitoring und die
Erforschung von additiven und synergistischen Effekten verschiedener
Supportivmaßnahmen.
Auch die Belastung des Umfelds der behandelten Patienten ist ein wichtiger
Themenkomplex. Dazu zählen unter anderem die Problematik der Personalbelastung
der Herstellenden und die der Schwestern und Pfleger. Gesetzeslücken bei der
Regelung der Entsorgung, insbesondere von Fäkalien der therapierten Patienten und
die daraus resultierenden Auswirkungen auf die Umwelt und das Ökosystem sind
Aspekte, die in Zukunft an Bedeutung gewinnen müssen und werden.