anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche enthält 25 mg Etanercept.
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch
rekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des Chinesischen
Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch
Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen TumornekrosefaktorRezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird.
Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des
IgG1. Etanercept besteht aus 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton.
Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα
hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von
Etanercept beträgt 1,7 x 106 Einheiten/mg.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf
Basistherapeutika, einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend
ist.
Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis bei Kindern im Alter
von 4 bis 17 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen
haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen. Enbrel wurde nicht bei Kindern
unter 4 Jahren untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden,
der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis verfügt.
Erwachsene (18 bis 64 Jahre)
Die zum Erreichen eines optimalen Therapieergebnisses empfohlene Dosis ist 25 mg
Etanercept, aufgelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, zweimal wöchentlich als
subkutane Injektion verabreicht. Die einmal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept führt
zu einem langsameren Ansprechen auf die Therapie und kann weniger wirksam sein.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
2
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung und Art und Dauer der
Anwendung entsprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.
Kinder und Jugendliche (≥ 4 Jahre bis < 18 Jahre)
0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg
Etanercept) nach Auflösung von 25 mg Etanercept in 1 ml Wasser für Injektionszwecke,
verabreicht als zweimal wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4
Tagen zwischen den einzelnen Enbrel-Injektionen.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der
Hilfsstoffe.
Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit akuten Infektionen, einschließlich
chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infektionen
Seit Markteinführung wurden unter Anwendung von Enbrel schwerwiegende Infektionen
(letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse AntibiotikaGabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Viele dieser schwerwiegenden Ereignisse traten
bei Patienten mit Grunderkrankungen auf, die zusätzlich zur rheumatoiden Arthritis
Infektionen begünstigen können. Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue
Infektion entwickeln, sollten engmaschig beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel
sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine schwerwiegende Infektion
entwickelt. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher Überwachung angewendet werden
bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen in der Vorgeschichte oder bei
Begleitzuständen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B. fortgeschrittener oder
schwer einstellbarer bzw. schlecht eingestellter Diabetes.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien wurden unter Anwendung von Enbrel selten (<1%) allergische
Reaktionen beobachtet. Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder
anaphylaktischen Reaktionen sollte die Enbrel-Behandlung unverzüglich abgebrochen und
eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Immunsuppression
Es ist möglich, daß Anti-TNF-Therapien, einschließlich der Anwendung von Enbrel, die
Wirts-Abwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF
Entzündungsprozesse auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit
49 an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden,
wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergischer Spätreaktionen, eine Verminderung
der Immunoglobulin-Spiegel oder eine Größenänderung der Effektor-Zell-Population
festgestellt. Es ist unbekannt, ob eine Behandlung mit Enbrel die Entwicklung und den
Verlauf von malignen Erkrankungen und akuten und/oder chronischen Infektionen
beeinflussen kann. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel bei
3
immunsupprimierten Patienten oder Patienten mit chronischen Infektionen wurde nicht
untersucht.
Zwei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion
und die Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne
Folgeerscheinungen abheilten. Patienten mit einer starken Exposition gegenüber VaricellaViren sollten die Enbrel-Behandlung vorübergehend unterbrechen, und eine Prophylaxe mit
Varicella-Zoster-Immunglobulinen sollte in Betracht gezogen werden.
Impfungen
Über die Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel behandelten Patienten liegen keine Daten
vor. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind
keine Daten vorhanden hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch
Lebendimpfstoffe bei mit Enbrel behandelten Patienten. Es wird empfohlen, daß bei
Patienten mit juveniler chronischer Arthritis, soweit möglich, vor der Einleitung der EnbrelBehandlung alle nach geltenden Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen
durchgeführt werden.
Autoantikörperbildung
Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe
Abschnitt 4.8).
Kombinationsbehandlung
Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei
gleichzeitiger Gabe mit anderen Basistherapeutika.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung
bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die
klinische Erfahrung mit diesen Patienten ist begrenzt.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte
klinische Studien untersucht worden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen
Anwendung von Enbrel und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika
(NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Über die
Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Siehe
Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt. EntwicklungsToxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des
Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und
postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluß von Etanercept auf die Fertilität
und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung
von Enbrel bei schwangeren Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten
angewiesen werden, während der Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
Anwendung in der Stillzeit
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Es ist nicht bekannt, ob Etanercept in die Muttermilch übergeht. Da Immunoglobuline, wie
auch viele andere Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muß entschieden
werden, ob entweder abgestillt oder die Anwendung von Enbrel während der Stillzeit
unterbrochen werden sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis
Die Anwendung von Enbrel wurde bei 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis
untersucht. Die in kontrollierten Studien erhaltenen Daten umfaßten 349 mit Enbrel
behandelte Patienten und 152 mit Placebo behandelte Patienten. Der Patientenanteil, der
aufgrund von aufgetretenen Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen hat, war für die
mit Enbrel oder mit Placebo behandelten Gruppen gleich (4%).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Enbrel behandelten Patienten signifikant häufiger
Reaktionen an der Injektionsstelle auf (37% vs. 10%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle
wurden als geringfügig beschrieben (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder
Schwellung). Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten im allgemeinen, wenn überhaupt,
innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf; danach ließ die Häufigkeit nach. Sie gingen
nach durchschnittlich 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen
an der Einstichstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der
behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide oder orale
Antihistaminika. Desweiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der
Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit
gleichzeitigem Auftreten von Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet
waren. Diese Reaktionen waren im allgemeinen vorübergehend und traten während der
Behandlung nicht erneut auf.
Infektionen
In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis
die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Enbrel oder Placebo erhielten.
In Placebo-kontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer
Häufigkeit von 16% in der Placebo-Gruppe und von 29% in der Enbrel-Gruppe auf; bei
Langzeitbeobachtungen entsprach dies 0,68 Ereignissen pro Patientenjahr in der PlaceboGruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in der Enbrel-Gruppe. In Placebokontrollierten Studien wurde für Enbrel keine Zunahme der Häufigkeit von
schwerwiegenden Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung
bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet (1,3% für Placebo,
0,9% für Enbrel). Bei den 1809 mit Enbrel behandelten Patienten wurden 99
schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschließlich, z.B., Abszess (an unterschiedlichen
Stellen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Entzündungen des Unterhautzellgewebes,
Cholezystitis, Diarrhöe, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Herpes
zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfektion, Osteomyelitis, Peritonitis, Pneumonie,
Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Hautinfektion, Hautgeschwür,
Harnweginfektion, Vaskulitis und Wundinfektion.
5
Über schwerwiegende Infektionen wurde auch bei der Anwendung von Enbrel nach
Markteinführung berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der
Enbrel-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch
Begleiterkrankungen vorlagen (z.B. Diabetes, Stauungsherzinsuffizienz, aktive oder
chronische Infektionen in der Vorgeschichte). (Siehe WARNHINWEISE.) Die Daten einer
klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten mit rheumatoider Arthritis
durchgeführt wurde, weisen darauf hin, daß eine Behandlung mit Enbrel die Mortalität bei
Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
Malignität
Bei 20 von 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien über einen
Zeitraum von bis zu 24 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, traten neue maligne
Erkrankungen unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze
entsprechen in etwa denen, die für die untersuchte Population zu erwarten sind.
Autoantikörper
Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von Patienten auf die Entwicklung von
Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten, die auf antinukleäre Antikörper (ANA)
untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei
den mit Enbrel behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten
Patienten (5%). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern
gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe des Radioimmunoassays (15% der mit Enbrel
behandelten Patienten im Vergleich zu 4% der mit Placebo behandelten Patienten) und mit
dem Crithidia luciliae-Assay (3% der Enbrel-Patienten im Vergleich zu 0% der PlaceboPatienten) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipinantikörpern war in der EnbrelGruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe. Kein Patient entwickelte klinische
Anzeichen Lupus-ähnlicher Symptome oder anderer neuer Autoimmunkrankheiten. Der
Einfluß einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von
Autoimmunkrankheiten ist unbekannt.
Andere Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind Ereignisse aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten
klinischen Studien (einschließlich einer Studie zur Kombinationsbehandlung von Enbrel mit
Methotrexat) bei mindestens 3% der Patienten auftraten, wobei die Häufigkeit bei den mit
Enbrel behandelten Patienten höher war als in der Kontrollgruppe, sowie die Anzahl der
Ereignisse pro Patientenjahr.
6
ANTEIL DER PATIENTEN MIT RHEUMATIDER ARTHRITITS, DIE ÜBER
NEBENWIRKUNGEN BERICHTETEN, UND EREIGNISSE PRO PATIENTENJAHR
IN PLACEBO-KONTROLLIERTEN KLINISCHEN STUDIENa
Prozentsatz der Patienten
Ereignisse pro Patientenjahr
Placebo
Enbrel
Placebo
Enbrel
Ereignis
(n=152)
(n=349)
(40
(117
Patientenjahr
Patientenjahre)
e)
Reaktionen an der
10
37
0,62
7,73
Injektionsstelle
Infektion
32
35
1,86
1,82
Infektion der unteren
32
38
1,54
1,50
Atemwegeb
16
29
0,68
0,82
Infektion der oberen
Atemwegeb
Kopfschmerzen
13
17
0,62
0,68
Rhinitis
8
12
0,35
0,45
Schwindelgefühl
5
7
0,25
0,21
Pharyngitis
5
7
0,17
0,24
Husten
3
6
0,17
0,18
Asthenie
3
5
0,10
0,16
Unterleibsschmerzen
3
5
0,12
0,17
Hautausschlag
3
5
0,12
0,21
Atemstörung
1
5
0,05
0,17
Dyspepsie
1
4
0,05
0,12
Sinusitis
2
3
0,07
0,12
a: Daten aus 3 klinischen Studien, inklusive einer Studie über 6 Monate, in der die Patienten
gleichzeitig
eine Methotrexat-Therapie erhielten.
b: Daten aus 2 der 3 kontrollierten klinischen Studien.
Unter den an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die in den kontrollierten
klinischen Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Enbrel behandelten
Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo
behandelten Patienten. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis in den kontrollierten
und offenen klinischen Studien mit Enbrel waren die häufigsten schwerwiegenden
Nebenwirkungen maligne Erkrankungen, Infektionen, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,
Myokard-Ischämie, zerebrale Ischämie, Hypertonie, Hypotonie, Cholezystitis, Pancreatitis,
gastrointestinale Blutungen, Bursitis, Depression und Dyspnoe.
Aufgrund der Ergebnisse dieser klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis sind in der
Regel keine speziellen Laboruntersuchungen zusätzlich zur sorgfältigen medizinischen
Betreuung und Beobachtung des Patienten erforderlich.
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler chronischer Arthritis
Im allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Nebenwirkungen
bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich zu den bei erwachsenen Patienten beobachteten
Nebenwirkungen. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte
werden in den folgenden Abschnitten diskutiert.
Schwere Nebenwirkungen, die in einer Studie mit 69 Patienten mit juveniler chronischer
Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren beobachtet wurden, umfaßten Varizellen-Infektionen
7
mit den Zeichen und Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden
überstanden wurden (siehe auch Abschnitt 4.4), Gastroenteritis,
Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwür und Ösophagitis/Gastritis.
43 von 69 Kindern (62%) mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten während der
Enbrel-Behandlung in den ersten drei Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Die
bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis entdeckten Infektionstypen waren im
allgemeinen leichter Art und übereinstimmend mit den gewöhnlich in der ambulanten
pädiatrischen Population vorgefundenen Infektionen. Die Art und Häufigkeit von anderen
Nebenwirkungen bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis waren ähnlich zu den in
klinischen Studien mit Enbrel bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachteten
Nebenwirkungen, wobei die Mehrheit davon leicht verlief. Einige Nebenwirkungen wurden
im Vergleich zu den 349 an rheumatoider Arthritis erkrankten erwachsenen Patienten
häufiger bei den 69 Patienten mit juveniler chronischer Arthritis, die über 3 Monate mit
Enbrel behandelt wurden, festgestellt. Diese umfaßten Kopfschmerzen (19% der Patienten,
1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9%, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr),
Unterleibsschmerzen (19%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74
Ereignisse pro Patientenjahr).
4.9
Überdosierung
In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine Dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe
von 32 mg/m² Körperoberfläche (KOF) gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen
Gaben von 16 mg/m² KOF. Ein Patient mit rheumatoider Arthritis verabreichte sich selber
versehentlich zweimal wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3
Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiv immunsuppressive Stoffe.
ATC Code:L04AA11
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozeß der
rheumatoiden Arthritis. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an
seine Zelloberflächen-Rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.
TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche
Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55) und 75-Kilodalton (p75)
Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch in
Membran-gebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, daß die löslichen
TNFRs die biologische Aktivität von TNF regulieren.
TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische
Aktivität abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere,
lösliche Rezeptoren, wie Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere
Rezeptoren und sind deshalb potentere kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an
Zellrezeptoren. Desweiteren führt die Verwendung einer Immunoglobulin Fc Region als
8
Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer Rezeptoren zu einer verlängerten SerumHalbwertszeit.
Wirkmechanismus
Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Arthritis wird durch proinflammatorische Moleküle hervorgerufen, die Bestandteil eines durch TNF kontrollierten
Netzwerkes sind. Man geht davon aus, daß der Wirkmechanismus von Etanercept auf der
kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was
zu einer Reduktion der biologischen Aktivität von TNF und somit zu einer Verhinderung
der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Etanercept kann auch biologische
Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der Entzündungskaskade (z.B.
Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen
oder gesteuert werden.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten
Studie untersucht.
In diese Studie wurden 234 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die 18 Jahre alt oder älter
waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika (Disease
modifying antirheumatic drugs (DMARDs); z. B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold,
Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte, und bei denen mindestens
12 Gelenke druckempfindlich bzw. mindestens 10 Gelenke geschwollen waren und die entweder eine
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit von ≥ 28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem
Protein von ≥ 2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über ≥ 45 Minuten aufwiesen,
eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg Etanercept oder Placebo wurden über eine Dauer von 6
aufeinanderfolgenden Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser
kontrollierten Studie wurden unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of
Rheumatology (ACR) als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis ausgedrückt. Der primäre
Endpunkt der Studie war das Erreichen einer Ansprechrate von ACR 20 im 3. Monat. Patienten, die,
basierend auf vorher festgelegten Kriterien, aufgrund mangelnder Wirksamkeit bereits vor Monat 3 nicht
ansprachen, konnten die Studie frühzeitig beenden und wurden als "Therapieversager" klassifiziert. Laut
Definition wird eine Ansprechrate von ACR 20 erreicht, wenn es beim Patienten zu einer 20%igen
Verbesserung bezüglich der Anzahl der druckempfindlichen und der geschwollenen Gelenke sowie
zusätzlich zu einer 20%igen Verbesserung bei wenigstens 3 der folgenden 5 Kriterien kommt: (1)
Bewertung des Schmerzempfindens durch den Patienten, (2) allgemeine Bewertung durch den Patienten,
(3) allgemeine Bewertung durch den Arzt, (4) Selbsteinschätzung der Behinderung durch den Patienten
und (5) Verhalten der Akutphasen-Parameter (Blutkörperchensenkgeschwindigkeit oder C-reaktives
Protein). Ansprechraten von ACR 50 und 70 werden durch dieselben Kriterien definiert, wobei jedoch
eine 50- bzw. 70%ige Verbesserung vorliegt.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle zu sehen ist, waren die ACR 20- bzw. ACR 50-Raten
bei den Patienten höher, die über 3 oder 6 Monate mit Enbrel behandelt wurden.
ACR-Ansprechraten
Placebo
Enbrela
Ansprechen
N = 80
N = 78
(% der Patienten)
ACR 20
Monat 3
23%
62%b
Monat 6
11%
59%b
ACR 50
Monat 3
8%
41%b
Monat 6
5%
40%b
a. 25 mg Enbrel subkutan zweimal wöchentlich
9
b. p ≤ 0,01, Enbrel gegenüber Placebo
Etwa 15% der mit Enbrel behandelten Patienten erzielten eine Ansprechrate von ACR 70 in
Monat 3 bzw. Monat 6, verglichen mit weniger als 5% der Patienten in der PlaceboGruppe. Die mit Enbrel behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2
Wochen nach Beginn der Therapie an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einer
klinischen Besserung. Eine Abhängigkeit der Besserung von der verabreichten Dosis wurde
beobachtet; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den mit Placebo und 25 mg erhaltenen
Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer nicht in den ACRKriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität der rheumatoiden
Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogen zur
Bewertung des Gesundheitsstatus, in dem u. a. auch physische Einschränkungen, Vitalität,
geistige Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit
Arthritis assoziierten Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes abgefragt werden, wurde
während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurde bei
Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und 6
Monaten eine Verbesserung festgestellt.
In einer weiteren randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 180 Patienten
nach ähnlichen Kriterien wie in der o.g. Studie bewertet. Etanercept-Dosen von 0,25 mg/m²
KOF, 2 mg/m² KOF und 16 mg/m² KOF wurden während 3 aufeinanderfolgender Monate
zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Eine dosisabhängige Zunahme der Patienten, die
eine Ansprechrate von ACR 20 erreichten, wurde beobachtet, wobei 75% in der Gruppe mit
der höchsten Dosierung (16 mg Etanercept/m² KOF) auf die Therapie ansprachen.
Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome einer Arthritis im allgemeinen innerhalb eines Monats
wieder auf. Die Ergebnisse einer offenen Studie zeigten, daß bei Wiederaufnahme der EnbrelBehandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechraten erzielt
werden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wurden.
Dauerhafte Therapieerfolge bis zu 24 Monaten wurden bei den in offenen Studien
ununterbrochen weiterbehandelten Patienten gesehen; Erfahrungen über einen längeren
Zeitraum sind nicht vorhanden.
Polyartikuläre juvenile chronische Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer zweiphasigen Studie mit 69 an
polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Kindern mit sehr unterschiedlichem
Krankheitsbeginn der juvenilen chronischen Arthritis beurteilt. In die Studie wurden Patienten in
einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit einem mäßigen bis schweren Verlauf ihrer aktiven
polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis und die refraktär oder intolerant gegenüber einer
Methotrexat-Behandlung waren, eingeschlossen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante
Dosis eines einzigen nicht-steroidalen Antirheumatikums und/oder Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder
eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle Patienten zweimal wöchentlich eine
subkutane Gabe von 0,4 mg Etanercept/kg KG (Maximaldosis 25 mg Etanercept). In Teil 2 wurden
die Patienten mit einer klinischen Besserung am Tag 90 randomisiert in die für weitere 4 Monate mit
Enbrel behandelte Gruppe oder in die Placebo-Gruppe aufgeteilt und auf ein Wiederauftreten der
Erkrankung beobachtet. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung der “Definition der Verbesserung” der
juvenilen chronischen Arthritis (Definition of Improvement, DOI) beurteilt. Die DOI wird definiert als ≥
30%ige Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig ≥ 30% Verschlechterung bei nicht
mehr als einem der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis. Die Hauptparameter
umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine
Bewertung durch den Arzt und Patienten/Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit. Ein Wiederaufflackern der Entzündung wurde definiert als eine ≥
30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis und eine
10
≥ 30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive
Gelenke.
Im Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Besserung und wurden in Teil 2 der
Studie aufgenommen. Im Teil 2 trat bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin mit Enbrel behandelt
wurden, ein Aufflackern der Erkrankung auf, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Patienten (77%) (p =
0,007). Vom Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zum Aufflackern der Erkrankung ≥ 116
Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-Patienten. Von den Patienten,
bei denen ein klinisches Ansprechen am Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, kam es bei
einigen weiter mit Enbrel behandelten Patienten zu einer kontinuierlichen Verbesserung vom Monat 3 bis
zum Monat 7, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.
Es wurden keine Studien mit an polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten
durchgeführt, um den Einfluß einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten, die nicht innerhalb
von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprachen, oder die Kombination von Enbrel mit
Methotrexat zu beurteilen.
Enbrel-Antikörper
In 4 von 96 an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die über einen Zeitraum von bis
zu 3 Monaten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten, wurden nichtneutralisierende Enbrel-Antikörper nachgewiesen. Obwohl diese Erfahrung die Möglichkeit
nicht ausschließt, daß ein klinisch relevanter Effekt auftreten kann, wurde kein
Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder den
Nebenwirkungen festgestellt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Etanercept-Serumspiegel wurden mit der ELISA-Methode bestimmt, durch die ELISAreaktive Abbauprodukte sowie verwandte Substanzen detektiert werden können.
Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei
eine maximale Konzentration nach ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht
wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, daß bei zweimal
wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die
Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg
Etanercept wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale
Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der
Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg•h/ml. Die Dosisproportionalität wurde
nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der
Clearance festgestellt.
Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept
beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter
Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt. Etanercept wird langsam aus dem Körper
ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit
rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig
unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0,11 l/h. Obwohl nach
Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine
Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, wurden bei Patienten mit akutem
Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei
bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich
sein. Ein Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht
beobachtet.
11
Methotrexat hat keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Die Beeinflussung
der Pharmakokinetik von Methotrexat im Menschen durch Enbrel wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluß des fortgeschrittenen Alters
auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das
geschätzte Verteilungsvolumen war für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die
Schätzungen für Patienten unter 65.
Patienten mit polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis
In einer Studie zur Behandlung der polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis wurde
69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum
von 3 Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentrations-Profile ähnelten
denen, die bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die
jüngsten Kinder (4 Jahre alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf
das Körpergewicht normalisiert wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und
Erwachsenen. Die Simulation der Dosierung legt nahe, daß, während ältere Kinder (10 – 17
Jahre alt) Serumspiegel aufweisen, die denen der Erwachsenen ähneln, die Serumspiegel bei
jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine Dosis-begrenzende oder ZielorganToxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo
Studien wird Enbrel für nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von
neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurden mit Enbrel keine
Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur Fertilität und postnatalen
Toxizität durchgeführt.
Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse
Einzelgabe von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder
sichtbaren Anzeichen von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe
von Dosierungen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die
mehr als 27fach höher waren als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der
empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26 aufeinanderfolgende Wochen wurde keine
Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Enbrel in Cynomolgus-Affen
hervorgerufen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver: Mannitol, Sucrose und Trometamol.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit
anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
12
2 Jahre.
Das aufgelöste Präparat sollte unmittelbar (d.h. innerhalb von 6 Stunden bei Lagerung
zwischen 2°C und 8°C) verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerunghinweise
Bei 2°C - 8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchsichtige Glasdurchstichflasche (4 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen,
Aluminiumversiegelung und Plastik-Klappverschlüssen. Enbrel ist erhältlich mit
Fertigspritzen, die Wasser für Injektionszwecke enthalten. Die Spritzen bestehen aus Glas
(Glastyp I) mit einer Edelstahlnadel.
Ein Umkarton enthält 4 Durchstichflaschen mit Enbrel, 4 Fertigspritzen und 8
Alkoholtupfer.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Enbrel 25 mg wird in 1 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Enbrel enthält keine
antibakteriellen Konservierungsmittel, weshalb die mit Wasser für Injektionszwecke
hergestellten Lösungen so schnell wie möglich verwendet werden sollten, in jedem Fall
innerhalb von 6 Stunden nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
13