Rheuma Dienstag, den 14. September 2010 um 19:48 Uhr - Aktualisiert Montag, den 15. Oktober 2012 um 14:33 Uhr Die rheumatoide (rheumatische) Arthritis ist eine chronisch-progressive, schubweise exacerbierende autoimmune-Systementzündung mit Antikörperbildung gegen Autoantigene: CILP=cartilage-intermediate-layer-protein und Antikardiolipin-IgG (24%), -IgM 10%; Pro- und anti-inflammatorische Cytokine wie TNF@ , IL-1ß, IL6 und PGE2 werden freigesetzt und lösen Schübe aus. Bei familiärer Häufung sind Frauen mit Incidenzgipfel 40-60 J, 3x häufiger betroffen (Klimakterium, X-chromosomal rezessiv) als Männer. Spezielle Verlaufs-formen sind: die juvenile RA I-IV und die late onset-RA. Es gibt Spontanremissionen. Bevorzugte Erstmanifestation: Fingergrund-Mittelgelenke mit Morgensteifigkeit, Adynamie, 38°C Pathohistologie: Synovitis mit sekundären fokalen Knorpelerosionen, subchondraler Osteolyse mit Cysten und Usuren, z.T. Ersatz durch fibröses Pannusgewebe, Bindegewebs-Destruktion der Gelenkkapsel und -bänder. Häufig schränken Tendovaginitiden die Gelenkfunktion ein. Diagnose-ACR-Richtlinien: - Morgensteifigkeit >1h, > 6Wo. (mindestens 4 Kriterien) Schwellung von >=3 (Finger-Hand-)Gelenken >6Wo. (=93% Sensitivität) Symmetrischer Gelenkbefall (=90% Spezifität) Röntgenzeichen Rheumaknoten an Gelenkstreckseiten meist Labor: BSG und CRP sind erhöht, RF in 80% nachweisbar, RF+CCP=100% Spezifität. Spezifisch mit 95% sind antiCCP-AK = AK gegen das Cyclische Citrullinierte Peptid. @2- Globuline sind akut hoch, im chronischen Verlauf Granulocytose, @2-, Y-Globuline erhöht, Albumine der E´phorese und Serumeisen sind niedrig, Kupfer erhöht. In der Synovia ist Hyaluronat < 300mg/dL, die Viskosität der Gelenkflüssigkeit erniedrigt, die Leukozyten über 200/µL auf 5000-60.000/µL mit >20% Granulozyten erhöht. Wegen erhöhter Permeabilität der Synoviamembran steigt Protein auf >3,5g/dL an. Gelegentlich ist der RF im Punktat früher als im Serum positiv. Weitere Diagnostik:MHC HLA-DRB-1*04-Antigene, Chromosom;Creatinin, Urin und Stuhl auf Blut) Therapie: Krankheitsmodifizierende Antirheumatica DMARD: 1/4 Rheuma Dienstag, den 14. September 2010 um 19:48 Uhr - Aktualisiert Montag, den 15. Oktober 2012 um 14:33 Uhr MTX(-30mg,1x/Wo)+Folat (-3mg/d) Sulfasalazin SSZ (500=>..2000mg/d/60kg) und Hydroxychloroquin HCQ(2x200mg/d/60kg,<6mg/kg/d) Biologica = recombinante Varianten inhibitorischer Proteine: Etanercept Enbrel*,ein dimeres Anti-TNF@ Fc- Fusionsprotein aus 75kd-TNF gebunden an Fc+ (CH1, CH2, CH§, hingeregion) IgG1 bindet mit TNF@ an T-Zellmembran-Rezeptor. Enbrel* wird produziert in recombinan-ter DNA-technologie, als Wirt dienen chinesischer Hamsterovarzellen mit 934 Aminosäuren; das Molekulargewicht ist ca. 150 kd. Das sterile Granulat wird zur Injektion in 1 ml isoton.Wasser mit 0,9% Benzylalkohol gelöst. Eine Amp. sc.-Dosis beträgt 25 mg Enbrel*. Zusatzstoffe sind 40mg Mannitol,10 mg Sucrose, 1,2 mg Tromethamin. 2 natürliche Rezeptoren 55kd und 75kd TNFR existieren gelöst als monomere Moleküle auf den Zelloberflächen. Ein Molekül Enbrel* Etanercept bindet spezifisch an 2 Tumor-nekrose-faktoren: TNF-@ und -ß=lymphotoxin@ blockiert seine Interaktion mit oberflächlichen Zell-TNF-rezeptoren. TNF ist als natürliches Cytokin bei Entzündung, Immunantwort, Rheumatoider juveniler Polyarthritis RA, in der Synovia hoch konzentriert. Enbrel* hemmt die Leukozytenmigration indem es die Produktion von Adhäsionsmolekülen verhindert (ICAM-1,IL-6). Der Max.spiegel nach 25 mg sc.-Injektion ist in 72 Stunden am 3. Tag erreicht, die Halbwertszeit nach 5 Tagen im Mittel überschritten. Die Dosis sollte ab 18 J.2 x 25mg sc. pro Woche betragen. Kinder (4-17 J.) erhalten 0,4 mg/kg 2x/Wo. bei 18kg: 2x7,2mg/Wo. über 18 Wochen. Nach einem Monat waren über 50% mit Enbrel*Monotherapie beschwerdefrei, nur 20% mit MTX. Infliximab Remicade* ist monoclonaler chimererhuman-muriner Anti-TNF@-AK, lagert sich an freies TNF@ und verhindert dessen Rezeptorbindung. Infliximab-anlagerung an membran-gebundenes TNF@ führt zur complementvermittelten Zytolyse TNF@-exprimierender Zellen. 3mg/kg Infliximab wird alle 4 Wochen über 2 Stunden mit MTX infundiert. (FDA: 3x Risiko für Lymphom-incidenz !) Adalimumab ist monoclonaler Anti-TNF@-AK mit Gensequenz aus humanen Lymphozyten. Monotherapie mit 40mg s.c.alle 2 Wochen.-Da TNF@ molekularbiologisch Schlüsselprotein in der Infektabwehr ist, sollte Lebendvaccine, chron. Infekte, AIDS, Tbc ausgeschlossen sein. Anakinra*, der recombinante Anti-Interleukin-1ß-rezeptorblocker blockiert die Cytokin-IL-1-bindung an den spez.Rezeptor. Die IL-1-abhängige Aktivierung der Lymphozyten wird verhindert. Die Monotherapie mit 150mg sc. ist erfolgreicher als MTX. In Kombination mit anti-TNF@AK besteht hohes Infektrisiko! d) => Knorpel-gelenk-ersatz durch Transplantation autologer "geklonter" Germinativ-knorpel zellen ist die Zukunft der Rheumatherapie und anderer destruktiver Knorpel-Knochenerkrankungen! (Prof.Peterson/Göteborg) 2/4 Rheuma Dienstag, den 14. September 2010 um 19:48 Uhr - Aktualisiert Montag, den 15. Oktober 2012 um 14:33 Uhr e) => Entzündungsrezeptorblocker wie=Leukotriene könnten Rheumatoide Arthritis lindern. NSAIDs=nicht-steroidal-anti-inflammatorische drugs sind im Einsatz limitiert durch Nebenwirkungen gastrointestinal und renal.Unspezifische COX-inhibitoren verursachen massive Nebenwirkungen. COX-2-isoform-inhibitoren wie Celecoxib sind sicherer, nicht effektiver. Aber: es ist keine Ursachentherapie! Leflunomide ist ein neues disease-modifying antirheumatisches Mittel = DMARDs, reduziert Pyrimidin-Synthese, vermindert Entzündung, mit MTX knochenmarktoxisch! Minocyclin wirkt anti-inflammatorisch, immunmodulatorisch antirheumatisch. Zusatzinfos: juveniles Fibromyalgie-Syndrom=Weichteil-Rheuma: Tendomyopathie durch Streptococcus pyogenes. Dexibuprofen hemmt peripher Cyclo-Lipo-oxygenase und Prostaglandin-synthes e im Rückenmark, wirkt zentral-analgetisch. 2x400mg >48 Std.bei Coxarthrose 1200mg D -buprofen COX2=Cyclooxygenase-2-Hemmer=Meloxicam. Aceclofenac= Biofenac* (2x100mg)(HWZ:4Std,max.25Min) hemmt Interleukin-1-bildung stärker als Diclofenac, stimuliert Knorpelmatrixsynthese. Muskelrelaxans-ZNS+peripher: Myoson* =Pridinolmesilat 4mg po.Tbl.Rheuma-HEK=Cytokin-hemmer (335 mg) Urticae =Brennesselblatt) hemmt T-cell-Auto-aggression d.Knorpelgewebes. Leflunomid = Arava*= Immunsuppress.T+B-cells, (NW:RRp). Morniflumate Nichtsteroidal-antiinflammat.TNF alpha für Ki.+Erw.i.USA . Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat-Mofetil CellCept* sind Antimetaboliten. Cyclosporin A; Tacrolimus; Pimecrolimus; Humira* 0,8ml=40mg 14tgl.sc. = Adalimumab=rekombinanter humaner monoclonaler TNF-AK wird in chin.Hamsteroozyten exprimiert. Inflixamab=TNF-AK.E tanercept =Enbrel*human.TNF @-rezeptor-Fcy1-Fusionsprotion bindet lösliches TNF mit hoher Affinität; 82% Erfolg bei RA und Psoriasis (-Arthritis). In 24 Mon. 55% erscheinungsfrei! 3/4 Rheuma Dienstag, den 14. September 2010 um 19:48 Uhr - Aktualisiert Montag, den 15. Oktober 2012 um 14:33 Uhr 67% halb gebessert, als biologische Substanz ist Enbrel* sehr gut verträglich. Anakinra*=rekombinanter löslicher Interleukin-1-Rezeptorantagonist bindet blockierend ohne intrinsic activity an Interleukin-1-Rezeptor. IL-4, IL-10, Interferon-@ und ß1a als antiinflammatorische Cytokine wie Antikörper gegen IL-2- und IL-6 –Rezeptoren, Oberflächenantigene von Lymphozyten, akzessorische Moleküle der T-cell-aktivierung, Lipposin * (Tomatenextract). PD.Max Balzer/ Düsseldorf: Knorpelstim.Med.: Hydroxychloroquin; MTX low dose oral, middle dose sc. ; Endoxan*-Cyclophosphamid-Stoßtherapie. Mabthera*= Rituximab=CD20-AK, (auch#Lymphome)=>Depletion der B-cells.- Biphosphonat im Wechsel mit Ca++ #Osteoporose 4/4