Phänotypische Merkmale der verschiedenen
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Die Pigmentierung der Haut Pigmentierung der Haut Univ.-Prof. Dr. Erwin Tschachler Universitätsklinik für Dermatologie Weiterführende Literatur • Fritsch: Lehrbuch der Dermatologie und Venerologie Springer Verlag 1998 • Checkliste Dermatologie Hrsg Sterry et al. Georg Thieme Verlag Stuttgart • Atlas und Synopsis der klinischen Dermatologie Hrsg Fitzpatrick et al. Mc Graw Hill • Review article: GENETICS OF HAIR AND SKIN COLOR J. Rees. Annu. Rev. Genet. 2003. 37:67–90 Melanin • Rötlich bis dunkelbraune Farbstoffe die durch Oxidation, Ringschluss zum Indol und Polymerisation aus 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) entstehen • Verantwortlich für die Pigmentierung der Haut, Haare, Iris, Choroidea • Ziel – Kenntnisse über die Mechanismen der Pigmentproduktion in der Haut – Die Melanozyten der Haut – Konsequenzen von Störungen der Pigmentsynthese Komponenten der Hautfarbe beim Menschen : • Melanin • Hemoglobin • Carotinoide, Melanozyten • Zellen die neuroektodermalen Ursprungs sind und während der Embryogenese in die Haut einwandern • Hauptlokalisation in der Haut: Basalzellschicht der Epidermis • Produzieren Pigment - Melanin • In Melanosomen verpacktes Melanin wird and Keratinozyten abgegeben 1 Melanin wird in den Melanosomen der Melanozyten produziert J. Bolognia Et al 2007 5,6-Dihydroxy5,6-Dihydroxyindole indole (DI) (DI) 5,6-Dihydroxy5,6-Dihydroxyindole indole (DI) (DI) DI DI Oligomers Oligomers Eumelanins Eumelanins Cyclodopa Cyclodopa Tyrosine Tyrosine Dopa Dopa Dopaquinon Dopaquinon Dopachrome Dopachrome 5-Cysdopa Eumelanins Eumelanins DICA DICA Oligomers Oligomers 5,6-Dihydroxyindole5,6-Dihydroxyindole2-carboxylic 2-carboxylic acid acid (DICA) (DICA) Cyclodopa Cyclodopa Tyrosine Tyrosine Dopa Dopa Dopaquinon Dopaquinon Dopachrome Dopachrome Cysdopaquinon Phaeomelanins Phaeomelanins Trichochroms Trichochroms Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine DI Oligomers Eumelanins Cyclodopa Tyrosine Tyrosine Dopa Dopa Dopaquinon Dopaquinon 5-Cysdopa 5-Cysdopa Dopachrome Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine 5,65,6-DihydroxyDihydroxyindole (DI) Eumelanins Cyclodopa Tyrosine Tyrosine Dopa Dopa Dopaquinon Dopaquinon 5-Cysdopa 5-Cysdopa Cysdopaquinon Cysdopaquinon Phaeomelanins Phaeomelanins Trichochroms Trichochroms Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine DI Oligomers Phäomelanin bietet geringeren UV Schutz als Eumelanin und es entstehen Metaboliten die mutagen und zytotoxisch wirken können DICA Oligomers 5,65,6-DihydroxyindoleDihydroxyindole2-carboxylic acid (DICA) DICA DICA Oligomers Oligomers 5,6-Dihydroxyindole5,6-Dihydroxyindole2-carboxylic 2-carboxylic acid acid (DICA) (DICA) 5-Cysdopa Cysdopaquinon 5,65,6-DihydroxyDihydroxyindole (DI) DI DI Oligomers Oligomers Dopachrome DICA Oligomers 5,65,6-DihydroxyindoleDihydroxyindole2-carboxylic acid (DICA) Cysdopaquinon Cysdopaquinon Phaeomelanins Phaeomelanins Trichochroms Trichochroms Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine 2 Stimuli für Melanin produktion Melanosomenstadien Der Melanosomentransfer von Melanozyten zum Keratinozyten Theorien zum Melanosomentransfer Zytophagozytose Exozytose & Endozytose Fusion Vesikelbildung & Phagzytose 3 Melanosomentransfer von Melanozyten in das Zytoplasma der Keratinozyten Melanozytenzahl an verschiedenen Körperstellen Das Haarfarbe entsteht durch Melanintransfer von papillären Melanozyten in Haarkeratinozyten Melanozyten kommen auch an Mund und Genitalschleimhaut vor Ergrauen der Haare • Progressiver Verlust der Melanozyten-funktion in den Haarfollikeln • Veränderung der Reflexionsverhältnisse an Haaren älterer Menschen (vermehrter Markanteil) • Innervation der Haarfollikel ? 4 Störungen der Hautpigmentierung Checkliste S 378-391, S 441-469 • Zuviel Pigment – Hyperpigmentierung Verlust der Melanozyten oder ihr anlagebedingtes Fehlen führt zu Depigmentierung der Haut und Haare • Zuwenig Pigment z.B. Nevus achromicus Vitiligo – Hypopigmentierung – Depigmentierung Vitiligo = erworbene fleckförmige Depigmentierung der Haut und Haare (Weißfleckerkrankung) • • • • Inzidenz ~ 1% In 30% familiär Lokalisierte und generalisierte Formen Verlauf ist variable (akrale Form neigt nicht zur Rückbildung) • Cave: Assoziierte Erkrankungen: Hyperthyreose, atrophe Gastritis.... Nävuszellnävi (Pigmentzellnävi, „Muttermale“) Angeborene Nävuszellnävi Erworbene Nävuszellnävi • zum Zeitpunkt der Geburt bereits vorhanden • Inzidenz ~1% - Familiäre Häufung • Meist solitär und <3 cm können allerdings auch weite Areale einnehmen (früher „Tierfellnävus“) Naevus = angeborene, umschriebene Fehlbildungen der Haut 1. 2. Hamartome der Haut Nävuszellnävi („Muttermale“, Pigmentzellnävi) Erworbene Nävuszellnävi Junktionsnävus Compoundnävus Dermaler Nävus • Sind zum Zeitpunkt der Geburt nicht vorhanden • Entwickeln sich vorwiegend während Kindheit und Adoleszenz • Bestimmende Faktoren: Genetisch, UV-Exposition, hormonell Zeit 5 Erworbene Nävuszellnävi Melanom 1 Definition: Ein bösartiger Tumor der pigmentbildenden Zellen mit aggressiven Wachstum und Neigung zu lymphogener und hämatogener Metastasierung Epidemiologie: Das Melanom kommt häufiger bei Weißen (12-40/100.000/Jahr) als bei Menschen mit anderen Hautfarben (0.2.-0.5/100.000/Jahr) vor Zeit Nävus : Melanom - ABCDE Regel Nävus Eigenschaft Melanom Asymmetrie Symmetrisch Asymmetrisch Begrenzung Scharf, regelmäßig Homogen/ bräunlich Unscharf, Unscharf, zackig, unregelmäß ig unregelmäßig Inhomogen/ Inhomogen/braun, schwarz, blau, rö rötlich Stabil Größ enzunahme Größenzunahme OF regelmäßig OF unregelmäß ig unregelmäßig Colorit Durchmesser Elevation 5,6-Dihydroxyindole (DI) Eumelanins Tyosinase Tyosinase Cyclodopa Tyrosine Dopa DI Oligomers Dopaquinon 5-Cysdopa Dopachrome DICA Oligomers 5,6-Dihydroxyindole2-carboxylic acid (DICA) Okulokutaner Albinismus = Congenitale generalisierte Hypo oder Amelanose der Haut und Augen • • • • Inzidenz 1:20.000 Alle Rassen betroffen Cave: UV- Schutz Autosomal dominante und rezessive Formen bekannt Tyrosinasenegativer okulokutaner Albinismus • Schwerste Form – Tyrosinaseaktivität fehlt • Phänotyp – Weißes Haar, rosige Haut -keine Lenitgines – graue durchsichtige Iris, Roter Pupillenreflex Cysdopaquinon Phaeomelanins • Hohe Anfälligkeit für Plattenepithelkarzinome der Haut Trichochroms Cyclocysdopaquinonimine Benzothiazinylalanine 6 Tyrosinasepositiver okulokutaner Albinismus Das Verhältnis von Eumelanin zu Phäomelanin ist eine wichtige Determinante der Haarfarbe und des Hauttyps und bestimmt die UV Empfindlichkeit der Haut • Tyrosinaseaktivität vorhanden, Defekt unbekannt • Phänotyp – Zuerst weißes Haar, zunehmend leichte Pigmentierung – Bei Geburt graue Iris später blau oder hellbraun, Nystagmus Das Verhältnis von Eumelanin zu Phäomelanin ist eine wichtige Determinante der Haarfarbe Was bestimmt das Verhä Verhältnis von Eumelanin zu Phä Phäomelanin ? J. Rees, 2003 Melanocortin 1 receptor Bestimmte Polymorphismen (Arg151Cys, Arg160Trp, Asp294His) im MC1R Gen sind verantwortlich für eine Veränderung des Gleichgewichts von Phäomelanin und Eumelanin das zur Ausbildung des „Red Hair Colour“ Phänotyps führt . 7 Gamma Rays X-Rays Vacuum UV (nm) Ultraviolet Visible 200 UVC (nm) 200 Red Hair Colour phenotype: red hair fair complexion tendency to freckle inability to tan UVB Radio Waves UVA 320 290 400 UVA 2 (nm) Infrared 400 320 UVA 1 340 400 Wavelength in nanometers (nm) = keltische Komplexion Gamma Rays X-Rays Vacuum UV (nm) Ultraviolet Radio Waves 400 UVC (nm) Infrared Visible 200 UVB 200 UVA 320 290 UVA 2 (nm) 320 400 UVB UVA UVA 1 340 400 Wavelength in nanometers (nm) IR Epidermis Dermis Subcutis Vitamin D Synthese Hautkrebs Mutationen Hautalterung Phototsensitive Krankheiten Sonnenbrand Pigmentierung Phototoxizität Photoallergie Data for native populations collected by R. Biasutti prior to 1940.) 8 UV UV B B Sonne, Haut und Metabolismus I Vitamin D wird nach UV B Bestrahlung in der Haut aus 7-Dehydrocholesterol synthetisiert Vitamin D Synthese II – (Dunkle Haut braucht bis zu 6 mal so lange wie helle Haut um die selbe Menge von Vitamin D zu synthetisieren) – Vitamin D Mangel führt zu verminderter Kalzium Resorption Folge: Rachitis, Störung der Embryonalentwicklung, Beckenveränderungen und Geburtsschwierigkeiten, Infektanfälligkeit (Mykobakterien) Übermäßige Sonnenbestrahlung der Haut führt zum Abbau von Folsäure – Folsäuremangel während der Schwangerschaft kann zu Neuralrohdefekten während der Embryogenese und zu Wachstumsstörungen im Kindesalter führen Sonnenbestrahlung is die häufigste Ursache für Hautkrebs • • Data for native populations collected by R. Biasutti prior to 1940.) Akute Effekte der Sonnenbestrahlung auf die Haut – die Sonnenbrandreaktion Mediiert durch UVB • Vasodilation: 1-5 Stunden Maximale Intensität nach 24 Stunden (Bei älteren Menschen und bei Menschen mit gestörter DNS Reparatur länger) maximum intensity 24 hours (länger bei äteren Menschen und Menschen mit gestörter DNS Reparatur) • Epidermale Proliferation: Beginnt innerhalb von Stunden und wird innerhalb von Tagen histologisch nachweisbar • Pigmentation: Melanin Umverteilung, Oxydation, de novo Produktion Hautkrebs (Plattenepithelkarzinome, Basaliome, Melanom) gehört zu den häufigsten Neoplasien bei hellhäutigen Menschen Die Inzidenz von Hautkrebs ist in den vergangenen Jahrzehnten dramatisch angestiegen. Erster Erster Photochemisches Photochemisches Chromophore Chromophore können können Gesetz Gesetz einerseits einerseits Biomoleküle Biomoleküle sein sein Nur Nur absorbierte absorbierte Strahlung Strahlung kann kann einen einen photochemiphotochemischen schen Effekt Effekt auslösen auslösen dh. dh. ein ein Photon Photon muß muß zuerst zuerst durch durch ein ein Chromophor Chromophor absorbiert absorbiert werden werden (DNA, (DNA, urocanic urocanic acid) acid) oder oder andere andere Moleküle Moleküle die die benachbarten benachbarten Biomolekülen Biomolekülen Schaden Schaden zufügen zufügen können können –– meist meist durch durch die die Bildung Bildung von von freien freien Sauerstoff Sauerstoff Radikalen Radikalen (z.b (z.b Porphyrine) Porphyrine) In der Haut sind DNS, Proteine und Urocaninsäure die hauptsächlichen Chromophore im UVB Bereich 9 Die Sonnenbrandreaktion – UV-induzierte DNS Läsionen ¾Cyclobutyl pyrimidine dimere (CPD) UV-induzierte DNS Läsionen induzieren DNS Reparatur Cyclobutyl pyrimidin Dimere (CPD) und (6-4) Photoprodukte werden in erster Linie durch Nukleotid Exzision Reparatur (NER) entweder durch “global genome repair” oder “transcription coupled repair” entfernt ¾(6-4) Photoprodukte Global Genome Repair Transcription coupled repair HHR23B XPC CSA CSB RNA pol II X X XPA XPB TFFIIH RPA MPA ERCC1 XPF X X DNA unwinding XPG 3´and 5´ excision DNA excision and de novo DNA synthesis Photokarzinogenese bei Xeroderma pigmentosum - Defekt bei der Nukleotid Exzisions Reparatur ¾Epitheliale Neoplasmen und Melanome an Sonnen-exponierter Haut in früher Kindheit ¾Defekte Exzision Reparatur (Cleaver 1968) infolge von hereditären Mutationen von Genen die in der NER eine Rolle spielen (XPA-XPF) Insuffiziente Reparatur von UV-induzierten DNS Läsionen durch erbliche Störungen oder fortdauernde Exposition führt zur Anhäufung von Mutationen welche die Funktion der betroffenen Gene beeinflussen (gain of function/loss of function ) X p53 und Tumorentstehung •Bei der Hälfte aller Tumoren finden sich Mutationen im p53 Gen • Viele Tumoren die keine Mutationen in p53 selbst aufweisen, haben Defekte in der Aktivierung dieses Gens • Verlust der Funktion von p53 prädestiniert zur Entstehung von Tumoren durch Veränderungen in andern Onkogenen 10 Das Tumorsuppressor protein p53 im Zentrum der Antwort der Zelle auf „Stress“ Zellzyklus Kontrolle DNS Reparatur Mutationen führen zur gestörten Regualtion des Zellzyklus: p21/WAF Apoptose •UVR •Röntgen •Chemicalien •Hitzeschock •Hypoxie •Zytokine Bax, Bcl-2, Fas P53 Genom Stabilität DNS Replikation und Reparatur MDM2 ARF PHOTOKARZINOGENESE GADD45 UVB ¾ Proto-oncogene (e.g. ras) ¾ Tumor suppressor Gene (e.g. p53) p53+/+ UVB p53+/- UVB Cancer cells P53-/- Dysfuntion dieser Gene führt zur malignen Entartung Apoptose Angiogenese Inhibition TSP1 Chronischer UV-Schaden Aktinische Keratose UV UV B B Plattenepithel karzinom Immunsuppression Suppressor T Zell Induction, Langerhans cell Verlustn, Zytokine DNS Schaden Cyclobutane dimers (6-4) photoproducts DNA DNA Reparatur Reparatur Apoptose Apoptose Abnorme Proliferation Karcinogenese SUNLIGHT AND SKIN CANCER Predisposing factors DNS Mutationen p53, p16/p19, ptch, ras etc Tumoren Tumoren Hautkrebs Epidemiologie (“Melanoma and non-melanoma skin cancer”) Schätzungen für USA für 1998: • Skin phenotype • Sun exposure history • Latitude 1,000,000 Neue Fälle • • • 80% Basaliome 15% Plattenepithelkarzinome 4% Melanome 11 Skin color and NMSC Verhalten der Haut nach Sonnenbestrahlung Typ 1 always burns - never tans Typ 2 always burn - sometimes tans Typ 3 sometimes burns - always tans Typ 4 Never burns - always tans Phänotypische Merkmale der verschiedenen Phototypen Phototyp Haut Haar Augen Typ 1 hell rötlich blau, grün Typ 2 Typ 3 hell hellbraun Blau, grau braun Typ 4 mittelbraun blond blond/ braun braun braun 12
