Zellzyklus Apoptose Onkogenese
Werbung
Zellzyklus Apoptose Onkogenese Wachstumsregulation Stammzelle Proliferation Differenzierung Apoptose zeitlich und räumlich koordiniert stark gegenseitig voneinander abhängig Netzwerk verschiedenster Faktoren: Wachstumsfaktoren Rezeptoren Faktoren der Signaltransduktion Transkriptionsfaktoren Teilung und Differenzierung symetrisch asymetrisch Zellzyklus G2/M-checkpoint (1 h) keine Substrate keine Wachstumsfaktoren Adhäsionsmoleküle p53 Apoptose Apoptose tetraploid (4 h) diploid p27 Differenzierung DNA-Synthese (7 h) G1/S-checkpoint =Restriktionspunkt (Wachstumsfaktoren werden nicht mehr benötigt) Einleiten der S-Phase Wachstumsfaktor Rezeptor-Phosphorylierung RAS-GTP MAP-Kinasen-Phosphorylierung Cyclin-Expression CDK-Aktivierung RB-Phosphorylierung E2F-Freisetzung Aktivierung der S-Phasen-Gene Biochemie der Regulation 2nd messenger Protein-Protein Interaktionen Phosphorylierungen limitierte Proteolysen Transkriptionsfaktoren Transkriptionsfaktor E2F leitet die S-Phase ein E2F schaltet wichtige Gene für die S-Phase an: Thymin-Kinase Thymidilat-Synthase Dihydrofolat-Reduktase DNA-Polymerase a Cyklin E, Cyklin A, MYC RB hemmt E2F RB schaltet unphosphoryliert E2F ab E2F schaltet die Gene für die S-Phase an: Phosphorylierung von RB befreit E2F Cyclin-abhängige Kinasen phoshporylieren u. a. RB Cycline schalten CDK´s an Ubiquitin Proteasom G2/M-checkpoint G1/S-checkpoint Ubiquitin-Proteasom-System Cyclin D und Cyclin E Abhängig von Wachstumsfaktoren Unabhängig von Wachstumsfaktoren CDK-Inhibitoren p16, p21, p27 Transkriptionsfaktoren, die Gene für die S-Phase anschalten estriktionspunkt p27 verhindert Eintritt in die G1-Phase CDK-Inhibitoren TGF-β: Virus infizierte Zelle cAMP: Hunger Zellkontakte IL2: Proliferation von Leukozyten p27 CDK2 CDK4 S-Phase Expression der Cycline durch MAPK Wachstumsfaktoren: PDGF, EGDF, EGF, NGF, FGF, IGF-I, IGF-II, Erythropoetin … Tyrosinkinase RAS induziert indirekt die Transkription von Cyclinen und anderen Proteinen Cycline P53: der Wächter des Genoms Voraussetzungen für p53 Aktivität als Transkriptionsfaktor: Tetramer Konzentration Phosphorylierungsgrad Turnover von p53 DNA-Schädigung Induziert ATM-Kinasen schlechtes Ansprechen auf Bestrahlung und Chemotherapie Behandlung p53, p21 und G1 Arretierung Turnover von p53 Nature Reviews Cancer (2001) 1, 68 Apoptose von aussen: Brudermord von innen: Selbstmord Apoptose Limitierte Proteolyse BAX p53 Mutationen ÆTumorentstehung Protoonkogene: fördern die Zellteilung, Mutationen sind dominant RAS (25%) HDM-2 D-Cykline MYC BCL-2 Antionkogene = Tumorsuppressorgene: hemmen die Zellteilung oder leiten Apoptose ein Mutationen sind rezessiv RB (60%) p53 (50%) p21 P27 P16 BAX Beispiel: RAS MAP-Kinasen Cycline
