anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Borester).
Nach Zubereitung enthält 1 ml der Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
Weiße bis gebrochen weiße Masse oder Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
VELCADE ist für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens zwei
vorangehende Therapien durchlaufen haben und bei denen während der letzten Behandlung eine
Krankheitsprogression zu beobachten war, indiziert.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Qualifikationen und Erfahrungen in der
Anwendung chemotherapeutisch wirksamer Substanzen hat, initiiert und durchgeführt werden.
Empfohlene Dosis
Es wird empfohlen, Bortezomib als Anfangsdosis in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche
zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8, und 11) zu geben, gefolgt von
einer 10-tägigen Therapiepause (Tage 12 - 21). Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein
Behandlungszyklus angesehen. Zwischen zwei aufeinander folgenden Dosen von VELCADE soll eine
Mindestzeitspanne von 72 Stunden eingehalten werden.
Es wird empfohlen, Patienten mit einem nachgewiesenen vollständigen Ansprechen 2 weitere Zyklen lang
mit VELCADE zu behandeln. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel
ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang
mit VELCADE zu behandeln.
Derzeit liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit VELCADE vor.
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung oder nach erneutem Beginn einer Behandlung
Die VELCADE-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des
Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer
Neuropathie (wie weiter unten besprochen) abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach
Abklingen der Toxizitätssymptome kann die VELCADE-Behandlung mit einer um 25 % reduzierten
2
Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2 herabgesetzt auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 herabgesetzt auf
0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut
auftritt, muss ein Abbruch der VELCADE- Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der
Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.
Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung neuropathische Schmerzen
und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt
werden. Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger
Nutzen-Risiko-Abwägung mit VELCADE behandelt werden.
Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei VELCADE-assoziiertem neuropathischen Schmerz
und/oder peripherer sensorischer Neuropathie.
Schweregrad der peripheren Neuropathie
Schweregrad
Schweregrad
Schweregrad
Schweregrad
Schweregrad
1 ohne Schmerzen
1 mit Schmerzen oder
2
2 mit Schmerzen oder
3
Anpassung der Dosis und des
Behandlungsschemas
keine Anpassung erforderlich
Dosissenkung auf 1,0 mg/m2
Absetzen der VELCADE-Behandlung bis die
Toxizitätssymptome abgeklungen sind. Nach
Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der
VELCADE-Behandlung und Verringerung der
Dosis auf 0,7 mg/m2 und Änderung des
Behandlungsschemas zu einer einmal
wöchentlichen Anwendung.
Schweregrad 4
Abbruch der VELCADE-Behandlung
* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II zum multiplen Myelom
Anwendung
Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren
oder zentralen, intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung des Zugangs mit 9
mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
Pädiatrische Patienten
Die Anwendung von VELCADE bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden, es sollte
daher in der Pädiatrie nicht angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten
erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
VELCADE ist nicht in Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden.
Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer
Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min; eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitt 4.4 und 4.8).
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
VELCADE ist nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht worden. Signifikante
Leberfunktionsstörungen können die Elimination von Bortezomib beeinflussen und die
Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen erhöhen. Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion sollten mit besonderer Vorsicht behandelt und eine Reduzierung der Dosis in Betracht
gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
3
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberfunktionsstörung.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Basierend auf einer Sicherheits-Datenbank mit Daten von 256 Patienten mit rezidivierendem und/oder
behandlungsresistentem multiplem Myelom werden die folgenden Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen vorgeschlagen:
Laboruntersuchungen
Blutbilder, einschließlich Thrombozytenzählungen, sollten während der gesamten Behandlung mit
VELCADE regelmäßig erstellt werden.
Gastrointestinal
Gastrointestinale Unverträglichkeit, einschließlich Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Obstipation tritt
sehr häufig während der VELCADE-Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen werden in
der Regel zu Beginn der Behandlung beobachtet (Zyklen 1 und 2) und können über mehrere Zyklen
andauern. Patienten, bei denen eine behandlungsassoziierte, gastrointestinale Unverträglichkeit auftritt,
können möglicherweise erfolgreich mit Antiemetika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhoe
behandelt werden. Zur Prävention bzw. Behandlung einer Dehydratation sollten Flüssigkeit und
Elektrolyte zugeführt werden. Fälle von Ileus wurden berichtet, daher sollten Patienten, bei denen eine
Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.
Hämatologisch
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf
(Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie). Eine febrile Neutropenie ist eine gelegentlich auftretende
Nebenwirkung. Die häufigste hämatotoxische Reaktion ist eine vorübergehende Thrombozytopenie, die in
der Regel in den Intervallen zwischen den Behandlungszyklen abklingt. Der Beginn einer
Thrombozytopenie wird meistens in den Behandlungszyklen 1 und 2 beobachtet. Die Thrombozytopenie
kann in Abhängigkeit von der Knochenmarkreserve während der ganzen Behandlung in gewissem Maße
fortbestehen. Im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie sind schwere Blutungen, einschließlich
Blutungen im ZNS und gastrointestinale Blutungen beschrieben worden. Bei Patienten mit
fortgeschrittenem Myelom und moderater bis schwerer Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl
< 50.000/µl) und einem Blutungsrisiko sollte der Behandlungsnutzen sorgfältig gegen die Risiken
abgewogen werden. Es wird empfohlen, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, wenn bei den
Patienten hämatologische Toxizitäten des Schweregrades 4 auftreten. Wenn die toxischen Reaktionen
abgeklungen sind, kann die Behandlung mit herabgesetzter Dosis aufgenommen werden (siehe Abschnitt
4.2). Zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten können Thrombozytentransfusionen,
Erythrozytentransfusionen und die Gabe von Wachstumsfaktoren eingesetzt werden. Bei
thrombozytopenischen Patienten mit hohem Blutungsrisiko sollte eine prophylaktische
Thrombozytentransfusion in Erwägung gezogen werden. Patienten, die unter der Behandlung mit
VELCADE lebensbedrohliche Blutungen erlitten, haben ein höheres Risiko für weitere Blutungen, daher
muss der Nutzen einer Fortführung der Therapie sorgfältig gegen das Risiko abgewogen werden.
Periphere Neuropathie
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die
vorwiegend sensorisch ist. Es wurde jedoch auch in seltenen Fällen eine gemischte sensorisch-motorische
Neuropathie beschrieben. Bei Patienten mit vorbestehenden Symptomen und/oder Anzeichen einer
peripheren Neuropathie kommt es wahrscheinlich während der Behandlung mit VELCADE zu einer
4
Verschlechterung der Symptomatik. Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt unter der
Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum.
Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu
gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein oder
neuropathischer Schmerz. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer
Neuropathie ist möglicherweise eine Anpassung der Dosis und des Anwendungschemas von VELCADE
erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen
und anderen Therapien behandelt. In klinischen Studien der Phase II zum Myelom wurde bei 14 % der
Patienten, bei welchen eine therapie-induzierte Neuropathie aufgetreten war, eine Reversibilität der
peripheren Neuropathie dokumentiert. Es stehen jedoch zur Zeit nur wenige Daten zum weiteren Verlauf
der peripheren Neuropathie zur Verfügung. Von den Patienten, bei denen eine therapie-induzierte
periphere Neuropathie beobachtet wurde, waren bereits > 70 % zuvor mit neurotoxischen Substanzen
behandelt worden und mehr als 80 % dieser Patienten zeigten bereits bei der Eingangsuntersuchung
Anzeichen oder Symptome von peripherer Neuropathie. Arzneimittel von denen bekannt ist, dass sie zu
Neuropathie führen können, insbesondere andere Chemotherapeutika, sollten mit besonderer Vorsicht
eingesetzt werden.
Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen
Nebenwirkungen beitragen, wie z. B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit
liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen
vor.
Krampfanfälle
Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von
Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit
einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.
Hypotonie
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie
auf. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer und kann während der gesamten
Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit VELCADE eine
orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit VELCADE keine orthostatische Hypotonie
bekannt. Die Hälfte dieser Patienten hatte jedoch eine vorbestehende Hypertonie und bei einem Drittel
war eine periphere Neuropathie diagnostiziert worden. In den meisten Fällen musste die orthostatische
Hypotonie der Patienten medikamentös behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit
orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der
Bolusinjektion von VELCADE und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der
Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathie könnte
jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte eine direkte Folge von
Bortezomib sein oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung wie z. B. der
diabetischen Neuropathie führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn
Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist,
dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhoe oder
Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können
Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder
Mineralokortikoide gegeben werden. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt zu
wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.
Herzinsuffizienz
Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurde bei Patienten
unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf Anzeichen einer
Herzinsuffizienz hindeuten.
5
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen traten schwerwiegende
Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz auf, als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe
Abschnitt 4.8). Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosissenkung in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und eine
Dosisreduktion ist zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Tumor-Lyse-Syndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann,
können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-LyseSyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
Amyloidose
Der Einfluss der Proteasom-Hemmung durch Bortezomib auf Erkrankungen, die wie die Amyloidose
durch eine Eiweißakkumulation gekennzeichnet sind, ist nicht bekannt. Bei solchen Patienten ist Vorsicht
geboten.
Vorsichtsmaßnahmen bei bestimmten Begleitmedikationen
Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit
potenten CYP3A4-Hemmern (z. B. Ketoconazol, Ritonavir), CYP2C19-Hemmern (Fluoxetin) oder
CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin) erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von
Bortezomib mit CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten.
Eine normale Leberfunktion sollte gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika
geboten (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Spezielle Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen wurden bislang nicht mit Bortezomib durchgeführt.
In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450
(CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der
Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7 %), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6
Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.
Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie
und Hyperglykämie beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit VELCADE
behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine
Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Klinische Daten zur Anwendung von VELCADE während der Schwangerschaft liegen nicht vor. Das
teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.
In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen
Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der
Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt. Männer in zeugungsfähigem und
Frauen in gebärfähigem Alter sollten während und 3 Monate nach Abschluss der Behandlung mit
6
VELCADE effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Wenn VELCADE während der Schwangerschaft
gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird,
ist es erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
Es ist nicht bekannt, ob VELCADE in die Muttermilch übertritt. Da rein prinzipiell die Möglichkeit
besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen durch VELCADE bei gestillten Kindern auftreten, sind
die Patientinnen angehalten, während der Behandlung mit VELCADE nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VELCADE kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
haben. Die Behandlung mit VELCADE kann möglicherweise zu Ermüdung, Schwindel,
Ohnmachtsanfällen, orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus
diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie Maschinen bedienen oder am
Straßenverkehr teilnehmen.
4.8
Nebenwirkungen
Zweihundertsechsundfünfzig (256) Patienten erhielten VELCADE zur Behandlung eines multiplen
Myeloms, entweder als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Dexamethason. Bei 97 % dieser
Patienten (n = 248) traten unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit
VELCADE auf. 17 % (n = 44) der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von UAWs ab. Die
Gründe für die Studienabbrüche verteilten sich gleichmäßig auf die häufigsten Arten von
Unverträglichkeiten, und zwar: periphere Neuropathie (4 %), Thrombozytopenie (4 %), Diarrhoe (2 %)
und Müdigkeit (2 %). In den Phase II Studien zum multiplen Myelom (n = 256) zeigten Patienten mit
einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 50 ml/Minute (N = 52) eine höhere Inzidenz schwerwiegender
Nebenwirkungen (60 % der Patienten im Vergleich zu 51 % in der 51 - 80 ml/Minute-Gruppe bzw. 41 %
in der > 80 ml/Minute-Gruppe), mit häufigerem Auftreten von schwerwiegenden kardialen
Nebenwirkungen, von denen sich jedoch keine besonders hervorhob. Die Inzidenz von schwerwiegenden
unerwünschten Ereignissen (SAEs) war höher bei Patienten mit vorbestehenden
Nierenfunktionsstörungen. Nach dieser Analyse war die Neutropenie in der niedrigeren KreatininClearance Gruppe ein häufiger berichtetes unerwünschtes Ereignis (AE), aber es zeigte sich kein
Zusammenhang, wenn nach Serum-Kreatininspiegeln und absoluten Neutrophilenzahlen analysiert wurde.
Patienten im Alter von 51 - 65 Jahren und solche in der Altersgruppe ≥ 65 Jahre hatten eine vergleichbare
Häufigkeit von AEs, SAEs und Studienabbrüchen. Eine kleine Untergruppe von Patienten im Alter unter
50 Jahre hatte weniger SAEs und Studienabbrüche, insbesondere im Stoffwechsel- und Kreislaufbereich.
Es gab zu wenige Patienten mit abnormen Leberenzymwerten (≥ 1,5fach über dem oberen Normwert für
Aspartataminotransferase (GOT/ASAT) und Alaninaminotransferase (GPT/ALAT)), um daraus
eindeutige Rückschlüsse auf die Sicherheit von Patienten mit abnormer Leberfunktion zu ziehen.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen (UAWs):
Die Daten zu Nebenwirkungen, von denen zumindest ein möglicher oder wahrscheinlicher
Zusammenhang mit VELCADE durch die Untersucher während der Durchführung von 5 nichtvergleichenden Phase II Studien angenommen wurde, stammen aus der Sicherheitsdatenbank, welche
Daten von 496 Patienten mit multiplem Myelom oder lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL) enthält. Die
Patienten wurden mit VELCADE als Einzelsubstanz oder in Kombination mit Dexamethason behandelt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen werden unten systematisch nach Organklassen und Häufigkeiten
aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich
Einzelfälle.
7
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Herpes zoster, Nasopharyngitis, Infektion des oberen Respirationstrakts, CandidaInfektion, Herpes simplex.
Gelegentlich:
Pneumonie.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Gelegentlich:
Tumor-Lyse-Syndrom.
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Sehr häufig:
Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie.
Häufig:
Leukopenie, Lymphopenie, Anämie, verschlechtert.
Gelegentlich:
Lymphadenopathie, Neutropenie verschlechtert, Panzytopenie, hämolytische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
Anorexie.
Häufig:
verminderter Appetit, Dehydratation, Hyponatriämie, Hypokalzämie,
Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie, Hypokaliämie,
Hyperurikämie, Hypoglykämie.
Gelegentlich:
Gedeihstörung, Hyperkaliämie.
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich:
unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig:
Schlaflosigkeit, Angstzustände, Stimmungsschwankungen.
Gelegentlich:
Verwirrtheit, Depression, Unruhe.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
periphere Neuropathie, Kopfschmerz, Schwindel (ausgenommenen Vertigo),
Geschmacksanomalie.
Häufig:
Parästhesie, Hypästhesie, periphere Neuropathie verschlimmert, Synkope, Gefühl von
Brennen, Ganganormalitäten, periphere sensorische Neuropathie, Hyperästhesie.
Gelegentlich:
Konzentrationsstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig:
verschwommenes Sehen, trockene Augen, Augenreizung, gesteigerter Tränenfluss.
Gelegentlich:
Konjunktivitis, Augenausfluss, abnormes Sehen, Augenblutung, Photophobie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig:
Tinnitus.
Gelegentlich:
Vertigo, Taubheit, Schwerhörigkeit.
Herzerkrankungen
Häufig:
Tachykardie.
Gelegentlich:
Arrhythmie, Palpitation, Sinus-Tachykardie, ventrikuläre Hypokinese.
Gefäßerkrankungen
Häufig:
Gesichtsrötung, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
Gelegentlich:
Petechien, posturale Hypotonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Dyspnoe, Epistaxis, Belastungs-Dyspnoe, Rhinorrhoe, Husten, exazerbierte Dyspnoe,
Pleuraerguss.
8
Gelegentlich:
Verstopfte Nase, pfeifendes Atmen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Obstipation.
Häufig:
Bauchschmerz, Dyspepsie, weicher Stuhl, Oberbauchschmerz, Blähungen, geblähtes
Abdomen, Singultus, orale Ulcerationen, Halsschmerzen, Übelkeit verschlechtert,
Stomatitis.
Gelegentlich:
Abdominales Unwohlsein, Obstipation verschlechtert, trockener Mund, Aufstoßen,
gastrointestinale Motilitätsstörung, paralytischer Ileus, Mundschmerz, Brechreiz,
Nausea, Antibiotika assozierte Colitis, Veränderung der Stuhlgang-Gewohnheit,
hämorhagische Diarrhoe, gastrointestinale Blutung und Milzschmerz.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich:
Hypoproteinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:
Ausschlag.
Häufig:
Pruritus, Erythem, nächtliches Schwitzen, periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritusartiger Hautausschlag, Haut-Noduli, vermehrtes Schwitzen, erythematöser
Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag.
Gelegentlich:
Haarausfall, Quetschung, trockene Haut, generalisierter Pruritus, fleckiger
Hautausschlag, papulöser Hautausschlag.
Muskuloskeletale- und Bindegewebserkrankungen
Sehr häufig:
Schmerz in den Gliedmaßen, Muskelkrämpfe, Myalgie.
Häufig:
Arthralgie, Knochenschmerz, Gelenksteife, periphere Schwellung, Muskelsteifheit.
Gelegentlich:
Rückenschmerz, Knochenschmerz verschlechtert, Schmerz im Gesäß,
Gelenkschwellung, Muskelspasmen, Muskelzuckungen oder Schweregefühl.
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Häufig:
Nierenfunktionsstörung, Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
Gelegentlich:
Dysurie, Hämaturie, Proteinurie, veränderte Miktionsfrequenz, Harnverhaltung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Müdigkeit, Fieber, Schwäche.
Häufig:
Rigor, Müdigkeit verstärkt, allgemeines Unwohlsein, grippale Infekte, peripheres
Ödem, Schmerz, Ödem der unteren Gliedmaßen, Lethargie, Schleimhautentzündung,
Ödem, Brustschmerz, Erythem an der Injektionsstelle, Neuralgie.
Gelegentlich:
Kältegefühl, Kraftlosigkeit, Gefühl von Druck im Brustkorb, Phlebitis an der
Injektionsstelle, Schleimhautblutung, palpables Ödem, Druckempfindlichkeit.
Untersuchungen
Häufig:
Gewichtsabnahme, erhöhte Lactatdehydrogenase, erhöhte Alaninaminotransferase,
erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte
Kreatininspiegel, erhöhter Harnstoff im Blut, erhöhte Gammaglutamyltransferase.
Gelegentlich:
erhöhte Amylase im Blut, erhöhtes Bilirubin im Blut, vermindertes Phosphat im Blut,
auffälliger Leberfunktionstest, nicht näher spezifiziert, verminderte Erythrozytenzahl,
Gewichtszunahme, verminderte weiße Blutkörperchenzahl.
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen (SADRs):
Die Daten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, von denen zumindest ein möglicher oder
wahrscheinlicher Zusammenhang mit VELCADE durch die Untersucher während der Durchführung von 5
nicht-vergleichenden Phase II Studien und 1 vergleichenden Phase III Prüfung angenommen wurde,
9
stammen aus der Sicherheitsdatenbank, welche Daten von 981 Patienten mit multiplem Myelom oder
lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL) enthält. Die Patienten wurden mit VELCADE als Einzelsubstanz,
oder in Kombination mit Dexamethason behandelt. SADRs, die häufiger als in einem Einzelfall auftraten,
werden unten systematisch nach Organklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie
folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), einschließlich Einzelfälle.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich:
Pneumonie, Herpes Zoster, Bronchitis, Katheter-bedingte Infektion, Gastroenteritis,
Hepatitis, Infektion des unteren Respirationstraktes, Pleurainfektion,
Pneumokokkenpneumonie, Infektion des oberen Respirationstraktes, Infektion der
Harnwege, Urosepsis.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Gelegentlich:
Tumor-Lyse-Syndrom.
Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems
Häufig:
Thrombozytopenie.
Gelegentlich:
Pancytopenie, febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich:
Überempfindlichkeitsreaktion, Immunkomplex vermittelte
Überempfindlichkeitsreaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig:
Dehydratation.
Gelegentlich:
Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Hypocalcämie, Anorexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich:
Agitation, Angstzustände, Delirium, Veränderungen des psychischen Zustandes.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig:
Periphere Neuropathie.
Gelegentlich:
Synkope, Schwindel (außer Vertigo), Konvulsionen, periphere sensorische Neuropathie,
Kopfschmerz, Parästhesie, Konfusion, intrakraniale Blutung, Neuropathie, Paraplegie,
subarachnoidale Blutung.
Herzerkrankungen
Gelegentlich:
Vorhofflimmern, dekompensierte Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie,
Tachykardie, akutes pulmonales Ödem, instabile Angina pectoris, vollständiger
atrioventrikulärer Block, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock,
Myokardinfarkt, Sinusarrest.
Gefäßerkrankungen
Häufig:
Orthostatische Hypotonie.
Gelegentlich:
pulmonaler Hochdruck, zerebrale Blutung, zerebrovaskuläres Ereignis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig:
Dyspnoe.
Gelegentlich:
Hyperventilation, produktiver Husten, pulmonale Stauung, respiratorische Alkalose,
Atemstillstand, Tachypnoe, Pleuraerguss.
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig:
Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation.
Gelegentlich:
Bauchschmerz, Enteritis, Fäkalstauung, gastrointestinale Blutung, orale SchleimhautPetechien.
Hepatobiliäre Erkrankungen
Gelegentlich:
Hepatitis, hepatische Hämorrhagie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich:
Ausschlag, Gesichtsödem, Dekubitalgeschwür, Urtikaria.
Muskuloskeletale- und Bindegewebserkrankungen
Gelegentlich:
Rückenschmerz, Schmerz in den Gliedmaßen, Schwellung.
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege
Gelegentlich:
akutes Nierenversagen, Verschlechterung der Nierenfunktion, Nierenkolik,
Harnverhaltung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig:
Fieber, Schwäche, Müdigkeit.
Gelegentlich:
Rigor, Progression der Erkrankung, Ödem, Sturz, generelle Verschlechterung des
körperlichen Zustandes, Erythem an der Injektionsstelle, Entzündung der Schleimhaut,
Neuralgie, verringerte Leistungsfähigkeit.
Untersuchungen
Gelegentlich:
erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Amylase im Blut, erhöhte Kreatininspiegel,
erhöhte Lactatdehydrogenase, erhöhte Körpertemperatur, erhöhtes C-reaktives Protein,
verringerte Thrombozytenzahl.
Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich:
Brennen.
Tumor-Lyse-Syndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann,
können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-LyseSyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen,
Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die
Behandlung mit Bortezomib sollte abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.
4.9
Überdosierung
Während der klinischen Studien mit VELCADE sind keine Fälle von Überdosierung berichtet worden. An
Erwachsenen sind Bortezomib-Einzeldosen von bis zu 2,0 mg/m2 angewendet worden. Die Ergebnisse aus
präklinischen, pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit deuten darauf hin, dass akut
letale intravenöse Dosen zu einer Veränderung der Körpertemperaturkontrolle führen, die mit parallel
auftretenden Veränderungen der Herzfrequenz einhergehen und letztlich zu einer terminalen Hypotonie
führen. Diese Symptome wurden durch die Stabilisierung der Körpertemperatur und routinemäßige
unterstützende Maßnahmen verbessert.
11
In Fällen von Überdosierung muss der Patient überwacht und angemessenen unterstützend versorgt
werden, um die Körpertemperatur zu stabilisieren, den Blutdruck zu stützen und Dehydratation zu
vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum
ATC-Code: L01XX32
Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige
Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer
Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine
wichtige Rolle bei der Kontrolle der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der
Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte
Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben
der Krebszelle führen.
Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt Bortezomib weder
eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1500-fach selektiver für
Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung
wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20
Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung durch
Bortezomib reversibel ist.
Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen,
einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der
Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-κB) kontrollieren. Die Hemmung der
Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-κB (Nuclear Factor kappa B)
ist ein Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss,
einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung.
Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen mit dem
Knochenmarksmikromilieu in Wechselwirkung zu treten.
In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch
wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der ProteasomHemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums
bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.
Klinische Prüfung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE wurde bei der empfohlenen Dosierung in einer offenen,
multizentrischen Studie mit einem Behandlungsarm untersucht; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit
rezidivierendem und behandlungsresistentem multiplen Myelom durchgeführt, die mindestens zwei
vorherige Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten
Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde.
Der Altersmedian der Patienten in dieser Prüfung lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Bei 21 %
lagen die Thrombozytenzahlen < 75 x 109/l und bei 44 % lag der Hämoglobinwert bei Studieneintritt
< 100 g/l. Bei 60 % der Patienten wurde ein IgG-Myelom, bei 24 % ein IgA-Myelom und bei 14 % ein
Leicht-Ketten-Myelom diagnostiziert. Bei 15 % der Patienten war eine Deletion des Tumor-Chromosoms
13 bekannt. Der Median des β2-Mikroglobulins war 3,5 mg/l. Diese Patienten erhielten im Median eine
12
Anzahl von 6 vorhergehenden Therapien inklusive Steroiden, alkylierenden Substanzen, Anthracycline,
Thalidomid und Stammzell-Transplantationen.
Response-Raten, mediane Dauer der Response, Zeit bis zur Krankheitsprogression und allgemeine
Überlebensdauer werden in Tabelle 1 angegeben. Insgesamt beziehen sich die Daten zur Überlebensdauer
und zur Zeitdauer bis zur Progression auf 202 Patienten. Es konnten jedoch insgesamt nur 193 Patienten
hinsichtlich der Response ausgewertet werden, da 9 Patienten mit nicht-messbarer Erkrankung aus der
Auswertung ausgeschlossen wurden. Response wurde durch ein unabhängiges Gutachter-Komitee
bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der Europäischen KnochenmarksTransplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group) verwendet. Eine zusätzliche
Kategorie von CR IF+ wurde ebenfalls verwendet. Die Gesamt-Responserate betrug 35 % und die
mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommener
Patienten betrug 17,5 Monate. Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane
Überlebensdauer, die von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv
erwartet wurde. Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom
Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom 13 Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art
vorangehender Behandlungen; Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten
hatten, zeigten eine Response-Rate von 32 % (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige
therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31 % (21/67).
Die mittlere Anzahl an durchgeführten Behandlungszyklen beträgt 6.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe unter VELCADE Monotherapie
bei rezidivierendem und behandlungsresistentem multiplen Myelom in einer Phase II Studie
Response-Analyse
n = 193
Gesamt Response-Rate (CR+PR+MR) (95 % CI)
35 % (28,0; 41,9)
CR+PR
27 %
Vollständige Remissiona (CR)
10 %
CRIF4%
6%
CRIF+
Partielle Response
18 %
Minimale Response
7%
Stabiler Krankheitsstatus
24 %
Zeit bis zur Ereignisanalyse
n = 202
Mediane Dauer der Response (CR oder PR oder MR) (Tage) (95 % CI) 365 (173, NE)
Mediane Zeit bis zur Progression - Alle Patienten (Tage) (95 % CI)
210 (154, 281)
Mediane Gesamtüberlebensdauer - Alle Patienten (Tage) (95 % CI)
533 (419, NE)
a
Immunfixation negativ
Immunfixation positiv
CR
+ CR
Beachte: Response-Daten nach der Gabe von Dexamethason wurden ausgeschlossen.
NE = nicht bewertbar
Wirkungen auf Serum- und/oder Urin-Paraprotein (M-Protein) und Plasmazellen aus
Knochenmarksaspiraten und Biopsien wurden bewertet. In Studie 1 zeigten 70 % der Patienten entweder
eine Abnahme oder eine Stabilisierung der Paraproteinspiegel. Insgesamt zeigten 69 % der Patienten,
deren Ergebnisse in die Analyse der Knochenmarksbiopsien aufgenommen wurden, eine ≥ 50 %
Abnahme der Plasmazellen; dies belegt, dass die Behandlung mit VELCADE die Anzahl der
Myelomzellen im Knochenmark reduziert oder vollständig entfernt. Die Ergebnisse aus den
Knochenmarksaspiraten zeigten gute Übereinstimmung mit den Ergebnissen, die aus den Biopsien
gewonnen wurden.
13
Patienten, die keine optimale Response mit VELCADE-Monotherapie erzielten, konnten eine hochdosierte Dexamethason Behandlung zusammen mit VELCADE erhalten (d. h. 40 mg Dexamethason mit
jeder Dosis VELCADE und zwar 20 mg am Tag der Gabe und 20 mg am Tag nach der Gabe von
Bortezomib, insgesamt 160 mg über 2 Wochen). Die Dexamethason-Dosis von 20 mg oral kann an jedem
Tag der VELCADE-Anwendung und jeweils am Tag nach der Anwendung von VELCADE (d. h. Tage 1,
2, 4, 5, 8, 9, 11, und 12) gegeben werden, so dass die Patienten zu jeder Dosis VELCADE insgesamt 40
mg Dexamethason erhalten.
Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf
VELCADE allein vorlag. Dies war gegeben, wenn der Patient nach 2 oder 4 Zyklen VELCADE eine
progressive oder eine stabile Erkrankung zeigte, dann konnte Dexamethason gegeben werden. Insgesamt
wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit VELCADE unter diesem
Schema behandelt und wurden in der Response-Analyse berücksichtigt. Achtzehn Prozent (13/74) der
Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response (MR (11
%) oder PR (7 %)).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach einmaliger intravenöser Gabe nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.
Die Abnahme wird durch eine schnelle Verteilungsphase, gefolgt von einer langsameren terminalen
Eliminationsphase charakterisiert. Die schnelle Verteilung hat eine Halbwertzeit von weniger als 10
Minuten. Beim Menschen beträgt die Halbwertzeit der terminalen Elimination von Bortezomib geschätzte
5 bis 15 Stunden. Über den Dosisbereich von 1,45 bis 2,0 mg/m2, scheint die Exposition gegenüber
Bortezomib dosisabhängig zu sein, mit Dosis-proportionalen Steigerungen, die im Dosisbereich von 1,0
bis 1,3 mg/m2 beobachtet werden.
Bei einer Gruppe von Patienten mit soliden Tumoren (n = 17), die mit einer Kombinationsbehandlung von
Bortezomib und Gemcitabin behandelt wurden, betrug die mittlere terminale Elimination von Bortezomib
nach der ersten Dosis (1,0 mg/m2) 5,45 Stunden und die mittlere AUC0-24 betrug
30,1 h x ng/ml.
Nach Mehrfachdosierung mit Bortezomib wurde eine Abnahme der Clearance beobachtet, die zu einer
entsprechenden Erhöhung der terminalen Eliminationshalbwertzeit und der AUC führte. Eine wiederholte
Dosierung hat keinen Einfluss auf die anfängliche Verteilungskinetik von Bortezomib, so dass keine
Veränderungen in der geschätzten Cmax oder in der Verteilungshalbwertzeit beobachtet werden. Bei
Patienten mit soliden Tumoren erhöhte sich die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit nach der
ersten und dritten Dosierung des ersten Behandlungszyklus von 5,45 auf 19,7 Stunden und die AUC0-24
erhöhte sich von 30,1 h x ng/ml auf 54.0 h x ng/ml. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in präklinischen
Studien an Ratten und Cynomolgus Affen beobachtet.
In einem Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 µg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in
menschlichem Plasma in vitro 82.9 %. Der prozentuale Anteil von Bortezomib, der an Plasmaproteine
gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.
Die Elimination von Bortezomib wurde in vivo nicht untersucht. In vitro scheinen CYP3A4 und CYP2C19
quantitativ die Hauptenzyme zu sein, die für die Metabolisierung von Bortezomib verantwortlich sind. Im
Urin wurde nur ein kleiner Anteil der nicht-metabolisierten Ausgangssubstanz nachgewiesen, während
kein intaktes Bortezomib in der Galle oder den Fäzes gefunden wurde.
Bislang wurden Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen nicht in
eigens dafür ausgelegten Studien untersucht; aus diesem Grunde wird zur Vorsicht angeraten, wenn
Bortezomib an diese Patientengruppen gegeben werden soll (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund fehlender
14
Daten ist VELCADE bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des
chinesischen Hamsters wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 µg/ml (die niedrigste untersuchte
Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen.
Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen
nicht genotoxisch.
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei
maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosierungen, die für
die Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von
reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien
beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder
die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungstudien wurden nicht durchgeführt.
In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten
zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhoe), sowie die
hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie
des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden
periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden
beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach
Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.
Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke
begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
Mannitol (E 421).
Stickstoff.
6.2
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Gebrauchsfertige Lösung: 8 Stunden
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
15
Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich nach der Zubereitung verwendet werden. Wenn die
gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die
Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Die chemische und physikalische
Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der
Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt; sie darf aber nicht länger als maximal 3 Stunden
in der Spritze aufbewahrt werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
10 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem
Aluminiumverschluss.
Die Durchstechflasche befindet sich in einer transparenten Blisterpackung, bestehend aus einer flachen
Schale mit einem Deckel.
Eine Durchstechflasche enthält 38,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
VELCADE ist in Umkartons mit 1 Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung erhältlich.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Nur zur einmaligen Anwendung.
VELCADE ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten, wie bei anderen potentiell toxischen
Substanzen, die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung
eingehalten werden. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um
Hautkontakt zu vermeiden.
DA VELCADE KEINE KONSERVIERUNGSSTOFFE ENTHÄLT, MÜSSEN WÄHREND DER
GESAMTEN HANDHABUNG VON VELCADE STRENG ASEPTISCHE BEDINGUNGEN
EINGEHALTEN WERDEN.
VELCADE wird als gefriergetrocknetes Pulver in Form eines Mannitol-Boresters geliefert. Nach der
Zubereitung steht der Mannitolester im Gleichgewicht mit seinem Hydrolyseprodukt, der Borsäure.
Nach Zubereitung ergibt jede Durchstechflasche mit VELCADE 3,5 mg eine Lösung mit einer
Konzentration von 1 mg/ml. Jede Durchstechflasche muss mit 3,5 ml einer 9 mg/ml (0,9 %)
Kochsalzlösung für Injektionszwecke zubereitet werden. Eine vollständige Lösung erfolgt in weniger als
2 Minuten. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos und hat schließlich einen pH-Wert von 4 bis 7. Die
Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei
Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss das zubereitete Produkt verworfen werden.
Vorgehensweise zur korrekten Entsorgung
Jegliches nicht verwendete Produkt bzw. Abfallstoffe muss unter Einhaltung der örtlichen Bestimmungen
entsorgt werden.
16
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Millennium Pharmaceuticals, Ltd.
Building 3, Chiswick Park,
566 Chiswick High Street,
London,
W4 5YA,
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
17
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
18
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Galen Ltd
Seagoe Industrial Estate,
Craigavon,
Armagh,
Nordirland
BT63 5UA
Vereinigtes Königreich
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND
GEBRAUCH,
DIE
DEM
INHABER
DER
GENEHMIGUNG
FÜR
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
DEN
DAS
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die
Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung genehmigte Arzneimittel informieren.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende
Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht
zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
19
Gebiet
Beschreibung
Frist
Klinische Auflagen
Der Antragsteller wird zusätzlich zur PK-Studie an der
Population im Rahmen der laufenen Phase-III-Studie eine
klinische PK-Studie an 24 Patienten mit multiplem
Myelom, die Bortezomib in Dosen von 1,0 und 1,3 mg/m2
zweimal wöchentlich über zwei Wochen gefolgt von einer
Pause erhalten, durchführen.
Ziel dieser Studie ist es, Folgendes zu untersuchen:
Bortezomib-PK
nach
Einfachund
Mehrfachdosisbehandlung;
Mechanismus hinter den beobachteten Veränderungen in
den PK-Parametern nach wiederholter Dosierung;
jedwede klinisch plausiblen intrinsischen Faktoren, die die
Variabilität erklären und verringern könnten;
Beziehung
zwischen
Körpergewicht/Körperoberfläche/Körpermagergewicht und PK-Parametern seitdem
das Dosierungsschema auf der Körperoberfläche basiert;
Beziehung der Konzentration/Proteasomhemmung unter
Verwendung der PK/PD-Modellierung;
Klinische Auflagen
Der Antragsteller wird einen vollständigen Bericht über
die
Ergebnisse
der
M34101-39-Studie,
einer
randomisierten offenen Studie zu Bortezomib gegenüber
hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit
rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom,
vorlegen.
Der Antragsteller wird eine separate Studie zur
Untersuchung der Möglichkeit autonomer Neuropathie
durchführen.
Jährlich
zu
überprüfen
MehrfachdosisPK/PD-Studie
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2005
erwartet
Studie
zur
Niereninsuffizienz
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2004
erwartet
Studie
zur
Leberinsuffizienz
Studienabschlussbericht
bis
zum
30. September 2005
erwartet
CYP3A4-InhibitorStudie
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2005
erwartet
CYP2C19-InhibitorStudie
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2005
erwartet
Jährlich
zu
überprüfen
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2004
erwartet
Jährlich
zu
überprüfen
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2005
erwartet
Jährlich
zu
überprüfen
Studienabschlussbericht
bis
zum
31. Dezember 2005
erwartet
Klinische Auflagen
Klinische Auflagen
Der Antragsteller wird die Ergebnisse der geplanten
klinischen Phase-I/II-Studie (Prüfplan liegt dem NCI zur
Kontrolle vor) vorlegen, die darauf abzielt auszuschließen,
dass infolge einer Proteasomhemmung die BortezomibBehandlung das Amyloidose-Risiko erhöhen und/oder
ungünstige Auswirkungen auf deren Progression und
20
Pharmakovigilanz
Pharmakovigilanz
organischen Anzeichen haben könnte. Wird diese Studie
nicht angefangen oder verfehlt sie anderweitig die
relevanten Fragen, verpflichtet sich der Antragsteller zu
einer erneuten Erörterung und zu einer Vereinbarung mit
dem CPMP über die Möglichkeit, eine randomisierte
kontrollierte Studie (oder eine Studie mit einem
vereinbarten alternativen Studiendesign) an AmyloidosePatienten durchzuführen.
Bei der -039-Studie waren die kardiovaskulären 1. PSUR
Reaktionen und Anfälle in der Bortezomib-Gruppe im
Vergleich zu Dexamethason häufiger. Der Antragsteller
wird diese Daten in dem ersten periodisch aktualisierten
Sicherheitsbericht (PSUR) vorlegen und erörtern. Der
Datenstichtag für den periodisch aktualisierten
Sicherheitsbericht soll 6 Monate nach dem Datum der
europäischen Genehmigung liegen. Die Vorlage des
Berichts wird innerhalb von 60 Tagen nach dem
Datenstichtag erwartet.
Darüber hinaus wird der Antragsteller einen
Pharmakovigilanzplan über die wichtigsten, vom CPMP
festgestellten Sicherheitsbedenken, nämlich Amyloidose,
kardiovaskuläre, neurologische, psychiatrische und
immunologische Reaktionen sowie Tumorlyse-Syndrom,
annehmen. Der Pharmakovigilanzplan wird vor dem
Inverkehrbringen vorliegen.
Eine zusätzliche retrospektive Beobachtungsstudie zur 30. März 2005
Einschätzung der Hintergrundzahlen für bestimmte
Ereignisse bei Patienten mit multiplem Myelom.
21
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
v
22
A. ETIKETTIERUNG
23
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VELCADE 3,5 mg
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Borester).
Nach Zubereitung enthält 1 ml der Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Mannitol (E 421)
Stickstoff
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Durchstechflasche
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. Packungsbeilage beachten.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
verw. bis {MM/JJJJ}
Gebrauchsfertige Lösung: 8 Stunden
24
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30 ºC lagern.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Gebrauchsfertige Lösung: Nicht über 25 ºC lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
ZYTOTOXISCH. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß der örtlichen
Bestimmungen zu entsorgen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Millennium Pharmaceuticals, Ltd.
Building 3
Chiswick Park
566 Chiswick High Road
Chiswick
W4 5YA
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
25
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE/GLAS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
VELCADE 3,5 mg
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
Intravenöse Anwendung.
2.
ART DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
3.
VERFALLDATUM
verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3,5 mg
26
B. PACKUNGSBEILAGE
27
GEBRAUCHSINFORMATION
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
Information für Patienten
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor ein Arzt mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnt.
•
Heben Sie diese Packungsbeilage bitte auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
•
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Inhaltsverzeichnis:
Seite:
Was ist VELCADE und wofür wird es angewendet?...................................
Was müssen Sie vor der Anwendung von VELCADE beachten?................
Wie wird VELCADE bei Ihnen angewendet?..............................................
Welche Nebenwirkungen sind möglich?.......................................................
Wie ist VELCADE aufzubewahren?.............................................................
Informationen für den Arzt oder medizinisches Fachpersonal......................
Weitere Angaben...........................................................................................
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
• Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Bortezomib. Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg
Bortezomib (als ein Mannitol-Borester).
• VELCADE wird in einer sterilen Natriumchloridlösung (Kochsalz) gelöst. Nach Zubereitung der
Lösung enthält 1 ml dieser Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
ƒ Die sonstigen Bestandteile von VELCADE sind Mannitol (E 421) und Stickstoff.
• Das Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung befindet sich in einer Durchstechflasche aus Glas.
Jede Durchstechflasche enthält 38,5 mg Pulver. Jede Packung enthält eine Durchstechflasche.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Millennium Pharmaceuticals, Ltd., Building 3, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road, Chiswick W4
5YA, Vereinigtes Königreich.
Hersteller:
Galen Ltd., Seagoe Industrial Estate, Craigavon, Armagh, Nordirland, BT63 5UA, Vereinigtes
Königreich.
WAS IST VELCADE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
VELCADE gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als zytotoxische Arzneimittel bezeichnet
werden. Diese werden dazu verwendet, Krebszellen abzutöten.
VELCADE wird für die Behandlung von Erwachsenen mit einer Krebsform des Knochenmarks
angewendet (multiples Myelom). Es wird Patienten verschrieben, die vorher bereits mindestens zwei
Behandlungen erhalten haben und deren Erkrankung sich seit der letzten Behandlung weiter
verschlechtert.
28
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON VELCADE BEACHTEN?
Ihr Arzt wird Sie untersuchen und ihre medizinische Vorgeschichte aufnehmen. Vor und während der
Behandlung mit VELCADE müssen Ihnen Blutproben entnommen werden.
Sie dürfen nicht mit VELCADE behandelt werden:
•
wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der
sonstigen Bestandteile von VELCADE sind.
•
wenn Sie schwere Leberprobleme haben.
Überprüfen Sie bitte, ob einer der in dieser Liste aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft. Informieren Sie
Ihren Arzt:
•
wenn Sie eine verminderte Anzahl von roten Blutkörperchen, Blutplättchen oder weißen
Blutkörperchen haben. Diese Störungen können sich möglicherweise während der Behandlung
mit VELCADE verschlechtern.
•
wenn Sie unter Durchfall oder Erbrechen leiden, da sich dies während der Behandlung mit
VELCADE verschlechtern kann.
•
wenn bei Ihnen schon einmal Ohnmachtsanfälle, Schwindel oder Benommenheit aufgetreten
sind.
•
wenn Sie irgendwelche Nierenprobleme haben.
•
wenn Sie irgendwelche Leberprobleme haben.
•
wenn bei Ihnen schon einmal ein Taubheitsgefühl, Prickeln oder Schmerz an den Händen
oder Füßen aufgetreten ist (Neuropathie). Diese Symptome können sich während der Behandlung
mit VELCADE verschlechtern.
•
wenn Sie irgendwelche Blutgerinnungsstörungen hatten.
•
wenn Sie Probleme mit Ihrem Herzen haben.
•
wenn bei Ihnen schon einmal die Erkrankung Amyloidose festgestellt worden ist.
Es liegen keine Untersuchungen mit VELCADE bei Kindern und Jugendlichen vor.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Informieren Sie Ihren Arzt, medizinisches Fachpersonal oder Ihren Apothekerüber alle Arzneimittel, die
sie einnehmen, unabhängig davon, ob diese verschrieben wurden oder Sie sie ohne Verschreibung gekauft
haben.
Empfängnisverhütung
Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit VELCADE und für weitere 3
Monate nach Behandlungsende Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft
Es wird empfohlen, dass bei Ihnen VELCADE nicht angewendet wird, wenn Sie schwanger sind.
Während der Behandlung mit VELCADE müssen Sie dafür Sorge tragen, dass Sie nicht schwanger
werden. Sollten Sie schwanger werden, benachrichtigen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.
Stillzeit
Es wird empfohlen, dass Sie während der Behandlung mit VELCADE nicht stillen. Wenn Sie das Stillen
nach der Behandlung mit VELCADE wieder aufnehmen möchten, müssen Sie diesen Punkt mit Ihrem
Arzt oder medizinischen Fachpersonal besprechen. Sie werden Ihnen sagen können, ab wann es
unbedenklich ist.
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Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VELCADE kann niedrigen Blutdruck verursachen, wodurch Müdigkeit, Schwindel, Ohnmachtsanfälle
oder verschwommenes Sehen auftreten können. Wenn derartige Nebenwirkungen bei Ihnen auftreten,
dürfen Sie nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder gefährliche Werkzeuge oder Maschinen bedienen.
Auch wenn Sie diese Wirkungen nicht verspüren, müssen Sie dennoch vorsichtig sein.
WIE WIRD VELCADE BEI IHNEN ANGEWENDET?
Ihre Behandlung mit VELCADE wird in einer spezialisierten medizinischen Abteilung, unter Aufsicht
eines Arztes, der im Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln erfahren ist, durchgeführt werden.
Für die Injektion wird das Pulver in einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid (Kochsalz)-Lösung für
Injektionszwecke aufgelöst. Die gebrauchsfertige Lösung wird in eine Vene injiziert.
Die Dosis wird nach Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnet. Die normale Anfangsdosis beträgt
1,3 Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche. Die Injektion dauert 3 bis 5 Sekunden und die
Injektionsspritze wird dann mit einer kleinen Menge steriler Natriumchlorid (Kochsalz)-Lösung
nachgespült.
Häufigkeit der Behandlung
Ein Behandlungszyklus mit VELCADE besteht aus insgesamt 4 Dosen und dauert drei Wochen. Die
Dosen werden an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gegeben, danach folgt eine 10-tägige Behandlungspause.
Ihr Arzt kann möglicherweise während der Behandlung die Dosis ändern und über die Gesamtanzahl von
Behandlungszyklen entscheiden, die bei Ihnen erforderlich sind. Dies alles hängt davon ab, wie Sie auf die
Behandlung ansprechen.
Ein VELCADE-Zyklus:
Woche 1:
Tag 1*
Tag 4
Woche 2:
Tag 8
Tag 11
Woche 3:
*Tag 1 ist der Tag an dem Ihr Arzt Ihnen die
erste Injektion eines VELCADE-BehandlungsZyklus gibt.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann VELCADE Nebenwirkungen haben. Wenn eine der unten genannten
Nebenwirkungen auftreten sollte, wenden Sie sich so schnell wie möglich an Ihren Arzt. Einige dieser
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Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Es kann jedoch Möglichkeiten geben, um Ihnen die
Unannehmlichkeiten der Nebenwirkungen zu erleichtern.
• Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den Händen
oder Füßen.
• Plötzlicher Abfall des Blutdrucks im Stehen, welcher zu Ohnmacht führen könnte.
• Es können Blutungen des Darms oder des Magens, Blutungen im Gehirn, Blutungen ausgehend von
der Leber oder Blutungen der Schleimhäute, z. B. im Mund, auftreten.
• Palpitationen (sehr schneller oder ungleichmäßiger Herzschlag), Veränderungen des Herzschlages,
Herzinsuffizienz, Herzanfall, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust oder verminderte
Fähigkeit des Herzens zu arbeiten.
• Kopfschmerz, verringerte Aufmerksamkeit, Depressionen (welche auch schwer sein können),
Verwirrung, Unruhe oder Agitation, Krampfanfälle, Lähmung oder Sie bemerken möglicherweise
Veränderungen Ihres psychischen Zustandes.
• Veränderungen der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen.
• Übelkeit im Bereich des Magens oder Erbrechen.
• Blutige Stühle oder Durchfall. Wenn Sie Durchfall bekommen sollten, ist es wichtig, dass Sie mehr
Wasser als gewöhnlich trinken. Möglicherweise verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein zusätzliches Arzneimittel
um den Durchfall zu behandeln, während Sie VELCADE erhalten.
• Verstopfung mit oder ohne Blähungen, oder Dehydratation.
• Magengeschwüre.
• Die Atmung wird oberflächlich, beschwerlich oder stoppt.
• Generelles Krankheitsgefühl, Übermüdung, Müdigkeit, Gleichgültigkeit, Schwindel, leichte
Benommenheit oder Schwächegefühl.
• Sie sind möglicherweise anfälliger für Infektionen oder Grippe-ähnliche Symptome.
• Sie sind möglicherweise anfälliger für Blutergüsse oder Blutungen ohne offensichtliche Verletzung.
• Nasenbluten, Schluckauf.
• Fieber, Atemprobleme, Schüttelfrost, Schmerzen in der Brust oder Husten mit Auswurf.
• Kurzatmigkeit unter Belastung oder auch in Ruhe, Keuchen.
• Appetitverlust und/oder Gewichtabnahme, Angst vor Gewichtszunahme, Verlust des
Geschmackssinnes, Gewichtszunahme.
• Schwellungen (um die Augen herum oder an den Knöcheln, Handgelenken, Armen, Beinen oder im
Gesicht).
• Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Würgegefühl, Winde oder Magenschmerzen.
• Entzündungen im Mund, Schmerzen im Mund, trockener Mund, Geschwüre im Mund oder
Halsschmerzen.
• Schlafprobleme, Schwitzen, Angstzustände oder Stimmungsschwankungen.
• Verschiedene Arten von Ausschlag und/oder Juckreiz, Knötchen auf der Haut oder trockene Haut.
• Hautrötung oder Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle.
• Gelenk- oder Muskelsteifigkeit, Schwierigkeiten beim Gehen.
• Muskelkrämpfe, Muskelspasmen oder Muskelzuckungen, Muskel- oder Knochenschmerzen,
Schmerzen in Ihren Gliedmaßen, dem Rücken oder dem Gesäß.
• Empfindung von Schwere, druckbedingte Hautdefekte.
• Eine wesentlich höhere Urinproduktion als gewöhnlich oder eine wesentlich geringere Urinproduktion
als gewöhnlich (Nierenschädigung), Schmerzen beim Wasserlassen oder Blut/Eiweiß im Urin.
• Verschwommenes Sehen, gereizte Augen, übermäßig feuchte oder trockene Augen, Ausfluss aus den
Augen, abnormales Sehen, Augeninfektionen, Augenblutungen oder Lichtempfindlichkeit.
• Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht).
• Veränderungen von Kalzium, Natrium, Magnesium, Kalium und Phosphat in Ihrem Blut.
• Zu viel oder zu wenig Zucker in Ihrem Blut.
• Schwellung Ihrer Lymphknoten.
• Gesichtsrötung oder feinste geplatzte Äderchen.
• Haarausfall, Klingeln in den Ohren, allergische Reaktionen.
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•
•
•
•
Blutarmut aufgrund der Zerstörung von roten Blutkörperchen.
Hormonelle Störungen, welche die Salz- und Wasserrückgewinnung betreffen.
Bauchschmerzen.
Gehörverlust oder Taubheit.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Nebenwirkungen bemerken, die nicht in
dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
WIE IST VELCADE AUFZUBEWAHREN?
VELCADE wird in der Apotheke aufbewahrt werden.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Durchstechflasche und dem Umkarton angegebenen
Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
Die gebrauchsfertige Lösung kann vor der Anwendung in der Original-Durchstechflasche und/oder der
Spritze für 8 Stunden bei 25 °C aufbewahrt werden, aber nicht länger als maximal 3 Stunden in der
Spritze.
DIE FOLGENDEN INFORMATIONEN SIND NUR FÜR ÄRZTE ODER MEDIZINISCHES
FACHPERSONAL BESTIMMT:
1.
Zubereitung
Hinweis:
VELCADE ist ein zytotoxischer Wirkstoff. Daher sollte während der Handhabung und Zubereitung
Vorsicht gelten. Die Benutzung von Handschuhen und weiterer Schutzkleidung zur Vermeidung von
Hautkontakt wird empfohlen.
DA VELCADE KEINE KONSERVIERUNGSMITTEL ENTHÄLT, MÜSSEN WÄHREND DER
GESAMTEN HANDHABUNG VON VELCADE STRENG ASEPTISCHE BEDINGUNGEN
EINGEHALTEN WERDEN.
1. Geben Sie 3,5 ml sterile 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke in die
Durchstechflasche, die das VELCADE Pulver enthält. Die Konzentration der daraus entstehenden
Lösung beträgt 1 mg/ml. Die Lösung ist klar und farblos mit einem pH-Wert von 4 bis 7. Sie brauchen
den pH-Wert der Lösung nicht zu testen.
2. Führen Sie vor der Anwendung eine Sichtprüfung der Lösung in Hinblick auf Schwebestoffe und
Verfärbungen durch. Sollten Sie irgendwelche Verfärbungen oder Schwebestoffe beobachten, sollte
das fertig zubereitete Arzneimittel verworfen werden.
3. Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist frei von Konservierungsstoffen und sollte nach der Zubereitung
unverzüglich angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen
Lösung vor der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder
einer Spritze belegt; sie darf aber nicht länger als maximal 3 Stunden in der Spritze aufbewahrt
werden.
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Hinweis: Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für
die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
Es ist nicht erforderlich, das gebrauchsfertige Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Eine Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und die verbleibende Lösung muss
verworfen werden.
4. Geben Sie diese Gebrauchsinformation an den Patienten.
2.
Anwendung
1. Überprüfen Sie bitte die Dosis in der Spritze.
2. Injizieren Sie die Lösung innerhalb von 3 bis 5 Sekunden als Bolusinjektion intravenös über einen
peripheren oder zentralen Venenkatheter in eine Vene.
3. Spülen Sie den Venenkatheter unter Verwendung einer sterilen 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung
nach.
3.
Entsorgung
Jegliches nicht verwendete Produkt oder Abfallmaterial muss unter Einhaltung der örtlichen
Bestimmungen entsorgt werden.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über VELCADE gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen
Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmens in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
JANSSEN-CILAG N.V./S.A.
Roderveldlaan 1
B-2600 Berchem
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg
JANSSEN-CILAG N.V./S.A.
Roderveldlaan 1
B-2600 Berchem
Belgique/Belgien
Tél: +32 3 280 54 11
Česká republika
JANSSEN-CILAG s.r.o.
Na Radosti 399
CZ-155 25 Praha 5- Zličín
Tel. +420 233 012 222
Magyarország
JANSSEN-CILAG Kft.
H-2045 Törökbálint, Tó Park
Tel: +36 23-513-800
Danmark
JANSSEN-CILAG A/S
Hammerbakken 19
Postboks 149
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82
Malta
A. M. Mangion Ltd.
U.B. 42 Industrial Estate
Birkirkara
MT - SGN 09 San Gwann
Tel: +356 21 442010
Deutschland
Nederland
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JANSSEN-CILAG GmbH
Raiffeisenstr. 8
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137-955-0
JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240
NL-5000 LT Tilburg
Tel: +31 13 583 73 73
Eesti
N.V. Janssen Pharmaceutica
Estonian Branch
Weizenbergi 20b, Tallinn 10150
Estonia
Phone: + 372 626 6500
Norge
JANSSEN-CILAG A.S.
Hoffsveien 1 D
N-0275 Oslo
Tlf: + 47 24 12 65 00
Ελλάδα
JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56
GR-151 21 Πεύκη
Αθήνα
Tηλ: +30 210 61 40 061
Österreich
JANSSEN-CILAG Pharma
Pfarrgasse 75
A-1232 Wien
Tel:+43 1 610 300
España
JANSSEN-CILAG, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
Campo de las Naciones
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00
Polska
JANSSEN–CILAG Polska Sp. z o.o.,
ul. Szyszkowa 20,
PL-02–285 Warszawa
Tel.: + 48 22 668 – 01 - 50
France
JANSSEN-CILAG
1, rue Camille Desmoulins
TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux
Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44
Portugal
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A/B
Queluz de Baixo
P-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
Ireland
JANSSEN-CILAG Ltd.
Saunderton High Wycombe
Buckinghamshire HP14 4HJ
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 567
Slovenija
Johnson & Johnson S.E.
Podružnica Ljubljana
Šmartinska cesta 140
Sl-1000, Ljubljana
Tel. +386 1 585 18 30
Island
JANSSEN-CILAG
c/o Thorarensen Lyf ehf, Lynghálsi 13
IS-110 Reykjavík
Tel: +354 530 7100
Slovenská republika
JANSSEN-CILAG
a Johnson&Johnson company ,
Révová 27,
SK-811 02 Bratislava,
tel. +421 2 544 17 841 /
+421 2 544 17 843
Italia
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Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Suomi/Finland
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Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8
FI-02130 Espoo/Esbo
34
Tel: +39 02/2510.1
Puh/Tel: +358 9 4155 5300
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
7 Ανδροκλέους
CY-1060 Λευκωσία
Tηλ: +357 22 755 214
Sverige
JANSSEN-CILAG AB
Box 7073
SE-192 07 Sollentuna
Tel +46 8 626 50 00
Latvija
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Rīga, LV-1010, Latvia
Tālr. +371 7039805
United Kingdom
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Saunderton High Wycombe
Buckinghamshire HP14 4HJ
Tel:
+44 1 494 567 567
Lietuva
JANSSEN PHARMACEUTICA N.V. atstovybė
Geležinio Vilko 18A
LT-01112 Vilnius
Tel.: +370 5 278 68 88
Stand der Information:
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