Velcade, INN

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Borester).
Nach Zubereitung enthält 1 ml der Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
Weiße bis gebrochen weiße Masse oder Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
VELCADE ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von progressivem, multiplem Myelom bei
Patienten, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer
Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht
geeignet sind.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Qualifikationen und Erfahrungen in der
Anwendung chemotherapeutisch wirksamer Substanzen hat, initiiert und durchgeführt werden.
Empfohlene Dosis
Es wird empfohlen, Bortezomib als Anfangsdosis in einer Dosis von 1.3 mg/m2 Körperoberfläche
zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8, und 11) zu geben, gefolgt von
einer 10-tägigen Therapiepause (Tage 12 - 21). Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein
Behandlungszyklus angesehen. Zwischen zwei aufeinander folgenden Dosen von VELCADE soll eine
Mindestzeitspanne von 72 Stunden eingehalten werden.
Es wird empfohlen, Patienten mit einem nachgewiesenen vollständigen Ansprechen 2 weitere Zyklen lang
mit VELCADE zu behandeln. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel
ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang
mit VELCADE zu behandeln.
Derzeit liegen nur begrenzte Daten bezüglich einer Wiederholungsbehandlung mit VELCADE vor.
Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung oder nach erneutem Beginn einer Behandlung
Die VELCADE-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des
Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer
Neuropathie (wie weiter unten besprochen) abgebrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach
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Abklingen der Toxizitätssymptome kann die VELCADE-Behandlung mit einer um 25 % reduzierten
Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2 herabgesetzt auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 herabgesetzt auf
0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut
auftritt, muss ein Abbruch der VELCADE- Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der
Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.
Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung neuropathische Schmerzen
und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt
werden. Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger
Nutzen-Risiko-Abwägung mit VELCADE behandelt werden.
Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei VELCADE-assoziierter Neuropathie.
Schweregrad der Neuropathie
Schweregrad 1 (Parästhesie, Schwäche und/oder
Verlust von Reflexen) ohne Schmerzen oder
Funktionsverlust
Schweregrad 1 mit Schmerzen oder
Schweregrad 2 (Beeinträchtigung der Funktion
aber nicht der Tätigkeiten des täglichen Lebens)
Schweregrad 2 mit Schmerzen oder
Schweregrad 3 (Beeinträchtigung des täglichen
Lebens)
Anpassung der Dosis und des
Behandlungsschemas (siehe Abschnitt 4.4)
keine Anpassung erforderlich
Dosissenkung auf 1,0 mg/m2
Absetzen der VELCADE-Behandlung bis die
Toxizitätssymptome abgeklungen sind. Nach
Abklingen der Toxizität erneuter Beginn der
VELCADE-Behandlung und Verringerung der
Dosis auf 0,7 mg/m2 und Änderung des
Behandlungsschemas zu einer einmal
wöchentlichen Anwendung.
Abbruch der VELCADE-Behandlung
Schweregrad 4 (sensorische Neuropathie, die
stark behindernd ist oder motorische Neuropathie,
die lebensbedrohlich ist oder zu einer Lähmung
führt)
und/oder schwere autonome Neuropathie
* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II & III zum multiplen Myelom und PostMarketing-Erfahrungen
Anwendung
Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren
oder zentralen, intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung des Zugangs mit 9
mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
Pädiatrische Patienten
Die Erfahrung bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt. Daher sollte es in der Pädiatrie nicht
angewendet werden, bis weitere Daten vorliegen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten
erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
VELCADE ist nicht in Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht worden.
Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer
3
Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min; eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden (siehe
Abschnitte 4.4 und 4.8).
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
VELCADE ist nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht worden. Signifikante
Leberfunktionsstörungen können die Elimination von Bortezomib beeinflussen und die
Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen erhöhen. Patienten mit eingeschränkter
Leberfunktion sollten mit besonderer Vorsicht behandelt und eine Reduzierung der Dosis in Betracht
gezogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Bortezomib, Bor oder einen der sonstigen Bestandteile.
Schwere Leberfunktionsstörung.
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Gastrointestinal
Gastrointestinale Unverträglichkeit, einschließlich Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Obstipation tritt
sehr häufig während der VELCADE-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden berichtet, daher sollten
Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.
Hämatologisch
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf
(Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). Die häufigste hämatotoxische Reaktion ist eine
vorübergehende Thrombozytopenie.Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 jedes Behandlungszyklus mit
VELCADE am niedrigsten. Es gab keinen Hinweis auf kumulative Thrombozytopenie, die Ergebnisse der
Phase II Verlängerungsstudie eingeschlossen. Der niedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug im
Durchschnitt annähernd 40 % des Ausgangswertes. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom
korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für
Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/µl , 90 % von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von ≤
25.000/µl während der Studie, einschließlich 14 % < 10.000/µl; im Gegensatz, mit einem
Thrombozytenausgangswert von > 75.000/µl hatten nur 14 % von 309 Patienten einen Wert von ≤ 25 x
109/l während der Studie. Die Thrombozytenzahl sollte vor jeder Gabe von VELCADE kontrolliert
werden. Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/µl ist und mit
reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden, wenn die toxischen Reaktionen abgeklungen sind (siehe
Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen solle sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, besonders
in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.
Deshalb sollten Blutbilder, einschließlich Thrombozytenzählungen, während der gesamten Behandlung
mit VELCADE engmaschig kontrolliert werden.
Periphere Neuropathie
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die
vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne
sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt
unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszyklus ein Maximum.
Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu
gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer
Schmerz oder Schwäche. Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer
Neuropathie sollen sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise
eine Anpassung der Dosis und des Anwendungschemas von VELCADE (siehe Abschnitt 4.2). Eine
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Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt. Eine
Verbesserung oder Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51 % der Patienten mit peripherer
Neuropathie mit Schweregrad ≥ 2 in Phase III Studien, sowie bei 71 % der Patienten mit peripherer
Neuropathie mit Schweregrad 3 oder 4 oder peripherer Neuropathie, die zum Abbruch der Behandlung in
Phase II Studien führte, beobachtet.
Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen
Nebenwirkungen beitragen, wie z. B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit
liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen
vor.
Krampfanfälle
Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von
Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit
einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.
Hypotonie
Im Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie
auf. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer und kann während der gesamten
Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit VELCADE eine
orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit VELCADE keine orthostatische Hypotonie
bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei
einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein
akuter Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von VELCADE und dem Auftreten der
orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht
bekannt; eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome
Neuropathie könnte eine direkte Folge von Bortezomib sein oder Bortezomib könnte zu einer Progression
einer Grunderkrankung wie z. B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der
Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen
können, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhoe oder Erbrechens dehydriert sind. Zur
Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden
Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoide und/oder
Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt zu
wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.
Herzinsuffizienz
Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu
auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung
mit Bortezomib beobachtet. In einer randomisierten Phase III Vergleichsstudie trat eine Herzinsuffizienz
in der VELCADE-Gruppe und in der Dexamethason-Gruppe ähnlich häufig auf. Eine
Flüssigkeitsretention könnte auf Anzeichen einer Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren
für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollten engmaschig
überwacht werden.
EKG-Untersuchungen
Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.
Lungenerkrankungen
Bei Patienten, die VELCADE erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen
unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute
Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse verliefen
tödlich. Ein größerer Anteil dieser Ereignisse wurde aus Japan gemeldet. Im Fall neu auftretender oder
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sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z. B. Husten, Atemnot) sollte eine sofortige diagnostische
Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen.
In einer klinischen Studie starben zwei Patienten, denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als
Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und VELCADE bei einer rezidivierten akuten
myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS. Daher wird
dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m2 pro Tag)
als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen traten schwerwiegende
Nebenwirkungen mit einer höheren Inzidenz auf, als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe
Abschnitt 4.8). Nierenkomplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosissenkung in Betracht gezogen werden.
Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden und eine
Dosisreduktion ist zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3).
Hepatische Ereignisse
Bei Patienten mit mehreren Begleitmedikationen und mit schweren Grunderkrankungen wurde in seltenen
Fällen über ein akutes Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen
Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach
Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).
Tumor-Lyse-Syndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann,
können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-LyseSyndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese
Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.
Amyloidose
Der Einfluss der Proteasom-Hemmung durch Bortezomib auf Erkrankungen, die wie die Amyloidose
durch eine Eiweißakkumulation gekennzeichnet sind, ist nicht bekannt. Bei solchen Patienten ist Vorsicht
geboten.
Vorsichtsmaßnahmen bei bestimmten Begleitmedikationen
Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit
potenten CYP3A4-Hemmern erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit
CYP3A4- oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Eine normale Leberfunktion sollte gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika
geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen,
Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die
Behandlung mit Bortezomib sollte abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450
(CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der
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Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7 %), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6
Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.
Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Interaktionsstudie, die den Effekt von
Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Hemmer, evaluierte, einen mittleren Anstieg der Bortezomib AUC
von 35% (Cl 90% [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich,
die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Hemmern (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.
Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Interaktionsstudie, die den
Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Hemmer, evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die
Pharmakokinetik von Bortezomib.
Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit
CYP2C19 Inhibitoren (z.B. Fluoxetin) erhalten.
In Ermangelung von Arzneimittel-Interaktionsstudien, die den Effekt von CYP3A4-Induktoren auf die
Pharmakokinetik von Bortezomib untersuchen, ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten
erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4 Induktoren (z.B. Rifampicin)
erhalten.
Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie
und Hyperglykämie beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit VELCADE
behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine
Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Klinische Daten zur Anwendung von VELCADE während der Schwangerschaft liegen nicht vor. Das
teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.
In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen
Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der
Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).
Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter sollten während und 3 Monate nach
Abschluss der Behandlung mit VELCADE effektive Verhütungsmaßnahmen anwenden. Wenn
VELCADE während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der
Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, ist es erforderlich, die Patientin auf potentielle
Risiken für den Fötus hinzuweisen.
Es ist nicht bekannt, ob VELCADE in die Muttermilch übertritt. Da rein prinzipiell die Möglichkeit
besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen durch VELCADE bei gestillten Kindern auftreten, sind
die Patientinnen angehalten, während der Behandlung mit VELCADE nicht zu stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
VELCADE kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
haben. Die Behandlung mit VELCADE kann möglicherweise zu Ermüdung, Schwindel,
Ohnmachtsanfällen, orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus
diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie Maschinen bedienen oder am
Straßenverkehr teilnehmen (siehe Abschnitt 4.8).
7
4.8
Nebenwirkungen
Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, welche im Rahmen von 5 nicht-vergleichenden
Phase-II- und einer vergleichenden Phase-III-Studie mit VELCADE vs. Dexamethason an 663 Patienten
mit rezidiviertem oder therapierefraktärem multiplem Myelom, von denen 331 VELCADE als
Monotherapie erhielten, erfasst wurden, standen nach Meinung der Prüfärzte zumindest in einem
möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit der VELCADE-Behandlung.
Die Sicherheitsdatenbank umfasst Daten von Patienten mit multiplem Myelom oder lymphatischer B-ZellLeukämie (CLL). Die Patienten wurden mit VELCADE als Monotherapie oder in Kombination mit
Dexamethason behandelt.
Unerwünschte Arzneimittelreaktionen sind unten systematisch nach Organklassen und Häufigkeiten
aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10);
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschließlich Einzelfälle.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad
angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig:
Herpes zoster (einschließlich disseminiertem).
Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis; Nasopharyngitis, Herpes simplex.
Gelegentlich: Sepsis, Bakteriämie, Pneumokokkenpneumonie, Bronchopneumonie, Infektion des
oberen und unteren Respirationstraktes, Katheter-bedingte Infektion, Pleurainfektion,
Hämophilusinfektion, Cytomegalievirus-Infektion, Influenza, infektiöse Mononukleose, Varizellen,
Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, Candida-Infektion, Pilzinfektion, Postzoster-Neuralgie, orale
Candidose, Blepharitis, Infektion.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr häufig:
Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie.
Häufig: Leukopenie, Lymphopenie.
Gelegentlich: Panzytopenie, febrile Neutropenie, hämolytische Anämie, thrombozytopenische Purpura,
Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivität, Immunkomplex-vermittelte Hypersensitivität, mögliche
Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie in der Art der Serumkrankheit, Polyarthritis mit Ausschlag
und proliferative Glomerulonephritis (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich: inadäquate Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig:
verminderter Appetit.
Häufig: Dehydratation, Hypokaliämie, Hyperglykämie.
Gelegentlich: Hyperkaliämie, Kachexie, Hyperkalziämie, Hypocalciämie, Hypernatriämie,
Hyponatriämie, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Vitamin-B12-Mangel, vermehrter Appetit,
Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Verwirrtheit, Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände.
Gelegentlich: Agitation, Delir, Halluzinationen, Unruhe, Stimmungsschwankungen, Veränderungen des
psychischen Zustandes, Schlafstörungen, Erregbarkeit, anormale Traumzustände.
Erkrankungen des Nervensystems (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7)
Sehr häufig:
periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4),
8
Parästhesie, Kopfschmerz.
Häufig: Polyneuropathie, periphere Neuropathie verschlimmert, Schwindel (ausgenommen Vertigo),
Störung des Geschmacksempfindens, Dysästhesie, Hypästhesie, Tremor.
Gelegentlich: Paraplegie, intrakranielle Blutung, subarachnoidale Blutung, Krampfanfälle (siehe
Abschnitt 4.4), periphere motorische Neuropathie, Synkope, Parese, Konzentrationsstörungen, verstärkte
Aktivität, Geschmacksverlust, Somnolenz, Migräne, Wahrnehmungsstörung, unwillkürliche Zuckungen,
Lageschwindel, Ischiasbeschwerden, Mononeuropathie, Sprachstörung, Syndrom der unruhigen Beine
(restless leg syndrome).
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen (siehe Abschnitt 4.7), Augenschmerz.
Gelegentlich: Augenblutung, abnormes Sehen, trockenes Auge, Konjunktivitis, Augenausfluss,
Photophobie, Augenreizung, gesteigerter Tränenfluss, gerötete Augenbindehaut, geschwollenes Auge.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo.
Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus, Schwerhörigkeit, beeinträchtigtes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Herzstillstand, kardiogener Schock, Myokardinfarkt, Angina pectoris, instabile Angina
pectoris, Entwicklung oder Exazerbation einer dekompensierten Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4),
Herzinsuffizienz, ventrikuläre Hypokinesie, Lungenödem und akutes Lungenödem, Sinusknotenarrest,
kompletter AV-Block, Tachykardie, Sinus-Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie,
Vorhofflimmern, Palpitation.
Selten: Neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion.
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie, orthostatische und posturale Hypotonie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.7), Phlebitis,
Hämatom, Hypertonie.
Gelegentlich: Zerebrale Blutung, Vaskulitis, zerebrovaskuläres Ereignis, pulmonale Hypertonie,
Petechien, kleinflächige Hautblutung, Purpura, venenbedingte Hautverfärbung, Venenerweiterung,
Blutung aus Wunden, Gesichtsrötung, Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig:
Dyspnoe.
Häufig:
Belastungs-Dyspnoe, Epistaxis, Husten, Rhinorrhoe.
Gelegentlich: Atemstillstand, Hypoxie, pulmonale Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma, respiratorische
Alkalose, Tachypnoe, pfeifendes Atmen, verstopfte Nase, Heiserkeit, Rhinitis, Hyperventilation,
Orthopnoe, Thoraxschmerz, Sinusschmerz, Rachenenge, produktiver Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (siehe Abschnitt 4.4)
Sehr häufig:
Erbrechen, Diarrhoe, Übelkeit, Obstipation.
Häufig: Bauchschmerz, Stomatitis, Dyspepsie, weicher Stuhl, Oberbauchschmerz, Blähungen, geblähtes
Abdomen, Singultus, orale Ulcerationen, Halsschmerzen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Akute Pankreatitis, paralytischer Ileus, Antibiotika-assoziierte Kolitis, Kolitis,
Hämatemesis, hämorrhagische Diarrhoe, gastrointestinale Blutung, rektale Blutung, Enteritis, Dysphagie,
abdominales Unwohlsein, Aufstoßen, gastrointestinale Motilitätsstörung, Mundschmerz, Brechreiz,
Veränderung der Stuhlgang-Gewohnheit, Milzschmerz, Ösophagitis, Gastritis, gastroösophageale
Refluxkrankheit, gastrointestinaler Schmerz, Blutungen der Mundschleimhaut, Schmerzen der
Mundschleimhaut, Hiatushernie, Reizdarmsyndrom, orale Schleimhaut-Petechien, vermehrter
Speichelfluss, belegte Zunge, verfärbte Zunge, Fäkalstauung.
Leber- und Gallenerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Hepatitis, hepatische Hämorrhagie, Hypoproteinämie, Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:
Ausschlag.
Häufig: Periorbitales Ödem, Urtikaria, Pruritus-artiger Hautausschlag, Pruritus, Erythem, vermehrtes
Schwitzen, trockene Haut, Ekzem.
Gelegentlich: Vaskulitischer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, Photosensitivitätsreaktion,
Quetschung, generalisierter Pruritus, fleckiger Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Psoriasis,
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generalisierter Hautausschlag, Augenlidödem, Gesichtsödem, Dermatitis, Haarausfall,
Nagelveränderungen, Hautverfärbung, atopische Dermatitis, anormale Haarbeschaffenheit, Miliara rubra,
Nachtschweiß, Dekubitalgeschwür, Ichthyosis, Hautnoduli.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:
Myalgie.
Häufig: Muskelschwäche, muskuloskeletaler Schmerz, Schmerz in den Gliedmaßen, Muskelkrämpfe;
Arthralgie, Knochenschmerz, Rückenschmerz, periphere Schwellung.
Gelegentlich: Muskelspasmen, Muskelzuckungen oder Schweregefühl, Muskelsteifheit,
Gelenkschwellung, Gelenksteife; Schmerz im Gesäß, Schwellung, Kieferschmerz.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenfunktionsstörung, Dysurie.
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Oligurie, Nierenkolik, Hämaturie, Proteinurie,
Harnverhalt, veränderte Miktionsfrequenz, Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Lendenschmerzen,
Harninkontinenz, verstärkter Harndrang.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Hodenschmerz, erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:
Müdigkeit (siehe Abschnitt 4.7), Fieber.
Häufig: Asthenie, Schwäche, Lethargie, Rigor, allgemeines Unwohlsein, grippale Infekte, peripheres
Ödem, Brustschmerz, Schmerz, Ödem.
Gelegentlich: Sturz, Schleimhautblutung, Schleimhautentzündung, Neuralgie, Phlebitis an der
Injektionsstelle, Extravasatentzündung, Druckempfindlichkeit, Erythem an der Injektionsstelle,
Kältegefühl, Gefühl von Druck im Brustkorb, Unwohlsein im Brustbereich Leistenschmerz, Brustenge.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtsabnahme, erhöhte Lactatdehydrogenase.
Gelegentlich: erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Bilirubin im
Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhter Kreatininspiegel, erhöhter Harnstoff im Blut,
erhöhte Gammaglutamyltransferase; erhöhte Amylase im Blut, auffälliger Leberfunktionstest, verminderte
Erythrozytenzahl, verminderte weiße Blutkörperchenzahl, Bikarbonatspiegel vermindert, unregelmäßiger
Herzrhythmus, erhöhtes C-reaktives Protein vermindertes Phosphat im Blut, Gewichtszunahme.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Katheterbezogene Komplikationen, Schmerzen nach Applikation, Blutung nach
Applikation, Brennen.
Erfahrung nach Markteinführung
Klinisch signifikante unerwünschte Ereignisse sind aufgeführt, wenn sie bei der Anwendung von
VELCADE nach Erteilung der Zulassung und nicht in klinischen Studien berichtet wurden. Die
Häufigkeit des Auftretens ist nicht bekannt.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Herpes-Meningoenzephalitis
Erkrankungen des Immunsystems
Angioödem
Erkrankungen des Nervensystems
Enzephalopathie, autonome Neuropathie
Augenerkrankungen
Ophtalmischer Herpes
Herzerkrankungen
Herztamponade
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (siehe Abschnitt 4.4)
Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Ischämische Kolitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Leberversagen
4.9
Überdosierung
Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das
akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang damit
in Verbindung gebracht (Hinweis auf Abschnitt 5.3 für präklinische, pharmakologische Studien über die
kardiovaskuläre Sicherheit).
Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit VELCADE. Im Falle einer
Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete
Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope
Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum
ATC-Code: L01XX32
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus
wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu
erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden,
jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
aktualisiert werden.
Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige
Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer
Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine
wichtige Rolle bei der Kontrolle der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der
Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte
Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben
der Krebszelle führen.
Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 µM hemmt Bortezomib weder
eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1500-fach selektiver für
Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung
wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20
Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung durch
Bortezomib reversibel ist.
11
Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen,
einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der
Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF-κB) kontrollieren. Die Hemmung der
Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-κB (Nuclear Factor kappa B)
ist ein Transkriptionsfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss,
einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung.
Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen mit dem
Knochenmarksmikromilieu in Wechselwirkung zu treten.
In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch
wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der ProteasomHemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums
bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.
Klinische Prüfung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von VELCADE wurde in 2 Studien bei der empfohlenen Dosierung von
1,3 mg/m2 untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III versus Dexamethason (Dex)
umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die 1-3
vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine einarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten
mit rezidiviertem oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei
Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine
Krankheitsprogression beobachtet wurde (s. Tabelle 2, 3 und 4).
Tabelle 2: Dosierungsschemata in Studien der Phasen II und III
Phase/Arm Medikation
II
VELCADE: Tag 1, 4, 8, 11
(Pause von Tag 12-21)
III
VELCADE*
a) Tag 1, 4, 8, 11 (Pause von Tag
12-21)
b) Tag 1, 8, 15, 22
III
DEXAMETHASON
a) Tag 1-4, 9-12, 17-20
b) Tag 1-4
II
Zusätzl. DEXAMETHASON***
Dosierung
1,3 mg/m2 (IV-Bolus)
1,3 mg/m2 (IV Bolus)
Behandlungsschema
Q 3 Wochen x 8 Zyklen
(Verlängerung**)
a) Q 3 Wochen x 8,
b) Q 5 Wochen x 3
40 mg (PO)
20 mg (PO)
(Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,
12)
a) Q 5 Wochen x 4
b) Q 4 Wochen x 5
Q 3 Wochen
*
**
a) bezeichnet die Induktionsbehandlung; a) und b) stellen jeweils eine vollständige Behandlungsfolge dar
In einer Verlängerungsstudie konnten Patienten, die von der Therapie einen Nutzen hatten, weiter mit VELCADE behandelt
werden.
*** Patienten, bei denen sich nach 2 oder 4 Behandlungszyklen mit VELCADE eine Progression oder eine Stabilisierung der
Erkrankung zeigte, konnten mit Dexamethason behandelt werden.
Tabelle 3: Patientenmerkmale in Studien der Phasen II und III
Anzahl der Patienten, Intent-to-Treat-Analyse
Männlich %
Alter: Median in Jahren (Bereich)
Phase II
VELCADE
202
60
59 (34-84)
12
Phase III
VELCADE
333
56
61 (33-84)
Phase III
Dex
336
60
61 (27-86)
Kaukasier
Karnofsky PS > 80 %
Thrombozyten < 75.000/µl
Hämoglobin < 100 g/l
Kreatinin-Clearance: Median in ml/min (Bereich)
IgG-Myelom
IgA-Myelom
Leichtketten-Myelom
Zeitdauer seit Diagnose: Median in Jahren
Chromosom-13-Deletion
ß2-Mikroglobulin: Median in mg/l
Anzahl vorhergehender Behandlungen*: Median
(Bereich)
1 vorhergehende Behandlung
> 1 vorhergehende Behandlung
81
80
21 %
44 %
74 (14-221)
60 %
24 %
14 %
4,0
15,0 %
3,5
6 (2-15)
90 %
87 %
6%
32 %
73,3 (15,6-170,7)
60 %
23 %
12 %
3,5
25,7 %
3,7
2 (1-7)
88 %
84 %
4%
28 %
73,3 (15,3-261,1)
59 %
24 %
13 %
3,1
25,0 %
3,6
2 (1-8)
0
N = 132 (40 %)
N = 186 (60 %)
N = 119 (35 %)
N = 194 (65 %)
* einschl. Steroide, alkylierende Substanzen, Anthrazyklinen, Thalidomid und Stammzellen-Transplantationen
Tabelle 4: Behandlung von Patienten mit VELCADE in Studien der Phasen II und III
Mindestens 1 Dosis erhalten
4 Zyklen abgeschlossen
a) alle Induktionszyklen
(Anzahl)
b) komplette Behandlungserfolge (Anzahl)
c) Verlängerung*
Phase II
VELCADE
N = 202
Phase III
VELCADE
N = 331
69 %
Phase III
Dex
N = 332
27 % (8 Zyklen)
29 % (8 Zyklen)
36 % (4 Zyklen)
NZ
9 % (11 Zyklen)
5 % (9 Zyklen)
N = 63 Pat. (Median
7 Zyklen) bzw.
Gesamtmedian 14 Zyklen
(Bereich 7-32)
NZ
NZ
* Patienten, die einen Nutzen von der Therapie hatten, konnten nach Abschluss von 8 Zyklen weiter behandelt werden..
NZ = nicht zutreffend
In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit VELCADE zu einer signifikanten Verlängerung der
Zeit bis zur Krankheitsprogression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer
signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe
Tabelle 5); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf Grund
einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des
Datenüberwachungsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason randomisierten
Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt VELCADE, unabhängig von ihrem jeweiligen Krankheitsstatus,
angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtungsdauer für überlebende
Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen Behandlung
behandlungsrefraktär oder auch nicht behandlungsrefraktär waren, wiesen im VELCADE-Arm eine
signifikant längere Gesamtüberlebensdauer sowie eine signifikant höhere Response-Rate auf.
Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37 %) 65 Jahre oder älter. Unabhängig
vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit VELCADE sowohl die Parameter als auch die Zeit
bis zur Krankheitsprogression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet der β2-Mikroglobulin-Ausgangswerte
13
waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im
VELCADE-Arm signifikant verbessert.
Bei den behandlungsrefraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein
unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der
Europäischen Knochenmarks-Transplantationsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group)
verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommener Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1
bis 36+ Monate). Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die
von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde. Nach den
Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom Myelomtyp, dem
Leistungsstatus, dem Chromosom 13 Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art vorangehender
Behandlungen; Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine
Response-Rate von 32 % (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen
erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31 % (21/67).
Tabelle 5: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen II und III
Phase III
Alle Patienten
Phase III
1 vorherige
Behandlung
Phase III
> 1 vorherige
Behandlung
Phase II
≥ 2 vorherige
Behandlungen
Ereignisse mit
zeitlichem
Zusammenhang
VELCADE
N = 333a
Dex
N = 336a
VELCADE
N = 132a
Dex
N = 119a
VELCADE
N = 200a
Dex
N = 217a
VELCADE
N = 202a
TTP, Tage
[95% CI]
189b
[148, 211]
106b
[86,128]
212d
[188, 267]
169d
[105,
191]
148b
[129, 192]
87b
[84, 107]
210
[154, 281]
Einjährige
Überlebensdauer, %
[95% CI]
Bestes Ansprechen
(%)
CR
CR + nCR
CR + nCR + PR
CR + nCR + PR +
MR
Mediane Zeitdauer
80d
[74, 85]
66d
[59, 72]
89d
[82, 95]
72d
[62, 83]
73
[64, 82]
62
[53, 71]
60
VELCADE
N = 315c
20 (6) b
41 (13) b
121 (38) b
Dex
N = 312c
2 (<1) b
5 (2) b
56 (18) b
VELCADE
N = 128
8 (6)
16 ( 13)
57 (45) d
Dex
N = 110
2 (2)
4 (4)
29 (26) d
VELCADE
N = 187
12 (6)
25 (13)
64 (34) b
Dex
N = 202
0 (0)
1 (<1)
27 (13) b
VELCADE
N = 193
(4)**
(10)**
(27)**
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
43
43
44
46
41
27
38*
Tage (Monate)
ZEIT BIS ZUM
ANSPRECHEN
CR + PR (Tage)
a
Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe
p-Wert aus dem stratifizierten Log-Rank-Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach
Behandlungsgeschichte aus; p < 0,0001
c
Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die
mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten.
d
p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel-Chi2-Test, den Stratifizierungsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der
Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsgeschichte aus.
*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)
b
NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet
In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine VELCADE-Monotherapie
erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit VELCADE erhalten (siehe Tabelle
2). Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf
VELCADE allein vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination
14
mit VELCADE behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie einen
Erfolg oder eine verbesserte Response (MR (11 %) oder PR (7 %)).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² bei elf Patienten mit multiplem
Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen ErstdosisPlasmakonzentrationen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen
reichten die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen für die Dosis von 1,0 mg/m² von 67 bis 106
ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m² von 89 bis 120 ng/ml. Die mittlere Eliminationshalbwertzeit von
Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40-193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis
im Vergleich zu wiederholten Dosen schneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m² und 1,3
mg/m² betrugen die mittleren totalen Körperclearances 102 und 112 l/h und reichten nach wiederholten
Dosen entsprechend Dosierungen von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m² von 15 bis 32 l/h und 18 bis 32 l/h.
Nach einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m² oder 1,3 mg/m² reichte das mittlere
Verteilungsvolumen von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von 1659 Litern bis zu 3294
Litern. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit verteilt. In einem
Bortezomib-Konzentrationsbereich von 0,01 bis 1,0 µg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in
menschlichem Plasma in vitro 82.9 %. Der prozentuale Anteil von Bortezomib, der an Plasmaproteine
gebunden wurde, war nicht konzentrationsabhängig.
In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450
Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Isoenzyme 3A4,
2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierung ist die Deboronierung zu zwei
deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden.
Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom-Inhibitoren inaktiv.
Bislang wurden Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen nicht in
eigens dafür ausgelegten Studien untersucht; aus diesem Grunde wird zur Vorsicht angeraten, wenn
Bortezomib an diese Patientengruppen gegeben werden soll (siehe Abschnitt 4.4). Aufgrund fehlender
Daten ist VELCADE bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe
Abschnitt 4.3).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In den in vitro durchgeführten Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des
chinesischen Hamsters wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 µg/ml (die niedrigste untersuchte
Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen) gesehen.
Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen
nicht genotoxisch.
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei
maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosierungen, die für
die Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von
reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien
beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder
die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungstudien wurden nicht durchgeführt.
In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten
zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhoe), sowie die
hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie
15
des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden
periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden
beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach
Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.
Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke
begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.
Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass
intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m2 sind, in
Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod
stehen. Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus auf die
Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an.
Ausserdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (E 421).
Stickstoff.
6.2
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln
gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Gebrauchsfertige Lösung: 8 Stunden
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu
schützen.
Die gebrauchsfertige Lösung sollte unverzüglich nach der Zubereitung verwendet werden. Wenn die
gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die
Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich. Die chemische und physikalische
Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der
Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt; sie darf aber nicht länger als maximal 8 Stunden
in der Spritze aufbewahrt werden.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
10 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem
Aluminiumverschluss.
Die Durchstechflasche befindet sich in einer transparenten Blisterpackung, bestehend aus einer flachen
Schale mit einem Deckel.
16
Eine Durchstechflasche enthält 38,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung.
VELCADE ist in Umkartons mit 1 Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung erhältlich.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nur zur einmaligen Anwendung.
VELCADE ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten, wie bei anderen potentiell toxischen
Substanzen, die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung
eingehalten werden. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um
Hautkontakt zu vermeiden.
DA VELCADE KEINE KONSERVIERUNGSSTOFFE ENTHÄLT, MÜSSEN WÄHREND DER
GESAMTEN HANDHABUNG VON VELCADE STRENG ASEPTISCHE BEDINGUNGEN
EINGEHALTEN WERDEN.
VELCADE wird als gefriergetrocknetes Pulver in Form eines Mannitol-Boresters geliefert. Nach der
Zubereitung steht der Mannitolester im Gleichgewicht mit seinem Hydrolyseprodukt, der Borsäure.
Nach Zubereitung ergibt jede Durchstechflasche mit VELCADE 3,5 mg eine Lösung mit einer
Konzentration von 1 mg/ml. Jede Durchstechflasche muss mit 3,5 ml einer 9 mg/ml (0,9 %)
Kochsalzlösung für Injektionszwecke zubereitet werden. Eine vollständige Lösung erfolgt in weniger als
2 Minuten. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos und hat schließlich einen pH-Wert von 4 bis 7. Die
Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei
Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss das zubereitete Produkt verworfen werden.
Vorgehensweise zur korrekten Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu
entsorgen.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse
Belgien
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/274/001
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26. April 2004
Verlängerung der Zulassung: 03. Januar 2007
17
10.
STAND DER INFORMATION
Dezember 2007
18
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
19
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Turnhoutseweg 30,
2340 Beerse,
Belgien.
B.
•
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND
WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das folgende
Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen Bewertungsbericht
zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
Bereich
Beschreibung
Frist
Klinik
Als Ergänzung zu der in die bereits laufende Phase-IIIStudie eingeschlossenen Humanpharmakokinetik-Studie
wird der Antragsteller eine klinische PharmakokinetikStudie mit 24 Patienten mit multiplem Myelom
durchführen, die über einen Zeitraum von zwei Wochen
zweimal wöchentlich Bortezomib in einer Dosierung von
1,0 und 1,3 mg/m² erhalten, gefolgt von einer Therapiepause.
Jährliche
Überprüfung
Zusammenfassung
der Endergebnisse
der u.g.
Pharmakokinetikstudien bis
30. September 2008
Ziel dieser Studie ist die Untersuchung:
der Pharmakokinetik von Bortezomib nach einmaliger und
mehrfacher Gabe;
der Mechanismen, die nach mehrmaliger Verabreichung
zu den festgestellten Veränderungen der
20
Studie bzgl.
eingeschränkter
Nierenfunktion
pharmakokinetischen Parameter führten;
aller klinisch plausiblen, wesentlichen Faktoren, die diese
Schwankungen erklären und reduzieren können;
der Beziehung zwischen Körpergewicht,
Körperoberfläche/fettfreier Körpermasse und den
pharmakokinetischen Parametern, da für die Ermittlung
der erforderlichen Dosis die Körperoberfläche zugrunde
gelegt wird;
der Beziehung zwischen Konzentration und ProteasomenHemmung auf Basis eines pharmakokinetischen/
pharmakodynamischen Modells
Abschlussbericht
erwartet bis 31.
Dezember 2006
Studie bzgl.
eingeschränkter
Leberfunktion
Abschlussbericht
erwartet bis 30.
September 2008
Studie bzgl.
CYP3A4-Hemmung
Abschlussbericht
erwartet bis 1Q 2007
Klinik
Der Antragsteller wird eine separate Studie zur
Untersuchung der Möglichkeit einer autonomen
Neuropathie durchführen.
Studie bzgl.
CYP2C19Hemmung
Abschlussbericht
erwartet bis 4Q 2006
Aktualisierung des
PL bis 31. Dezember
2006
MAH-Antwort bzgl.
der autonomen
Neuropathie bis 18.
Januar 2007
Der Antragsteller wird die Ergebnisse der geplanten
klinischen Phase-I/II-Studie vorlegen (Studienprotokoll
wird gegenwärtig vom NCI geprüft); Ziel der Studie ist es,
die Möglichkeit auszuschließen, dass die Therapie mit
Bortezomib als Nebeneffekt der Proteasomenhemmung
das Risiko einer Amyloidose erhöhen kann und/oder deren
Verlauf und Manifestation in den Organen negativ
beeinflussen kann. Wird diese Studie nicht durchgeführt
oder erfüllt sie nicht die vorgeschriebenen Aufgaben, ist
der Antragsteller verpflichtet, die Möglichkeit einer
randomisierten, kontrollierten Studie (oder eines
alternativen, zulässigen Studienmodells) mit AmyloidosePatienten mit dem CPMP zu erörtern und zu vereinbaren.
Jährliche
Überprüfung
Pharmakovigilanz
Der Antragsteller wird einen Pharmakovigilanzplan
ausarbeiten, der die wichtigsten Bedenken des CPMP
bezüglich Sicherheit berücksichtigt; dazu gehören:
Amyloidose, kardiovaskuläre, neurologische,
psychiatrische und immunologische Reaktionen sowie das
Tumorlyse-Syndrom. Der Pharmakovigilanzplan wird vor
der Markteinführung feststehen.
Einzureichender
aktualisierter
Pharmakovigilanzplan mit dem PSUR 5
bis 22. Dezember
2006
Pharmakovigilanz
Ergänzend wird eine retrospektive Anwendungsbeobachtung durchgeführt, damit die Häufigkeit
Abschlussbericht bis
30. November 2006
Klinik
21
Abschlussbericht
erwartet bis 4Q 2008
bestimmter Ereignisse bei Patienten mit multiplem
Myelom eingeschätzt werden kann.
22
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
23
A. ETIKETTIERUNG
24
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein Mannitol-Borester).
Nach Zubereitung enthält 1 ml der Injektionslösung 1 mg Bortezomib.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Mannitol (E 421)
Stickstoff
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Durchstechflasche mit 10 ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. Packungsbeilage beachten.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
verw. bis {MM/JJJJ}
Gebrauchsfertige Lösung: 8 Stunden
25
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30 ºC lagern.
Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Gebrauchsfertige Lösung: Nicht über 25 ºC lagern.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
ZYTOTOXISCH. Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen
Anforderungen zu entsorgen.
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse
Belgien
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/04/274/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATIONEN IN BRAILLE-SCHRIFT
Der Begründung für das Nicht-Aufnehmen der Braille-Schrift wird zugestimmt.
26
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
DURCHSTECHFLASCHE/GLAS
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
Intravenöse Anwendung.
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
3.
VERFALLDATUM
verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
3,5 mg
6.
WEITERE ANGABEN
27
B. PACKUNGSBEILAGE
28
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Bortezomib
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor ein Arzt mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnt.
•
Heben Sie die Packungsbeilage bitte auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
•
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
•
Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
Seite:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Was ist VELCADE und wofür wird es angewendet?...................................
Was müssen Sie vor der Anwendung von VELCADE beachten?................
Wie wird VELCADE bei Ihnen angewendet?..............................................
Welche Nebenwirkungen sind möglich?.......................................................
Wie ist VELCADE aufzubewahren?.............................................................
Weitere Informationen...................................................................................
1. WAS IST VELCADE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
VELCADE gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als zytotoxische Arzneimittel bezeichnet
werden. Diese werden dazu verwendet, Krebszellen abzutöten.
VELCADE wird für die Behandlung von Erwachsenen mit einer Krebsform des Knochenmarks
angewendet (multiples Myelom). Es wird Patienten verschrieben, die vorher bereits mindestens eine
Behandlung erhalten haben, und deren Erkrankung sich seit der letzten Behandlung weiter verschlechtert
hat. VELCADE sollte bei Patienten angewendet werden, die sich bereits einer
Knochenmarktransplantation unterzogen haben, oder bei denen eine Knochenmarktransplantation nicht
durchgeführt werden kann.
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON VELCADE BEACHTEN?
Ihr Arzt wird Sie untersuchen und ihre medizinische Vorgeschichte aufnehmen. Vor und während der
Behandlung mit VELCADE müssen Ihnen Blutproben entnommen werden.
VELCADE darf nicht angewendet werden,
•
wenn Sie allergisch (überempfindlich) gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil oder einen der
sonstigen Bestandteile von VELCADE sind.
•
wenn Sie schwere Leberprobleme haben.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von VELCADE ist erforderlich, wenn einer der in dieser
Liste aufgeführten Punkte auf Sie zutrifft. Informieren Sie Ihren Arzt oder medizinisches Fachpersonal:
•
wenn Sie eine verminderte Anzahl von roten Blutkörperchen, Blutplättchen oder weißen
Blutkörperchen haben. Diese Störungen können sich möglicherweise während der Behandlung
mit VELCADE verschlechtern.
•
wenn Sie unter Durchfall, Verstopfung, Übelkeit oder Erbrechen leiden, da sich dies während
der Behandlung mit VELCADE verschlechtern kann.
29
•
•
•
•
•
•
•
wenn bei Ihnen schon einmal Ohnmachtsanfälle, Schwindel oder Benommenheit aufgetreten
sind.
wenn Sie irgendwelche Nierenprobleme haben.
wenn Sie irgendwelche Leberprobleme haben.
wenn bei Ihnen schon einmal ein Taubheitsgefühl, Prickeln oder Schmerzen in den Händen
oder Füßen aufgetreten ist (Neuropathie). Diese Symptome können sich während der Behandlung
mit VELCADE verschlechtern.
wenn Sie irgendwelche Blutgerinnungsstörungen hatten.
wenn Sie Probleme mit Ihrem Herzen oder Ihrem Blutdruck haben.
wenn bei Ihnen schon einmal die Erkrankung Amyloidose festgestellt worden ist.
Die Erfahrung mit VELCADE bei Kindern und Jugendlichen ist begrenzt. Daher sollte VELCADE in
dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
Bei Anwendung von VELCADE mit anderen Arzneimitteln
Bitte informieren Sie Ihren Arzt, medizinisches Fachpersonal oder Ihren Apotheker über alle
Arzneimittel, die Sie einnehmen/anwenden, bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben,
unabhängig davon, ob diese verschrieben wurden oder Sie sie ohne Verschreibung gekauft haben.
Empfängnisverhütung
Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung mit VELCADE und für weitere 3
Monate nach Behandlungsende Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wird empfohlen, dass bei Ihnen VELCADE nicht angewendet wird, wenn Sie schwanger sind.
Während der Behandlung mit VELCADE müssen Sie dafür Sorge tragen, dass Sie nicht schwanger
werden. Sollten Sie schwanger werden, benachrichtigen Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt.
Es wird empfohlen, dass Sie während der Behandlung mit VELCADE nicht stillen. Wenn Sie das Stillen
nach der Behandlung mit VELCADE wieder aufnehmen möchten, müssen Sie diesen Punkt mit Ihrem
Arzt oder medizinischen Fachpersonal besprechen. Sie werden Ihnen sagen können, ab wann es
unbedenklich ist.
Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
VELCADE kann niedrigen Blutdruck verursachen, wodurch Müdigkeit, Schwindel, Ohnmachtsanfälle
oder verschwommenes Sehen auftreten können. Wenn derartige Nebenwirkungen bei Ihnen auftreten,
dürfen Sie nicht am Straßenverkehr teilnehmen oder gefährliche Werkzeuge oder Maschinen bedienen.
Auch wenn Sie diese Wirkungen nicht verspüren, müssen Sie dennoch vorsichtig sein.
3. WIE WIRD VELCADE BEI IHNEN ANGEWENDET?
Ihre Behandlung mit VELCADE wird in einer spezialisierten medizinischen Abteilung, unter Aufsicht
eines Arztes, der im Umgang mit zytotoxischen Arzneimitteln erfahren ist, durchgeführt werden.
Für die Injektion wird das Pulver in einer 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid (Kochsalz)-Lösung für
Injektionszwecke aufgelöst. Die gebrauchsfertige Lösung wird in eine Vene injiziert.
Die Dosis wird nach Ihrer Größe und Ihrem Gewicht berechnet. Die normale Anfangsdosis beträgt
1,3 Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche. Die Injektion dauert 3 bis 5 Sekunden und die
30
Injektionsspritze wird dann mit einer kleinen Menge steriler Natriumchlorid (Kochsalz)-Lösung
nachgespült.
Häufigkeit der Behandlung
Ein Behandlungszyklus mit VELCADE besteht aus insgesamt 4 Dosen und dauert drei Wochen. Die
Dosen werden an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gegeben, danach folgt eine 10-tägige Behandlungspause.
Ihr Arzt kann möglicherweise während der Behandlung die Dosis ändern und über die Gesamtanzahl von
Behandlungszyklen entscheiden, die bei Ihnen erforderlich sind. Dies alles hängt davon ab, wie Sie auf die
Behandlung ansprechen.
Ein VELCADE-Zyklus:
Woche 1:
Tag 1*
Tag 4
Woche 2:
Tag 8
Tag 11
Woche 3:
*Tag 1 ist der Tag an dem Ihr Arzt Ihnen die
erste Injektion eines VELCADE-BehandlungsZyklus gibt.
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann VELCADE Nebenwirkungen haben. Wenn eine der unten genannten
Nebenwirkungen auftreten sollte, wenden Sie sich so bald wie möglich an Ihren Arzt. Einige dieser
Nebenwirkungen können schwerwiegend sein. Es kann jedoch Möglichkeiten geben, um Ihnen die
Unannehmlichkeiten der Nebenwirkungen zu erleichtern.
Die Nebenwirkungen in diesem Abschnitt sind nach der geschätzten Häufigkeit ihres Auftretens
angegeben. Zu diesem Zweck sind folgende Häufigkeitskategorien und Bezeichnungen verwendet
worden:
Sehr häufig: Nebenwirkungen, die in mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten können
Häufig:
Nebenwirkungen, die in mehr als 1 von 100 und weniger als 1 von 10
Behandelten auftreten können
Gelegentlich: Nebenwirkungen, die in mehr als 1 von 1000 und weniger als 1 von 100 Behandelten
auftreten können.
Die Behandlung mit VELCADE ist sehr häufig mit toxischen Schädigungen des Blutes verbunden. Die
häufigste toxische Blutschädigung ist die vorübergehende Abnahme der Blutplättchen, wodurch Sie
möglicherweise anfälliger für Blutergüsse oder Blutungen ohne offensichtliche Verletzungen (z. B.
Blutungen aus Ihrem Darm, Magen, Mund und Zahnfleisch oder Blutungen im Gehirn oder der Leber)
sind. Des Weiteren können Sie eine Verminderung der Anzahl roter und weißer Blutkörperchen erleiden,
welche zu einer Blutarmut und/oder Infektionen oder grippeähnlichen Symptomen führen können.
Die Behandlung mit VELCADE ist sehr häufig mit einer Nervenschädigung, die möglicherweise
reversibel ist, verbunden, weswegen Sie ein Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder
Schmerzen in den Händen oder Füßen oder Schwäche bekommen können. Zusätzlich können Sie
31
Durchfall, schwere Verstopfung oder Benommenheit bei plötzlichem Aufstehen, die zur Ohnmacht führen
könnte (aufgrund eines Blutdruckabfalls), bekommen.
Bei Auftreten von Durchfall ist es wichtig, mehr Flüssigkeit als üblich zu trinken. Möglicherweise
verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein zusätzliches Arzneimittel zur Symptomkontrolle.
Andere mögliche Nebenwirkungen:
Sehr häufig
• Überempfindlichkeit, Taubheitsgefühl, Prickeln oder Brennen der Haut oder Schmerzen in den
Händen oder Füßen
• Verminderung der Anzahl roter oder weißer Blutkörperchen, Blutarmut aufgrund der Zerstörung
von roten Blutkörperchen
• Fieber, Schüttelfrost
• Kurzatmigkeit auch in Ruhe
• Übelkeit im Bereich des Magens oder Erbrechen, Appetitverlust
• Verstopfung mit oder ohne Blähungen
• Durchfall. Wenn Sie Durchfall bekommen sollten, ist es wichtig, dass Sie mehr Wasser als
gewöhnlich trinken. Möglicherweise verschreibt Ihnen Ihr Arzt ein zusätzliches Arzneimittel um den
Durchfall zu behandeln, während Sie VELCADE erhalten
• Müdigkeit
• Appetitverlust
• Kopfschmerz
Häufig
• Plötzlicher Abfall des Blutdrucks beim Aufstehen und im Stehen, was zu Ohnmacht führen
könnte
• Depressionen (welche auch schwer sein können), Verwirrung
• Schwellungen um die Augen herum oder im Gesicht (was selten auf eine allergische Reaktion
zurückgeführt werden kann), oder Schwellungen an den Knöcheln, Handgelenken, Armen oder
Beinen
• Sie sind möglicherweise anfälliger für Infektionen oder Grippe-ähnliche Symptome
• Generelles Krankheitsgefühl, Schwindel, leichte Benommenheit oder Schwächegefühl
• Veränderungen von Kalium oder von zu viel Zucker in Ihrem Blut
• Schmerzen in der Brust oder Husten mit Auswurf, Kurzatmigkeit unter Belastung
• Verschiedene Arten von Ausschlag und/oder Juckreiz, Knötchen auf der Haut oder trockene Haut.
• Hautrötung oder Rötung und Schmerzen an der Injektionsstelle
• Dehydratation
• Sodbrennen, Blähungen, Aufstoßen, Winde oder Magenschmerzen
• Entzündungen im Mund oder der Lippen, trockener Mund, Geschwüre im Mund oder
Halsschmerzen
• Gewichtabnahme, Verlust des Geschmackssinnes
• Muskelkrämpfe, Muskel- oder Knochenschmerzen, Schmerzen in Ihren Gliedmaßen oder dem
Rücken
• Verschwommenes Sehen
• Nasenbluten
• Schlafprobleme, Schwitzen, Angstzustände
• Übermüdung
Gelegentlich
• Palpitationen (sehr schneller oder ungleichmäßiger Herzschlag), Veränderungen des
Herzschlages, Herzinsuffizienz, Herzanfall, Schmerzen in der Brust, Beschwerden in der Brust
oder verminderte Fähigkeit des Herzens zu arbeiten
32
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Es können Blutungen des Darms oder des Magens, blutige Stühle, Blutungen im Gehirn,
Blutungen ausgehend von der Leber oder Blutungen der Schleimhäute, z. B. im Mund, auftreten
Lähmung, Krampfanfälle
Die Atmung wird oberflächlich, beschwerlich oder stoppt, Keuchen, Atemprobleme
Eine wesentlich höhere Urinproduktion als gewöhnlich oder eine wesentlich geringere
Urinproduktion als gewöhnlich (Nierenschädigung), Schmerzen beim Wasserlassen oder
Blut/Eiweiß im Urin
Gelbe Verfärbung der Augen und der Haut (Gelbsucht)
Verringerte Aufmerksamkeit, Unruhe oder Agitation oder Sie bemerken möglicherweise
Veränderungen Ihres psychischen Zustandes, Stimmungsschwankungen
Gesichtsrötung oder feinste geplatzte Äderchen
Gehörverlust, Taubheit oder Klingeln in den Ohren
Veränderungen von Kalzium, Natrium, Magnesium und Phosphat in Ihrem Blut, zu wenig Zucker
in Ihrem Blut
Hormonelle Störungen, welche die Salz- und Wasserrückgewinnung betreffen
Gereizte Augen, übermäßig feuchte oder trockene Augen, Ausfluss aus den Augen, gestörtes
Sehen, Augeninfektionen (einschließlich Herpes zoster), Augenblutungen oder
Lichtempfindlichkeit
Schwellung Ihrer Lymphknoten
Gelenk- oder Muskelsteifigkeit, Muskelspasmen oder Muskelzuckungen, Schmerzen im Gesäß
Haarausfall
allergische Reaktionen
Schmerzen im Mund, Würgegefühl, Bauchschmerzen
Gewichtszunahme
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Nebenwirkungen bemerken, die nicht in
dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5. WIE IST VELCADE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Durchstechflasche und dem Umkarton angegebenen
Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
Die gebrauchsfertige Lösung kann vor der Anwendung in der Original-Durchstechflasche und/oder der
Spritze für 8 Stunden bei 25 °C aufbewahrt werden, aber nicht länger als maximal 8 Stunden in der
Spritze.
VELCADE wird in der Apotheke aufbewahrt.
6. WEITERE INFORMATIONEN
Was VELCADE enthält
•
•
Der Wirkstoff ist Bortezomib. Jede Durchstechflasche enthält 3,5 mg Bortezomib (als ein
Mannitol-Borester). Nach Zubereitung der Lösung enthält 1 ml dieser Injektionslösung 1 mg
Bortezomib.
Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol (E 421) und Stickstoff.
33
Wie VELCADE aussieht und Inhalt der Packung
VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist eine weiße bis gebrochen weiße
Masse oder Pulver. Jeder Umkarton von VELCADE 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
enthält eine Durchstechflasche aus Glas in einer transparenten Blisterpackung.
Pharmazeutischer Unternehmer
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg, 30, B-2340 Beerse
Belgien
Hersteller
Janssen Pharmaceutica N.V.,
Turnhoutseweg 30,
B-2340 Beerse,
Belgien
34
Falls weitere Informationen über VELCADE gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen
Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmens in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
JANSSEN-CILAG N.V./S.A.
Roderveldlaan 1
B-2600 Berchem
Tél/Tel: + 32 3 280 54 11
Luxembourg/Luxemburg
JANSSEN-CILAG N.V./S.A.
Roderveldlaan 1
B-2600 Berchem
Belgique/Belgien
Tél: +32 3 280 54 11
България
Johnson & Johnson d.o.o.
Бизнес Парк София,
Младост 4, сграда 4, етаж 3
София 1715
Тел.: +359 2 489 94 00 (05)
Magyarország
JANSSEN-CILAG Kft.
H-2045 Törökbálint, Tó Park
Tel: +36 23-513-800
Česká republika
JANSSEN-CILAG s.r.o.
Karla Engliše 3201/6
CZ-15000 Praha 5- Smíchov
Česká republika
Tel. +420 227 012 222
Malta
A.M. Mangion Ltd.
Mangion Building
Triq ġdida fi triq Valletta
Luqa LQA 6000
Malta
TEL: 00356 2397 6000/6412
Danmark
JANSSEN-CILAG A/S
Hammerbakken 19
Postboks 149
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82
Nederland
JANSSEN-CILAG B.V.
Postbus 90240
NL-5000 LT Tilburg
Tel: +31 13 583 73 73
Deutschland
JANSSEN-CILAG GmbH
Raiffeisenstr. 8
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137-955-0
Norge
JANSSEN-CILAG A.S.
Hoffsveien 1 D
N-0275 Oslo
Tlf: + 47 24 12 65 00
Eesti
Janssen-Cilag Polska Sp.Zo.o
Eesti filiaal
Weizenbergi 20b,
EE-10150 Tallinn
Tel: +372 626 6500
Österreich
JANSSEN-CILAG Pharma
Pfarrgasse 75
A-1232 Wien
Tel:+43 1 610 300
Ελλάδα
JANSSEN-CILAG Φαρµακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56
GR-151 21 Πεύκη
Αθήνα
Tηλ: +30 210 61 40 061
Polska
JANSSEN–CILAG Polska Sp. z o.o.,
ul. Szyszkowa 20,
PL-02–285 Warszawa
Tel.: + 48 22 668 – 01 - 50
35
España
JANSSEN-CILAG, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
Campo de las Naciones
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00
Portugal
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A
Queluz de Baixo
P-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
France
JANSSEN-CILAG
1, rue Camille Desmoulins
TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux
Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 44 44
România
Johnson & Johnson d.o.o.
Sipotul Fantanilor no. 8, Sect. 1
010 157 Bucharest RO
Tel: +40 21 312 1169
Ireland
JANSSEN-CILAG Ltd.
Saunderton High Wycombe
Buckinghamshire HP14 4HJ
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 567
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53
Sl-1000, Ljubljana
Tel. +386 1 401 18 30
Ísland
JANSSEN-CILAG
c/o Vistor
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o.
Plynárenska 7/B
SK- 824 78 Bratislava 26
Tel. +421 233 552 600
Italia
JANSSEN-CILAG SpA
Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02/2510.1
Suomi/Finland
JANSSEN-CILAG OY
Metsänneidonkuja/Skogsjungfrugränden 8
FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 9 4155 5300
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
7 Ανδροκλέους
CY-1060 Λευκωσία
Tηλ: +357 22 755 214
Sverige
JANSSEN-CILAG AB
Box 7073
SE-192 07 Sollentuna
Tel +46 8 626 50 00
Latvija
JANSSEN-CILAG Polska Sp. z o.o. filāle Latvijā
Bauskas iela 58a, LV-1004, Rīga
Tālr. +371 7103007
United Kingdom
JANSSEN-CILAG Ltd.
Saunderton High Wycombe
Buckinghamshire HP14 4HJ - UK
Tel:
+44 1 494 567 567
Lietuva
UAB ‘Johnson & Johnson’
Šeimyniškių g. 1A
LT-09312 Vilnius
Tel.: +370 5 278 68 88
36
+
Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt in 12/2007.
Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aus
wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu
erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden,
jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Packungsbeilage aktualisiert werden.
DIE FOLGENDEN INFORMATIONEN SIND NUR FÜR ÄRZTE BZW. MEDIZINISCHES
FACHPERSONAL BESTIMMT:
1.
Zubereitung
Hinweis:
VELCADE ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollte während der Handhabung und Zubereitung
Vorsicht gelten. Die Benutzung von Handschuhen und weiterer Schutzkleidung zur Vermeidung von
Hautkontakt wird empfohlen.
DA VELCADE KEINE KONSERVIERUNGSMITTEL ENTHÄLT, MÜSSEN WÄHREND DER
GESAMTEN HANDHABUNG VON VELCADE STRENG ASEPTISCHE BEDINGUNGEN
EINGEHALTEN WERDEN.
1. Geben Sie 3,5 ml sterile 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung für Injektionszwecke in die
Durchstechflasche, die das VELCADE Pulver enthält. Die Konzentration der daraus entstehenden
Lösung beträgt 1 mg/ml. Die Lösung ist klar und farblos mit einem pH-Wert von 4 bis 7. Sie brauchen
den pH-Wert der Lösung nicht zu testen.
2. Führen Sie vor der Anwendung eine Sichtprüfung der Lösung in Hinblick auf Schwebestoffe und
Verfärbungen durch. Sollten Sie irgendwelche Verfärbungen oder Schwebestoffe beobachten, sollte
das fertig zubereitete Arzneimittel verworfen werden.
3. Das gebrauchsfertige Arzneimittel ist frei von Konservierungsstoffen und sollte nach der Zubereitung
unverzüglich angewendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen
Lösung vor der Anwendung wurde für 8 Stunden bei 25 °C in der Originaldurchstechflasche und/oder
einer Spritze belegt; sie darf aber nicht länger als maximal 8 Stunden in der Spritze aufbewahrt
werden.
Hinweis: Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für
die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.
Es ist nicht erforderlich, das gebrauchsfertige Arzneimittel vor Licht zu schützen.
Eine Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und die verbleibende Lösung muss
verworfen werden.
4. Geben Sie diese Gebrauchsinformation an den Patienten.
2.
Anwendung
1. Überprüfen Sie bitte die Dosis in der Spritze.
37
2. Injizieren Sie die Lösung innerhalb von 3 bis 5 Sekunden intravenös als Bolusinjektion über einen
peripheren oder zentralen Venenkatheter in eine Vene.
3. Spülen Sie den Venenkatheter unter Verwendung einer sterilen 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridlösung
nach.
3.
Entsorgung
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu
entsorgen.
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