anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Bosentan 1H2O).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette:
Orange-weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite „62,5“ eingeprägt ist.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit
und Symptome bei Patienten mit der funktionellen Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:
• Primärer PAH
• Sekundärer PAH auf dem Boden einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der
pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist. Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von
zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschließend auf eine
Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die Tabletten sollen morgens und abends mit
oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um
mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen
Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen), sollten alternative Therapien in
Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Tracleer
nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die
Behandlung ansprechen. Wenn ein Absetzen von Tracleer in Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen
stufenweise während der Einführung einer alternativen Therapie erfolgen.
Im Fall einer späten klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Tracleer (z.B. nach mehreren
Behandlungsmonaten), sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht
ausreichend auf die Tracleer Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre
körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine
sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Lebertoxizität
dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Absetzen der Behandlung
Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine
Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen
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Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis
(Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige
Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung
erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Tracleer ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen (siehe
Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2) kontraindiziert.
Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist
keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurde bisher noch nicht hinreichend
untersucht.
Das folgende Dosierungsschema wurde in der Studie AC-052-356 (BREATHE-3) angewendet:
Körpergewicht (kg)
10 ≤ × ≤ 20
20 < × ≤ 40
> 40 kg
Anfangsdosis (4 Wochen)
1 × tgl. 31,25 mg.
2 × tgl. 31,25 mg
2 × tgl. 62,5 mg.
Erhaltungsdosis
2 × tgl. 31,25 mg
2 × tgl. 62,5 mg
2 × tgl. 125 mg
Das Studiendesign war überwiegend darauf ausgerichtet, die Pharmakokinetik bei Kindern zu bestimmen.
Die Anzahl der in der jeweiligen Dosisgruppe untersuchten Patienten war jedoch zu gering, um ein optimales
Dosierungsschema für Patienten unter 12 Jahren etablieren zu können (siehe Abschnitt 5.1). Die
pharmakokinetischen Ergebnisse zeigten eine niedrigere systemische Verfügbarkeit als bei Erwachsenen mit
pulmonaler Hypertonie (siehe Abschnitt 5.2.), was möglicherweise zu einer suboptimalen Wirkung auf das
Lungengefäßsystem führen kann.
Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine Daten vor.
Patienten mit geringem Körpergewicht
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg vor.
4.3
•
•
•
•
•
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe
Child-Pugh-Klasse B oder C, d.h. mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen, (siehe Abschnitt 5.2)
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen , d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST)
und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe
Abschnitt 4.4)
Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)
Schwangerschaft
3
•
4.4
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte
4.4, 4.5 und 4.6)
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Wirksamkeit von Tracleer bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie ist nicht belegt.
Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der
Erkrankung empfohlene Therapie (z.B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I
oder II der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht. Es wurden keine klinischen Studien
bei sekundären Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt – mit Ausnahme der auf dem
Boden von Bindegewebserkrankungen (überwiegend Sklerodermie).
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher
als 85 mmHg ist.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase (AST und/oder ALT) sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten
typischerweise innerhalb der ersten 16 Wochen der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege
sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten
zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig
nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der
Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein
immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann
möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die
Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin
A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn danach monatlich gemessen
werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung
gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
ALT/AST-Werte
> 3 und ≤ 5 × ONW
> 5 und ≤ 8 × ONW
> 8 × ONW
Behandlung und Kontrollempfehlungen
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die
tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die
Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind,
kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß
den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das
Arzneimittel abgesetzt (siehe Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die
Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind,
kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß den unten
aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder
aufgenommen werden.
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Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber,
Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden
(Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der
Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen
einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte
auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen
hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen.
Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der
ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend
der oben aufgeführten Empfehlungen.
ONW = Oberer Normwert
Hämoglobinkonzentration
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, geringgradigen Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mit Bosentan in
Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen sind nicht progredient und stabilisieren
sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen, die
Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten
4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und
Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Tracleer nur dann angewendet werden, wenn eine zuverlässige
Verhütungsmethode angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5) und wenn der Schwangerschaftstest vor
Behandlungsbeginn negativ ist (siehe Abschnitt 4.6). Es wird empfohlen, während der Behandlung mit
Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Pulmonale Veno-Okklusive Krankheit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung
mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung vor. Dennoch gibt es Fallberichte über lebensbedrohliche
Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei diesen Patienten
auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie
Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in
Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keine
spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1611 Patienten (804 Tracleer- und 807 Placebo-Patienten)
mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer
placebo-kontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-Studie). In dieser Studie kam es
während der ersten 4–8 Wochen der Tracleer-Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate
aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie
manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte
Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Bei Studienende war zwischen
Tracleer- und Placebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund
5
von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf
Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn
gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die
Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei
Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika
vor Behandlungsbeginn mit Tracleer.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Glibenclamid: Tracleer und Glibenclamid sollten wegen des erhöhten Risikos von LeberAminotransferaseerhöhungen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, für
die eine antidiabetische Behandlung angezeigt ist, sollte ein alternatives Antidiabetikum angewendet werden.
Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5). Obwohl keine Untersuchungen durchgeführt worden sind, kann diese Kombination zu
starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Gleichzeitige Anwendung von einem CYP3A4 Inhibitor und einem CYP2C9 Inhibitor sollte vermieden
werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro Daten
legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese
Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer erniedrigt. Die Möglichkeit
einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht
gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen
einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die
Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketokonazol). Der Einfluß von CYP2C9-Inhibitoren auf
die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht
angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert,
jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von
Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aus dem gleichen Grund
wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol,
Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hormonale Kontrazeptiva: Es wurden keine spezifischen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit
hormonalen Kontrazeptiva durchgeführt (einschließlich oraler, injizierbarer, implantierbarer und transdermaler Kontrazeptiva). Weil Östrogene und Progestagene teilweise über CYP450 metabolisiert werden,
besteht die Möglichkeit, daß die Kontrazeption versagt, wenn Tracleer gleichzeitig angewendet wird. Daher
müssen Frauen im gebärfähigen Alter bei der Behandlung mit Tracleer eine zusätzliche oder eine alternative
zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A (einem
Calcineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die
initialen tiefsten Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht von Bosentan ungefähr 30fach höher als nach
alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis
4fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist
6
unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr
50% ab.
Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer wurde
beim Menschen nicht untersucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A, könnte die
gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus
könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer abfallen. Daher wird die gleichzeitige
Anwendung von Tracleer mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine
Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig
kontrolliert werden.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu
einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (ein CYP3A4 Substrat) um 40% mit
möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von
Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten,
eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch
Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte.
Daher sollte diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten zu
Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu
einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (ein CYP2C9- Substrat) und R-Warfarin (ein
CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von
Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch
signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder Warfarin-Dosis (Vergleich
Ausgangslage zu Beginn mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während
der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan
behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Eine
Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit
Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu
Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf Tagen
senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem βHydroxysäure Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der
gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und
eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während 6 Tagen und
Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um
ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo
Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan Plasmakonzentrationen mit anderen potenten
CYP3A4 Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit
einem CYP3A4 Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9 Metabolisierer sind, ein Risiko
für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell
schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer
Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser
Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese
Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
7
Epoprostenol: Limitierte Daten aus einer Studie (AC-052-356, BREATHE-3) bei 10 pädiatrischen Patienten,
die mit einer Kombination von Tracleer und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, daß sich die Cmax-und
AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit
oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol glichen (siehe Abschnitt 5.1).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizitität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt
5.3). Es liegen sehr wenige Daten zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren von vereinzelt berichteten
Fällen nach Markteinführung vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, doch muß
Tracleer als für den Menschen potenziell teratogen betrachtet werden und darf während der Schwangerschaft
nicht angewendet werden. Frauen dürfen mindestens 3 Monate nach Behandlungsende mit Tracleer nicht
schwanger werden. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tracleer und mindestens 3 Monate nach
Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tracleer kann zu einem Wirkungsverlust
hormonaler Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter
hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden, sondern müssen eine zusätzliche
oder alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird empfohlen, während der Behandlung
mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, müssen über die potenzielle Gefahr für
den Fötus informiert werden.
Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern, die mit Tracleer
behandelt werden, ist zu empfehlen, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Tracleer kann Benommenheit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und
die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen
Alle Placebo-kontrollierten Studien
In acht Placebo-kontrollierten Studien (davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie) wurden 677 Patienten mit Bosentan Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich
und 288 Patienten mit Placebo behandelt. Die vorgesehene Behandlungsdauer lag zwischen 2 Wochen und 6
Monaten. Die Nebenwirkungen, die unter Bosentan im Vergleich zu Placebo häufiger auftraten (≥ 3% der
mit Bosentan behandelten Patienten, mit ≥ 2% Unterschied), waren Kopfschmerzen (15,8% im Vergleich zu
12,8%), Flush-Symptomatik (6,6% im Vergleich zu 1,7%), anormale Leberfunktion (5,9% im Vergleich zu
2,1%), Beinödeme (4,7% im Vergleich zu 1,4%) und Anämie (3,4% im Vergleich zu 1,0%). Alle diese
Nebenwirkungen waren dosisabhängig.
Placebo-kontrollierte Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
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Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der mit Tracleer behandelten Patienten
(zweimal täglich 125 mg und 250 mg) in Placebo-kontrollierten Studien zu pulmonaler arterieller Hypertonie
auftraten und bei diesen Patienten häufiger vorkamen:
Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei
≥ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal täglich
125 mg und 250 mg) behandelt wurden.
Körperregion / Nebenwirkung
Respirationstrakt, Thorax und Mediastinum
Infektionen der oberen Atemwege
Nasopharyngitis
Pneumonie
Herz
Ödeme in den unteren Extremitäten
Palpitationen
Ödeme
Verdauungssystem
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Nervensystem
Kopfschmerzen
Gefäßreaktionen
Flush-Symptomatik
Hypotonie
Haut und subkutanes Gewebe
Juckreiz
Allgemeine Reaktionen und Reaktionen auf der
Verabreichungsstelle
Ermüdung
Leber und Galle
abnormale Leberfunktion
Placebo
N = 80
No.
%
Tracleer (alle)
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Anmerkung: Nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach
Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt. Ein Patient konnte mehr als eine Nebenwirkung aufweisen.
Bei der empfohlenen Erhaltungsdosis oder der doppelten Dosis (d.h. zweimal täglich 125 mg oder 250 mg)
traten folgende Nebenwirkungen häufiger unter Tracleer als unter Placebo auf (bei ≥ 3% der mit Tracleer
behandelten Patienten mit ≥ 2% Unterschied): Nasopharyngitis, Flush-Symptomatik, abnormale
Leberfunktion, Beinödeme, Hypotonie, Palpitationen, Dyspepsie, Ermüdung und Juckreiz. Die
Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% und < 3% dieser Patienten und häufiger unter Tracleer als unter Placebo
auftraten (≥ 2% Unterschied), waren Anämie, gastroösophageale Refluxkrankheit und rektale Hämorrhagie,
alle mit 2,4% unter Tracleer im Vergleich zu 0% unter Placebo.
Während der klinischen Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit Dosen von zweimal
täglich 125 mg und 250 mg traten Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Tracleer
behandelten Patienten weniger häufig auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5,5% im Vergleich
zu 10%).
Laborwertveränderungen
9
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Bosentan ist mit dosisbezogenen Anstiegen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase assoziiert. Die Veränderungen der Leberenzymwerte traten im allgemeinen in den ersten
16 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.
Sie gingen während der klinischen Studien in allen Fällen ohne Folgeerscheinungen innerhalb weniger Tage
bis 9 Wochen spontan oder nach Dosisreduktion oder Absetzen auf den Stand vor Behandlungsbeginn
zurück.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei
Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan
zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
In acht Placebo-kontrollierten Studien, davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten
Patienten – im Vergleich zu 1,8% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifaches des oberen Normwertes
(ONW) beobachtet. Erhöhte Bilirubinwerte auf > 3 × ONW waren bei 2 von 658 (0,3%) der mit Bosentan
behandelten Patienten mit Erhöhungen der Aminotransferasen (> 3 × ONW) assoziiert. Neun von 74 der mit
Bosentan behandelten Patienten, die erhöhte Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) aufwiesen, hatten auch
Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und Fieber.
In Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betrug die Inzidenz erhöhter LeberAminotransferasen (> 3 × ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten 12,7% (N = 165), 11,6% bei
den mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten und 14,3% bei den mit zweimal täglich 250 mg
behandelten Patienten. Achtfach erhöhte Werte wurden bei 2,1% der mit zweimal täglich 125 mg
behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und bei 7,1% der mit zweimal täglich 250 mg
behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie beobachtet.
Hämoglobin
Die Hämoglobinkonzentration sank bei den mit Bosentan behandelten Patienten zwischen Anfang und Ende
der Studie im Mittel um 0,9 g/dl, bei der Placebo-Gruppe um 0,1 g/dl.
In acht Placebo-kontrollierten Studien wurde bei 5,6% der mit Bosentan behandelten Patienten ein klinisch
relevanter Hämoglobinabfall beobachtet (> 15% Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit nachfolgenden
Werten < 11 g/dl) im Vergleich zu 2,6% der Placebo-Patienten. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie, die mit Dosen von 125 mg und 250 mg zweimal täglich behandelt wurden, kam es bei 3,0% der
mit Bosentan behandelten Patienten und 1,3% der Placebo-Patienten zu einem klinisch relevanten
Hämoglobinabfall.
Erfahrungen nach Markteinführung
Nach Markteinführung sind circa 13 000 Patienten mit Tracleer behandelt worden. Bei diesen Patienten
waren die Mehrzahl der aufgetretenen unerwünschten Ereignisse ähnlich zu denen, die im Rahmen von
klinischen Studien berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen wurden Häufigkeitsklassen zugeordnet, die folgendermaßen definiert wurden: Sehr
häufig (≥ 10 %), häufig (> 1 %, < 10 %), gelegentlich (> 0,1 %, ≤ 1 %), selten (> 0,01 %, ≤ 0,1 %), sehr
selten (≤ 0,01%).
Gastrointestinale Störungen:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall
Hepatobiliäre Störungen:
10
Gelegentlich: Anstieg der Aminotransferasewerte mit Hepatitis und/oder Gelbsucht
Haut und subkutanes Gewebe
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dermatitis, Juckreiz und Rash
Immunsystem:
Selten: Anaphylaxie und/oder angioneurotisches Syndrom
4.9
Überdosierung
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen
Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang
verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
Es liegen keine spezifischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Tracleer vor, die über die oben
beschriebenen Dosen hinausgeht. Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie
führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01
Wirkungsweise
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin A und B
(ETA- und ETB-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen
Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz
kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch
Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese
Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel
und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind
bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonaler
arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie,
systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen
Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und
Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von ET-1 und anderen ET-Peptiden um ETA-und ETB-Rezeptoren mit
einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–
730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
Wirksamkeit
Tiermodelle
In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur
Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und
rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur
Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
11
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie
AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie mit einem funktionellem Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale
Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen
von zweimal täglich 125 mg – in AC-052-351 – und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in AC-052-352
untersucht.
Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von
Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht
aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei
der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit
Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten
Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter
(p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären
Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich
125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer
verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung
deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten,
die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHOKlasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Tracleer in den
placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22
waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren,
trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den
Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung
in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Tracleer
führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikant Reduktion des pulmonal
arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonalen arteriellen
Hypertonie. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der
Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92% der 213 Patienten als
funktioneller Schweregrad WHO-Klasse III und 8% als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer
führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse
(Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den
Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit
einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu
Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).
Studie bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen,
nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht
(AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler
arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die
12
Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden
gleichmäßig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe Abschnitt 4.2) eingeteilt und über 12 Wochen
entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder
Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der
Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen
Schweregrad WHO Klasse II (N = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N = 4 Patienten, 21%).
Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfaßt. Der Herzindex stieg in Bezug auf den
Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg , der
pulmonale Gefäßwiderstand nahm um 389 dyn·sec·cm-5 ab Die Verbesserungen der hämodynamischen
Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von
Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den
Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
Kombination mit Epoprostenol
Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052-355
(BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3). Bei AC-052-355 handelte es sich um eine multizentrische,
randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie mit Tracleer versus Placebo, an der 33 Patienten mit
schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052356 handelte es sich um eine offene, nicht kontrollierte Studie. Während der 12-wöchigen Studie erhielten
10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Tracleer und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der
Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten
Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Die
klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte
Daten von Patienten zeigen, daß die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Bei gesunden Erwachsenen hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und
Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen
Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional.
Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50%. Sie wird durch
Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3–5 Stunden
erreicht.
Verteilung
Bosentan ist stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in
Erythrozyten ein.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg
bestimmt.
Biotransformation und Ausscheidung
13
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die terminale
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach
einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme
der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral verabreichten
Dosis finden sich im Urin.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird
überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische
Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf
das Vorliegen einer Cholestase kann die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und
P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten Kulturen die Gallensalzexport-Pumpe.
In vitro Daten zeigten, daß Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten
CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, daß
Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten
Arzneimittel führt.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht,
Rasse oder Alter beeinflusst wird. Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Kinder
Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei pädiatrischen Patienten
mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (siehe
Abschnitt 4.2 und 5.1). Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von
den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittlere AUC (CV%) Werte von
Bosentan in pädiatrischen Patienten, die mit 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. behandelt wurden lagen jeweils bei
3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml der bei
erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde.
Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen
mit 10–20 kg, 20–40 kg und > 40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen.
Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten
hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine
Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol
hatten keinen signifikanten Einfluß auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) wurden keine relevanten
Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war
die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des
aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von
Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht
und Tracleer ist bei dieser Patientenpopulation kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
14
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die
Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion
waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte
erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine
spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen
Eigenschaften und dem hohen plasmaproteingebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan
durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmaß aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe
Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach
über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei
weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und
Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen,
nicht jedoch bei weiblichen, Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von
follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen
lagen 9-bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden.
Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte
Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei
Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach
human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschließlich
Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten
zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ETknock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.6).
Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die beim
21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine Auswirkungen auf
Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es
gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf
die Implantation selbst.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke
Carboxymethylstärke-Natrium
Povidon
Glyzeroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
15
Triacetin
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisenoxidhydrat (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Ethylcellulose
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.
62. 5 mg: Die Packungen enthalten 14, 56 oder 112 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/02/220/001
EU/1/02/220/002
EU/1/02/220/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG
15. Mai 2002
10.
STAND DER INFORMATION
16
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Bosentan 1H2O).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette:
Orange-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite „125“ eingeprägt ist.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit
und Symptome bei Patienten mit der funktionellen Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:
• Primärer PAH
• Sekundärer PAH auf dem Boden einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung der
pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist. Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von
zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschließend auf eine
Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die Tabletten sollen morgens und abends mit
oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um
mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen
Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen), sollten alternative Therapien in
Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger Behandlung mit Tracleer
nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die
Behandlung ansprechen. Wenn ein Absetzen von Tracleer in Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen
stufenweise während der Einführung einer alternativen Therapie erfolgen.
Im Fall einer späten klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Tracleer (z.B. nach mehreren
Behandlungsmonaten), sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht
ausreichend auf die Tracleer Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre
körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine
sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht ziehen, dass die Lebertoxizität
dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Absetzen der Behandlung
Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine
Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen
17
Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis
(Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige
Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung
erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Tracleer ist bei mittleren bis schweren Leberfunktionsstörungen (siehe
Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2) kontraindiziert.
Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dialyse-Patienten ist
keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurde bisher noch nicht hinreichend
untersucht.
Das folgende Dosierungsschema wurde in der Studie AC-052-356 (BREATHE-3) angewendet:
Körpergewicht (kg)
10 ≤ × ≤ 20
20 < × ≤ 40
> 40 kg
Anfangsdosis (4 Wochen)
1 × tgl. 31,25 mg.
2 × tgl. 31,25 mg
2 × tgl. 62,5 mg.
Erhaltungsdosis
2 × tgl. 31,25 mg
2 × tgl. 62,5 mg
2 × tgl. 125 mg
Das Studiendesign war überwiegend darauf ausgerichtet, die Pharmakokinetik bei Kindern zu bestimmen.
Die Anzahl der in der jeweiligen Dosisgruppe untersuchten Patienten war jedoch zu gering, um ein optimales
Dosierungsschema für Patienten unter 12 Jahren etablieren zu können (siehe Abschnitt 5.1). Die
pharmakokinetischen Ergebnisse zeigten eine niedrigere systemische Verfügbarkeit als bei Erwachsenen mit
pulmonaler Hypertonie (siehe Abschnitt 5.2.), was möglicherweise zu einer suboptimalen Wirkung auf das
Lungengefäßsystem führen kann.
Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine Daten vor.
Patienten mit geringem Körpergewicht
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg vor.
4.4
•
•
•
•
•
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe
Child-Pugh-Klasse B oder C, d.h. mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen, (siehe Abschnitt 5.2)
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen , d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST)
und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe
Abschnitt 4.4)
Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)
Schwangerschaft
18
•
4.4
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitte
4.4, 4.5 und 4.6)
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Wirksamkeit von Tracleer bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie ist nicht belegt.
Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der
Erkrankung empfohlene Therapie (z.B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I
oder II der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht. Es wurden keine klinischen Studien
bei sekundären Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt – mit Ausnahme der auf dem
Boden von Bindegewebserkrankungen (überwiegend Sklerodermie).
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher
als 85 mmHg ist.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase (AST und/oder ALT) sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten
typischerweise innerhalb der ersten 16 Wochen der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege
sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten
zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig
nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der
Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein
immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann
möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die
Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin
A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn danach monatlich gemessen
werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung
gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
ALT/AST-Werte
> 3 und ≤ 5 × ONW
> 5 und ≤ 8 × ONW
> 8 × ONW
Behandlung und Kontrollempfehlungen
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die
tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die
Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind,
kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß
den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das
Arzneimittel abgesetzt (siehe Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die
Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind,
kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß den unten
aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder
aufgenommen werden.
19
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber,
Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden
(Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der
Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen
einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte
auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen
hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen.
Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der
ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend
der oben aufgeführten Empfehlungen.
ONW = Oberer Normwert
Hämoglobinkonzentration
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, geringgradigen Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mit Bosentan in
Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen sind nicht progredient und stabilisieren
sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen, die
Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten
4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und
Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Tracleer nur dann angewendet werden, wenn eine zuverlässige
Verhütungsmethode angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5) und wenn der Schwangerschaftstest vor
Behandlungsbeginn negativ ist (siehe Abschnitt 4.6). Es wird empfohlen, während der Behandlung mit
Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Pulmonale Veno-Okklusive Krankheit
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung
mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung vor. Dennoch gibt es Fallberichte über lebensbedrohliche
Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei diesen Patienten
auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie
Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in
Betracht gezogen werden.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz
Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuffizienz wurde keine
spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1611 Patienten (804 Tracleer- und 807 Placebo-Patienten)
mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer
placebo-kontrollierten Studie behandelt (AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]-Studie). In dieser Studie kam es
während der ersten 4–8 Wochen der Tracleer-Behandlung zu einer frühen erhöhten Hospitalisierungsrate
aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsretention sein könnte. In dieser Studie
manifestierte sich die Flüssigkeitsretention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte
Hämoglobinkonzentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Bei Studienende war zwischen
Tracleer- und Placebo-Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund
20
von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf
Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn
gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die
Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei
Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika
vor Behandlungsbeginn mit Tracleer.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Glibenclamid: Tracleer und Glibenclamid sollten wegen des erhöhten Risikos von LeberAminotransferaseerhöhungen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, für
die eine antidiabetische Behandlung angezeigt ist, sollte ein alternatives Antidiabetikum angewendet werden.
Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5). Obwohl keine Untersuchungen durchgeführt worden sind, kann diese Kombination zu
starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Gleichzeitige Anwendung von einem CYP3A4 Inhibitor und einem CYP2C9 Inhibitor sollte vermieden
werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro Daten
legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der durch diese
Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer erniedrigt. Die Möglichkeit
einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht
gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen
einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die
Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketokonazol). Der Einfluß von CYP2C9-Inhibitoren auf
die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht
angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert,
jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von
Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aus dem gleichen Grund
wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol,
Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hormonale Kontrazeptiva: Es wurden keine spezifischen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit
hormonalen Kontrazeptiva durchgeführt (einschließlich oraler, injizierbarer, implantierbarer und transdermaler Kontrazeptiva). Weil Östrogene und Progestagene teilweise über CYP450 metabolisiert werden,
besteht die Möglichkeit, daß die Kontrazeption versagt, wenn Tracleer gleichzeitig angewendet wird. Daher
müssen Frauen im gebärfähigen Alter bei der Behandlung mit Tracleer eine zusätzliche oder eine alternative
zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A (einem
Calcineurininhibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die
initialen tiefsten Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht von Bosentan ungefähr 30fach höher als nach
alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady-state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis
4fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist
21
unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr
50% ab.
Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer wurde
beim Menschen nicht untersucht. In Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A, könnte die
gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer zu einem Anstieg der
Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus
könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer abfallen. Daher wird die gleichzeitige
Anwendung von Tracleer mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine
Kombinationstherapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen
engmaschig überwacht und die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus engmaschig
kontrolliert werden.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage führte zu
einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (ein CYP3A4 Substrat) um 40% mit
möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von
Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten,
eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch
Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte.
Daher sollte diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten zu
Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu
einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (ein CYP2C9- Substrat) und R-Warfarin (ein
CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von
Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zeigten keine klinisch
signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder Warfarin-Dosis (Vergleich
Ausgangslage zu Beginn mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die Warfarin-Dosis während
der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan
behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den Patienten der Placebo-Gruppe. Eine
Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit
Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu
Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf Tagen
senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem βHydroxysäure Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der
gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und
eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während 6 Tagen und
Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um
ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo
Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan Plasmakonzentrationen mit anderen potenten
CYP3A4 Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit
einem CYP3A4 Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9 Metabolisierer sind, ein Risiko
für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell
schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte zu einer
Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der Mechanismus dieser
Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese
Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
22
Epoprostenol: Limitierte Daten aus einer Studie (AC-052-356, BREATHE-3) bei 10 pädiatrischen Patienten,
die mit einer Kombination von Tracleer und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, daß sich die Cmax-und
AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit
oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol glichen (siehe Abschnitt 5.1).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizitität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt
5.3). Es liegen sehr wenige Daten zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren von vereinzelt berichteten
Fällen nach Markteinführung vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, doch muß
Tracleer als für den Menschen potenziell teratogen betrachtet werden und darf während der Schwangerschaft
nicht angewendet werden. Frauen dürfen mindestens 3 Monate nach Behandlungsende mit Tracleer nicht
schwanger werden. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tracleer und mindestens 3 Monate nach
Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tracleer kann zu einem Wirkungsverlust
hormonaler Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter
hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden, sondern müssen eine zusätzliche
oder alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird empfohlen, während der Behandlung
mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, müssen über die potenzielle Gefahr für
den Fötus informiert werden.
Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern, die mit Tracleer
behandelt werden, ist zu empfehlen, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen
von Maschinen durchgeführt. Tracleer kann Benommenheit verursachen, was die Verkehrstüchtigkeit und
die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen
Alle Placebo-kontrollierten Studien
In acht Placebo-kontrollierten Studien (davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie) wurden 677 Patienten mit Bosentan Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich
und 288 Patienten mit Placebo behandelt. Die vorgesehene Behandlungsdauer lag zwischen 2 Wochen und 6
Monaten. Die Nebenwirkungen, die unter Bosentan im Vergleich zu Placebo häufiger auftraten (≥ 3% der
mit Bosentan behandelten Patienten, mit ≥ 2% Unterschied), waren Kopfschmerzen (15,8% im Vergleich zu
12,8%), Flush-Symptomatik (6,6% im Vergleich zu 1,7%), anormale Leberfunktion (5,9% im Vergleich zu
2,1%), Beinödeme (4,7% im Vergleich zu 1,4%) und Anämie (3,4% im Vergleich zu 1,0%). Alle diese
Nebenwirkungen waren dosisabhängig.
Placebo-kontrollierte Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
23
Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ≥ 3% der mit Tracleer behandelten Patienten
(zweimal täglich 125 mg und 250 mg) in Placebo-kontrollierten Studien zu pulmonaler arterieller Hypertonie
auftraten und bei diesen Patienten häufiger vorkamen:
Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei
≥ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal täglich
125 mg und 250 mg) behandelt wurden.
Körperregion / Nebenwirkung
Respirationstrakt, Thorax und Mediastinum
Infektionen der oberen Atemwege
Nasopharyngitis
Pneumonie
Herz
Ödeme in den unteren Extremitäten
Palpitationen
Ödeme
Verdauungssystem
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Nervensystem
Kopfschmerzen
Gefäßreaktionen
Flush-Symptomatik
Hypotonie
Haut und subkutanes Gewebe
Juckreiz
Allgemeine Reaktionen und Reaktionen auf der
Verabreichungsstelle
Ermüdung
Leber und Galle
abnormale Leberfunktion
Placebo
N = 80
No.
%
Tracleer (alle)
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Anmerkung: Nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach
Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt. Ein Patient konnte mehr als eine Nebenwirkung aufweisen.
Bei der empfohlenen Erhaltungsdosis oder der doppelten Dosis (d.h. zweimal täglich 125 mg oder 250 mg)
traten folgende Nebenwirkungen häufiger unter Tracleer als unter Placebo auf (bei ≥ 3% der mit Tracleer
behandelten Patienten mit ≥ 2% Unterschied): Nasopharyngitis, Flush-Symptomatik, abnormale
Leberfunktion, Beinödeme, Hypotonie, Palpitationen, Dyspepsie, Ermüdung und Juckreiz. Die
Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% und < 3% dieser Patienten und häufiger unter Tracleer als unter Placebo
auftraten (≥ 2% Unterschied), waren Anämie, gastroösophageale Refluxkrankheit und rektale Hämorrhagie,
alle mit 2,4% unter Tracleer im Vergleich zu 0% unter Placebo.
Während der klinischen Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit Dosen von zweimal
täglich 125 mg und 250 mg traten Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Tracleer
behandelten Patienten weniger häufig auf als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5,5% im Vergleich
zu 10%).
Laborwertveränderungen
24
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Bosentan ist mit dosisbezogenen Anstiegen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase assoziiert. Die Veränderungen der Leberenzymwerte traten im allgemeinen in den ersten
16 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.
Sie gingen während der klinischen Studien in allen Fällen ohne Folgeerscheinungen innerhalb weniger Tage
bis 9 Wochen spontan oder nach Dosisreduktion oder Absetzen auf den Stand vor Behandlungsbeginn
zurück.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei
Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan
zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
In acht Placebo-kontrollierten Studien, davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten
Patienten – im Vergleich zu 1,8% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifaches des oberen Normwertes
(ONW) beobachtet. Erhöhte Bilirubinwerte auf > 3 × ONW waren bei 2 von 658 (0,3%) der mit Bosentan
behandelten Patienten mit Erhöhungen der Aminotransferasen (> 3 × ONW) assoziiert. Neun von 74 der mit
Bosentan behandelten Patienten, die erhöhte Leber-Aminotransferasen (> 3 × ONW) aufwiesen, hatten auch
Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und Fieber.
In Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betrug die Inzidenz erhöhter LeberAminotransferasen (> 3 × ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten 12,7% (N = 165), 11,6% bei
den mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten und 14,3% bei den mit zweimal täglich 250 mg
behandelten Patienten. Achtfach erhöhte Werte wurden bei 2,1% der mit zweimal täglich 125 mg
behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und bei 7,1% der mit zweimal täglich 250 mg
behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie beobachtet.
Hämoglobin
Die Hämoglobinkonzentration sank bei den mit Bosentan behandelten Patienten zwischen Anfang und Ende
der Studie im Mittel um 0,9 g/dl, bei der Placebo-Gruppe um 0,1 g/dl.
In acht Placebo-kontrollierten Studien wurde bei 5,6% der mit Bosentan behandelten Patienten ein klinisch
relevanter Hämoglobinabfall beobachtet (> 15% Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit nachfolgenden
Werten < 11 g/dl) im Vergleich zu 2,6% der Placebo-Patienten. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie, die mit Dosen von 125 mg und 250 mg zweimal täglich behandelt wurden, kam es bei 3,0% der
mit Bosentan behandelten Patienten und 1,3% der Placebo-Patienten zu einem klinisch relevanten
Hämoglobinabfall.
Erfahrungen nach Markteinführung
Nach Markteinführung sind circa 13 000 Patienten mit Tracleer behandelt worden. Bei diesen Patienten
waren die Mehrzahl der aufgetretenen unerwünschten Ereignisse ähnlich zu denen, die im Rahmen von
klinischen Studien berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen wurden Häufigkeitsklassen zugeordnet, die folgendermaßen definiert wurden: Sehr
häufig (≥ 10 %), häufig (> 1 %, < 10 %), gelegentlich (> 0,1 %, ≤ 1 %), selten (> 0,01 %, ≤ 0,1 %), sehr
selten (≤ 0,01%).
Gastrointestinale Störungen:
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall
Hepatobiliäre Störungen:
25
Gelegentlich: Anstieg der Aminotransferasewerte mit Hepatitis und/oder Gelbsucht
Haut und subkutanes Gewebe
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Dermatitis, Juckreiz und Rash
Immunsystem:
Selten: Anaphylaxie und/oder angioneurotisches Syndrom
4.9
Überdosierung
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen
Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate lang
verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
Es liegen keine spezifischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Tracleer vor, die über die oben
beschriebenen Dosen hinausgeht. Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie
führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01
Wirkungsweise
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin A und B
(ETA- und ETB-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen
Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz
kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch
Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese
Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel
und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind
bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht, einschließlich pulmonaler
arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie,
systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen
Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und
Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von ET-1 und anderen ET-Peptiden um ETA-und ETB-Rezeptoren mit
einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–
730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
Wirksamkeit
Tiermodelle
In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur
Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und
rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur
Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
26
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32 (Studie
AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie mit einem funktionellem Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale
Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen
von zweimal täglich 125 mg – in AC-052-351 – und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in AC-052-352
untersucht.
Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von
Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht
aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf Wochen bei
der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit
Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten
Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter
(p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären
Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich
125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer
verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung
deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten,
die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen WHOKlasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg Tracleer in den
placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22
waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren,
trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den
Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung
in Woche 12/16 und 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Tracleer
führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikant Reduktion des pulmonal
arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonalen arteriellen
Hypertonie. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der
Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92% der 213 Patienten als
funktioneller Schweregrad WHO-Klasse III und 8% als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer
führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse
(Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den
Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit
einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu
Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).
Studie bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde in einer offenen,
nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht
(AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler
arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die
27
Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden
gleichmäßig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe Abschnitt 4.2) eingeteilt und über 12 Wochen
entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder
Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der
Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen
Schweregrad WHO Klasse II (N = 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N = 4 Patienten, 21%).
Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfaßt. Der Herzindex stieg in Bezug auf den
Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg , der
pulmonale Gefäßwiderstand nahm um 389 dyn·sec·cm-5 ab Die Verbesserungen der hämodynamischen
Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von
Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den
Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
Kombination mit Epoprostenol
Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052-355
(BREATHE-2) und AC-052-356 (BREATHE-3). Bei AC-052-355 handelte es sich um eine multizentrische,
randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie mit Tracleer versus Placebo, an der 33 Patienten mit
schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052356 handelte es sich um eine offene, nicht kontrollierte Studie. Während der 12-wöchigen Studie erhielten
10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Tracleer und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der
Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten
Sicherheitsprofil, und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Die
klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt werden.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte
Daten von Patienten zeigen, daß die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.
Bei gesunden Erwachsenen hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und
Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen
Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional.
Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50%. Sie wird durch
Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3–5 Stunden
erreicht.
Verteilung
Bosentan ist stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in
Erythrozyten ein.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg
bestimmt.
Biotransformation und Ausscheidung
28
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die terminale
Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der Konzentrationen nach
einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme
der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral verabreichten
Dosis finden sich im Urin.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird
überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die systemische
Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten mit Hinweisen auf
das Vorliegen einer Cholestase kann die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und
P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten Kulturen die Gallensalzexport-Pumpe.
In vitro Daten zeigten, daß Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten
CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, daß
Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten
Arzneimittel führt.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht,
Rasse oder Alter beeinflusst wird. Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Kinder
Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei pädiatrischen Patienten
mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (siehe
Abschnitt 4.2 und 5.1). Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von
den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittlere AUC (CV%) Werte von
Bosentan in pädiatrischen Patienten, die mit 31.25, 62.5 or 125 mg b.i.d. behandelt wurden lagen jeweils bei
3496 (49), 5428 (79), and 6124 (27) ng·h/ml, und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml der bei
erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde.
Im steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen
mit 10–20 kg, 20–40 kg und > 40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen.
Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten
hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine
Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol
hatten keinen signifikanten Einfluß auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) wurden keine relevanten
Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen war
die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des
aktiven Metaboliten, Ro 48-5033, 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von
Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht
und Tracleer ist bei dieser Patientenpopulation kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
29
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die
Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion
waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte
erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine
spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen
Eigenschaften und dem hohen plasmaproteingebunden Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan
durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmaß aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe
Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-fach
über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei
weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und
Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen,
nicht jedoch bei weiblichen, Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von
follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentrationen
lagen 9-bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden.
Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte
Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei
Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach
human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschließlich
Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten
zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ETknock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.6).
Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die beim
21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine Auswirkungen auf
Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es
gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf
die Implantation selbst.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke
Carboxymethylstärke-Natrium
Povidon
Glyzeroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
30
Triacetin
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisenoxidhydrat (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Ethylcellulose
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.
125 mg: Die Packungen enthalten 56 oder 112 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/02/220/004
EU/1/02/220/005
9.
DATUM DER ZULASSUNG
15. Mai 2002
10.
STAND DER INFORMATION
31
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
32
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE
VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Importeurs, die für die Chargenfreigabe verantwortlich sind
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Str. 1
D-79111 Freiburg
Deutschland
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH,
DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale
des Arzneimittels, Abschnitt 4,2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die
Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung genehmigte Arzneimittel informieren.
PSURs: Der Inhaber dieser Genehmigung übermittelt der EMEA bis auf weiteres alle 6 Monate PSURs.
33
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
34
A. ETIKETTIERUNG
35
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 14 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
36
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/02/220/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
37
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 56 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
56 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
38
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/02/220/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
39
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 112 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
40
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/02/220/003
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
41
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[125 mg mit 56 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
56 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
42
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/02/220/004
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
43
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[125 mg mit 112 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
44
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/02/220/005
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
45
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN [62.5 mg]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Tabletten
Bosentan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Actelion
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
46
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN [125 mg]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Tabletten
Bosentan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Actelion
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
47
Datum des zusätzlichen Tests nach einer Dosiserhöhung:
⇒ Denken Sie an die monatliche Blutuntersuchung zur Leberfunktion.
Nach einer Dosiserhöhung wird ein zusätzlicher Test nach 2 Wochen
durchgeführt.
Datum des ersten monatlichen Tests: _________________________________
Aug ______
Apr ______
48
Jul ______
Jun ______
Mai ______
März ______
Feb ______
Jan ______
Dez _____
Nov _____
Okt _____
Sep _____
Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale
Leberfunktionswerte festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird
Ihr Arzt Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird
überprüft, ob Veränderungen Ihrer Leberfunktion aufgetreten sind.
Termine für Ihre monatliche Blutuntersuchung zur Leberfunktion
((Inside 1))
Tracleer kann hormonelle Verhütungsmittel (z.B. orale, injizierbare,
implantierbare oder transdermale) unwirksam machen. Daher wird Ihr Arzt
Ihnen raten, zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden, während Sie mit
Tracleer behandelt werden.
Verhütung
Tracleer kann das ungeborene Kind schädigen. Daher dürfen Sie Tracleer nicht
einnehmen, wenn Sie schwanger sind. Sie dürfen während der Behandlung mit
Tracleer auch nicht schwanger werden.
Schwangerschaft
Für Frauen im gebärfähigen Alter
((Back cover))
⇒ Monatliche Schwangerschaftstests werden während der Behandlung
mit Tracleer empfohlen.
((Inside 2))
Actelion Registration Ltd.
Wenn Sie Fragen zu Tracleer haben, kontaktieren Sie bitte Ihren Arzt.
Datum des Behandlungsbeginns: ___________________________________
Telefon Nr.: _____________________________________________
Behandelnder Arzt: ______________________________________
Wichtige Erinnerung zur Anwendungssicherheit für
Patienten, die Tracleer (Bosentan) einnehmen
((Front cover))
PATIENTEN KARTE
B. PACKUNGSBEILAGE
49
GEBRAUCHSINFORMATION [62.5 mg]
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
4.
Untersuchungen während der Behandlung
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
7.
Weitere Angaben
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Bosentan
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Tracleer ist Bosentan. Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon,
Glyzeroldibehenat und Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Triacetin, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172),
Eisen(III)-oxid (E172) und Ethylcellulose.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Str. 1
D-79111 Freiburg/Deutschland
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
Tracleer Tabletten werden zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie angewendet (Bluthochdruck
in den Blutgefäßen der Lunge). Tracleer senkt den Blutdruck durch Erweiterung dieser Gefäße.
Tracleer Tabletten gehören zu einer Arzneimittelklasse, die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
genannt werden.
Tracleer Tabletten sind in den Stärken 62,5 und 125 mg in Packungen mit 14 (nur 62,5 mg), 56 und
112 Tabletten verfügbar (Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr
gebracht). Tracleer 62,5 mg Tabletten sind orange-weiße, runde Tabletten, auf denen auf einer Seite
„62,5“ eingeprägt ist.
50
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
Sie dürfen Tracleer nicht nehmen, wenn Sie
• eine Leberfunktionsstörung haben (fragen Sie bitte Ihren Arzt)
• schwanger sind oder schwanger werden könnten, weil Sie keine zuverlässige
Verhütungsmethode benutzen
• überempfindlich (allergisch) gegenüber Bosentan oder einem sonstigen Bestandteile der
Tablette sind
• mit Cyclosporin A behandelt werden (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur
Behandlung der Schuppenflechte angewendet wird)
Folgende Untersuchungen wird Ihr Arzt vor der Behandlung durchführen:
• eine Blutuntersuchung zur Leberfunktion
• eine Blutuntersuchung auf Anämie
• einen Schwangerschaftstest
Schwangerschaft
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie schwanger sind oder in naher Zukunft eine
Schwangerschaft planen. Da Tracleer das Ungeborene schädigen kann, dürfen Sie dieses Arzneimittel
nicht während der Schwangerschaft einnehmen. Sie dürfen während der Behandlung mit Tracleer auch
nicht schwanger werden.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt Sie über zuverlässige
Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Tracleer beraten. Hormonale Verhütungsmittel
(z.B. orale, injizierbare, implantierbare oder transdermale) alleine sind nicht zuverlässig, da Tracleer
diese Methoden der Schwangerschaftsverhütung wirkungslos machen kann. Monatliche
Schwangerschaftstests werden empfohlen.
Stillzeit
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie stillen. Ihnen wird empfohlen, vor der Einnahme
vor Tracleer abzustillen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff von Tracleer in die Muttermilch
übertritt.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich während der Behandlung mit Tracleer benommen fühlen, dürfen Sie nicht Auto
fahren oder Maschinenoder Geräte bedienen.
Kinder unter 12 Jahren
Die optimale Dosis für Kinder unter 12 Jahren ist noch nicht nachgewiesen. Fragen Sie hierzu bitte
Ihren Arzt.
Andere Arzneimittel und Tracleer
Teilen Sie Ihrem Arzt vor Beginn der Behandlung mit Tracleer mit, ob Sie andere Arzneimittel
einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben. Das betrifft auch Arzneimittel, die Sie ohne Rezept
gekauft haben, weil einige davon Wechselwirkungen mit Tracleer haben könnten. Sagen Sie Ihrem
Arzt vor allem, wenn Sie Folgendes nehmen:
• hormonale Verhütungsmittel
• Glibenclamid (für Diabetes)
• Cyclosporin A (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur Behandlung der
Schuppenflechte angewendet wird) oder jedes andere Arzneimittel, das zur Verhinderung der
Abstoßung eines transplantierten Organs eingesetzt wird.
• Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
51
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
Nehmen Sie Tracleer immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder
Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
Tracleer zu stark oder zu schwach ist, um zu klären, ob Ihre Dosis geändert werden muss.
Dosierung
Als übliche Dosierung wird zweimal täglich (morgens und abends) eine Tablette eingenommen mit
oder ohne Essen. In den ersten 4 Wochen nehmen Sie zweimal täglich eine 62,5 mg Tablette. Je
nachdem, wie Sie auf die Behandlung mit Tracleer ansprechen, wird Ihnen Ihr Arzt danach zweimal
täglich eine 125 mg Tablette verordnen.
Wenn Sie eine größere Menge von Tracleer eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben, nehmen Sie sofort eine Tablette ein , wenn Sie
daran denken, und nehmen Sie danach das Arzneimittel wieder zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie
nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Absetzen von Tracleer
Wenn Sie die Behandlung mit Tracleer abrupt beenden, können sich Ihre Symptome verschlimmern.
Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes ab. Der Arzt wird Ihnen gegebenenfalls
raten, zunächst einige Tage lang eine geringere Dosis einzunehmen, bevor Sie Tracleer ganz absetzen.
4.
Untersuchungen während der Behandlung
Untersuchungen, die Ihr Arzt während der Behandlung durchführen wird
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale Leberfunktionswerte und
Anämie ( niedrige Hämoglobinwerte) festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird Ihr Arzt
Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird überprüft, ob Veränderungen Ihrer
Leberfunktion und des Hämoglobinwertes aufgetreten sind.
• Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Diese Untersuchungen werden jeden Monat durchgeführt. Nach einer Dosiserhöhung wird ein
zusätzlicher Test nach 2 Wochen durchgeführt.
• Blutuntersuchungen auf Anämie (niedrige Hämoglobinwerte))
Diese Untersuchungen werden während der ersten 4 Monate jeden Monat durchgeführt, danach
alle 3 Monate.
Wenn diese Ergebnisse nicht im Normbereich sind, wird Ihr Arzt gegebenenfalls die Dosis verringern
oder die Behandlung mit Tracleer beenden und weitere Untersuchungen durchführen, um der Ursache
nachzugehen.
Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es sehr wichtig, daß bei Ihnen diese regelmäßigen
Blutuntersuchungen sowohl zur Leberfunktion als auch auf eine Anämiedurchgeführt werden. Wir
empfehlen, das Datum Ihres letzten Tests und Ihrer nächsten Untersuchung (fragen Sie Ihren Arzt
nach dem Datum) in die Patientenkarte einzutragen. Das hilft Ihnen, sich an die Fälligkeit der nächsten
Untersuchung zu erinnern. Ihr Arzt wird Ihnen diese Karte geben, bevor Sie mit der Einnahme von
Tracleer beginnen.
•
Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter
52
Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen. Tracleer kann das ungeborene Kind
schädigen. Daher dürfen Sie nicht schwanger werden, wenn Sie mit Tracleer behandelt werden.
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Tracleer auch bei sachgemäßer Einnahme Nebenwirkungen haben.
Wenn Ihre Haut oder Ihre Augen gelbliche Tönung annehmen (Gelbsucht), oder Sie Fieber mit
Erbrechen oder Übelkeit haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf. Diese Symptome können
auf eine veränderte Leberfunktion hinweisen.
•
Die häufigste Nebenwirkung in klinischen Studien waren Kopfschmerzen.
Sie können auch eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen bemerken:
• Rötungen, Entzündungen von Hals und Nasenwegen, Schwellungen der Beine und Fußgelenke
oder andere Zeichen einer Flüssigkeitsansammlung, niedriger Blutdruck, Herzklopfen,
Sodbrennen, Müdigkeit, Juckreiz und Übelkeit
Andere weniger häufig auftretende Nebenwirkungen, die Sie bemerken können, sind:
• Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautrötung
Wenn Sie während der Einnahme von Tracleer andere Nebenwirkungen oder Zeichen einer
allergischen Reaktion (z. B. Schwellung des Gesichtes oder der Zunge, Hautrötung, Juckreiz)
bemerken oder wenn eine der oben beschriebenen Nebenwirkungen Sie beunruhigt, informieren Sie
bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem Verfalldatum, das auf dem Umkarton angegebenen ist, nicht
mehr verwenden.
7.
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
NEDERLAND/PAYS BAS/NIEDERLANDE
Tél/Tel: +31 348 435950
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
PAYS BAS/NIEDERLANDE
Tél/Tel: +31 348 435950
Česká republika
Actelion Pharmaceuticals Ltd
organizač ní složka
Belgická 40
CZ-120 00 Praha 2
Tel: +420 2 3413 8150
Magyarország
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSZTRIA
Tel: +43 1 505 4527
53
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 København K
Tlf: +45 32966869
Malta
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
IR RENJU UNIT
Tel: +44 845 075 0555
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
DE-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: +49 761 45 64 0
Nederland
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
Tel: +31 348 435950
Eesti
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIA
Tel: +43 1 505 4527
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
NO-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.
Ζαν Μωρεάς 97–99
EL-15231 Χαλάνδρι Αττικής
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
Tel: +43 1 505 4527
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Vía Augusta 281, 3º B
ES-08017 - Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Polska
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIA
Tel: +43 1 505 4527
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
FR-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Vía Augusta 281, 3º B
ES-08017 - Barcelona
ESPANHA
Tel: +351 91 900 25 00
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
UNITED KINGDOM
Tel: +353 1890 771 648
Slovenija
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AVSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
Ísland
Isfarm ehf
Lyngháls 13
IS-110 Reykjavik
Tel: +354 5408080
Slovenská republika
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
RAKÚSKO
54
Tel: +43 1 505 4527
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
via Provinciale Selice, 50
IT-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FI-01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Κύπρος
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.
Ζαν Μωρεάς 97–99
EL-15231 Χαλάνδρι Αττικής
ΕΛΛA∆Α
Τηλ: +30 210 675 25 00
Sverige
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
SE-182 33 Danderyd
Tel: +46 8 544 982 50
Latvija
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
Tel: +44 845 075 0555
Lietuva
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
Stand der Information:
55
GEBRAUCHSINFORMATION [125 mg]
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
4.
Untersuchungen während der Behandlung
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
7.
Weitere Angaben
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Bosentan
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Tracleer ist Bosentan. Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium, Povidon,
Glyzeroldibehenat und Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Triacetin, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172),
Eisen(III)-oxid (E172) und Ethylcellulose.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Road
London W4 4AL
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Str. 1
D-79111 Freiburg/Deutschland
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
Tracleer Tabletten werden zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie angewendet (Bluthochdruck
in den Blutgefäßen der Lunge). Tracleer senkt den Blutdruck durch Erweiterung dieser Gefäße.
Tracleer Tabletten gehören zu einer Arzneimittelklasse, die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
genannt werden.
Tracleer Tabletten sind in den Stärken 62,5 und 125 mg in Packungen mit 14 (nur 62,5 mg), 56 und
112 Tabletten verfügbar (Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr
gebracht). Tracleer 125 mg Tabletten sind orange-weiße, ovale Tabletten, auf denen auf einer Seite
„125“ eingeprägt ist.
56
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
Sie dürfen Tracleer nicht nehmen, wenn Sie
• eine Leberfunktionsstörung haben (fragen Sie bitte Ihren Arzt)
• schwanger sind oder schwanger werden könnten, weil Sie keine zuverlässige
Verhütungsmethode benutzen
• überempfindlich (allergisch) gegenüber Bosentan oder einem sonstigen Bestandteile der
Tablette sind
• mit Cyclosporin A behandelt werden (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur
Behandlung der Schuppenflechte angewendet wird)
Folgende Untersuchungen wird Ihr Arzt vor der Behandlung durchführen:
• eine Blutuntersuchung zur Leberfunktion
• eine Blutuntersuchung auf Anämie
• einen Schwangerschaftstest
Schwangerschaft
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie schwanger sind oder in naher Zukunft eine
Schwangerschaft planen. Da Tracleer das Ungeborene schädigen kann, dürfen Sie dieses Arzneimittel
nicht während der Schwangerschaft einnehmen. Sie dürfen während der Behandlung mit Tracleer auch
nicht schwanger werden.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt Sie über zuverlässige
Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Tracleer beraten. Hormonale Verhütungsmittel
(z.B. orale, injizierbare, implantierbare oder transdermale) alleine sind nicht zuverlässig, da Tracleer
diese Methoden der Schwangerschaftsverhütung wirkungslos machen kann. Monatliche
Schwangerschaftstests werden empfohlen.
Stillzeit
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie stillen. Ihnen wird empfohlen, vor der Einnahme
vor Tracleer abzustillen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff von Tracleer in die Muttermilch
übertritt.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich während der Behandlung mit Tracleer benommen fühlen, dürfen Sie nicht Auto
fahren oder Maschinenoder Geräte bedienen.
Kinder unter 12 Jahren
Die optimale Dosis für Kinder unter 12 Jahren ist noch nicht nachgewiesen. Fragen Sie hierzu bitte
Ihren Arzt.
Andere Arzneimittel und Tracleer
Teilen Sie Ihrem Arzt vor Beginn der Behandlung mit Tracleer mit, ob Sie andere Arzneimittel
einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben. Das betrifft auch Arzneimittel, die Sie ohne Rezept
gekauft haben, weil einige davon Wechselwirkungen mit Tracleer haben könnten. Sagen Sie Ihrem
Arzt vor allem, wenn Sie Folgendes nehmen:
• hormonale Verhütungsmittel
• Glibenclamid (für Diabetes)
• Cyclosporin A (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur Behandlung der
Schuppenflechte angewendet wird) oder jedes andere Arzneimittel, das zur Verhinderung der
Abstoßung eines transplantierten Organs eingesetzt wird.
• Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
57
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
Nehmen Sie Tracleer immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder
Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
Tracleer zu stark oder zu schwach ist, um zu klären, ob Ihre Dosis geändert werden muss.
Dosierung
Als übliche Dosierung wird zweimal täglich (morgens und abends) eine Tablette eingenommen mit
oder ohne Essen. In den ersten 4 Wochen nehmen Sie zweimal täglich eine 62,5 mg Tablette. Je
nachdem, wie Sie auf die Behandlung mit Tracleer ansprechen, wird Ihnen Ihr Arzt danach zweimal
täglich eine 125 mg Tablette verordnen.
Wenn Sie eine größere Menge von Tracleer eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben, nehmen Sie sofort eine Tablette ein , wenn Sie
daran denken, und nehmen Sie danach das Arzneimittel wieder zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie
nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Absetzen von Tracleer
Wenn Sie die Behandlung mit Tracleer abrupt beenden, können sich Ihre Symptome verschlimmern.
Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes ab. Der Arzt wird Ihnen gegebenenfalls
raten, zunächst einige Tage lang eine geringere Dosis einzunehmen, bevor Sie Tracleer ganz absetzen.
4.
Untersuchungen während der Behandlung
Untersuchungen, die Ihr Arzt während der Behandlung durchführen wird
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale Leberfunktionswerte und
Anämie ( niedrige Hämoglobinwerte) festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird Ihr Arzt
Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird überprüft, ob Veränderungen Ihrer
Leberfunktion und des Hämoglobinwertes aufgetreten sind.
• Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Diese Untersuchungen werden jeden Monat durchgeführt. Nach einer Dosiserhöhung wird ein
zusätzlicher Test nach 2 Wochen durchgeführt.
• Blutuntersuchungen auf Anämie (niedrige Hämoglobinwerte))
Diese Untersuchungen werden während der ersten 4 Monate jeden Monat durchgeführt, danach
alle 3 Monate.
Wenn diese Ergebnisse nicht im Normbereich sind, wird Ihr Arzt gegebenenfalls die Dosis verringern
oder die Behandlung mit Tracleer beenden und weitere Untersuchungen durchführen, um der Ursache
nachzugehen.
Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es sehr wichtig, daß bei Ihnen diese regelmäßigen
Blutuntersuchungen sowohl zur Leberfunktion als auch auf eine Anämiedurchgeführt werden. Wir
empfehlen, das Datum Ihres letzten Tests und Ihrer nächsten Untersuchung (fragen Sie Ihren Arzt
nach dem Datum) in die Patientenkarte einzutragen. Das hilft Ihnen, sich an die Fälligkeit der nächsten
Untersuchung zu erinnern. Ihr Arzt wird Ihnen diese Karte geben, bevor Sie mit der Einnahme von
Tracleer beginnen.
•
Schwangerschaftstests bei Frauen im gebärfähigen Alter
58
Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen. Tracleer kann das ungeborene Kind
schädigen. Daher dürfen Sie nicht schwanger werden, wenn Sie mit Tracleer behandelt werden.
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Tracleer auch bei sachgemäßer Einnahme Nebenwirkungen haben.
Wenn Ihre Haut oder Ihre Augen gelbliche Tönung annehmen (Gelbsucht), oder Sie Fieber mit
Erbrechen oder Übelkeit haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf. Diese Symptome können
auf eine veränderte Leberfunktion hinweisen.
•
Die häufigste Nebenwirkung in klinischen Studien waren Kopfschmerzen.
Sie können auch eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen bemerken:
• Rötungen, Entzündungen von Hals und Nasenwegen, Schwellungen der Beine und Fußgelenke
oder andere Zeichen einer Flüssigkeitsansammlung, niedriger Blutdruck, Herzklopfen,
Sodbrennen, Müdigkeit, Juckreiz und Übelkeit
Andere weniger häufig auftretende Nebenwirkungen, die Sie bemerken können, sind:
• Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Hautrötung
Wenn Sie während der Einnahme von Tracleer andere Nebenwirkungen oder Zeichen einer
allergischen Reaktion (z. B. Schwellung des Gesichtes oder der Zunge, Hautrötung, Juckreiz)
bemerken oder wenn eine der oben beschriebenen Nebenwirkungen Sie beunruhigt, informieren Sie
bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem Verfalldatum, das auf dem Umkarton angegebenen ist, nicht
mehr verwenden.
7.
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
NEDERLAND/PAYS BAS/NIEDERLANDE
Tél/Tel: +31 348 435950
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
PAYS BAS/NIEDERLANDE
Tél/Tel: +31 348 435950
Česká republika
Actelion Pharmaceuticals Ltd
organizač ní složka
Belgická 40
CZ-120 00 Praha 2
Tel: +420 2 3413 8150
Magyarország
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSZTRIA
Tel: +43 1 505 4527
59
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 København K
Tlf: +45 32966869
Malta
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
IR RENJU UNIT
Tel: +44 845 075 0555
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
DE-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: +49 761 45 64 0
Nederland
Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V.
Stationsweg 3
NL-3445 AA Woerden
Tel: +31 348 435950
Eesti
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIA
Tel: +43 1 505 4527
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
NO-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.
Ζαν Μωρεάς 97–99
EL-15231 Χαλάνδρι Αττικής
Τηλ: +30 210 675 25 00
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
Tel: +43 1 505 4527
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Vía Augusta 281, 3º B
ES-08017 - Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Polska
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIA
Tel: +43 1 505 4527
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
FR-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Vía Augusta 281, 3º B
ES-08017 - Barcelona
ESPANHA
Tel: +351 91 900 25 00
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
UNITED KINGDOM
Tel: +353 1890 771 648
Slovenija
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AVSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
Ísland
Isfarm ehf
Lyngháls 13
IS-110 Reykjavik
Tel: +354 5408080
Slovenská republika
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
RAKÚSKO
60
Tel: +43 1 505 4527
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
via Provinciale Selice, 50
IT-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FI-01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Κύπρος
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Α.Ε.
Ζαν Μωρεάς 97–99
EL-15231 Χαλάνδρι Αττικής
ΕΛΛA∆Α
Τηλ: +30 210 675 25 00
Sverige
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdv. 3A
SE-182 33 Danderyd
Tel: +46 8 544 982 50
Latvija
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
BSI Building 13th Floor
389 Chiswick High Rd
London W4 4AL - UK
Tel: +44 845 075 0555
Lietuva
Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH
Bösendorferstraße 4/Top 23
AT-1010 Wien
AUSTRIJA
Tel: +43 1 505 4527
Stand der Information:
61