Tracleer® Patienteninformation

3/12/13
Product information
Tracleer®
ACTELION
Zusam m ensetzung
Wirkstoff: Bosentan als Bosentan-Monohydrat.
Hilfsstoffe
Filmtablette: Excip. pro compresso obducto.
Dispersible Tablette: Aspartam, Aromatica: Vanillin u.a., Konserv.: Benzylalkohol, Excip.
pro compresso.
Galenische Form und Wirkstoffm enge pro Einheit
Filmtablette
62,5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62,5») und 125 mg (orangeweiss, oval, bikonvex, mit Prägung «125»).
Dispersible Tablette
32 mg (blassgelb bis weisslich, kleeblattförmig, auf einer Seite mit Kreuzbruchrille und
auf der anderen Seite mit Prägung «32»).
Indikationen/Anwendungsm öglichkeiten
Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der
WHO-Funktionsklasse II–IV.
Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer
Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie resp. der systemischen Sklerose
erfahren ist.
Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispersiblen Tabletten
werden in Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise»
unter «Hinweise für die Handhabung».
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über
einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine
Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über
einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine
Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden.
Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6
Monate beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der
Fortsetzung der Behandlung sollen regelmässig reevaluiert werden.
Absetzen der Behandlung
Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen
vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer
möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen
Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis
für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige
Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen
bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als
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das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen
kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen und «Pharmakokinetik»).
Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe
Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Dosierung bei älteren Patienten
Die Auswirkungen des Alters wurden bislang nicht ausreichend untersucht.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Pulmonale arterielle Hypertonie
Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine klinische Erfahrung vor.
Aufgrund der klinischen Studien wird folgende Dosierung empfohlen:
Körpergewicht
(kg)
10 ≤ × ≤20
20 < × ≤40
>40
Anfangsdosis
(4 Wochen)
2× tgl. 16 mg
(jeweils eine
halbe dispersible
Tablette)
2× tgl. 32 mg
(jeweils eine dispersible Tablette)
2× tgl. 62,5 mg
(jeweils eine
Filmtablette)
Erhaltungsdosis
2× tgl. 32 mg
(jeweils eine
dispersible Tablette)
2× tgl. 62,5 mg
(jeweils eine
Filmtablette)
oder
2× tgl. 64 mg
(jeweils zwei
dispersible Tabletten)
2× tgl. 125 mg
(jeweils eine
Filmtablette à
125 mg)
Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Es gibt keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe.
Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik
«Pharmakokinetik»).
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. AspartatAminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das
Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft.
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
Für dispersible Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.
Warnhinweise und Vorsichtsm assnahm en
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der
WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe
Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische
systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
Die Behandlung mit Tracleer zeigte keinen Effekt auf die Heilung von existierenden
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digitalen Ulzerationen.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartatund/oder Alanin-Amino​
transferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die
Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26
Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber
auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickeln sich in der
Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei
Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach
Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen
erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der
Zeit nach der Markteinführung berichtet.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist
möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus
Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die
noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von
Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan
in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer
Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann
möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln
verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B.
Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und
«Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich
während der ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich
müssen die Leber-Aminotransfe​
rasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung
gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte:
Behandlung und Kontrollempfehlungen
ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest
verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das
Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2
Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor
Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme
der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht
gezogen werden.
ALT/AST >5 und ≤8 × ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung
des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die
Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind,
kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten
aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
ALT/AST >8 × ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht
wieder aufgenommen werden.
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit,
Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder
Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die
Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit
Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen
werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken
überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor
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Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen
hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema
der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der
Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage
kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach
entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
Hämoglobin, Blutgerinngung
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte
Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebokontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis
12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von
Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik
«Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor
Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate
und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die
Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien
behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des INR, insbesondere zu
Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe
Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
Sichelzellanämie
Bei mit Tracleer behandelten Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn eine
Sichelzellanämie hatten, wurden in der Postmarketingperiode einige seltene Fälle von
Sichelzellanämiekrisen beobachtet.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)
Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich
Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven
Erkrankung (PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von
Tracleer bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines
Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung
in Betracht gezogen werden.
Aus der Post-Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit
Tracleer behandelten Patienten und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale venookklusive Erkrankung.
Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender
Linksherzinsuffizienz
In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
wurden periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine
erhöhte Inzidenz früher Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des
klinischen Zustands nachgewiesen werden konnte. In einer Studie bei Patienten mit
schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach Therapiebeginn eine erhöhte
Rate an Hospitalisierungen aufgrund von Flüssigkeitsretention beobachtet. Da PAHPatienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und in den
Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine
Flüssigkeitsretention beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer
Flüssigkeitsretention (z.B. Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall
empfiehlt sich die Aufnahme einer Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils
aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsretention
aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit
Bosentan.
Pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion
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Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH
und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine
Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden
zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»).
Wenn die Behandlung mit Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten
Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit
von Tracleer überwacht werden.
Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der
antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIVInfektion überwacht werden.
Epoprostenol
Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht:
BREATHE-2 und BREATHE-3.
BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33
Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol
erhielten, Tracleer (n= 22) versus Placebo (n= 11) verglichen wurde.
BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten
erhielten die Kombination Tracleer mit Epoprostenol während 12 Wochen.
Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht vom Sicherheitsprofil der jeweiligen
Einzelsubstanzen und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen
gut vertragen.
In der Studie mit Erwachsenen starben zwei Patienten unter Tracleer/Epoprostenol an
fortschreitender Krankheit. Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht
belegt werden.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel
Siehe Rubrik «Interaktionen».
Interaktionen
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro
Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die
Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei
gleichzeitiger Einnahme von Tracleer erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer
veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte
in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach
Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer
erforderlich werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser
Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol).
Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht
untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert,
jedoch in gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der
Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie
Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie
Voriconazol) mit Tracleer wird nicht empfohlen.
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes
ergeben:
Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich
über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol
35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von
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Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung
von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden
deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre,
transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige
Verhütungsmethoden angesehen.
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist
kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren
die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als
nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan
Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von
Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die
Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr
50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe,
was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und
Tracleer wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von
Tacrolimus oder Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin
A) zu einem erhöhten Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte
Tracleer kann die Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern.
Deshalb wird die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Tacrolimus oder Sirolimus
nicht empfohlen. Patienten, welche die Kombination benötigen, sollen streng überwacht
werden hinsichtlich Tracleer-bedingter Nebenwirkungen und hinsichtlich
Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5
Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem
CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer
Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber
hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von
Amino​
transferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan
hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären
könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik
«Kontraindikationen). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen
Sulfonylharnstoffen vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer (zweimal täglich 500 mg) führte zu
einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)
und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin
behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von
125 mg Tracleer zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die
Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen
Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine
engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und
während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer
während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die
Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von
Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine
nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer
während 6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die
Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung
von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind
ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten
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CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger
Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan,
was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7
Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, C m ax und C m in von Digoxin um 12%, 9%
bzw. 23%. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine
Induktion von P-Glykoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich
keine klinische Relevanz.
Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige
Einnahme von Rifampicin und Tracleer 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die
Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von
Bosentan muss berücksichtigt werden.
Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80
mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer
Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine
Dosisanpassung von Tracleer wird nicht als notwendig erachtet.
Lopinavir + Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit
Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg 2× täglich während 9,5 Tagen bei gesunden
Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr
48fach höher als nach alleini​
g er Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die
Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach höher als nach alleiniger Verabreichung von
Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State
waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir + Ritonavir oder anderen
Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer
und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (Teratogenität,
Embryotoxizität, siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von
wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei
Schwangeren vor. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe
Rubrik «Kontraindikationen»).
Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine
Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige
Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden.
Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle
pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva
führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen
Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale
und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern
müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode
anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms
des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden,
falls jegliche Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin
auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende
mit Tracleer weiterzuführen.
Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der
Behandlung mit Tracleer und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie
sich durch eine Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der
Behandlung mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine
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Schwangerschaft früh erkennen zu können. Frauen, die während der Behandlung mit
Tracleer schwanger werden, sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert
werden.
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter, welche
mit Tracleer behandelt werden, sollen abstillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen v on Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und
das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkun​
g en ist
beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassende Erkenntnisse von Placebo-kontrollierten Studien
In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen,
wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis
2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere
Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, (vorkommend bei mindestens 1% der
mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5% grösseren
Häufigkeit unter Bosentan als unter Placebo-Behandlung) waren Kopfschmerzen (11,5%
vs 9,8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13,2% vs 10,9%), veränderte Leberwerte
(10,9% vs 4,6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9% vs 4,9%).
Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben
gemäss folgender Definition:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten
(≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
Erfahrungsberichte nach der Markteinführung sind kursiv angegeben.
Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und
Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht
berücksichtigt.
Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie.
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und Rash)¹.
Selten: Anaphylaxie und/oder Angioödem.
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen².
Häufig: Synkopen³.
Herz
Häufig: Palpitationen³.
Gefässe
Häufig: Flush-Symptomatik, Hypotonie³.
Gastrointestinaltrakt
Häufig: Gastroösophagealer Reflux, Durchfall.
Leber- und Galle
Sehr häufig: Veränderte Leberfunktionswerte.
Gelegentlich: Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht.
Selten: Leberzirrhose, Leberversagen.
Haut und subkutanes Gewebe
Häufig: Erythem.
Allgemeine Beschwerden
Sehr häufig: Ödeme, Flüssigkeitsretention*.
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¹ Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und
9,1% der Patienten unter Placebo gemeldet.
² Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der
Patienten unter Placebo gemeldet.
³ Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der
zugrundeliegenden Erkrankung stehen.
* Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und
10,9% der Patienten unter Placebo gemeldet.
Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht
geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und
Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (> 12 Monate) mit Tracleer berichtet.
Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in
diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der
strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der
Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Pädiatrische Patienten
Das Sicherheitsprofil von Tracleer bei dieser Population (BREATHE-3: n= 19; FUTURE-1:
n= 36) entspricht jenem der Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. In
BREATHE-3 waren die häufigsten Nebenwirkungen Flush-Symptomatik (21%),
Kopfschmerzen und abnormale Leberfunktion (jeweils 16%). In FUTURE-1 waren die
häufigsten Nebenwirkungen Infektionen (33%), Abdominalschmerzen/-beschwerden
(19%). Es ist kein Fall von Leberenzymerhöhungen oder Anämie während der FUTURE-1
Studie aufgetreten.
Leberwertveränderungen
Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der LeberAminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf,
entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der
Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis
von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren
oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen
berichtet.
In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der
Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten – im
Vergleich zu 2,4% der Placebo-Patienten – auf über das Dreifache des oberen
Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung auf ≥ 8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten
unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo beobachtet. Erhöhungen der
Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥ 2× ONW) assoziiert, ohne
Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3% (6
Patienten) unter Placebo.
Veränderung der Hämoglobinkonzentration
Eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl
wurde bei 8,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo
behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine
Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet.
Überdosierung
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten
mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000
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mg/Tag über zwei Monate lang verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren
leichte bis mässige Kopfschmerzen.
Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche
unterstützende kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode
wurde eine Überdosierung von 10’000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen
Patienten gemeldet. Er zeigte Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel,
Schwitzen und verschwommene Sicht. Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden
vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist nicht möglich bei einer
Bosentan-Überdosierung.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: C02KX01
Wirkungsmechanismus
Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu
ETA- als auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch
den systemischen Gefässwiderstand, wodurch es zu einem höheren Blutfördervolumen
ohne Erhöhung der Herzfrequenz kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten
Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und
Remodeling fördern und ist pro-inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung
von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten
Gefässmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-Konzentrationen im Gewebe und Plasma
sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebserkrankungen erhöht,
einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie, akuter und chronischer
Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was
eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei pulmonaler
arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei
Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und
Prognose dieser Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren
mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETBRezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und
bindet nicht an andere Rezepto​
ren.
Pharmakodynamik
In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von
Bosentan zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem
Rückgang der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem
Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte Bosentan zu einer Reduktion von Kolla​
genablagerungen in der Lunge.
Klinische Wirksamkeit
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden
bei 32 (Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem
funktionellen Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt (primäre pulmonale
Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von
Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer
wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-1 untersucht.
Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine
Kombination von Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten),
Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die
Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach
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zwölf Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In
beiden Studien führte die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der
körperlichen Belastbarkeit. Die Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im
Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p= 0,02; t-Test)
bzw. 44 Meter (p= 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des
primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden
Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht
signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit
bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen
dauernden, doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten
durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der
funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm
zweimal täglich 125 mg Tracleer in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet
waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22
waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die in
Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer
Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die
Behandlung mit Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit
einer signifikanten Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen
Gefässwiderstands und des mittleren rechts-atrialen Drucks.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur
Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten
Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu
Beginn der BREATHE-1 Studie wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle
Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit
Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen
Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die
gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten
signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit
einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert –
im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).
In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie
(EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse
II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62,5 mg Bosentan zweimal
täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n= 93) oder Placebo (n= 92) über
6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n= 156) oder sie
waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n= 29). Die co-primären
Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6
Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis
zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAHKomplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index,
Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre
Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22,6% reduziert
verglichen zu Placebo (p <0,0001). Die Verbesserung der mittleren 6-MinutenGehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13,8 m (p=
0,0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundären PAH
in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder
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Kombinationstherapie mit Sildenafil bezüglich der Veränderung der PVR keine Signifikanz
gezeigt werden.
Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich
zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77,3%, p= 0,0114). Bosentan reduzierte die
Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3,4% Bosentan
vs. 13,2% Placebo, p= 0,0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac
Index und SVO 2 ; p <0,05).
In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebokontrollierten Studie (BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale
Herzerkrankung und Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n= 37) oder Placebo (n=
17) im gleichen Therapieschema für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als
primäres Endziel sollte gezeigt werden, dass Tracleer die Hypoxämie nicht
verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die Sauerstoffsättigung um 1%
(95% Cl – 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie
nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten
Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche
Leistungsfähigkeit. Nach 16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p= 0,0079).
Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC052-351 und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nichtvergleichenden Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und
IV) assoziiert mit einer HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den
Pivotalstudien behandelt. Nach 16 Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert
signifikante Verbesserungen der körperlichen Belastbarkeit und der kardiopulmonalen
Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse wurde bei 14 Patienten verbessert.
Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen antiretroviralen Therapie
mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern plus einem
Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer hatte
während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIVInfektion wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.
Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten
ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit
Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3,6 ±
1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62%
mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen
Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei
der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale
arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-MinutenGehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere
Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3,7 m). Insgesamt verblieben
78% der Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für
das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3
bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne
Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale
Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und
Eisenmenger Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26
Patienten während 24 Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24,4 ±
2,0 Wochen). Die Wirkung von Bosentan, die während der doppelblinden
Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während der längeren
Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).
Kinder und Jugendliche mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt.
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Tracleer wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen
Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10
Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller
Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf
die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Anwendung
bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert.
Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder
Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der
Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei
Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (n= 15
Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).
Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in
Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere
pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um
389 dyn × sec × cm–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in
Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von
Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12
waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische
Signifikanz.
Langzeit-Überlebensrate bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Tracleer-Patienten aus den beiden
Placebo-kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen
Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der
Bosentan-Einnahme betrug 1,9 Jahre ± 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die
Patienten wurden durchschnittlich 2,0 ± 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten
hatten eine primäre pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der
WHO funktionellen Klasse III (84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten
Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1 respektive 2 Jahren Behandlung mit
Tracleer bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der Subgruppe mit primärer
PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.
Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten
Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten
mit pulmonaler arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie
Epoprostenol.
Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden
mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer
Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen
Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr)
durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue
digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei
Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62,5 mg täglich
betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde
Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung
der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese
mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen zwischen Einschluss und
Studienende ein primärer Endpunkt.
Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während
der Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während
der 16 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten
Patienten im Durchschnitt 1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der
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Placebogruppe (p= 0,0042). Die entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während
der 24 Wochen dauernden Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale
Ulzerationen (p= 0,0351). In beiden Studien entwickelten während der Studie die mit
Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der Placebogruppe weniger multiple
neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine folgende digitale
Ulzeration entwickeln konnte.
Während die Wirkung von Bosentan auf die Reduktion der Anzahl neuer digitaler
Ulzerationen unabhängig von der Ausgangsanzahl digitaler Ulzerationen war, war die
Wirkung ausgeprägter bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen.
Die Wirkung von Bosentan hinsichtlich Heilung der digitalen Ulzerationen wurde als
sekundärer Endpunkt in der RAPIDS-1-Studie und als co-primärer Endpunkt in der
RAPIDS-2-Studie untersucht. In beiden Studien wurde keine Wirkung von Bosentan
beobachtet.
Pharm akokinetik
Es liegen pharmakokinetische Daten nach oraler und intravenöser Verabreichung bei
erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor. Die Daten zeigen,
dass die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie etwa 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen
Probanden.
Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige
Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden
intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler
Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei
höheren oralen Dosen steigen C m ax und AUC weniger als dosisproportional an.
Absorption
Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute
Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht
beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb
von 3–5 Stunden erreicht.
Distribution
Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.
Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss ) von ungefähr 18
Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
Metabolismus und Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca.
9 l/h. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der
Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf
eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state
Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die CytochromP450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger
als 3% einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit
bis zu 20% zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19
und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die
Gallensalzexportpumpe.
In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die
untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher
ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der
durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
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Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten,
dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch
Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei
Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die
entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik
«Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über
die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan
bekannt ist.
Die mittlere AUC (CV %) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d.
behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng × h/ml und
waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ng × h/ml, der bei erwachsenen Patienten
mit pulmonaler arte​
rieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im
steady state betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den
Gewichtsgruppen mit 10–20 kg, 20–40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der
systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund für diesen Unterschied ist
unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten hepatischen
Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler
auf, so dass eine veränderte Hämodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst
haben könnte.
In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter
von 2–11 Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der
dispersiblen Tablette. Es wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die
Plasmakonzentrationen im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und
4 mg/kg. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng × h/ml bei 2
mg/kg zweimal täglich und 3371 ng × h/ml bei 4 mg/kg zweimal täglich. Die systemische
Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern war etwa halb so gross wie bei Erwachsenen.
Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei
Kindern bei niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen
als 2 mg/kg zweimal täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.
Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Hepatotoxizität haben, ist unklar.
Geschlecht und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen
signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.
Für Kinder unter 3 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden
keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit
leichten Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im
Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033
um 33% höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde
bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C nicht
untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30
ml/Min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu
Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die
Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es
liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der
physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden Anteil
ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten
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Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik
«Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette und keine präklinischen
Studien mit juvenilen Tieren durchgeführt worden.
Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen,
die 2- bis 4-fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis
lagen, bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der
kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen. Im
Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen,
nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg der
kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die
dabei verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den
Plasmakonzentrationen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden.
Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ.
Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan.
Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion
beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
In zwei prädikativen Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz
(Typ I und IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden
Modellen wurden nur allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans
appliziert wurde.
Im Modell für Typ I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen
induziert.
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-Fachen der
Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen
erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht
sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit
anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ETknock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter
müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik
«Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei
Plasmakonzentrationen, die beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden humantherapeutischen Bereichs lagen, keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch
keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation
oder auf die Implantation selbst.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum
verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Filmtabletten: Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern.
Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern
Die übrig gebliebenen Teile der geteilten dispersiblen Tablette können bei
Raumtemperatur aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage aufzubrauchen.
Hinweise für die Handhabung
Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas
oder einem Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas
Wasser zum Rückstand gegeben und die restliche Supension getrunken um sicher zu
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stellen, dass die gesamte Dosis verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas
Wasser getrunken werden.
Die dispersible Tablette wird folgendermassen aus dem Blister genommen:
1. Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen.
2. Die obere Schicht abziehen.
3. Tablette durch Folie drücken.
Bei Bedarf kann die dispersible Tablette entlang der Bruchrille geteilt werden. Dabei wird
die Tablette auf beiden Seiten der Bruchrille, mit der Bruchrille nach oben, mit Daumen
und Zeigefinger gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille auseinander
gebrochen.
Zulassungsnum m er
55841, 59885 (Swissmedic).
Packungen
Tracleer Filmtabl 62,5 mg 56. (B)
Tracleer Filmtabl 125 mg 56. (B)
Tracleer Disp Tabl 32 mg 56 (teilbar). (B)
Zulassungsinhaberin
Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.
Stand der Inform ation
April 2012.
www.swissmedicinfo.ch/Default.aspx
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