anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Bosentan 1H2O).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette:
Orange-weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite „62,5“ eingeprägt ist.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen
Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen Klasse III. Die Wirksamkeit wurde
nachgewiesen bei:
· Primärer PAH
· Sekundärer PAH auf dem Boden einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle
Lungenerkrankung
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung
der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist. Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer
Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und
anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die Tabletten
sollen morgens und abends vor, mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um
mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8wöchigen Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen), sollten alternative
Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger
Behandlung mit Tracleer nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis
8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen. Wenn ein Absetzen von Tracleer in
Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen stufenweise während der Einführung einer alternativen
Therapie erfolgen.
Im Fall einer späten klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Tracleer (z.B. nach
mehreren Behandlungsmonaten), sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige
Patienten, die nicht ausreichend auf die Tracleer Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen,
können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal
täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht
ziehen, dass die Lebertoxizität dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Absetzen der Behandlung
Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt
keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren
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klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise
Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird
empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A) ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Tracleer ist bei mittleren bis schweren
Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2) kontraindiziert.
Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei DialysePatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Patienten mit geringem Körpergewicht
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg vor.
4.3
·
·
·
·
·
·
4.4
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe
Child-Pugh-Klasse B oder C, d.h. mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen, (siehe Abschnitt
5.2)
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase
(AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen
Normwertes (siehe Abschnitt 4.4)
Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe
Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Wirksamkeit von Tracleer bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie ist nicht
belegt. Es liegen keine Daten in Bezug auf das Überleben vor. Bei Verschlechterung des klinischen
Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie
(z.B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bisher liegen noch nicht genügend Daten vor, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer
gleichzeitigen Anwendung von Epoprostenol und Tracleer zu bewerten. Es gibt keine Belege, um
diese Kombination zu empfehlen.
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHOKlasse I oder II der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht. Es wurden keine
klinischen Studien bei sekundären Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt – mit
Ausnahme der auf dem Boden von Bindegewebserkrankungen (überwiegend Sklerodermie).
3
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck
höher als 85 mmHg ist.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase (AST und/oder ALT) sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte
treten typischerweise innerhalb der ersten 16 Wochen der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese
Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung
aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch
nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine
Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer
Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für
eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit
Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) sind, wie z.B.
Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch
limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich gemessen
werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder
Dosissteigerung gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
ALT/AST-Werte
> 3 und £ 5 ´ ONW
> 5 und £ 8 ´ ONW
> 8 ´ ONW
Behandlung und Kontrollempfehlungen
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes
soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt (siehe
Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2
Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den
Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung
oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß den unten
aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Durch einen weiteren Lebertest verifzieren. Bei Bestätigung des Befundes soll
das Arzneimittel abgesetzt (siehe Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden.
Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn
zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit
Tracleer gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen
werden.
Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder
aufgenommen werden.
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber,
Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden
(Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme
der Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche
Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die LeberAminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird
empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die
Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen
die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals
nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
ONW = Oberer Normwert
4
Hämoglobinkonzentration
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, geringgradigen Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mit Bosentan in
Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen sind nicht progredient und
stabilisieren sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen,
die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten
4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung
der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und
Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Tracleer nur dann angewendet werden, wenn eine zuverlässige
Verhütungsmethode angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5) und wenn der Schwangerschaftstest vor
Behandlungsbeginn negativ ist (siehe Abschnitt 4.6). Es wird empfohlen, während der Behandlung mit
Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel:
Glibenclamid: Tracleer und Glibenclamid sollten wegen des erhöhten Risikos von LeberAminotransferaseerhöhungen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei
Patienten, für die eine antidiabetische Behandlung angezeigt ist, sollte ein alternatives Antidiabetikum
angewendet werden.
Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5). Obwohl keine Untersuchungen durchgeführt worden sind, kann diese Kombination zu
starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Gleichzeitige Anwendung von einem CYP3A4 Inhibitor und einem CYP2C9 Inhibitor sollte
vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro
Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der
durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer
erniedrigt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten
Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach
Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich
werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die
Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketokonazol). Der Einfluß von CYP2C9Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte
nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das
überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken
Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung
sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch
eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hormonale Kontrazeptiva: Es wurden keine spezifischen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit
hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt (einschließlich oraler, injizierbarer und implantierbarer
Kontrazeptiva). Weil Estrogene und Progestagene teilweise über CYP450 metabolisiert werden,
besteht die Möglichkeit, daß die Kontrazeption versagt, wenn Tracleer gleichzeitig angewendet wird.
5
Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter bei der Behandlung mit Tracleer eine zusätzliche oder
eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten
Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht von Bosentan ungefähr 30fach höher als nach alleiniger
Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4fach
höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist
unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um
ungefähr 50% ab.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage
führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (ein CYP3A4 Substrat) um
40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die
Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten,
die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet.
Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten
Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher sollte diese Kombination nicht angewendet werden
(siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen
vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte
zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (ein CYP2C9- Substrat) und RWarfarin (ein CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige
Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zeigten
keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder WarfarinDosis (Vergleich Ausgangslage zu Beginn mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die
Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von
Nebenwirkungen bei den mit Bosentan behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den
Patienten der Placebo-Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen
Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige
Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der
Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf
Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen
aktivem b-Hydroxysäure Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan
blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der
Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während
6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von
Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl
durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan Plasmakonzentrationen mit
anderen potenten CYP3A4 Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei
gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4 Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte
CYP2C9 Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese
können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte
zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der
Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein
zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
6
Schwangerschaft
In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizitität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe
Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, doch muß Tracleer als für den Menschen
potenziell teratogen betrachtet werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet
werden. Frauen dürfen mindestens 3 Monate nach Behandlungsende mit Tracleer nicht schwanger
werden. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tracleer und mindestens 3 Monate
nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tracleer kann zu einem
Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb dürfen Frauen im
gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden,
sondern müssen eine zusätzliche oder alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird
empfohlen, während der Behandlung mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, müssen über die potenzielle
Gefahr für den Fötus informiert werden.
Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern, die mit Tracleer
behandelt werden, ist zu emfehlen, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Tracleer kann Benommenheit verursachen, was die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen
Alle Placebo-kontrollierten Studien
In acht Placebo-kontrollierten Studien (davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie) wurden 677 Patienten mit Bosentan Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg
täglich und 288 Patienten mit Placebo behandelt. Die vorgesehene Behandlungsdauer lag zwischen
2 Wochen und 6 Monaten. Die Nebenwirkungen, die unter Bosentan im Vergleich zu Placebo häufiger
auftraten (³ 3% der mit Bosentan behandelten Patienten, mit ³ 2% Unterschied), waren
Kopfschmerzen (15,8% im Vergleich zu 12,8%), Flush-Symptomatik (6,6% im Vergleich zu 1,7%),
anormale Leberfunktion (5,9% im Vergleich zu 2,1%), Beinödeme (4,7% im Vergleich zu 1,4%) und
Anämie (3,4% im Vergleich zu 1,0%). Alle diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig.
Placebo-kontrollierte Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ³ 3% der mit Tracleer behandelten
Patienten (zweimal täglich 125 mg und 250 mg) in Placebo-kontrollierten Studien zu pulmonaler
arterieller Hypertonie auftraten und bei diesen Patienten häufiger vorkamen:
Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
bei ³ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal
täglich 125 mg und 250 mg) behandelt wurden.
Körperregion / Nebenwirkung
Placebo
7
Tracleer (alle)
Respirationstrakt, Thorax und Mediastinum
Infektionen der oberen Atemwege
Nasopharyngitis
Pneumonie
Herz
Ödeme in den unteren Extremitäten
Palpitationen
Ödeme
Verdauungssystem
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Nervensystem
Kopfschmerzen
Gefäßreaktionen
Flush-Symptomatik
Hypotonie
Haut und subkutanes Gewebe
Juckreiz
Allgemeine Reaktionen und Reaktionen auf der
Verabreichungsstelle
Ermüdung
Leber und Galle
abnormale Leberfunktion
N = 80
No.
%
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Anmerkung: Nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach
Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt. Ein Patient konnte mehr als eine Nebenwirkung aufweisen.
Bei der empfohlenen Erhaltungsdosis oder der doppelten Dosis (d.h. zweimal täglich 125 mg oder
250 mg) traten folgende Nebenwirkungen häufiger unter Tracleer als unter Placebo auf (bei ³ 3% der
mit Tracleer behandelten Patienten mit ³ 2% Unterschied): Nasopharyngitis, Flush-Symptomatik,
abnormale Leberfunktion, Beinödeme, Hypotonie, Palpitationen, Dyspepsie, Ermüdung und Juckreiz.
Die Nebenwirkungen, die bei ³ 1% und < 3% dieser Patienten und häufiger unter Tracleer als unter
Placebo auftraten (³ 2% Unterschied), waren Anämie, gastroösophageale Refluxkrankheit und rektale
Hämorrhagie, alle mit 2,4% unter Tracleer im Vergleich zu 0% unter Placebo.
Während der klinischen Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit Dosen von
zweimal täglich 125 mg und 250 mg traten Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei
den mit Tracleer behandelten Patienten weniger häufig auf als bei den mit Placebo behandelten
Patienten (5,5% im Vergleich zu 10%).
Laborwertveränderungen
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Bosentan ist mit dosisbezogenen Anstiegen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase assoziiert. Die Veränderungen der Leberenzymwerte traten im allgemeinen in den
ersten 16 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist
asymptomatisch. Sie gingen während der klinischen Studien in allen Fällen ohne Folgeerscheinungen
innerhalb weniger Tage bis 9 Wochen spontan oder nach Dosisreduktion oder Absetzen auf den Stand
vor Behandlungsbeginn zurück.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei
Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan
zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
8
In acht Placebo-kontrollierten Studien, davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan
behandelten Patienten – im Vergleich zu 1,8% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifaches des
oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhte Bilirubinwerte auf > 3 ´ ONW waren bei 2 von 658
(0,3%) der mit Bosentan behandelten Patienten mit Erhöhungen der Aminotransferasen (> 3 ´ ONW)
assoziiert. Neun von 74 der mit Bosentan behandelten Patienten, die erhöhte Leber-Aminotransferasen
(> 3 ´ ONW) aufwiesen, hatten auch Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und
Fieber.
In Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betrug die Inzidenz erhöhter LeberAminotransferasen (> 3 ´ ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten 12,7% (N = 165), 11,6%
bei den mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten und 14,3% bei den mit zweimal täglich
250 mg behandelten Patienten. Achtfach erhöhte Werte wurden bei 2,1% der mit zweimal täglich
125 mg behandelten Patienten und bei 7,1% der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Patienten
beobachtet.
Hämoglobin
Die Hämoglobinkonzentration sank bei den mit Bosentan behandelten Patienten zwischen Anfang und
Ende der Studie im Mittel um 0,9 g/dl, bei der Placebo-Gruppe um 0,1 g/dl.
In acht Placebo-kontrollierten Studien wurde bei 5,6% der mit Bosentan behandelten Patienten ein
klinisch relevanter Hämoglobinabfall beobachtet (> 15% Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit
nachfolgenden Werten < 11 g/dl) im Vergleich zu 2,6% der Placebo-Patienten. Bei Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie, die mit Dosen von 125 mg und 250 mg zweimal täglich behandelt
wurden, kam es bei 3,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 1,3% der Placebo-Patienten zu
einem klinisch relevanten Hämoglobinabfall.
4.9
Überdosierung
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer
anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei
Monate lang verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
Es liegen keine spezifischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Tracleer vor, die über die oben
beschriebenen Dosen hinausgeht. Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie
führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01
Wirkungsweise
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin A
und B (ETA- und ETB-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den
systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der
Herzfrequenz kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann
auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist proinflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETBRezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und
9
Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie,
akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und
Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei
pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei
Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser
Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von ET-1 und anderen ET-Peptiden um ETA-und ETBRezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETBRezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an
andere Rezeptoren.
Wirksamkeit
Tiermodelle
In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan
zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und
rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur
Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei
32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) Patienten mit pulmonaler
arterieller Hypertonie mit einem funktionellem Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt
(primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden
von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in
diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg – in AC-052-351 – und zweimal
täglich 125 mg und 250 mg in AC-052-352 untersucht.
Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von
Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin,
nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur
laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf
Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte
die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die
Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn
betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen
zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden
Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant,
jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich
250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger
Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden
Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen
WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg
Tracleer in den placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine
Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die
in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer
Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
10
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit
Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikant Reduktion
des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen
Drucks.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonalen arteriellen
Hypertonie. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der
Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92% der 213 Patienten als
funktioneller Schweregrad WHO-Klasse III und 8% als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit
Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um
eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen
WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die
Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen
Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen
(10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Bosentan auf das Überleben vor.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische Daten nach oraler Einnahme bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
sind nicht verfügbar. Jedoch ist bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz, die in
vielerlei Hinsicht Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie gleichen, die systemische
Verfügbarkeit von Bosentan im Fließgleichgewicht um 30% – 40% höher als bei gesunden Probanden.
Bosentan hat eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen
nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach
oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren
oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50%. Sie wird
durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3–
5 Stunden erreicht.
Verteilung
Bosentan ist stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt
nicht in Erythrozyten ein.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von
250 mg bestimmt.
Biotransformation und Ausscheidung
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die
terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der
Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine
Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden
innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral
verabreichten Dosis finden sich im Urin.
11
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20%
zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und
P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten Kulturen die Gallensalzexport-Pumpe.
In vitro Daten zeigten, daß Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten
CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, daß
Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten
Arzneimittel führt.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht,
Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird. Für Kinder und Heranwachsende unter 15 Jahren
liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) wurden keine
relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten
Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht
von Bosentan 9% höher und die von Ro 48-5033 33% höher als bei gesunden Probanden. Die
Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh
Klasse B oder C nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken
die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler
Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf
ungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der
physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaproteingebunden Anteil ist nicht davon
auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikantem Ausmaß aus der systemischen
Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht
jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären
Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2
Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen, Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg
der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei
verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9-bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei
human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen
negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan.
Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion
beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen
nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen,
einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig.
Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen
12
und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen
Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.6).
Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die
beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine
Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und
Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung
des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Maisstärke
vorvekleisterte Stärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Povidon K90
Glyzeroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Triacetin
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisenoxidhydrat (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Ethylcellulose als wässrige Dispersion
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.
Die Packungen enthalten 14, 56 oder 112 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Actelion Registration Ltd
13
90 Fetter Lane (ground floor)
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
14
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Bosentan 1H2O).
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette:
Orange-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, auf denen auf einer Seite „125“ eingeprägt ist.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen
Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen Klasse III. Die Wirksamkeit wurde
nachgewiesen bei:
· Primärer PAH
· Sekundärer PAH auf dem Boden einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle
Lungenerkrankung
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der Behandlung
der pulmonalen arteriellen Hypertonie erfahren ist. Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer
Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und
anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg erhöht werden. Die Tabletten
sollen morgens und abends vor, mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um
mindestens 10% im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8wöchigen Behandlung mit Tracleer (Erhaltungsdosis seit mindestens 4 Wochen), sollten alternative
Therapien in Erwägung gezogen werden. Dennoch können einige Patienten, die nach 8-wöchiger
Behandlung mit Tracleer nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis
8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen. Wenn ein Absetzen von Tracleer in
Betracht gezogen wird, sollte das Absetzen stufenweise während der Einführung einer alternativen
Therapie erfolgen.
Im Fall einer späten klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Tracleer (z.B. nach
mehreren Behandlungsmonaten), sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige
Patienten, die nicht ausreichend auf die Tracleer Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen,
können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal
täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung sollte erfolgen und in Betracht
ziehen, dass die Lebertoxizität dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Absetzen der Behandlung
Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt
keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren
15
klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise
Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird
empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse A) ist keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Tracleer ist bei mittleren bis schweren
Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2) kontraindiziert.
Dosierung bei Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei DialysePatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder
Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 12 Jahren wurden nicht nachgewiesen.
Patienten mit geringem Körpergewicht
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg vor.
4.3
·
·
·
·
·
·
4.4
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe
Child-Pugh-Klasse B oder C, d.h. mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen, (siehe Abschnitt
5.2)
Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase
(AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen
Normwertes (siehe Abschnitt 4.4)
Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5)
Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe
Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Wirksamkeit von Tracleer bei Patienten mit schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie ist nicht
belegt. Es liegen keine Daten in Bezug auf das Überleben vor. Bei Verschlechterung des klinischen
Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie
(z.B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bisher liegen noch nicht genügend Daten vor, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer
gleichzeitigen Anwendung von Epoprostenol und Tracleer zu bewerten. Es gibt keine Belege, um
diese Kombination zu empfehlen.
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHOKlasse I oder II der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht. Es wurden keine
klinischen Studien bei sekundären Formen der pulmonalen arteriellen Hypertonie durchgeführt – mit
Ausnahme der auf dem Boden von Bindegewebserkrankungen (überwiegend Sklerodermie).
16
Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck
höher als 85 mmHg ist.
Leberfunktion
Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase (AST und/oder ALT) sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte
treten typischerweise innerhalb der ersten 16 Wochen der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese
Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung
aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch
nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine
Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer
Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für
eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit
Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe (BSEP) sind, wie z.B.
Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Die Datenlage ist jedoch
limitiert.
Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich gemessen
werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder
Dosissteigerung gemessen werden.
Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte
ALT/AST-Werte
> 3 und £ 5 ´ ONW
> 5 und £ 8 ´ ONW
> 8 ´ ONW
Behandlung und Kontrollempfehlungen
Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes
soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt (siehe
Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2
Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den
Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung
oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäß den unten
aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
Durch einen weiteren Lebertest verifzieren. Bei Bestätigung des Befundes soll
das Arzneimittel abgesetzt (siehe Abschnitt 4.2) und die Kontrolle der
Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden.
Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn
zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit
Tracleer gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen
werden.
Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder
aufgenommen werden.
Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber,
Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden
(Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme
der Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.
Wiederaufnahme der Behandlung
Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche
Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die LeberAminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird
empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die
Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen
die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals
nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
ONW = Oberer Normwert
17
Hämoglobinkonzentration
Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, geringgradigen Erniedrigung der
Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die mit Bosentan in
Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen sind nicht progredient und
stabilisieren sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. Es wird empfohlen,
die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten
4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung
der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und
Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter darf Tracleer nur dann angewendet werden, wenn eine zuverlässige
Verhütungsmethode angewendet wird (siehe Abschnitt 4.5) und wenn der Schwangerschaftstest vor
Behandlungsbeginn negativ ist (siehe Abschnitt 4.6). Es wird empfohlen, während der Behandlung mit
Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel:
Glibenclamid: Tracleer und Glibenclamid sollten wegen des erhöhten Risikos von LeberAminotransferaseerhöhungen nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Bei
Patienten, für die eine antidiabetische Behandlung angezeigt ist, sollte ein alternatives Antidiabetikum
angewendet werden.
Fluconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Tracleer und Fluconazol wird nicht empfohlen (siehe
Abschnitt 4.5). Obwohl keine Untersuchungen durchgeführt worden sind, kann diese Kombination zu
starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen.
Gleichzeitige Anwendung von einem CYP3A4 Inhibitor und einem CYP2C9 Inhibitor sollte
vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro
Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentrationen der
durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer
erniedrigt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten
Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach
Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Tracleer erforderlich
werden.
Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die
Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketokonazol). Der Einfluß von CYP2C9Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte
nur mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das
überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken
Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht
empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung
sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch
eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hormonale Kontrazeptiva: Es wurden keine spezifischen Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit
hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt (einschließlich oraler, injizierbarer und implantierbarer
Kontrazeptiva). Weil Estrogene und Progestagene teilweise über CYP450 metabolisiert werden,
besteht die Möglichkeit, daß die Kontrazeption versagt, wenn Tracleer gleichzeitig angewendet wird.
18
Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter bei der Behandlung mit Tracleer eine zusätzliche oder
eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6)
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen haben Folgendes ergeben:
Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert
(siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten
Plasmakonzentrationen im Fließgleichgewicht von Bosentan ungefähr 30fach höher als nach alleiniger
Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan Plasmakonzentrationen 3- bis 4fach
höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist
unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um
ungefähr 50% ab.
Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage
führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (ein CYP3A4 Substrat) um
40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die
Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten,
die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferasenerhöhungen beobachtet.
Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten
Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher sollte diese Kombination nicht angewendet werden
(siehe Abschnitt 4.4). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen
vor.
Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte
zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von S-Warfarin (ein CYP2C9- Substrat) und RWarfarin (ein CYP3A4-Substrat) um 29% bzw. 38%. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige
Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie zeigten
keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder WarfarinDosis (Vergleich Ausgangslage zu Beginn mit Ende der klinischen Studien). Außerdem wurde die
Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von
Nebenwirkungen bei den mit Bosentan behandelten Patienten genau so oft verändert wie bei den
Patienten der Placebo-Gruppe. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen
Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige
Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der
Auftitrierungsperiode empfohlen.
Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf
Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen
aktivem b-Hydroxysäure Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan
blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der
Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.
Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während
6 Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von
Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich. Obwohl
durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan Plasmakonzentrationen mit
anderen potenten CYP3A4 Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei
gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4 Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte
CYP2C9 Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan. Diese
können stärker ausgeprägt sein, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte
zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der
Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein
zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
19
Schwangerschaft
In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizitität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe
Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Das
potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, doch muß Tracleer als für den Menschen
potenziell teratogen betrachtet werden und darf während der Schwangerschaft nicht angewendet
werden. Frauen dürfen mindestens 3 Monate nach Behandlungsende mit Tracleer nicht schwanger
werden. Tracleer ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tracleer und mindestens 3 Monate
nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tracleer kann zu einem
Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb dürfen Frauen im
gebärfähigen Alter hormonale Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode anwenden,
sondern müssen eine zusätzliche oder alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Es wird
empfohlen, während der Behandlung mit Tracleer monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen.
Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, müssen über die potenzielle
Gefahr für den Fötus informiert werden.
Anwendung während der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillenden Müttern, die mit Tracleer
behandelt werden, ist zu empfehlen, abzustillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Verkehrstüchtigkeit und das
Bedienen von Maschinen durchgeführt. Tracleer kann Benommenheit verursachen, was die
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnte.
4.8
Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen
Alle Placebo-kontrollierten Studien
In acht Placebo-kontrollierten Studien (davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie) wurden 677 Patienten mit Bosentan Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg
täglich und 288 Patienten mit Placebo behandelt. Die vorgesehene Behandlungsdauer lag zwischen
2 Wochen und 6 Monaten. Die Nebenwirkungen, die unter Bosentan im Vergleich zu Placebo häufiger
auftraten (³ 3% der mit Bosentan behandelten Patienten, mit ³ 2% Unterschied), waren
Kopfschmerzen (15,8% im Vergleich zu 12,8%), Flush-Symptomatik (6,6% im Vergleich zu 1,7%),
anormale Leberfunktion (5,9% im Vergleich zu 2,1%), Beinödeme (4,7% im Vergleich zu 1,4%) und
Anämie (3,4% im Vergleich zu 1,0%). Alle diese Nebenwirkungen waren dosisabhängig.
Placebo-kontrollierte Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Die nachstehende Tabelle zeigt die Nebenwirkungen, die bei ³ 3% der mit Tracleer behandelten
Patienten (zweimal täglich 125 mg und 250 mg) in Placebo-kontrollierten Studien zu pulmonaler
arterieller Hypertonie auftraten und bei diesen Patienten häufiger vorkamen:
Nebenwirkungen, die in Placebo-kontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie
bei ³ 3% der Patienten und häufiger bei den Patienten auftraten, die mit Tracleer (zweimal
täglich 125 mg und 250 mg) behandelt wurden.
Körperregion / Nebenwirkung
Placebo
20
Tracleer (alle)
Respirationstrakt, Thorax und Mediastinum
Infektionen der oberen Atemwege
Nasopharyngitis
Pneumonie
Herz
Ödeme in den unteren Extremitäten
Palpitationen
Ödeme
Verdauungssystem
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Nervensystem
Kopfschmerzen
Gefäßreaktionen
Flush-Symptomatik
Hypotonie
Haut und subkutanes Gewebe
Juckreiz
Allgemeine Reaktionen und Reaktionen auf der
Verabreichungsstelle
Ermüdung
Leber und Galle
abnormale Leberfunktion
N = 80
No.
%
N = 165
No.
%
9
6
1
11%
8%
1%
20
18
5
12%
11%
3%
4
1
2
5%
1%
3%
13
8
7
8%
5%
4%
1
1%
7
5
4%
3%
16
20%
36
22%
4
3
5%
4%
15
11
9%
7%
6
4%
–
–
1
1%
6
4%
2
3%
14
8%
Anmerkung: Nur solche Nebenwirkungen, die von Beginn der Behandlung bis einen Kalendertag nach
Behandlungsende auftraten, sind aufgeführt. Ein Patient konnte mehr als eine Nebenwirkung aufweisen.
Bei der empfohlenen Erhaltungsdosis oder der doppelten Dosis (d.h. zweimal täglich 125 mg oder
250 mg) traten folgende Nebenwirkungen häufiger unter Tracleer als unter Placebo auf (bei ³ 3% der
mit Tracleer behandelten Patienten mit ³ 2% Unterschied): Nasopharyngitis, Flush-Symptomatik,
abnormale Leberfunktion, Beinödeme, Hypotonie, Palpitationen, Dyspepsie, Ermüdung und Juckreiz.
Die Nebenwirkungen, die bei ³ 1% und < 3% dieser Patienten und häufiger unter Tracleer als unter
Placebo auftraten (³ 2% Unterschied), waren Anämie, gastroösophageale Refluxkrankheit und rektale
Hämorrhagie, alle mit 2,4% unter Tracleer im Vergleich zu 0% unter Placebo.
Während der klinischen Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie mit Dosen von
zweimal täglich 125 mg und 250 mg traten Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen bei
den mit Tracleer behandelten Patienten weniger häufig auf als bei den mit Placebo behandelten
Patienten (5,5% im Vergleich zu 10%).
Laborwertveränderungen
Veränderungen der Leberfunktionswerte
Bosentan ist mit dosisbezogenen Anstiegen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und AlaninAminotransferase assoziiert. Die Veränderungen der Leberenzymwerte traten im allgemeinen in den
ersten 16 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist
asymptomatisch. Sie gingen während der klinischen Studien in allen Fällen ohne Folgeerscheinungen
innerhalb weniger Tage bis 9 Wochen spontan oder nach Dosisreduktion oder Absetzen auf den Stand
vor Behandlungsbeginn zurück.
Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei
Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach Dosisreduktion spontan
zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).
21
In acht Placebo-kontrollierten Studien, davon sechs für andere Indikationen als pulmonale arterielle
Hypertonie, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan
behandelten Patienten – im Vergleich zu 1,8% der Placebo-Patienten - auf über das Dreifaches des
oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhte Bilirubinwerte auf > 3 ´ ONW waren bei 2 von 658
(0,3%) der mit Bosentan behandelten Patienten mit Erhöhungen der Aminotransferasen (> 3 ´ ONW)
assoziiert. Neun von 74 der mit Bosentan behandelten Patienten, die erhöhte Leber-Aminotransferasen
(> 3 ´ ONW) aufwiesen, hatten auch Symptome wie Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und
Fieber.
In Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie betrug die Inzidenz erhöhter LeberAminotransferasen (> 3 ´ ONW) bei den mit Bosentan behandelten Patienten 12,7% (N = 165), 11,6%
bei den mit zweimal täglich 125 mg behandelten Patienten und 14,3% bei den mit zweimal täglich
250 mg behandelten Patienten. Achtfach erhöhte Werte wurden bei 2,1% der mit zweimal täglich
125 mg behandelten Patienten und bei 7,1% der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Patienten
beobachtet.
Hämoglobin
Die Hämoglobinkonzentration sank bei den mit Bosentan behandelten Patienten zwischen Anfang und
Ende der Studie im Mittel um 0,9 g/dl, bei der Placebo-Gruppe um 0,1 g/dl.
In acht Placebo-kontrollierten Studien wurde bei 5,6% der mit Bosentan behandelten Patienten ein
klinisch relevanter Hämoglobinabfall beobachtet (> 15% Abfall gegenüber dem Ausgangswert mit
nachfolgenden Werten < 11 g/dl) im Vergleich zu 2,6% der Placebo-Patienten. Bei Patienten mit
pulmonaler arterieller Hypertonie, die mit Dosen von 125 mg und 250 mg zweimal täglich behandelt
wurden, kam es bei 3,0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 1,3% der Placebo-Patienten zu
einem klinisch relevanten Hämoglobinabfall.
4.9
Überdosierung
Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer
anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei
Monate lang verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.
Es liegen keine spezifischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Tracleer vor, die über die oben
beschriebenen Dosen hinausgeht. Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie
führen, die eine aktive Herz-Kreislauf-Unterstützung erforderlich macht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01
Wirkungsweise
Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin A
und B (ETA- und ETB-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den
systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der
Herzfrequenz kommt.
Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann
auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist proinflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETBRezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und
22
Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie,
akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und
Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei
pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei
Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser
Erkrankungen korreliert.
Bosentan konkurriert bei der Bindung von ET-1 und anderen ET-Peptiden um ETA-und ETBRezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETBRezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an
andere Rezeptoren.
Wirksamkeit
Tiermodelle
In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan
zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und
rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur
Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.
Wirksamkeit bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei
32 (Studie AC-052-351) und 213 (Studie AC-052-352, BREATHE-1) Patienten mit pulmonaler
arterieller Hypertonie mit einem funktionellem Schweregrad WHO Klasse III–IV durchgeführt
(primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden
von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in
diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg – in AC-052-351 – und zweimal
täglich 125 mg und 250 mg in AC-052-352 untersucht.
Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von
Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin,
nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur
laufenden Therapie.
Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf
Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte
die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die
Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn
betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-Test), gemessen
zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden
Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant,
jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich
250 mg behandelten Gruppe.
Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger
Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden
Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.
Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen
WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg
Tracleer in den placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren: in Woche 8 trat bei 66 Patienten eine
Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf. Von den 22 Patienten, die
in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer
Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine
Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.
23
Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit
Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikant Reduktion
des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen
Drucks.
Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der pulmonalen arteriellen
Hypertonie. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der
Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der Studie AC-052-352 wurden 92% der 213 Patienten als
funktioneller Schweregrad WHO-Klasse III und 8% als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit
Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer Verbesserung des funktionellen Schweregrads um
eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen
WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die
Behandlung mit Tracleer war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen
Verschlechterung assoziiert – im Vergleich zu Placebo nach 28 Wochen
(10,7% vs. 37,1%; p = 0,0015).
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Bosentan auf das Überleben vor.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Pharmakokinetische Daten nach oraler Einnahme bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie
sind nicht verfügbar. Jedoch ist bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz, die in
vielerlei Hinsicht Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie gleichen, die systemische
Verfügbarkeit von Bosentan im Fließgleichgewicht um 30% – 40% höher als bei gesunden Probanden.
Bosentan hat eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen
nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach
oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren
oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
Resorption
Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50%. Sie wird
durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 3–
5 Stunden erreicht.
Verteilung
Bosentan ist stark (> 98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt
nicht in Erythrozyten ein.
Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von
250 mg bestimmt.
Biotransformation und Ausscheidung
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die
terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 h.
Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50–65% der
Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine
Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen werden
innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.
Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme
CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral
verabreichten Dosis finden sich im Urin.
24
Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20%
zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.
Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und
P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten Kulturen die Gallensalzexport-Pumpe.
In vitro Daten zeigten, daß Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten
CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, daß
Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten
Arzneimittel führt.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die
Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht,
Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird. Für Kinder und Heranwachsende unter 15 Jahren
liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) wurden keine
relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten
Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Fließgleichgewicht
von Bosentan 9% höher und die von Ro 48-5033 33% höher als bei gesunden Probanden. Die
Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh
Klasse B oder C nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken
die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler
Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf
ungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung
erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der
physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaproteingebunden Anteil ist nicht davon
auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikantem Ausmaß aus der systemischen
Zirkulation entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht
jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären
Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2
Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen, Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg
der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei
verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9-bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei
human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen
negativ. Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan.
Allerdings gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion
beeinträchtigt (Thyroxin, TSH).
Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.
Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen
nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen,
einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig.
Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen
25
und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen
Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.6).
Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die
beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine
Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und
Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung
des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Maisstärke
vorverkleisterte Stärke
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Povidon K90
Glyzeroldibehenat
Magnesiumstearat
Filmüberzug:
Hypromellose
Triacetin
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisenoxidhydrat (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Ethylcellulose als wässrige Dispersion
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PE/PVDC-Aluminium Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.
Die Packungen enthalten 56 oder 112 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Actelion Registration Ltd
26
90 Fetter Lane (ground floor)
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
9.
DATUM DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
27
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER
GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN ZU
ERFÜLLEN SIND
28
A.
INHABER
DER
HERSTELLUNGSERLAUBNIS,
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
DER
FÜR
DIE
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Patheon France SA
40, blvd. Champaret, BP448, 38317 Bourgoin-Jallieu Cedex
Frankreich
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
·
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2).
·
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Pläne für das Inverkehrbringen des im Rahmen dieser Entscheidung genehmigten Arzneimittels
informieren.
C.
SPEZIFISCHE AUFLAGEN, DIE VOM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN ZU ERFÜLLEN SIND
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat innerhalb der vorgegebenen Zeit das
folgende Studienprogramm abzuschließen, dessen Ergebnisse die Grundlage für den jährlichen
Bewertungsbericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis bilden.
Klinische Aspekte
Das Unternehmen hat ein Programm zur Anwendungsbeobachtung aufzustellen, das erstens
sicherstellen soll, dass der verschreibende Arzt die in der Zusammenfassung der Merkmale des
Arzneimittels genannten potenziellen Sicherheitsprobleme und Empfehlungen zur regelmäßigen
Kontrolle kennt und zweitens, dass Sicherheitsinformationen gesammelt werden einschließlich
detaillierter Erläuterungen bei Absetzen des Arzneimittels. Die Daten sollten analysiert werden, um zu
einer weiteren Klärung des Mechanismus der Hepatotoxizität beim Menschen beizutragen und
ausreichend Belege für die Bestätigung der optimalen Leitlinie zur Kontrolle des Produkts zu
erbringen, insbesondere in Bezug auf Bedenken hinsichtlich der Leberfunktion. Dieses Programm hat
vor allem Folgendes zu gewährleisten:
●
Aufnahme von Patienten in das Post-Marketing-Surveillance-Projekt (PMS-Projekt) ab dem
Zeitpunkt der EU-Genehmigung für mindestens zwei Jahre; die Patienten werden für die Dauer
des Projekts beobachtet oder – falls dies früher geschieht – bis die Behandlung mit Tracleer
abgebrochen wird.
●
Das Projekt ermöglicht es den verschreibenden Ärzten, Actelion jederzeit Sicherheitsdaten zu
übermitteln, einschließlich Fälle von Leberläsionen. Darüber hinaus
-
sollen die verschreibenden Ärzte dazu angehalten werden, jeden Monat und zwei Wochen
nach Steigerung der Dosis gemäß der Zusammenfassung der Merkmale von
Arzneimitteln einen Bluttest zur Überprüfung einer Leberaminotransferase
durchzuführen; veränderte Werte sind als detaillierte UAW zu melden.
29
-
Alle drei Monate werden die verschreibenden Ärzte daran erinnert, alle schweren UAW
und alle nicht in der Zusammenfassung der Merkmale von Arzneimitteln genannten
UAW zu melden.
●
Veränderte Leberfunktionstests, die Actelion im Rahmen des PMS-Projekts gemeldet werden,
sind mit Hilfe eines UAW-Formulars zu dokumentieren. Die nachfolgenden Untersuchungen,
einschließlich Sammlung absoluter Werte vom Beginn der Behandlung bis zu deren Ende, die
Beurteilung und die Berichterstattung sind von der Abteilung für Arzneimittelsicherheit von
Actelion vorzunehmen.
●
Die verschreibenden Ärzte werden ein Verschreibungsset mit Informationen über die sichere
Anwendung von Tracleer und Informationen über das Tracleer-PMS-Projekt erhalten. Das
Verschreibungsset wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und die
Patientenerinnerungskarte mit wichtigen Informationen über die Notwendigkeit regelmäßiger
Bluttests zur Überprüfung der Leberfunktion sowie Warnhinweise in Bezug auf
Schwangerschaft und Empfängnisverhütung enthalten. Jedem Patienten ist diese Karte vor
Beginn der Behandlung mit Tracleer auszuhändigen. Der Patient erhält jedes Jahr eine neue
Karte.
●
Dem CPMP ist nach der Genehmigung alle drei Monate (gleichzeitig mit dem PSUR) ein
umfassender Bericht vorzulegen, der über die Durchführung des PMS-Projekts in jedem
Mitgliedstaat informiert und die Ergebnisse des PMS-Projekts beschreibt und analysiert; zu
Projektende ist ein Abschlussbericht vorzulegen.
●
Das PMS-Projekt ist von Actelion und EMEA/CPMP ein Jahr nach der EU-Genehmigung und
anschließend jährlich bis zum Projektende zu überprüfen und zu beurteilen, um den Wert und
die Dauer des PMS-Projekts zu bestimmen.
●
Die praktischen Vorkehrungen, die jeder Mitgliedstaat für das PMS-Projekt trifft, müssen der
EMEA vor dem Inverkehrbringen des Produkts in dem betreffenden Mitgliedstaat beschrieben
werden.
30
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
31
A. ETIKETTIERUNG
32
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 14 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
14 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
33
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
34
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 56 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
56 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
35
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
36
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[62,5 mg: Packungen mit 112 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
37
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
38
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[125 mg: Packungen mit 56 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
56 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
39
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
40
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
[125 mg: Packungen mit 112 Tabletten]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Bosentan
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat)
3.
HILFSSTOFFE
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
112 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis {MM/JJJJ}
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
41
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
42
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN [62,5 mg]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 62,5 mg Tabletten
Bosentan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Actelion
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
43
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN [125 mg]
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tracleer 125 mg Tabletten
Bosentan
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Actelion
3.
VERFALLDATUM
Verw. bis {MM/JJJJ}
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.: {Nummer}
44
PATIENTEN KARTE
((Front cover))
Wichtige Erinnerung zur Anwendungssicherheit für
Patienten, die Tracleer (Bosentan) einnehmen
((Back cover))
Für Frauen im gebärfähigen Alter
Schwangerschaft
Behandelnder Arzt: ______________________________________
Tracleer kann das ungeborene Kind schädigen. Daher dürfen Sie Tracleer nicht
einnehmen, wenn Sie schwanger sind. Sie dürfen während der Behandlung mit
Tracleer auch nicht schwanger werden.
Telefon Nr.: _____________________________________________
Datum des Behandlungsbeginns: ___________________________________
Verhütung
Wenn Sie Fragen zu Tracleer haben, kontaktieren Sie bitte Ihren Arzt.
Actelion Registration Ltd.
Tracleer kann hormonelle Verhütungsmittel (z.B. orale, injizierbare oder
implantierbare) unwirksam machen. Daher wird Ihr Arzt Ihnen raten,
zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden, während Sie mit Tracleer
behandelt werden.
((Inside 1))
Þ Monatliche Schwangerschaftests werden während der Behandlung mit
Tracleer empfohlen.
((Inside 2))
Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Termine für Ihre monatliche Blutuntersuchung zur Leberfunktion
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale
Leberfunktionswerte festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird
Ihr Arzt Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird
überprüft, ob Veränderungen Ihrer Leberfunktion aufgetreten sind.
Z Jan ______
Z Mai ______
Z Feb ______
_____
Z Jun ______
Þ Denken Sie an die monatliche Blutuntersuchung zur Leberfunktion.
Nach einer Dosiserhöhung wird ein zusätzlicher Test nach 2 Wochen
durchgeführt.
Datum des ersten monatlichen Tests: _________________________________
Datum des zusätzlichen Tests nach einer Dosiserhöhung:
Z März ______
Z Jul ______
Z Apr ______
Z Aug ______
45
Z Sep _____
Z Oct
Z Nov _____
Z Dez _____
B. PACKUNGSBEILAGE
46
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
4.
Untersuchungen während der Behandlung
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
7.
Weitere Angaben
Tracleer 62,5 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Bosentan
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Tracleer ist Bosentan. Die Sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenekrn: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon
K90, Glyzeroldibehenat und Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Triacetin, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172),
Eisen(III)-oxid (E172) und Ethylcellulose.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
Frankreich
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
Tracleer Tabletten werden zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie angewendet (Bluthochdruck
in den Blutgefäßen der Lunge). Tracleer senkt den Blutdruck durch Erweiterung dieser Gefäße.
Tracleer Tabletten gehören zu einer Arzneimittelklasse, die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
genannt werden.
Tracleer Tabletten sind in den Stärken 62,5 und 125 mg in Packungen mit 14 (nur 62,5 mg), 56 und
112 Tabletten verfügbar (Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr
gebracht). Tracleer 62,5 mg Tabletten sind orange-weiße, runde Tabletten, auf denen auf einer Seite
„62,5“ eingeprägt ist.
47
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
Sie dürfen Tracleer nicht nehmen, wenn Sie
· eine Leberfunktionsstörung haben (fragen Sie bitte Ihren Arzt)
· schwanger sind oder schwanger werden könnten, weil Sie keine zuverlässige
Verhütungsmethode benutzen
· überempfindliche (allergisch) gegenüber Bosentan oder einem sonstigen Bestandteile der
Tablette sind
· mit Cyclosporin A behandelt werden (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur
Behandlung der Schuppenflechte angewendet wird)
Folgende Untersuchungen wird Ihr Arzt vor der Behandlung durchführen:
· eine Blutuntersuchung zur Leberfunktion
· eine Blutuntersuchung auf Anämie
· einen Schwangerschaftstest
Schwangerschaft
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie schwanger sind oder in naher Zukunft eine
Schwangerschaft planen. Da Tracleer das Ungeborene schädigen kann, dürfen Sie dieses Arzneimittel
nicht während der Schwangerschaft einnehmen. Sie dürfen während der Behandlung mit Tracleer auch
nicht schwanger werden.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt Sie über zuverlässige
Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Tracleer beraten. Hormonale Verhütungsmittel
(z.B. orale, injizierbare oder implantierbare) alleine sind nicht zuverlässig, da Tracleer diese Methoden
der Schwangerschaftsverhütung wirkungslos machen kann. Monatliche Schwangerschaftstests werden
empfohlen.
Stillzeit
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie stillen. Ihnen wird empfohlen, vor der Einnahme
vor Tracleer abzustillen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff von Tracleer in die Muttermilch
übertritt.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich während der Behandlung mit Tracleer benommen fühlen, dürfen Sie nicht Auto
fahren oder Maschinen oder Geräte bedienen.
Kinder unter 12 Jahren
Für Kinder unter 12 Jahren wird Tracleer nicht empfohlen, da Untersuchungen an Kindern dieses
Alters noch nicht durchgeführt worden sind.
Andere Arzneimittel und Tracleer
Teilen Sie Ihrem Arzt vor Beginn der Behandlung mit Tracleer mit, ob Sie andere Arzneimittel
einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben. Das betrifft auch Arzneimittel, die Sie ohne Rezept
gekauft haben, weil einige davon Wechselwirkungen mit Tracleer haben könnten. Sagen Sie Ihrem
Arzt vor allem, wenn Sie Folgendes nehmen:
· hormonale Verhütungsmittel
· Glibenclamid (für Diabetes)
· Cyclosporin A (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur Behandlung der
Schuppenflechte angewendet wird)
· Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
Nehmen Sie Tracleer immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder
Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
48
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
Tracleer zu stark oder zu schwach ist, um zu klären, ob Ihre Dosis geändert werden muss.
Dosierung
Als übliche Dosierung wird zweimal täglich (morgens und abends) eine Tablette eingenommen mit
oder ohne Essen. In den ersten 4 Wochen nehmen Sie zweimal täglich eine 62,5 mg Tablette. Je
nachdem, wie Sie auf die Behandlung mit Tracleer ansprechen, wird Ihnen Ihr Arzt danach zweimal
täglich eine 125 mg Tablette verordnen.
Wenn Sie eine größere Menge von Tracleer eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben, nemen Sie sofort eine Tablette ein, wenn Sie
daran denken und nehmen Sie danach das Arzneimittel wieder zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie
nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Absetzen von Tracleer
Wenn Sie die Behandlung mit Tracleer abrupt beenden, können sich Ihre Symptome verschlimmern.
Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes ab. Der Arzt wird Ihnen gegebenenfalls
raten, zunächst einige Tage lang eine geringere Dosis einzunehmen, bevor Sie Tracleer ganz absetzen.
4.
Untersuchungen während der Behandlung
Untersuchungen, die Ihr Arzt während der Behandlung durchführen wird
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale Leberfunktionswerte und
Anämie (niedrige Hämoglobinwerte) festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird Ihr Arzt
Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird überprüft, ob Veränderungen Ihrer
Leberfunktion und des Hämoglobinwertes aufgetreten sind.
· Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Diese Untersuchungen werden jeden Monat durchgeführt. Nach einer Dosiserhöhung wird ein
zusätzlicher Test nach 2 Wochen durchgeführt.
· Blutuntersuchungen auf Anämie (niedrige Hämoglobinwerte)
Diese Untersuchungen werden während der ersten 4 Monate jeden Monat durchgeführt, danach
alle 3 Monate.
Wenn diese Ergebnisse nicht im Normbereich sind, wird Ihr Arzt gegebenfalls die Dosis verringern
oder die Behandlung mit Tracleer beenden und weitere Untersuchungen durchführen, um der Ursache
nachzugehen.
Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es sehr wichtig, daß bei Ihnen diese regelmäßigen
Blutuntersuchungen sowohl zur Leberfunktion als auch auf eine Anämie durchgeführt werden. Wir
empfehlen, das Datum Ihres letzten Tests und Ihrer nächsten Untersuchung (fragen Sie Ihren Arzt
nach dem Datum) in die Patientenkarte einzutragen. Das hilft Ihnen, sich an die Fälligkeit der nächsten
Untersuchung zu erinnern. Ihr Arzt wird Ihnen diese Karte geben, bevor Sie mit der Einnahme von
Tracleer beginnen.
bbevor Sie mit der Einnahme von Tracleer beginnen.
· Schwangerschaftsstests bei Frauen im gebärfähigen Alter
Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen. Tracleer kann das ungeborene Kind
schädigen. Daher dürfen Sie nicht schwanger werden, wenn Sie mit Tracleer behandelt werden.
49
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
Wie alle Arzneimittel kann Tracleer auch bei sachgemäßer Einnahme Nebenwirkungen haben.
Wenn Ihre Haut oder Ihre Augen gelbliche Tönung annehmen (Gelbsucht), oder Sie Fieber mit
Erbrechen oder Übelkeit haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf. Diese Symptome können
auf eine veränderte Leberfunktion hinweisen.
·
Die häufigste Nebenwirkung in klinischen Studien waren Kopfschmerzen. 20 von 100 Patienten
litten darunter.
Sie können auch eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen bekommen, die ungefähr 10 von
100 Patienten in den klinischen Studien von Tracleer bemerkten:
· Rötungen, Entzündungen von Hals und Nasenwegen, Schwellungen der Beine und Fußgelenke,
niedriger Blutdruck
Andere Nebenwirkungen, die Sie bemerken können und die bei weniger als 5 von 100 Patienten in den
klinischen Studien von Tracleer auftraten:
· Herzklopfen, Sodbrennen, Müdigkeit, Juckreiz
Wenn Sie während der Einnahme von Tracleer andere Nebenwirkungen bemerken oder wenn eine der
oben beschriebenen Nebenwirkungen Sie beunruhigt, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem Verfalldatum, das auf dem Umkarton angegebenen ist, nicht
mehr verwenden.
50
7.
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Copenhagen K
Tlf: +45 32966869
Nederland
Actelion Pharmaceuticals
Joop Geesinkweg 901-999
NL-1096 AZ Amsterdam
Tel: +31 20 561 7954
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: + 49 761 45 64 0
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε
Ωραιοπούλου 7
Ηράκλειο Αττικής
GR-14121
Τηλ: + 30 10 272 34 30
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel : 0800 20 10 52
España
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +34 93 253 10 64
Portugal
Actelion Pharmaceuticals España S.L.
Calle Cister, 2, Floor 2B
E-08022 Barcelona
Tel: +351 91 900 25 00
France
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Suomi/Finland
OY Swedish Orphan Ab
Rajatorpantie 41 C
FIN- 01640 Vantaa
Puh/Tel: +358 9 85202150
Ireland
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 353 1890 771 648
Sverige
Actelion Svenska AB
Business House Sweden, Infra City,
Kanalvägen 10 C
S-194 61 Uppland Väsby
Tlf: + 46 8 555 410 40
Ísland
Isfarm ehf
P.O. Box 5080
IS-125 Reykjavik
Tel: +354 5408080
United Kingdom
Actelion Pharmaceuticals UK Ltd
500 Chiswick High Road, Chiswick
London W4 5RG - UK
Tel: + 44 845 075 0555
Italia
Actelion Pharmaceuticals Italia S.r.l.
51
via Selice Montanara, 50
I-40026 Imola (Bologna)
Tel: +39 0542 64 87 40
Stand der Information:{Datum}
52
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
4.
Untersuchungen während der Behandlung
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
7.
Weitere Angaben
Tracleer 125 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Bosentan
Der arzneilich wirksame Bestandteil von Tracleer ist Bosentan. Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon
K90, Glyzeroldibehenat und Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Triacetin, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172),
Eisen(III)-oxid (E172) und Ethylcellulose.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor)
London EC4A 7JP
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Patheon France SA
40 boulevard de Champaret
BP 448
F-38317 Bourgoin-Jallieu
Frankreich
1.
Was ist Tracleer und wofür wird es angewendet?
Tracleer Tabletten werden zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie angewendet (Bluthochdruck
in den Blutgefäßen der Lunge). Tracleer senkt den Blutdruck durch Erweiterung dieser Gefäße.
Tracleer Tabletten gehören zu einer Arzneimittelklasse, die Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
genannt werden.
Tracleer Tabletten sind in den Stärken 62,5 und 125 mg in Packungen mit 14 (nur 62,5 mg), 56 und
112 Tabletten verfügbar (Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr
gebracht). Tracleer 125 mg Tabletten sind orange-weiße, ovale Tabletten, auf denen auf einer Seite
„125“ eingeprägt ist.
53
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Tracleer beachten?
Sie dürfen Tracleer nicht nehmen, wenn Sie
· eine Leberfunktionsstörung haben (fragen Sie bitte Ihren Arzt)
· schwanger sind oder schwanger werden könnten, weil Sie keine zuverlässige
Verhütungsmethode benutzen
· überempfindliche (allergisch) gegenüber Bosentan oder einem der sonstigen Bestandteile der
Tablette sind
· mit Cyclosporin A behandelt werden (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur
Behandlung der Schuppenflechte angewendet wird)
Folgende Untersuchungen wird Ihr Arzt vor der Behandlung durchführen:
· eine Blutuntersuchung zur Leberfunktion
· eine Blutuntersuchung auf Anämie
· einen Schwangerschaftstest
Schwangerschaft
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie schwanger sind oder in naher Zukunft eine
Schwangerschaft planen. Da Tracleer das Ungeborene schädigen kann, dürfen Sie dieses Arzneimittel
nicht während der Schwangerschaft einnehmen. Sie dürfen während der Behandlung mit Tracleer auch
nicht schwanger werden.
Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt Sie über zuverlässige
Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Tracleer beraten. Hormonale Verhütungsmittel
(z.B. orale, injizierbare oder implantierbare) alleine sind nicht zuverlässig, da Tracleer diese Methoden
der Schwangerschaftsverhütung wirkungslos machen kann. Monatliche Schwangerschaftstests werden
empfohlen.
Stillzeit
Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich mit, ob Sie stillen. Ihnen wird emfohlen, vor der Einnahme von
Tracleer abzustillen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff von Tracleer in die Muttermilch übertritt.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich während der Behandlung mit Tracleer benommen fühlen, dürfen Sie nicht Auto
fahren oder Maschinen oder Geräte bedienen.
Kinder unter 12 Jahren
Für Kinder unter 12 Jahren wird Tracleer nicht empfohlen, da Untersuchungen an Kindern dieses
Alters noch nicht durchgeführt worden sind.
Andere Arzneimittel und Tracleer
Teilen Sie Ihrem Arzt vor Beginn der Behandlung mit Tracleer mit, ob Sie andere Arzneimittel
einnehmen oder vor kurzem eingenommen haben. Das betrifft auch Arzneimittel, die Sie ohne Rezept
gekauft haben, weil einige davon Wechselwirkungen mit Tracleer haben könnten. Sagen Sie Ihrem
Arzt vor allem, wenn Sie Folgendes nehmen:
· hormonale Verhütungsmittel
· Glibenclamid (für Diabetes)
· Cyclosporin A (ein Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur Behandlung der
Schuppenflechte angewendet wird)
· Fluconazol (zur Behandlung von Pilzinfektionen)
3.
Wie ist Tracleer einzunehmen?
Nehmen Sie Tracleer immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder
Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
54
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von
Tracleer zu stark oder zu schwach ist, um zu klären, ob Ihre Dosis geändert werden muss.
Dosierung
Als übliche Dosierung wird zweimal täglich (morgens und abends) eine Tablette eingenommen mit
oder ohne Essen. In den ersten 4 Wochen nehmen Sie zweimal täglich eine 62,5 mg Tablette. Je
nachdem, wie Sie auf die Behandlung mit Tracleer ansprechen, wird Ihnen Ihr Arzt danach zweimal
täglich eine 125 mg Tablette verordnen.
Wenn Sie eine größere Menge von Tracleer eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie mehr Tabletten eingenommen haben als verordnet, suchen Sie sofort einen Arzt auf.
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben
Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben, nehmen Sie sofort eine Tablette ein, wenn Sie
daran denken und nehmen Sie danach das Arzneimittelwieder zur gewohnten Zeit ein. Nehmen Sie
nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Tablette nachzuholen.
Absetzen von Tracleer
Wenn Sie die Behandlung mit Tracleer abrupt beenden, können sich Ihre Symptome verschlimmern.
Setzen Sie das Arzneimittelnur auf Anweisung Ihres Arztes ab. Der Arzt wird Ihnen gegebenenfalls
raten, zunächst einige Tage lang eine geringere Dosis einzunehmen, bevor Sie Tracleer ganz absetzen.
4.
Untersuchungen während der Behandlung
Untersuchungen, die Ihr Arzt während der Behandlung durchführen wird
Bei einigen Patienten, die Tracleer eingenommen haben, wurden anormale Leberfunktionswerte und
Anämie (niedrige Hämoglobinwerte) festgestellt. Während der Behandlung mit Tracleer wird Ihr Arzt
Termine für regelmäßige Blutuntersuchungen ansetzen. Dabei wird überprüft, ob Veränderungen Ihrer
Leberfunktion und des Hämoglobinwertes aufgetreten sind.
· Blutuntersuchungen zur Leberfunktion
Diese Untersuchungen werden jeden Monat durchgeführt. Nach einer Dosiserhöhung wird ein
zusätzlicher Test nach 2 Wochen durchgeführt.
· Blutuntersuchungen auf Anämie (niedrige Hämoglobinwerte)
Diese Untersuchungen werden während der ersten 4 Monate jeden Monat durchgeführt, danach
alle 3 Monate.
Wenn diese Ergebnisse nicht im Normbereich sind, wird Ihr Arzt gegebenfalls die Dosis verringern
oder die Behandlung mit Tracleer beenden und weitere Untersuchungen durchführen, um der Ursache
nachzugehen.
Zu Ihrer eigenen Sicherheit ist es sehr wichtig, daß bei Ihnen diese regelmäßigen
Blutuntersuchungen sowohl zur Leberfunktion als auch auf eine Anämie durchgeführt werden. Wir
empfehlen, das Datum Ihres letzten Tests und Ihrer nächsten Untersuchung (fragen Sie Ihren Arzt
nach dem Datum) in die Patientenkarte einzutragen. Das hilft Ihnen, sich an die Fälligkeit der nächsten
Untersuchung zu erinnern. Ihr Arzt wird Ihnen diese Karte geben, bevor Sie mit der Einnahme von
Tracleer beginnen.
· Schwangerschaftsstests bei Frauen im gebärfähigen Alter
Monatliche Schwangerschaftstests werden empfohlen. Tracleer kann das ungeborene Kind
schädigen. Daher dürfen Sie nicht schwanger werden, wenn Sie mit Tracleer behandelt werden.
5.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
55
Wie alle Arzneimittelkann Tracleer auch bei sachgemäßer Einnahme Nebenwirkungen haben.
Wenn Ihre Haut oder Ihre Augen gelbliche Tönung annehmen (Gelbsucht), oder Sie Fieber mit
Erbrechen oder Übelkeit haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt auf. Diese Symptome können
auf eine veränderte Leberfunktion hinweisen.
·
Die häufigste Nebenwirkung in klinischen Studien waren Kopfschmerzen. 20 von 100 Patienten
litten darunter.
Sie können auch eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen bekommen, die ungefähr 10 von
100 Patienten in den klinischen Studien von Tracleer bemerkten:
· Rötungen, Entzündungen von Hals und Nasenwegen, Schwellungen der Beine und Fußgelenke,
niedriger Blutdruck
Andere Nebenwirkungen, die Sie bemerken können und die bei weniger als 5 von 100 Patienten in den
klinischen Studien von Tracleer auftraten:
· Herzklopfen, Sodbrennen, Müdigkeit, Juckreiz
Wenn Sie während der Einnahme von Tracleer andere Nebenwirkungen bemerken oder wenn eine der
oben beschriebenen Nebenwirkungen Sie beunruhigt, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
6.
Wie ist Tracleer aufzubewahren?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem Verfalldatum, das auf dem Umkarton angegebenen ist, nicht
mehr verwenden.
56
7.
Weitere Angaben
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit
dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél/Tel: +33 1 58 62 32 32
Luxembourg/Luxemburg
Actelion Pharmaceuticals France SAS
18, rue Royale
F-75008 Paris
Tél: +33 1 58 62 32 32
Danmark
Swedish Orphan A/S
Wilders Plads 5
DK-1403 Copenhagen K
Tlf: +45 32966869
Nederland
Actelion Pharmaceuticals
Joop Geesinkweg 901-999
NL-1096 AZ Amsterdam
Tel: +31 20 561 7954
Deutschland
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
Munzinger Strasse 1
D-79111 Freiburg im Breisgau
Tel: + 49 761 45 64 0
Norge
Swedish Orphan AS
Trollåsveien 6
N-1414 Trollåsen
Tlf: +47 66823400
Ελλάδα
Actelion Pharmaceuticals Eλλάς Μ.Ε.Π.Ε
Ωραιοπούλου 7
Ηράκλειο Αττικής
GR-14121
Τηλ: + 30 10 272 34 30
Österreich
Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH
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