Kritische Laborwerte 01-07-08
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Procalcitonin Procalcitonin • Physiologie & Labordiagnostik Manuela Födinger Institut für Labordiagnostik • Infektion & Sepsis E-mail: [email protected] • Meta-Analysen • Randomisierte, kontrollierte Studien • Zusammenfassung Procalcitonin Gesunde: Synthese nur in parafollikulären C-Zellen! • Physiologie & Labordiagnostik • PCT ist Vorläufer von Calcitonin • Infektion & Sepsis • Gen: Calc-1 • Meta-Analysen • Transkription: C-Zellen der Schilddrüse • Randomisierte, kontrollierte Studien • Genprodukt: Prä-PCT • Proteolyse der Signalsequenz - > PCT • Zusammenfassung Gesunde: nur Sekretion von reifem Calcitonin! Tests enthalten AK gegen Calcitonin & Katacalcin Procalcitonin N-PCT: 57 AS Unreifes Calcitonin: 33 AS CCP-1 Katacalcin: 21 AS N-PCT N-PCT Unreifes Calcitonin CCP-1 Katacalcin CCP-1 Katacalcin 1. AK Reifes Calcitonin: 32 AS Unreifes Calcitonin Unreifes Calcitonin CCP-1 Katacalcin 2. AK CCP-1 Katacalcin Reifes Calcitonin Katacalcin Gesunde: PCT < 0.1 ng/mL! Kommerzielle Tests erfassen nicht nur gesamtes Molekül! 1 Referenzbereich laut Hersteller 0.01-0.06 ng/mL In der Literatur beschriebene Tests messen erst > 0.5 ng/mL präzise... • Referenzbereich Mittelwert: 0.04 ng/mL • PCT mittels LUMItest (Fa. Brahms) • Funktionelle Sensitivität: 0.06 ng/mL (CV: 20%) • Funktionelle Sensitivität: ~ 0.5 ng/mL • Ursprünglicher Referenzbereich in der Literatur: • 0.5 ng/mL - 10 x mehr als MW bei Gesunden < 0.05 ng/mL (RIA: 0.033 ± 0.003 ng/mL) PCT, Kryptor, Fa. Brahms: < 0.06 ng/mL keine analytische Präzision! PCT bei eingeschränkter Nierenfunktion erhöht! • Anstieg von 0.1 auf 0.5 ng/mL wird nicht erfasst.... J Clin Endocrinol Metab 83: 3296 – 3301, 1998 Crit Care Med 36: 941 – 952, 2008 Mediane PCT bei eGFR < 50 mL/min etwa 2x höher! • Prospektivstudie an N=276 gefäßchirurgischen Patienten • Eingeschränkte Nierenfunktion: eGFR < 50 mL/min > 2d • Tägliche Blutabnahme vor und für 5 Tage post OP • PCT-Analyse mittels Kryptor (Brahms) --o--o--, Patienten mit eGFR < 50 mL/min Crit Care Med 36: 1147-1154, 2008 PCT bei neuroendokrinen TU & Traumen erhöht! Crit Care Med 36: 1147-1154, 2008 PCT ist nach 21 km Marathonlauf erhöht.... • Neuroendokrine Tumore – Medulläres Schilddrüsen CA – Kleinzelliges Bronchus CA – Carcinoid Syndrom • Mechanische Traumen – Kopf, Stamm, Bauch, Gliedmaßen Eur J Clin Invest 38: 784 - 785, 2008 Crit Care Med 36: 941-952, 2008 2 Faktoren, welche die PCT Analyse stören können: • Ikterus • Hämolyse • Hyperlipidämie Procalcitonin • Physiologie & Labordiagnostik • Infektion & Sepsis • Meta-Analysen • Fibrin • Trübungen • Randomisierte, kontrollierte Studien • Zusammenfassung Hersteller: „Proben können ungenaue Ergebnisse liefern....“ Erstbeschreibung PCT & Infektion 1983 • N=28 Frauen mit toxischem Schocksyndrom • Calcitonin erhöht • Gelfiltration: 90% Polymere • „Hochmolekulares Calcitonin bei Infektion erhöht.... J Lab Clin Med 101: 576 – 585, 1983 PCT increases 4 h after endotoxin injection.... • N= 7 gesunde Männer: Endotoxin (E. coli) 40 mg/kg KG i.v. • PCT erst nach 4 h nachweisbar (Sensititivität des Assays: < 10 pg/mL) Erstbeschreibung PCT & Sepsis 1993 Material Anzahl Kinder PCT ng/mL Schwere bakterielle Infektion 19 6 - 53 Keine bakterielle Infektion 21 < 0.1 Lokalen Infektionen 11 0.1 – 1.5 Virusinfektion 18 0.1 – 1.5 Schwere Verbrennungen 9 0.1 - 120 Lancet 341: 515 – 518, 1993 Firma: PCT increases 2 h after infection..... Fa. Brahms J Clin Endocrinol Metab 79: 1605 – 1608, 1994 3 PCT bei system. Inflammation ohne Infektion erhöht • Verbrennungen • Aspiration • Polytraumen • Pankreatitis • Große chirurgische Eingriffe • Hitzeschlag • Inhalationstraumen • Mesenterialinfarkt PCT Konzentration nach komplikationsloser OP Crit Care Med 36: 941-952, 2008 Bei systemischer Inflammation erfolgt PCT Synthese in verschiedenen Organen! J Card Surg 23: 627-632, 2008 Kranker Patient mit erhöhtem PCT - was nun ? • PCT kann auch ohne Infektion/Sepsis sehr hoch sein!!! • Parenchymzellen – Lunge, Leber, Niere, Magen, Fettgewebe, Muskeln, etc. • Stimulation des Calc-1 Promotors • Beispiel: Mechanisches Trauma ohne Infektion ?? – 2 - 4 h nach Trauma: PCT 2 - 3 ng/mL (auch 10 - 20 ng/mL) – LPS, andere bakterielle Substanzen, TNF-alpha – Hoher Wert ist Prädiktor für Multiorganversagen, nicht für Sepsis! • Keine Synthese von reifem CT J Investig Med 45: 552 – 560, 1997; 49: 514 - 521, 2001 J Clin Endocrinol Metab 86: 396 - 404, 200 Shock 20: 420 - 426, 2003; Crit Care Med 36: 941 - 952, 2008 SEPSIS: auf der Suche nach einer Definition.... Infektion „Kultur-negative“-Sepsis? Kriterien* Optional Nachweis 2 von 4 + Hypotonie / Multiorganversagen - Verdacht idem Hämodynamische Organ- Nachweis + Verdacht idem dysfunktion, abnorme • Ursachen: – Technische Probleme: Blutkultur, Harnkultur, Sputum - keine Kolonisation.... – Intermittierende Bakteriämie • „Kultur-negative“ Sepsis ist häufig Gewebsperfusion, erhöhtes CRP, erhöhtes PCT *Fieber/Hypothermie, Tachykardie, Tachypnoe, Leukozytose/Leukopenie JAMA 273 117-123, 1995; J Crit Care 19: 152-157, 2004 Crit Care Med 20: 864 - 875, 1992; JAMA 273 117-123, 1995 4 PCT bei schwerer Infektion oder Sepsis PCT ng/mL Literatur 6 - 53 Assicot, 1993 1.48 - 15.26 Castelli, 2004 1 - 722 Casado-Flores, 2003 2.1 - 607.7 Arkader, 2006 Unter der Nachweisgrenze - 353 Chirouze, 2002 Unter der Nachweisgrenze - 767 Clec‘h, 2004 PCT kann bei Bakteriämie negativ sein! • Studien in Patientengruppen..... – Sepsis - höhere PCT Konzentration als SIRS – Schwere Sepsis & septischer Schock - höchste PCT Konzentration • Studien basieren auf Patientengruppen -> Applikation der Ergebnisse für Individuen ist heikel! CAVE: Viele Patienten mit schwerer bakterieller Infektion oder Sepsis: PCT < 2 ng/mL, einzelne Patienten < 0.5 ng/mL!!! Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23: 699-704 und 539-544, 2004 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23: 699-704, 2004 Hohes PCT: schlechte Prognose & hohe Mortalität? Hilft Verlaufskontrolle dem septischen Patienten? • Als Gruppe haben schwer kranke Patienten höheres PCT und schlechtere Prognose.... ABER: • Patienten mit >>> PCT haben überlebt...... • Patienten mit << PCT sind gestorben..... • Einzelbestimmungen irreführend?? • Verlaufsbestimmungen notwendig?? Crit Care Med 34 2596 - 2602, 2006 • PCT-Anstieg, -Abfall & -Plateau erkennbar • Persistenz generell ein schlechtes Zeichen • Abfall generell höhere Überlebenswahrscheinlichkeit • ABER: – Abfall trotz Krankheitsverschlechterung möglich!! – Wenige Tage vor dem Tod Abfall möglich Crit Care Med 30: 757 - 762, 2002; 33: 792 - 796, 2005 Br J Anaesth 97: 503-508, 2006 PCT nicht nur bei bakterieller Infektion erhöht..... Procalcitonin • Virusinfektionen – Bei 3 von 236 Patienten PCT > 2 ng/mL (max. 5.2 ng/mL) • Physiologie & Labordiagnostik – ABER: bei systemischer Virusinfektion 17 ng/mL möglich! • Infektion & Sepsis • Pilzinfektionen – Systemische Aspergillose & Candidiasis: PCT 1.03 ng/mL – ABER: bei schwere Pilzinfektion mittleres PCT von 6.7 ng/mL! • Parasiten • Meta-Analysen • Randomisierte, kontrollierte Studien • Zusammenfassung – Bei Malaria PCT bis zu 662 ng/mL möglich Lancet 341: 515 - 518, 1993; Pediatr Infect Dis 18: 875 - 881, 1999 5 Bakterielle Infektion bei hospitalisierten Patienten: Ergebnis Meta-Analyse Simon et al, 2004 Marker Suchkriterien: Sensitivität Spezifität Q-Wert N Studien PCT 88 % (CI 80-93) 81 % (CI 67-90) 0.82 12 CRP 75 % (CI 62-84) 67% (CI 56-77) 0.73 12 “ PCT zeigt höher Sensitivität und Spezifität als CRP um bakterielle von nicht-infektiösen Ursachen der Entzündung zu differenzieren“ Clin Infect Dis 39: 206-217, 2004 Clin Infect Dis 39: 206-217, 2004 Bakterielle versus virale Infektion: Ergebnis Meta-Analyse Simon et al, 2004 Sensitivität Spezifität PCT Marker 92 % (CI 86-95) 73 % (CI 42-91) 0.89 Q-Wert 12 N Studien CRP 86 % (CI 65-95) 70% (CI 19-96) 0.83 12 Suchkriterien: “ PCT zeigt höher Sensitivität als CRP um bakterieller von viraler Infektion zu differenzieren“ .....„die Spezifität war vergleichbar“.... Clin Infect Dis 39: 206-217, 2004 Crit Care Med 34: 1996 - 2003, 2006 Sepsis versus SIRS: Ergebnis Meta-Analyse Uzzan et al 2006 Marker Sensitivität Spezifität PCT 42-100 % 54-100 % 0.78 Q-Wert N Studien 25 CRP 35-100 % 18-82 % 0.71 15 CAVE!! • Nachweis einer Bakteriämie häufig nicht dokumentiert „PCT ist ein guter Marker für Sepsis, schwere Sepsis, septischer Schock und ist dem CRP überlegen“ Crit Care Med 34: 1996 - 2003, 2006 • Zeitpunkt / Frequenz der PCT Analyse häufig unklar • Cut-off für PCT: 0.6 - 2.97 ng/mL... Crit Care Med 34: 1996 - 2003, 2006 6 PCT bei Sepsis: Valide Evidenz aus Meta-Analyse? • Kein Goldstandard für Sepsis-Diagnose........ Suchkriterien: • Klinisch heterogene Kontrollen..... • PCT Analyse mit insensitivem LUMItest....... • Zeitpunkt der PCT Bestimmungen oft unklar.... – Krankheitsbeginn, -verlauf, einmalig, mehrmalig? Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 Sepsis versus SIRS Ergebnis Meta-Analyse Tang et al 2007 Einschlusskriterien: Marker PCT • Klare Definition der Sepsis (ACCP/SCCM, 1992) • Infektionsnachweis (Kultur) Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 „Diagnostic odds ratio consistently low“ Mittlere Sensitivität & Spezifität 71% (CI 67-76) N Studien 18 Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 „Diagnostic odds ratio consistently low“ Phase 1 Studien: Vergleich der PCT Werte zwischen Gesunden und Pat. mit Sepsis! Diagnostic Odds Ratio < 25 indicates unhelpful test! Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 Phase 2 Studien: Vergleich PCT zw. Patienten mit und ohne Sepsis! Hohe Variabilität, Studien mit geringen Fallzahlen... Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 7 CAVE: Meta-Analysen von Labortests • Sind randomisiert-kontrollierten Studien unterlegen „....PCT cannot reliably differentiate • In Studien wurden verschiedene Cut-offs verwendet sepsis from other non-infectious causes of • Sensitivität & Spezifität von Cut-Off abhängig! systematic inflammatory response syndrome in • Oft keine Angaben über Validität der Tests critically ill adults......“ • Oft heterogene Krankheitsbilder & Kontrollgruppen Lancet Infect Dis 7: 210-217, 2007 Procalcitonin • Physiologie & Labordiagnostik • Infektion & Sepsis • N=302 konsekutive Patienten mit Verdacht auf „CAP“ • Meta-Analysen • Analysen Tag 0, 4, 6, 8 und nach 6 Wochen • Randomisierte, kontrollierte Studien • PCT-Gruppe N=151, Kontrollgruppe N=151 • Zusammenfassung • Primäre Endpunkt: Antibiotika Verbrauch Am J Respir Crit Care Med 174 84-93, 2006 Unter PCT Kontrolle kann mediane Dauer der AB-Therapie von 12 auf 5 Tage verkürzt werden..... Bei positiver Blutkultur kein signifikanter Unterschied.... ....sample size has limited power to prove safety of the PCT strategy... Am J Respir Crit Care Med 174 84-93, 2006 Am J Respir Crit Care Med 174 84-93, 2006 8 RCT - primärer Endpunkt Antibiotika-Verbrauch PCT PCT AB-Start AB-Stopp >0,5 <0,25 (>0,25) <0,5 79 ? >90% Abfall in 3d 3,5d kürzer Akuter resp. Infekt 458 >0,25 <0,25 7,1d > 6,2d Resp. Infekt 210 >0,25 <0,25 6,8d > 5,1d Schwere Sepsis 27 ? <0,1; <35% Initialwert in 3d 8,3d > 6,6d Erkrankung N Pneumonie (CAP) 302 Schwere Sepsis AB Literatur 12d > 5d ChristCrain 2006 Ist eine verkürzte Antibiotika-Therapie sicher? Simon 2008 Briel 2008* Kristoffersen 2009 Schroeder 2009 *sekundärer Endpunkt Multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie an N=1000 Patienten Procalcitonin • Procalcitonin And Survival Study („PASS“) • Physiologie & Labordiagnostik • Randomisierung in zwei Arme zu je N=500 • Infektion & Sepsis – Arm I - „Standard of care“ – Arm II - „Standard of care“ + PCT gesteuerte Diagnostik und • Meta-Analysen • Randomisierte, kontrollierte Studien Therapie (tägliche Analyse) • Primärer Endpunkt: Mortalität • Zusammenfassung • Juni 2008: 700 Patienten eingeschlossen BMC Infectious Diseases 8: 91, 2008 PCT - „take home message“ • Nicht nur bei bakterieller Infektion stark erhöht! • Kann bei schwerer bakterieller Infektion normal sein! • Bei eingeschränkter PCT - no future.....? • RCTs mit großen Fallzahlen notwendig – Klare Definition der Krankheitsbilder & Kontrollgruppen – Vergleich von einmaliger vs. kontinuierliche PCT Analyse – Sensitivere Assays notwendig – An die Nierenfunktion adaptierte Cut-offs notwendig – ....ist kürzere AB Therapie für den Patienten sicher.....? Nierenfunktion erhöht! „....PCT-guided AB therapy still remains experimental........“ 9 DANKE!! 10
