Überleben nach Lungentransplantation
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Lungentransplantation als ultimative Therapie der fortgeschrittenen CF Lungenerkrankung PD Dr. med. Christian Benden Klinik für Pneumologie Universitätsspital Zürich 15. Juni 2011 Zystische Fibrose (CF) - Einführung Häufigste Erbkrankheit in der kaukasischen Rasse Autosomal-rezessiver Erbgang Inzidenz 1/1600 bis 1/2000 Carrier rate 1/20 1989: Lokalisation: langer Arm von Chromosom 7 >1500 Mutationen Δ F508 > 70% in Mitteleuropa Geographische Variationen Zystische Fibrose (CF) - Einführung Generalisierte Störung des sekretorischen Epithels aller exokrinen Drüsen. Basisdefekt des gestörten Wasser- und Salztransportes führt zu schweren Sekundärveränderungen an Respirations- und Reproduktionstrakt, Leber, Pankreas, Darm und Gallenwegen. Auslöser: Mutation im CFTR Gen CFTR ist ein Membranglykoprotein, das aus 2 Membranüberspannenden und 3 zytosolischen Domänen besteht. Das CFTR Protein ist ein Anionenkanal niedriger Leitfähigkeit, der geöffnet wird über Phosphorilierung. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) CFTR („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“) Diagnosing CF: Sweat test Diagnostik - Schweisstest Diagnosing CF: Sweat test Schweisstest - Chloridwerte Clinical presentation: Pulmonary symptoms (25%) Lunge und Respirationstrakt bei CF Chronischer produktiver Husten Rezidivierende Infektionen ‘Wheeze’ ABPA Pneumothorax Hämoptoe 90% Mortalität/Morbidität Lunge und Respirationstrakt bei CF Lunge und Respirationstrakt bei CF CF Lungenerkrankung - Pathogene CF Lungenerkrankung – Pseudomonas aeruginosa Infektion Überleben mit CF - ohne Lungentransplantation Gene therapy?!? Ultimative therapy of end-stage CF lung disease Kontraindikationen Benden C, Aurora P. Eur Respir Mon 2009 Lungentransplantation und Warteliste in der Schweiz SWISSTRANSPLANT SWISSTRANSPLANT Anzahl der adulten Lungentransplantationen (weltweit) ISHLT Registry Anzahl der Lungentransplantationen pro Zentrum Januar 2000 bis Juni 2009 ISHLT Registry Anzahl der Lungentransplantationen pro Zentrum Zürich Januar 2000 bis Juni 2009 ISHLT Registry Indikationen zur Lungentransplantion ISHLT Registry Indikationen zur Lungentransplantion in der Schweiz Timing for listing is crucial… CF Patienten werden prinzipiell gelistet für eine LuTPL, wenn: • Lebenserwartung ohne Transplantation ≤ 2 Jahren • Stark beeinträchtigte Lebensqualität • Keine absoluten Kontraindikationen Timing for listing is crucial… ?!? Zusammenfassende Kritik: – – – – – Lediglich Transplantation als zeitabhängige Variabel Limitierte Auswahl der Variablen Daten erhoben bis zu 3 Jahren vor Transplantation 5-Jahres post-transplant Survival nur 33% Neue Organ Allocation in the USA in 2005 Sweet SC, Benden C, Elidemir O. N Engl J Med 2008 Infektion Abstossung Medikamente nach Lungentransplantation Ciclosporin A Mycophenolat Mofetil Prednison Ciprofloxacin Co-trimoxazol Itraconazol Valganciclovir Lisinopril Calcium Magnesium Vitamine A/D/E Esomeprazol Domperidon Pankreasenzyme Colistin (inhalativ) Amphotericin B (inhalativ) Insulin (subkutan) 15 (13-17) Medikamente bzw. 31 (26-38) Tabletten/Tag Irani S, et al. Am J Transplant 2007 Überleben nach Lungentransplantation (nach Diagnosen) 100 Alpha-1 (N=2,085) CF (N=3,746) COPD (N=8,812) IPF (N=4,695) IPAH (N=1,065) Sarcoidosis (N=597) 75 HALF-LIFE Alpha-1: 6.1 Years; CF: 7.0 Years; COPD: 5.1 Ye IPF: 4.3 Years; IPAH: 5.6 Years; Sarcoidosis: 5.3 Years 50 25 0 0 1 2 3 4 5 6 Years ISHLT Registry 7 8 9 10 11 12 Überleben (%) Überleben nach Lungentransplantation (in Zürich) Überleben (%) [1990-2008] [N=80 Zystische Fibrose (CF); 1992-2007, nach Ära] Jahre nach LuTPL ________________________________ Aurora P et al. J Heart Lung Transplant 2010 Jahre nach LuTPL Hofer M, Benden C et al. J Heart Lung Transplant 2009 Retrospektive, Single-Center Studie: – 18 CF Patienten invasiv beatmet vor der Transplantation verglichen zu Kontrollen (1995-2005). – CF Studienpatienten: PGF Inzidenz, post-transplant Ventilation, IPS & Spitaltage – Prä-transplantäre invasive Beatmung ist ein Prädiktor für ein verkürztes Kurzzeitüberleben – Prä-transplantäre Beatmung ist eine relative Kontraindikation in manchen Transplantzentren Elizur A, et al. J Heart Lung Transplant 2007 Funktioneller Status nach Lungentransplantation ISHLT ISHLT ISHLT Registry ISHLT ISHLT Rehospitalisation nach Lungentransplantation 100% 80% 60% 40% 20% No Hospitalization Hosp: Infection Hosp: No Rej/No Inf Hosp: Rej/Inf Hosp: Rejection 0% 1 Year (N = 11,633) 3 Year ( N = 7,071) ISHLT Registry 5 Year (N = 4,395) 10 Year (N=874) Morbidität nach Lungentransplantation ISHLT Registry Morbidität nach Lungentransplantation ISHLT Registry Freiheit von Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS) in Prozent Freiheit von BOS nach Lungentransplantation Jahre nach LuTPL Beobachtungszeitraum: April 1994 - Juni 2009 ISHLT Registry BOS: Bronchiolitis Obliterans Syndrom BOS: klinisches Syndrom definiert durch den Abfall des FEV1 BOS: keine histologische Diagnose der Bronchiolitis obliterans Chronische Abstossung/chronisches Allograftversagen Hauptursachen von limitiertem Langzeitüberleben nach LuTPL Multifaktoriell Bronchiolitis obliterans (BO) ist irreversibel, aber einige Konditionen, die als BOS bezeichnet werden, können reversibel sein. Klinischer Verlauf von BOS nach Lungentransplantation FEV1 BOS Tx FVC Exitus Diagnostik von BOS nach Lungentransplantation CT Thorax (expiratorisch) Histologie Pathologie der BO Resolution Innate immune response) Normale Funktion Adaptive immune response Injury Alloimmunologische Faktoren Repair Remodelling • Fibroblastenproliferation • EM Transition • Matrixdeposition Non-Alloimmunologische Faktoren Chronische Dysfunktion Benden C, Boehler A. 2009 Therapieoptionen bei BOS (zusätzlich zur Augmentation der Immunsuppression) Transplantation 2008 Transplantation 2009 Freiheit von Bronchiolitis Obliterans Syndrom (BOS) in Prozent Überleben (%) Überleben nach Lungenretransplantation Jahre nach Re-LuTPL Jahre nach Re-LuTPL Beobachtungszeitraum: Januar 1994 - Juni 2008 ISHLT Registry Lungenretransplantation: „appropriate when selectively applied…“ • UNOS Registerdaten • N=81 (von 802) • N=50 BO; N=8 PGF • Durchschnittsalter: 14 J. Scully BB et al. Ann Thorac Surg 2011 Noch Fragen…?
