PerMediCon_Juni 2012 Poster_C-II-009_PKPD

Individualisierte Dosierung von 5-FU
Einarmige Studie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom unter pharmakokinetisch
angepasstem, ein- oder zweiwöchigem 5-Fluorouracil Behandlungsschema
CESAR Central European Society for Anticancer Drug Research-EWIV(1)
in Kooperation mit Saladax Biomedical, Inc.(2)
B. Moritz(1), K. Weigang-Köhler(1), U. Sonnenschein(2)
PerMediCon, Köln 19./20.6.2012
5-FU seit 40 Jahren wichtigste Substanz beim Karzinom des Kolons und
Rektums. Warum individualisierte Dosierung?
•
Dosierung nach m² Körperoberfläche (KOF)
– Allgemein üblich
 aber sehr hohe Variabilität, keine Korrelation mit Plasmaclearance
•
Wechselwirkung mit Begleitmedikation
– Mit Leukovorin gewollt
– Mit Brivudin (Herpes zoster) lebensbedrohlich
 Wechselwirkungen nicht ausreichend bekannt
•
Genetische Ausstattung: DPD, 5-FU abbauendes Enzym
– Weitere 20 Mutationen mit unterschiedlich starker Wirkung auf 5-FU Abbau
– Nur die Hälfte der Patienten mit schweren Nebenwirkungen haben + Testergebnis
 Kein genetischer Test zum Ausschluss schwerer Toxizität
Einarmige, prospektive Studie bei Patienten mit metastasiertem
kolorektalem Karzinom unter pharmakokinetisch (PK) angepasstem, einoder zweiwöchentlichem 5-FU Behandlungsschema
•
Patienten mit kolorektalem Karzinom erhalten verschiedene 5-FU-Chemotherapien: 1wöchig bzw. 2 wöchig, mit oder ohne weitere
Chemotherapien (Oxaliplatin) bzw. Antikörpern (Bevacizumab bzw. Cetuximab)
•
Hintergrund
– Auch unter diesen vielfältigen Therapien sollte es möglich sein, mit dem Test My5-FU die 5-FU-Dosis für jeden einzelnen
Patienten zu individualisieren
•
Vorgehen
– erste Gabe von 5-FU mit klassischer Dosis nach Körperoberfläche
– Bei weiteren Gaben wird die Dosis nach der vorausgegangen Exposition erhöht, oder reduziert (entsprechend einem
Algorithmus, siehe Abb. 6),sowie gemäss auftretenden Nebenwirkungen
•
Zielparameter
– Nach der 4. Gabe soll bei mindestens 70% der Patienten die Exposition mit 5-FU (area under the curve) im Sollbereich liegen
(siehe Abb. 7)
– Nebenwirkungen werden erfasst
Abb. 1
• Geschlecht, Alter
 Wird bei Dosierung nach KOF nicht berücksichtigt
Studienleiter: Prof. Martin Wilhelm, Klinikum Nürnberg
Abb. 1
Gamelin et al., J Clin Oncol, 1999. Koehne, Dtsch Ärztebl 2002. van Kuilenburg et al. Clin Cancer Res 6, 2000
Durchführung der Studie nach AMG, mit positivem Ethikvotum und nach GCP-ICH, Deklaration von Helsinki und Direktive
2001/20/EC
KOF
(Größe, Gewicht)
Algorithmus zur PK gesteuerten 5-FU-Dosisanpassung
Algorithmus für PK-angepasste Dosierungsänderung
Genetische
Ausstattung
Individuelle Einflüsse auf
die Chemotherapie
Begleitmedikation
AUC (mg•h/L)
der vorangegangenen Applikation
Änderung der Dosis in %
> 40
↓ 30%
37-39
↓ 25%
34-36
↓ 20%
31-33
↓ 10%
20-30
Keine Änderung erforderlich
17-19
↑ 10%
14-16
↑ 20%
8-13
↑ 25%
Umfassende
Messgröße?
Exposition!
Geschlecht, Alter
Begleiterkrankungen
 Wiederholung der vorherigen Dosis, um eventuelle
Fehler auszuschließen
 Falls AUC < 8 wiederholt, Dosisanstieg ↑ 30%
<8
Exposition (AUC)
Abb. 2
Exposition ist der Parameter, der am besten sowohl mit Toxizität als auch antitumoröser Wirksamkeit korreliert
•
Optimale Exposition (AUC) ist bekannt: 20-30 mg/l x h
5-FU Konezntration
•
Abb. 6
Nach Kaldate et al, The Oncologist 2012
PK-angepasste Dosierung führt näher zum Zielbereich und verringert die
Variablität
AUC
Stunden
•
Abb. 3
Exposition (area under the curve): Produkt aus Konzentrationim steady state mal Infusionsdauer
Gamelin, Clinical Colorectal Cancer, 2007. Gamelin et al., J Clin Oncol, 2008
Variabilität der Exposition bei Dosierung nach Körperoberfläche
Abb. 7
Überdosierung
15-30%
5-FU Plasma Konzentration
Ähnliche Ergebnisse werden für die hier vorgestellte Studie mit unterschiedlichsten Therapieformen ebenfalls erwartet.
Mehr Nebenwirkungen,
Dosisreduktion aus Erfahrung
Saam et al., Clinical Colorectal Cancer, 2011
Kooperation im Dienste des Patienten
Optimaler Therapeutischer Bereich 20-30 mg/l x h
15%
Bonn, Würzburg , München, …
Weniger Nebenwirkungen, aber
verringerte antitumoröse Wirksamkeit
50-70%
Clinical Centers
Patient:
Unterdosierung
Abb. 4
Optimal
Individualized
5-FU Therapy
Gamelin, Clinical Colorectal Cancer, 2007 Gamelin et al., J Clin Oncol, 2008
Testprinzip My5-FU: Agglutinationsimmunoassay und Kompetition von freiem
und Konjugat gebundenem 5-FU
Durchführung des Tests auf vollautomatischen Analysegeräten für die Klinische Chemie
Probe enthält kein 5-FU: Aggregation und Trübung
5-FU in der Patientenprobe: Kompetitive Verdrängung
Central Office
Study Conduct
Literatur
Antikörper-beschichtete Nanopartikel
5-FU-Konjugat
Antikörper beschichtete
Nanopartikel
5-FU-Konjugate
5-FU der Probe
•
•
•
•
•
•
•
•
Aggregation
Beumer et al, Therapeutic Drug Monitoring 2009
Keine Aggregation
Abb. 5
Gamelin E, Boisdron-Celle M, Guérin-Meyer V, et al. Correlation between uracil and dihydrouracil plasma ratio, and 5-fluorouracil pharmacokinetic parameters and tolerance in
patients with advanced colocrectal cancer.
A potential interest for predicting 5-FU toxicity and for determining optimal 5-FU dosage. J Clin Oncol 1999;17:1105-1110
Köhne C-H. Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit
5-FU/Folinsäure und Irinotecan. Schlusswort. Dtsch Ärztebl 2002; 95 (25) A-1770
Van Kuilenburg A B P et al. Clinical implications of Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency in patients with severe 5-Fluorouracil-associated toxicity: identification of new
mutations in the DPD gene.
Clin Cancer Res 2000 (6); 4705-4712
Gamelin E. 5-Fluorouracil Dose Management (5-Fluorouracil Drug Management Pharmacokinetics and Pharmacogenomics Workshop),
Clin Colorectal Cancer 2007; 411-412
Gamelin E et al. Individual Fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: Results of a multicenter randomized trial of
patients with metastatic colorectal cancer.
J Clin Oncol 2008 (26) 2099-2105
Beumer J H et al. Multicenter evaluation of a novel nanoparticle immunoassay for 5-Fluorouracil on the Olympus AU 400 Analyzer. Therapeutic Drug Monitoring 2009 (6); 688-694
Kaldate R, Haregewoin A, Grier CH, Hamilton S, McLeod H. Modeling the 5-Fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing
algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6. The Oncologist 2012:17:296-302
Saam J, Critchfield GC, Hamilton SA et al. Body surface area-based dosing of 5-fluorouracil results in extensive interindividual variability in 5-fluorouracil exposure in colorectal
cancer patients on FOLFOX regimens.
Clin Colorectal Cancer 2011;10:203-206