Dokument_19.

Aus der Medizinischen Klinik 1
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Auswertung einer palliativen systemischen Chemotherapie mit
Gemcitabin und hochdosiert 5-Fluorouracil als 24h-Infusion
bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Sven Michael Kersten
aus
Blankenburg / Harz
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent: PD Dr. med. Frank Boxberger
Korreferent: Prof. Dr. med. Markus F. Neurath
Tag der mündlichen Prüfung: 19.04.2013
Meiner Frau Kerstin und meinem Sohn Oliver für ihre beständige Unterstützung und ihr
Verständnis,
meiner Mutter für ihre stete Begleitung
und meinem Onkel Jochen für sein wegweisendes Vorbild
Inhaltsverzeichnis
Zusammenfassung
1
Summary
3
1 Einleitung
5
1.1
Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5
1.2
Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
1.2.1
Inzidenz und Prävalenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
1.2.2
Alters- und Geschlechtsverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.2.3
Risikofaktoren
1.2.4
Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.3
Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.4
Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.5
Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1
Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1.1
Gemcitabin (GEM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.1.2
5-Fluorouracil (5-FU) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.5.1.3
Andere chemotherapeutisch wirksame Substanzen . . . . . 18
2 Patienten und Methoden
19
2.1
Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.2
Behandlungsregime . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.3
Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.4
Statistische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3 Ergebnisse
3.1
23
Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1.1
Vorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.1.2
Vorbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.2
Behandlungsergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.3
Ansprechen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.4
Überleben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.5
Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4 Diskussion
4.1
35
Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1.1
5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1.2
Gemcitabin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
4.2
Ansprechen und Überleben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.3
Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
5 Schlussfolgerung
46
6 Literaturverzeichnis
47
7 Abkürzungsverzeichnis
63
8 Abbildungsverzeichnis
66
9 Tabellenverzeichnis
67
10 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen
69
11 Anhang
70
12 Danksagung
102
1
Zusammenfassung
Hintergrund
Auf Grund der unspezifischen Frühsymptome von Karzinomen des Gallenwegssystems einschließlich der Gallenblase kommt es häufig erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium zur Diagnosestellung.
In diesen Fällen stellt die palliative Chemotherapie zumeist die einzige verbleibende Therapieoption dar.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit eines
Chemotherapie-Regimes aus einer Kombination von Gemcitabin (GEM) und hochdosiert
5-Fluorouracil (5-FU) bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems
zu evaluieren.
Patienten und Methoden
Basierend auf dem Tumorregister der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums
Erlangen wurden die Daten von 35 Patienten aus den Jahren 1998 bis 2008 ausgewertet.
Die notwendigen Einschlusskriterien waren:
• histologisch nachgewiesene Adenokarzinome des Gallenwegssystems (Gallenwege einschließlich der Gallenblase),
• das Vorliegen eines metastasierten Krankheitsstadiums UICC IV bzw. IVB,
• Chemonaivität sowie
• ein ECOG-Status 5 2 der Patienten.
Alle Patienten wurden zuvor im interdisziplinären Tumorboard des Universitätsklinikums
Erlangen vorgestellt und als primär nicht kurativ behandelbar beurteilt.
Der Auswertungszeitraum begann im November 1998 und endete im September 2008.
Die chemotherapeutische Behandlung erfolgte in 4-wöchigen Zyklen mit 1.000 mg/m² Körperoberfläche (KOF) GEM als 0,5h-Infusion gefolgt von 2.000 mg/m² KOF 5-FU (hochdosiert) als 24h-Infusion über einen venösen Portkatheter an den Tagen 1, 8 sowie 15 mit
einer nachfolgenden Pause am Tag 22. Anschließend wurde das Therapieschema in gleicher
Weise, beginnend am Tag 29, wiederholt. Nach jeweils 2 Zyklen erfolgte eine erneute Beurteilung der Erkrankungssituation sowie des Therapieerfolges und danach, in Abhängigkeit
der Befunde, eine weitere Therapie entsprechend dem genannten Schema.
2
Ergebnisse
Medianes Alter: 64 Jahre; Frauen/Männer: n = 17/18 (48,6%/51,4%); ECOG 0/1/2:
n = 10/21/4 (28,6%/60%/11,4%); Lokalisation: intrahepatische Gallengänge: n = 19
(54,3%), extrahepatische Gallengänge: n = 11 (31,4%), Gallenblase: n = 4 (11,4%), Ampulla Vateri: n = 1 (2,9%); Metastasen: Leber: n = 32 (91,4%), Lymphknoten: n = 18 (51,4%),
Peritoneum: n = 9 (25,7%), Knochen: n = 3 (8,6%), Darm/Intestinum: n = 3 (8,6%), Haut:
n = 1 (2,9%), Lunge: n = 1 (2,9%); Chemotherapie-Applikationen: Gesamtzahl Applikationen: 486, Median pro Patient: 12, Gesamtzahl Zyklen: 162, im Median 4 Zyklen pro Patient;
Ansprechen der Chemotherapie: Komplette Remission (CR): n = 0, Partielle Remission
(PR): n = 5 (14,3%), Stabile Krankheitssituation (SD): n = 18 (51,4%), Progrediente
Tumorerkrankung (PD): n = 7 (20,0%), nicht bestimmbar: n = 5 (14,3%); Ansprechrate
(CR + PR): n = 5 (14,3%), Tumorkontrolle (CR + PR + SD): n = 23 (65,7%); mediane
Zeit bis zur Tumorprogression: 5,1 Monate (95% CI: 2,9-7,2); mediane Gesamtüberlebenszeit der Patienten: 10,4 Monate (95% CI: 7,9-12,9); 1-Jahres-/2-Jahres-Überlebensrate:
45,7%/17,1%; medianes Follow-up: 10,4 Monate; höhergradige Nebenwirkungen (Toxizität
NCI-CTC Grad 3 + 4): Leukozytopenie Grad 3: n = 5 (14,3%), Thrombozytopenie Grad
3: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 4: n = 1 (2,9%), Diarrhoe Grad 3: n = 2 (5,7%), Erbrechen
Grad 4: n = 1 (2,9%), Vertigo Grad 4: n = 1 (2,9%), Neurolog. Ausfälle Grad 4: n = 2
(5,7%), Thromboembolie Grad 4: n = 1 (2,9%), Hyperbilirubinämie Grad 4: n = 4 (11,4%),
Hyperbilirubinämie Grad 3: n = 4 (11,4%), Schmerz Grad 3: n = 2 (5,7%), Aszites Grad
3: n = 2 (5,7%), Obstipation Grad 3: n = 1 (2,9%), Gewichtsverlust Grad 3: n = 1 (2,9%),
Infektionen Grad 3: n = 1 (2,9%), Müdigkeit Grad 3: n = 1 (2,9%), Alopezie Grad 3: n = 2
(5,7%).
Schlussfolgerungen
Das untersuchte palliative Chemotherapie-Regime mit einer wöchentlichen Applikation von
GEM (als 0,5h-Infusion) und hochdosiert 5-FU (als 24h-Infusion) stellt in der Behandlung
von metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems eine effektive und gut verträgliche
palliative Behandlungsoption mit lediglich niedriger Toxizität dar.
3
Summary
Background
Due to unspecific symptoms in early stages of biliary tract carcinomas (BTC), a diagnosis
can oftentimes solely be made in an advanced tumor stage.
In those cases, the application of palliative chemotherapy is usually the only remaining
possible treatment option.
The aim of this study is to evaluate the efficiency and toxic side effects of a chemotherapy schedule consisting of gemcitabine combined with high-dose 5-FU in patients with
metastatic BTC.
Patients and Methods
Based on our prospective tumor registry, data of 35 patients between 1998 and 2008 was
evaluated.
Essential inclusion criteria:
• histologically proven adeno-carcinoma,
• UICC stage IV resp. IVB,
• chemonaivity,
• ECOG status 5 2 of patients.
All patients were introduced to the interdisciplinary tumorboard of Erlangen University
and were assessed as primarily non-curatively resectable (n = 35).
The evaluation period started in November 1998 and ended in September 2008.
The treatment schedule included the following 4-week cycle: 0.5h-infusion of 1,000 mg/m²
body surface (KOF) GEM followed by a 24h-infusion of 2,000 mg/m² KOF 5-FU (highly
dosed) via port catheter on days 1, 8, 15 qd 22. Afterwards, the treatment was repeated
in the same way starting on day 29. After 2 cycles, the status of the disease as well as the
success of the therapy were re-evaluated and, according to the diagnostic findings, another
treatment schedule was started in the same regime as mentioned above.
Results
Median age: 64 years; women/men: n = 17/18 (48.6%/51.4%); ECOG 0/1/2: n = 10/21/4
(28.6%/60%/11.4%); localization: intrahepatic bile ducts: n = 19 (54.3%), extrahepatic
4
bile ducts: n = 11 (31.4%), gall bladder: n = 4 (11.4%), Ampulla of Vater: n = 1 (2.9%);
metastases: liver: n = 32 (91.4%), lymph nodes: n = 18 (51.4%), peritoneum: n = 9
(25.7%), bones: n = 3 (8.6%), intestine: n = 3 (8.6%), skin: n = 1 (2.9%), lungs: n
= 1 (2.9%); chemotherapy applications: total number: 486, median value/patient: 12,
chemotherapy cycles: total number: 162, median value/patient: 4; response of chemotherapy: CR: n = 0, PR: n = 5 (14.3%), SD: n = 18 (51.4%), PD: n = 7 (20.0%), not evaluable:
n = 5 (14.3%); response rate (CR + PR): n = 5 (14.3%), tumor control (CR + PR + SD):
n = 23 (65.7%); median TTP: 5.1 months (95% CI: 2.9-7.2); median overall survival: 10.4
months (95% CI: 7.9-12.9); 1-year-/2-year-survival rate: 45.7%/17.1%; median follow-up:
10.4 months; higher grade toxicity (NCI-CTC 3/4): leukocytopenia grade 3: n = 5 (14.3%),
thrombocytopenia grade 3: n = 1 (2.9%), diarrhea grade 4: n = 1 (2.9%), diarrhea grade 3:
n = 2 (5.7%), vomiting grade 4: n = 1 (2.9%), vertigo grade 4: n = 1 (2.9%), neurological
deficiency grade 4: n = 2 (5.7%), thromboembolia grade 4: n = 1 (2.9%), elevated bilirubin
value grade 4: n = 4 (11.4%), elevated bilirubin value grade 3: n = 4 (11.4%), pain grade
3: n = 2 (5.7%), ascites grade 3: n = 2 (5.7%), obstipation grade 3: n = 1 (2.9%), weight
loss grade 3: n = 1 (2.9%), infections grade 3: n = 1 (2.9%), weariness grade 3: n = 1
(2.9%), hair loss grade 3: n = 2 (5.7%).
Conclusions
Treating BTC, the examined palliative chemotherapy, using a weekly application of a
combination of GEM (as a 0.5h-infusion) and high-dose 5-FU (as a 24h-infusion), embodies
an effective and tolerable palliative treatment schedule with solely low-grade toxicity.
5
1 Einleitung
Maligne Tumore der Gallenwege und der Gallenblase (engl.: biliary tract carcinoma, BTC)
stellen relativ seltene (weltweit ca. 0,5% aller malignen Tumore [148]) Neoplasien dar, die
in fortgeschrittenen Stadien mit einer ausgesprochen schlechten Prognose vergesellschaftet
sind. Bei Vorliegen von Fernmetastasen beträgt die mediane Überlebenszeit mit alleiniger
maximaler Supportivtherapie (engl.: best supportive care, BSC) 2,7 Monate, unter palliativer Chemotherapie liegt sie bei 5,9 Monaten [51]. Diese Erkrankungen werden leider sehr
häufig erst in fortgeschrittenen Stadien (über 65% im Stadium UICC III bzw. IV [146])
diagnostiziert [43, 44].
1.1 Anatomie
BTC sind maligne Neubildungen, die aus allen Abschnitten und Bereichen des biliären
Epithels der Gallengänge und der Gallenblase entstehen können [121]. Die pathogenetischen
Schlüsselfaktoren hierfür sind Entzündung und Cholestase [16].
6
Hepar
(Lobus sinister)
Hepar
(Lobus dexter)
Canaliculi biliferi
(intrahepat.)
Canaliculi biliferi
(intrahepat.)
Ductus hepaticus sinister
Ductus hepaticus dexter
Vesica fellea
Ductus
cysticus
Ductus hepaticus communis
Ductus choledochus
Pancreas
Ductus pancreaticus
Papilla Vateri
Duodenum
Abbildung 1.1: Anatomie der Gallenwege und der Gallenblase
Die Umwandlung von gesunden biliären Endothelzellen zu malignen Tumorzellen erfolgt
vermutlich infolge einer Reihe sukzessiver Genmutationen (involvierte Onkogene: k-ras, cmyk, c-neu, c-erbB-2 sowie inaktivierte Tumorsuppressorgene p53, APC, Smad-4, bcl-2
und p16), welche zu phänotypischen Veränderungen führen [148]. Außerdem wurde bei
bis zu 25% der Patienten mit periampullären Tumoren eine chromosomale Aneuploidie
beobachtet [16, 74].
Histologisch bestehen BTC zu über 90% aus Adenokarzinomen. Die restlichen 10% verteilen sich auf kleinzellige Karzinome, Plattenepithelkarzinome, Karzinoide und Mischformen
[148].
Anatomisch werden BTC allgemein in Gallengangs- oder Cholangiokarzinome (CC, ca.
66,6%) und Gallenblasenkarzinome (GBC, ca. 33,4%) untergliedert [4].
Die "Japanese Society of Biliary Surgery Classification of Biliary Tract Carcinoma" [65]
unterteilt die Gallengangskarzinome (CC) nach primär topographisch-anatomischen Kriterien weiterführend in intrahepatische Cholangiokarzinome (ICC) (ca. 20-25% der CC),
7
extrahepatische Cholangiokarzinome (ECC) (ca. 70-85% der CC), multifokale Karzinome
(ca. 5%) sowie Karzinome der Ampulla Vateri [74].
Die extrahepatischen Gallengangskarzinome (ECC) werden zusätzlich weiter differenziert
in perihiläre (im Bereich der Bifurkation des Ductus hepaticus communis bzw. im proximalen Bereich der extrahepatischen Gallengänge auftretend; 50-60% der ECC), midduktale (im mittleren Anteil der extrahepatischen Gallengänge auftretend; ca. 15% der ECC)
und distale (im distalen Bereich der extrahepatischen Gallengänge/des Ductus hepatocholedochus auftretend; ca. 20-25% der ECC) Formen [73, 74].
Tompkins et al. beschrieben in einem Review folgende Verteilung der CC im extrahepatischen biliären System (ECC): 58% der Läsionen im oberen Drittel, 17% im mittleren Drittel
und 18% im unteren Drittel des extrahepatischen Gallenwegssystems sowie die restlichen
7% der ECC als diffusen Prozess [155].
Die perihilären ECC im Bereich der Bifurkation des Ductus hepaticus werden nach der
Originalbeschreibung im Jahr 1965 speziell auch als Klatskin-Tumoren bezeichnet [54, 80].
Zur genaueren Graduierung der perihilären ECC wird die Klassifikation nach BismuthCorlette verwendet [15]. Diese topisch bezogene Einteilung der Gallengangskarzinome basiert auf der longitudinalen Tumorausbreitung entlang der Hepaticus-Gabel [84].
Abbildung 1.2: Einteilung der perihilären Gallengangskarzinome nach Bismuth (nach [14,
15])
8
Einteilung der perihilären (Klatskin-)Tumoren nach Bismuth
Stadium
Charakterisierung
I
hilusnaher Tumor erreicht die Hepaticusgabel nicht
II
hilusnaher Tumor reicht an die Hepaticusgabel heran
IIIa
IIIb
hilusnaher Tumor infiltriert den rechten Hepaticusast
hilusnaher Tumor infiltriert den linken Hepaticusast
IV
hilusnaher Tumor infiltriert beide Hepaticusäste
Tabelle 1.1: Einteilung der perihilären Gallengangskarzinome nach Bismuth (nach [14, 15])
1.2 Epidemiologie
1.2.1 Inzidenz und Prävalenz
Karzinome der Gallenwege und der Gallenblase (BTC) sind sehr selten. Sie machen global
weniger als ein Prozent aller malignen Tumorfälle aus und bilden weltweit ca. 3% aller
gastrointestinalen Krebserkrankungen. CC (BTC ohne GBC) stellen den zweithäufigsten
hepato-biliären Tumor (nach dem häufigeren hepato-zellulären Karzinom, HCC) dar [76].
Die absolute Inzidenz der BTC liegt bei jährlich ca. 13.000 neuen Fällen in den USA (20032007) und ca. 5.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland [4, 68, 148].
BTC zeigen eine jährliche Inzidenz von 0,6 (ICC), 1,2 (GBC) und 1,8 (alle anderen biliären Krebserkrankungen) pro 100.000 Personen in den USA und von 2-4,5 pro 100.000
Einwohner in Europa [5, 44, 148].
In der Europäischen Union (EU) liegt die jährliche Inzidenz von Gallenblasenkarzinomen
und extrahepatischen biliären Krebserkrankungen bei 3,2 bzw. 5,4 pro 100.000 Personen
für Männer bzw. Frauen [34].
9
Inzidenz von Karzinomen der Gallenblase und
der Gallenwege (ICD−10: C23−24)
in verschiedenen Regionen der Erde (2008)
Guinea−Bissau
0
Afrika
− beide Geschlechter
− alle Altersgruppen
− niedrigste Inzidenz (1 Land)
− höchste Inzidenz (3 Länder)
0.7
Australien/Neuseeland
1.6
Nordamerika
1.7
USA
1.7
Europa
1.8
Welt
2
Europäische Union (EU−27)
2
Asien
2.1
DEUTSCHLAND
2.2
Südamerika
2.9
Mittelamerika
3.7
Nepal
7
Bolivien
7.6
Chile
10.4
0
2
4
6
8
10
12
Inzidenz (altersstandardisiert) pro 100.000 Einwohner
Abbildung 1.3: Inzidenz von Karzinomen der Gallenblase und der Gallenwege in verschiedenen Regionen der Erde (nach: GLOBOCAN 2008 [40])
Die Inzidenz der intrahepatischen Gallengangskarzinome (ICC) in der EU ist ansteigend
und kann auf 0,9-1,3 bzw. 0,4-0,7 pro 100.000 Personen pro Jahr für Männer bzw. Frauen
geschätzt werden. Dies sind 10-15% der primären hepato-biliären Krebserkrankungen [34].
In Hochrisikogebieten in Europa (zum Beispiel Süditalien) wird die Inzidenz von BTC
auf bis zu 4,9-7,4 bzw. 2,9-4,3 pro 100.000 Einwohner und Jahr für Männer bzw. Frauen
geschätzt [34].
Die weltweit höchste Inzidenz von CC liegt im Nordosten Thailands, wo sie bis zu 87-96
pro 100.000 Einwohner pro Jahr erreichen kann. Aber auch in Israel, Japan, unter nordamerikanischen Ureinwohnern und in anderen Ländern in Südostasien liegt die Inzidenz
von CC deutlich höher als in Westeuropa und den USA [34, 136].
Ebenso verhält es sich bei den GBC, wie die nachfolgende Abbildung zeigt.
10
Abbildung 1.4: Kumuliertes Inzidenz-Risiko für GBC in verschiedenen Ländern der Erde
(aus: [99])
Diese Zahlen unterstreichen die weltweite Bedeutung von BTC.
Die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen im Zusammenhang mit BTC wird mit 6-46%
angegeben [25, 141]. In einer Autopsieserie bei BTC-Patienten waren Lymphknotenmetastasen in 72% der Sterbefälle nachweisbar [108].
Außerdem hat sich gezeigt, dass auch die Prävalenz von BTC in den verschiedenen Regionen der Welt deutlich differiert.
Weltweit die höchste Prävalenz von GBC wird in Indien, Pakistan, Ecuador, Israel, Mexiko, Chile, Japan und unter nordamerikanischen Ureinwohnerinnen (insbesondere in New
Mexico) gefunden (10-30%) [28, 132].
Die Mortalitätsrate an BTC in diesen Gebieten kann 5-10-mal so hoch wie jene in den USA
sein [89, 137].
Die altersbereinigte Sterblichkeit an Gallenblasenkarzinomen und extrahepatischen biliären
Krebserkrankungen in der Europäischen Union (EU) liegt bei 1,4 bzw. 1,9 pro 100.000
Personen pro Jahr für Männer bzw. Frauen [34].
11
Mortalität von Karzinomen der Gallenblase und
der Gallenwege (ICD−10: C23−24)
in verschiedenen Regionen der Erde (2008)
Brunei
0
Nordamerika
0.6
USA
0.6
Afrika
− beide Geschlechter
− alle Altersgruppen
− niedrigste Mortalität (1 Land)
− höchste Mortalität (3 Länder)
0.7
Australien/Neuseeland
0.8
Europa
1.4
Europäische Union (EU−27)
1.4
Welt
1.5
Asien
1.6
DEUTSCHLAND
1.6
Mittelamerika
2.3
Südamerika
2.5
Bolivien
6.8
Nepal
6.9
Chile
8.9
0
2
4
6
8
10
Mortalität (altersstandardisiert) pro 100.000 Einwohner
Abbildung 1.5: Mortalität von Karzinomen der Gallenblase und der Gallenwege in verschiedenen Regionen der Erde (nach: GLOBOCAN 2008 [40])
Verschiedene epidemiologische Studien haben allerdings ein Ansteigen der Inzidenz und
Mortalität von BTC (hier speziell ICC) in den USA ebenso wie in verschiedenen anderen Staaten in den letzten 30 Jahren nachgewiesen [75, 124, 125]. Die Ursache hierfür ist
bis jetzt nicht eindeutig geklärt; diskutiert werden derzeit Zusammenhänge mit Gallensteinleiden oder chronischen Entzündungen der Gallenwege, chronischer Hepatitis C und
weitgehend unbekannten, aber potentiell pathogenen sozioökonomischen Einflüssen oder
Umweltfaktoren [124].
1.2.2 Alters- und Geschlechtsverteilung
Das mediane Alter der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose beträgt ca. 70 (ICC) bis
73 (ECC und GBC) Jahre [6, 44].
BTC sind insgesamt geringgradig häufiger unter Männern als unter Frauen [73], speziell
aufgegliedert ergibt sich bei den CC ein Verhältnis von 2:1 (Männer:Frauen) und bei den
GBC ein Verhältnis von 1:4 (Männer zu Frauen) [148].
12
1.2.3 Risikofaktoren
Bisher konnte eine gewisse Zahl von Risikofaktoren für die Entwicklung von BTC nachgewiesen werden. Hierzu zählen insbesondere die Primär sklerosierende Cholangitis (PSC),
eine Colitis ulcerosa (ohne PSC), die Leberegel-Infektion, die Caroli-Erkrankung (angeborene Choledochus-Zysten), Ausgusssteine der Gallenblase (Porzellangallenblase), Polypen
der Gallenblase über 0,5-1 cm Größe und allgemein eine chronische Chole- bzw. Hepatolithiasis sowie eine chronische Salmonellose [148]. Ebenso scheinen unspezifische chronische
Entzündungen der Gallenwege einen wichtigen Faktor in der Entwicklung von BTC darzustellen.
Bei Vorliegen einer PSC liegt das Lebenszeitrisiko für eine Erkrankung an BTC bei 10-30%.
Häufig wird in der Literatur auch eine zurückliegende Thorotrast®-Verabreichung als Risikofaktor diskutiert, allerdings wurde die Anwendung dieses Röntgen-Kontrastmittels bereits Mitte der 50-er Jahre verboten; somit spielt Thorotrast® aktuell wohl keine wesentliche Rolle mehr in diesem Zusammenhang.
13
Bekannte Risikofaktoren für BTC
Allgemeine
Risikofaktoren
Alter (älter als 65 Jahre)
Rauchen
Adipositas
Diabetes
Postoperativ
Biliär-enterale Anastomosen
Chronischentzündliche
Erkrankungen
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
Chronische Chole- bzw. Hepatolithiasis
Hepatitis B
Hepatitis C
Human Immunodeficiency Virus (HIV)
Leberzirrhose
ParasitenInfektionen
Opisthorchis viverrini
Clonorchis sinensis
Angeborene
Erkrankungen
Caroli-Erkrankung (angeborene Gallengangszysten)
Choledochus-Zysten
Angeborene Leberfibrose (Congenital hepatic fibrosis)
Chemische
Substanzen
Thorotrast®
Dioxin
Nitrosamine
Asbest
Medikamente
Orale Kontrazeptiva der ersten Generation
Isoniazid
Tabelle 1.2: Bisher identifizierte Risikofaktoren für die Entstehung von BTC [76, 96, 148]
Allerdings weisen viele Patienten, bei denen ein BTC diagnostiziert wird, keinen der genannten Risikofaktoren in ihrer Anamnese auf.
1.2.4 Prognose
Im Allgemeinen befinden sich 65-70% der Patienten mit BTC zum Zeitpunkt der Diagnose
bereits im UICC Stadium III oder IV [1, 59, 60, 66, 146].
Beinahe drei Viertel der Patienten mit BTC sind somit aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums ihrer Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose nur noch einer palliativen Therapie
zugänglich [109, 110, 166].
Die nicht mehr chirurgisch kurablen Patienten haben unter maximaler Supportivtherapie
(BSC) dann nur noch eine mediane Überlebenszeit von 3-6 Monaten [76, 96].
14
Die Ein-Jahres-Überlebensrate dieser Patienten liegt bei 25%, die Zwei-Jahres-Überlebensrate bei 13% und die 5-Jahres-Überlebensrate bei nur 5% bis < ca. 10% [1, 41, 64, 89, 148,
160].
Die relative 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate (kombiniert für alle Stadien) beträgt für GBC
12,3%, für ECC 12,7% und für ICC 3,1% [20].
Die einzige kurative Behandlung von BTC ist die komplette Resektion des Tumors mit postoperativer R0-Situation. Diese Patienten haben eine verlängerte mediane Überlebenszeit;
so beträgt die 3-Jahres-Überlebensrate bei ICC nach kurativer Resektion 60% gegenüber
7% bei Patienten ohne Resektion [92].
1.3 Stadieneinteilung
BTC werden bezüglich der Tumorausdehnung, des Vorhandenseins von regionären Lymphknotenmetastasen und von Fernmetastasen nach den TNM- bzw. UICC-Klassifikationen
in entsprechende Stadien eingeteilt, welche statistisch ermittelte Aussagen über die voraussichtliche Prognose der Erkrankung zulassen (siehe Tabelle 11.1 - 11.10 im Anhang auf
Seite 70 - 79).
1.4 Symptomatik
BTC sind bis zum Zeitpunkt ihrer Diagnose üblicherweise ohne pathognomonische klinische
Symptomatik oder mit nur wenigen charakteristischen Krankheitszeichen assoziiert [29,
109].
Die generell erst relativ spät auftretenden Symptome der Erkrankung sind zunächst häufig
unspezifisch. Meist sind die ersten Symptome nicht von denen benigner Erkrankungen
der Gallenwege und des Gastrointestinaltraktes zu unterscheiden. Auch die Ergebnisse der
körperlichen Untersuchung sind initial überwiegend uncharakteristisch.
Die häufigsten Erstsymptome sind Oberbauchschmerzen, nachlassender Appetit und ein
schleichender Gewichtsverlust.
Speziell bei Patienten mit ICC findet sich noch am häufigsten ein (palpabler) intraabdominaler Tumor; dieses Symptom wird aber auch hier nur bei einem Drittel dieser Patienten
gefunden [92]. Ein Ikterus ist bei ICC initial eher selten, er tritt nur bei 15% dieser Fälle
auf [92].
Andererseits präsentiert sich die Mehrzahl der Patienten mit ECC im weiteren Krankheitsverlauf mit einem progredienten schmerzlosen Ikterus [73].
Andere Symptome wie Aszites, Kachexie oder Splenomegalie sind bei BTC ebenfalls selten.
Deutlich mehr als die Hälfte der BTC werden daher erst in einem fortgeschrittenen Stadium (UICC III oder IV) mit bereits vorhandenen Lymphknoten- (50%), peritonealen
oder anderen Fernmetastasen (10-20%) sowie mit multifokaler oder diffuser Ausbreitung
im Gallenwegssystem (5% aller Patienten) diagnostiziert [33, 52, 55, 74, 76, 95].
15
1.5 Therapie
Die kurative Therapie der Wahl bei BTC ist die komplette chirurgische Resektion mit dem
Ziel einer postoperativen R0-Situation.
Allerdings können nur ca. 10-20% der Patienten mit BTC aufgrund des fortgeschrittenen
Stadiums ihrer Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose oder infolge des Auftretens von
bedeutsamen Komorbiditäten kurativ behandelt werden, die verbleibenden Patienten sind
meist nur noch einer palliativen Therapie zugänglich [61, 109, 110, 166].
Das primäre Ziel der palliativen Therapie ist es, die Erkrankung zu kontrollieren, die Lebensqualität zu erhöhen und das Überleben zu verlängern [3].
Eine Behandlung mit Chemotherapie konnte bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC eine
Verlängerung der medianen Überlebenszeit sowie eine Verbesserung der Lebensqualität der
Patienten evident nachweisen.
In einer randomisierten Studie (n = 90 Patienten) erzielte ein palliatives ChemotherapieRegime (5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) bzw. 5-FU und LV und Etoposid)
verglichen mit der alleinigen Anwendung von maximaler Supportivtherapie (BSC) bei
Pankreas- (n = 53 Patienten) und Gallenwegskarzinomen (n = 37 Patienten) eine deutliche
Erhöhung der Lebensqualität (signifikant mehr Patienten in der Chemotherapie-Gruppe berichteten von einer verbesserten Lebensqualität gegenüber Patienten aus der BSC-Gruppe)
und eine längere Überlebenszeit (signifikant länger in der Gruppe von Patienten mit Chemotherapie (im Median 6 Monate) verglichen mit der BSC-Gruppe (im Median 2,5 Monate))
[51, 73].
1.5.1 Chemotherapie
Wie bereits beschrieben verbleibt die palliative Chemotherapie oft als eine wichtige Therapiemöglichkeit für die meisten Patienten mit nicht-resektablen BTC.
Viele Wirkstoffe einschließlich Fluoropyrimidinen (z.B. 5-Fluorouracil (5-FU)), andere Pyrimidinanaloga (z.B. Gemcitabin (GEM)) und weitere zytostatische Substanzen (wie z.B.
Cisplatin, Oxaliplatin, Mitomycin C, Doxorubicin, Docetaxel und Irinotecan u.a.) haben
eine zytotoxische Aktivität gegen BTC gezeigt und wurden in verschiedenen Dosierungen und Kombinationen in der palliativen Therapie der BTC getestet und eingesetzt
[31, 49, 51, 85, 138]. Hierbei zeigten sich Ansprechraten von 10-40%, allerdings mit einer
nur geringen Verlängerung der Überlebenszeit [12, 61].
In der vorliegenden Arbeit soll speziell die Wirkung und die Verträglichkeit einer kombinierten palliativen Chemotherapie mit hochdosiert 5-FU als 24h-Infusion und GEM als
0,5h-Infusion bei Patienten mit metastasierten BTC untersucht werden.
1.5.1.1 Gemcitabin (GEM)
Gemcitabin
(4-amino-1-[3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]-
1H-pyrimidin-2-one, Synonym: dFdC) ist als Nukleosidanalogon zu Desoxycytidin ein Pyri-
16
midinantimetabolit. Es wird in der Leber, den Nieren, im Blut und weiteren Organen rasch
metabolisiert. Durch diesen intrazellulären Metabolismus entstehen Gemcitabinmono-, -diund -triphosphat (dFdCMP, dFdCDP und dFdCTP), von denen dFdCDP und dFdCTP
als aktive Metaboliten angesehen werden.
Die zytotoxische Wirkung von GEM beruht einerseits auf einer Blockierung der Ribonukleotidreduktase durch dFdCDP und andererseits auf der Hemmung der DNA-Polymerisation
(DNS, engl.: DNA) durch dFdCTP, was sowohl die Synthese als auch die Wiederherstellung
der Desoxyribonukleinsäure (DNS, engl.: DNA) unterbindet und zum Zelltod (Apoptosis)
führt [87, 133].
Damit wirkt GEM zellphasenspezifisch zytotoxisch während der DNA-Synthese (S-Phase).
Diese Wirkung von GEM ist in vitro sowohl konzentrations- als auch zeitabhängig [87].
Die Halbwertszeit beträgt 42–94 Minuten, abhängig von Alter und Geschlecht. Bei einem
Dosierungsschema von 1.000 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) bis 1.250 mg/m2 KOF jeweils
als 0,5h-Infusion ist die Ausscheidung von GEM innerhalb von 5–11h nach Infusionsbeginn
nahezu vollständig abgeschlossen. Bei einmaliger Gabe pro Woche kumuliert GEM nicht
[87].
Die wichtigste toxikologische Nebenwirkung ist die Hemmung der Hämatopoese. Diese
Wirkung hängt mit den zytotoxischen Eigenschaften der Substanz zusammen, ist abhängig
von Dosis bzw. Dosierungsintervall und nach Beendigung der Behandlung reversibel [87].
Mit seiner direkten Hemmung der Ribonukleotidreduktase steigert GEM darüber hinaus
potenziell die Aktivität von 5-FU. So kommt es bei einer Kombination beider Substanzen zusätzlich zu einer Verzögerung der Produktion von Substanzen (z.B. Desoxyuridinmonophosphat (dUMP)), welche im Prozess der weiteren RNA- bzw. DNA-Synthese der
Tumorzellen notwendig sind [163].
GEM wird in der Monotherapie üblicherweise in Dosierungen von 1.000-2.200 mg/m2 KOF,
in der Kombinationstherapie in Dosierungen von 800-1.000 mg/m2 KOF jeweils als 0,5hInfusion appliziert [72, 148]. Eine Verlängerung der Infusionszeit erhöht die Toxizität [72].
GEM konnte als Monosubstanz mit Ansprechraten von bis zu 30% eine gute Wirksamkeit gegen BTC nachweisen [45]. Die mediane Überlebenszeit der GEM-Monotherapie
wird in der Literatur mit Werten zwischen 6,5 Monaten und 16 Monaten angegeben
[36, 47, 103, 135].
GEM kombiniert mit anderen Substanzen (5-FU, Docetaxel, Cisplatin, Capecitabin und
Oxaliplatin) zeigt Ansprechraten (RR, engl.: response rate) von 25-64% mit einem medianen Überleben von 10-15 Monaten [9, 17, 82, 88, 90, 97].
Im Jahr 2002 empfahl die Arzneimittelzulassungsbehörde der USA (Food and Drug Administration, FDA) daher im Rückblick auf die vorliegenden Daten bei der Diagnose eines
BTC die Anwendung von GEM in einer palliativen Situation [73].
17
1.5.1.2 5-Fluorouracil (5-FU)
5-Fluorouracil (5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione) ist ein Antimetabolit (Pyrimidinanalogon). Es ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames fluoriertes Pyrimidinderivat, welches erst intrazellulär in die aktiven Metaboliten Fluorouridintriphosphat (FUTP) und
Fluordesoxyuridinmonophosphat (FdUMP) umgewandelt wird. Die Metaboliten des 5-FU
werden bei der Zellteilung aufgrund ihrer Strukturähnlichkeit mit den Pyrimidinbasen Cytosin und Thymin (DNA-Nukleotide) beziehungsweise Uracil (RNA-Nukleotid) anstatt dieser in die DNA und RNA eingebaut. FUTP wird in die RNA eingebaut und beeinträchtigt
die Proteinsynthese. FdUMP führt aufgrund deutlich höherer Affinität zur Thymidilatsynthetase als das natürliche Substrat Desoxyuridinmonophosphat zum sog. "Thymin-armen
Zustand" mit besonders ausgeprägten Wirkungen auf sich rasch teilende Zellen. Außerdem
wird FdUMP nach Phosphorylierung als "falsches Nukleotid" in die DNA eingebaut und
führt zu Strangbrüchen. Beide Metaboliten hemmen damit in der Interphase des Zellzyklus
die DNA- bzw. RNA-Synthese und inhibieren zusätzlich den für die Zellen lebensnotwendigen Exosomkomplex [87].
Wird 5-FU intravenös verabreicht, so werden 80% in der Leber und anderen Geweben mittels Dihydropyrimidindehydrogenase zu Dihydrofluorouracil metabolisiert, so dass es zu einem schnellen Abfall der Plasmakonzentration (die Plasma-Halbwertszeit beträgt 6–20 Minuten) kommt. Allerdings kann die HWZ von Patient zu Patient erheblich variieren. Die
restlichen 20% des Wirkstoffes werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden [87].
Toxikologisch kommt es vor allem zu Knochenmarksdepression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes, da 5-FU bevorzugt auf proliferierende Zellen wirkt [87].
5-FU kann in Dosierungen von 425-550 mg/m2 KOF intravenös als Bolus (5 5 Minuten)
appliziert werden [72, 104, 117, 148].
In den letzten Jahren ist allerdings die 5-FU-Therapie als kontinuierliche Infusion immer
mehr in den Vordergrund gerückt, da sie sich in mehreren Studien gegenüber der intermittierenden Bolusgabe als überlegen zeigte [7, 93, 144]. So ist durch eine Dauerinfusion
von 5-FU (im Vergleich zum Bolus) eine bessere Hemmung des Tumor-Zellstoffwechsels
zu beobachten. Hieraus resultiert eine zusätzliche zytostatische Wirksamkeit hochdosierter
Dauerinfusionen auch bei Nichtansprechen auf die Bolusgabe [72]. Ein weiterer bedeutsamer Vorteil der kontinuierlichen 5-FU-Infusion gegenüber der Bolusgabe von 5-FU liegt in
der deutlich reduzierten Myelotoxizität [145]. Die Toxizität von 5-FU war bei der Bolusgabe signifikant höher als während der Infusionstherapie [94].
Aus diesem Grund wird 5-FU derzeit überwiegend hochdosiert in einer Dosierung von
2.000-2.600 mg/m2 KOF intravenös als kontinuierliche Infusion appliziert [148].
5-FU zeigt in der Monotherapie nur eine Ansprechrate von 10% und bewirkt eine mediane
Überlebenszeit von weniger als 6 Monaten [39, 151].
Einige kleinere Studien haben den palliativen Effekt der Anwendung von 5-FU in Kombination mit anderen Substanzen wie zum Beispiel Leucovorin, Interferon alpha, Cisplatin
und Oxaliplatin getestet. Hierbei wurden partielle Remissionen (PR) bei bis zu einem Drittel der Patienten, eine Ansprechrate (RR) von 25-55% und eine mediane Überlebenszeit
zwischen 6 und 12 Monaten erzielt [24, 32, 56, 115, 127, 134].
18
Beide Substanzen, 5-FU und GEM, interferieren in ihrer Wirkung in verschiedenen Abschnitten der DNA- bzw. RNA-Synthese und zeigen dadurch (in vitro) synergistische zytotoxische Effekte [58].
1.5.1.3 Andere chemotherapeutisch wirksame Substanzen
Neben 5-FU und GEM stellen Platinverbindungen die am häufigsten evaluierten Chemotherapeutika in der palliativen Chemotherapie von BTC dar.
Eine Metaanalyse in den Jahren 1985-2006 publizierter Studien zur Wirkung von verschiedenen palliativen Chemotherapie-Regimen in Fällen von fortgeschrittenen BTC kam 2007
zu dem Ergebnis, dass GEM kombiniert mit Platinverbindungen (Cisplatin oder Oxaliplatin) gute Ansprechraten (RR) vorweisen konnte [37, 102].
Im Jahr 2010 bestätigten die Resultate einer großen Phase-III-Studie (n = 410 Patienten)
zur palliativen Chemotherapie von BTC, dass eine Kombinationsbehandlung aus GEM und
Cisplatin wohl den effektivsten bisher bekannten Behandlungsansatz darstellt. Diese Kombination reduziert das Risiko der Tumorprogression und erhöht damit die mediane Überlebenszeit um knapp ein Drittel verglichen mit einer GEM-Monotherapie [130, 158, 159].
In dieser Studie, die damit zum ersten Mal eine Standard-Therapie für BTC empfehlen
kann, wurde nachgewiesen, dass die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei den Patienten, die GEM plus Cisplatin erhielten mit 8,0 Monaten länger war verglichen mit Patienten, die nur GEM erhielten (5,0 Monate). Patienten die beide Substanzen erhielten lebten
mit 11,7 Monaten im Median länger als Patienten die nur GEM erhielten (8,1 Monate).
Die Kombination von GEM mit Cisplatin war allgemein gut verträglich [11, 130, 158, 159].
19
2 Patienten und Methoden
2.1 Patienten
In dieser Arbeit wurden die Daten aller Patienten mit BTC evaluiert, die im Tumorregister
der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen im Zeitraum von November
1998 bis September 2008 erfasst wurden und folgende Einschlusskriterien erfüllten:
• Chemonaivität der Patienten,
• histologisch gesichertes Karzinom der Gallenwege (Gallenblase, intrahepatische Gallengänge, extrahepatische Gallengänge oder Karzinome der Ampulla Vateri),
• inoperables, fernmetastasiertes Stadium IV bzw. IVB der Erkrankung nach der UICCKlassifikation (s. Tabelle 11.2, 11.4, 11.6, 11.8 und 11.10),
• mindestens eine zweidimensional messbare Raumforderung in der Bildgebung (CTAbdomen und/oder MRT-Abdomen).
Weitere Einschlusskriterien waren ein ECOG-Performance-Status 5 2 (ECOG: Eastern
Cooperative Oncology Group; siehe Tabelle 11.11 im Anhang auf Seite 80) und eine suffiziente hämatologische Knochenmarkfunktion (Gesamt-Leukozyten = 3.500/µl, Thrombozyten = 100.000/µl), eine adäquate Leberfunktion (Bilirubin i.S. 5 2 × Oberer Normalwert
(upper limit of normal, ULN), GPT 5 5 × ULN) und eine ausreichende Nierenfunktion
(Kreatinin i.S. 5 1,5 × ULN).
Ausschlusskriterien waren:
• eine klinisch relevante Herzerkrankung,
• eine vorangegangene palliative systemische Chemotherapie und
• zusätzlich bestehende andere Malignome zum Zeitpunkt des Beginns der Chemotherapie.
Bei Frauen im reproduktiven Alter waren Schwangerschaft bzw. Stillzeit jeweils ebenfalls
Ausschlusskriterien.
Alle Patienten wurden vor Einleitung der palliativen Chemotherapie im interdisziplinären
Tumorboard des Universitätsklinikums Erlangen vorgestellt und als primär nicht kurativ
resektabel eingestuft (n = 35). Im Kontext der beschriebenen palliativen Situation wurde
den Patienten nach umfassender Beratung und vollständiger Aufklärung eine systemische
kombinierte Chemotherapie mit GEM und hochdosiert 5-FU als 24h-Infusion als Erstlinientherapie ambulant appliziert. Alle Patienten erteilten zuvor ihre schriftliche Zustimmung.
20
Vor Beginn der Chemotherapie wurde bei den Patienten ein Portkatheter implantiert, eine
vollständige Anamnese erhoben, eine komplette körperliche Untersuchung, eine umfassende Laboruntersuchung der klinisch relevanten Laborparameter (Blutbild und Serumwerte)
einschließlich der Bestimmung der Tumormarker CEA und CA 19-9 und ein Tumorstaging
anhand bildgebender Verfahren (CT-Abdomen bzw. MRT-Abdomen und ggf. CT-Thorax)
durchgeführt.
2.2 Behandlungsregime
In einem 4-wöchentlichen Behandlungszyklus erhielten die Patienten wöchentlich
1.000 mg/m2 KOF GEM als 0,5h-Infusion gefolgt von 2.000 mg/m2 KOF 5-FU als 24hInfusion via eines Miniaturpumpensystems an den Tagen 1, 8 und 15. Darauf folgte eine
einwöchige Therapiepause am Tag 22 (siehe Schema in Abbildung 2.1).
Abbildung 2.1: Schematische Darstellung des Chemotherapie-Behandlungsregimes
Die Applikation erfolgte intravenös über den zuvor implantierten Portkatheter.
Ein Zyklus umfasste 3 Wochen Behandlung mit anschließend einer einwöchigen Pause (siehe Abbildung 2.1).
Ein Therapieblock bestand aus 2 Zyklen.
Die Therapiezyklen wurden wiederholt, falls die Patienten die Kriterien für ein Weiterführen der Therapie erfüllten.
21
Als antiemetische Prophylaxe wurde jeweils vor der Behandlung Granisetron (Kevatril®)
1 mg i.v. verabreicht. Trat während der Behandlung Übelkeit oder Erbrechen Grad = 2
auf, wurde die antiemetische Therapie durch Gabe von 8 mg Dexamethason (Fortecortin®)
i.v. intensiviert. Beim Auftreten von Diarrhoen Grad = 2 wurde der Patient angewiesen,
2 mg Loperamid (Imodium®) einzunehmen, bis zu maximal 8 × 2 mg/Tag. Falls unter
dieser Therapie innerhalb von 24-48h keine Besserung eintrat, wurden die Patienten zur
Rehydrierung und erweiterten medikamentösen Therapie hospitalisiert.
Zum Zeitpunkt jeder Applikation musste immer ein NCI-CTC (National Cancer Institut Common Toxicity Criteria) Index von 5 1 vorliegen. Dazu wurden vor jeder wöchentlichen
Infusion durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Laboruntersuchungen (Blutbild,
Serumparameter) die aufgetretenen Nebenwirkungen bzw. die Toxizität ermittelt und entsprechend der NCI-CTC Einteilung graduiert [111, 112].
In dieser Weise wurde die Chemotherapie entweder bis zur Tumorprogression oder bis zum
Auftreten von nicht akzeptabler bzw. nicht tolerierter Toxizität durchgeführt.
2.3 Methodik
Alle 8 Wochen (nach 2 Zyklen bzw. 1 Therapieblock) wurden zur Bestandsaufnahme und
Bestimmung des Ansprechens (Response) der Chemotherapie eine Computertomographie
(CT) oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) jeweils des Abdomens bzw. indikations/läsionsabhängig des Thorax sowie Laboruntersuchungen einschließlich der Tumormarker
CEA und CA 19-9 (siehe Tabelle 11.25 im Anhang auf Seite 101) durchgeführt. Zur generellen Beurteilung und insbesondere zur Bestimmung der Größenzu- bzw. Größenabnahme
der vorbestehenden Läsionen wurden speziell erfahrene Radiologen hinzugezogen.
Die Response der Therapie wurde nach den WHO-Kriterien bewertet [153, 162]. Dabei
wurde das Ansprechen der Erkrankung auf den vorangegangenen Therapieblock den Kategorien „Progrediente Erkrankung“ (PD; Progressive Disease), „Stabiler Krankheitszustand“
(SD; Stable Disease), „Partielle Remission der Erkrankung“ (PR; Partial Remission) und
„Komplette Remission der Erkrankung“ (CR; Complete Remission) zugeordnet (siehe Tabelle 11.12 im Anhang auf Seite 81).
Bei dieser Bestandsaufnahme wurde auch die zwischenzeitlich, während und nach der jeweiligen Behandlung aufgetretene Toxizität erneut gemäß den National Cancer Institute
- Common Toxicity Criteria (NCI-CTC-V2 bzw. ab 2006 NCI-CTCAE-V3) kategorisiert
[111, 112].
Lag am Tag der geplanten Chemotherapieapplikation ein NCI-CTC Toxizitätsgrad = 2
vor (außer Alopezie), wurde die Therapie jeweils um eine Woche verschoben, so dass bei
Fortführung der Therapie höchstens ein Toxizitätsgrad 1 erreicht wurde.
Kam es im therapiefreien Intervall zum Auftreten einer NCI-CTC Toxizität Grad 3 oder
4, die sich vor Behandlungsbeginn wieder auf maximal Grad 1 reduziert hatte (s.o.), so
wurde in den folgenden Applikationen die Dosis von GEM (vorwiegend bei hämatologischer
Toxizität) und/oder 5-FU (vorwiegend bei gastrointestinaler Toxizität) um 25% reduziert.
22
Bei erneutem Auftreten einer höhergradigen Toxizität konnte auch eine Dosisreduktion um
bis zu 50% vorgenommen werden.
2.4 Statistische Auswertung
Die primären Endpunkte dieser Auswertung waren die Beurteilung des Ansprechens (Response Rate; RR = CR + PR) auf die Chemotherapiekombination und die damit erzielte
Tumorkontrolle (Tumor Control Rate; TCR = CR + PR + SD).
Sekundäre Endpunkte waren die mediane Überlebenszeit, die mediane Zeit bis zur Tumorprogression (Time To Progression; TTP) bzw. die aufgetretene NCI-CTC Toxizität.
Endpunkt der Datenauswertung war der 30. September 2008. Erfasste Patienten, welche
sich über diesen Zeitpunkt hinaus weiterhin in Behandlung befanden, wurden jeweils zensiert in die Auswertung aufgenommen.
Das Überleben wurde nach der Kaplan-Meier-Methode ab dem Zeitpunkt der ersten Chemotherapieapplikation berechnet [71].
Das Signifikanzniveau alpha wurde auf 0,05 festgesetzt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig. Das 95% Konfidenzintervall (95% CI) wurde nach Greenwood berechnet [53].
Zur Auswertung der Daten wurden die Statistiksoftware „SPSS für Windows”, Version
16.0 (SPSS Inc., Chicago, U.S.A.) sowie die Software „R” (Open Source), Version 2.11.0
verwendet.
23
3 Ergebnisse
3.1 Patienten
Bei dieser Arbeit handelt es sich um die Auswertung der Daten von 35 Patienten mit BTC
des Tumorregisters der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikums Erlangen aus
dem Zeitraum von November 1998 bis September 2008. Der 30. September 2008 wurde als
zeitlicher Endpunkt für die Datenerfassung und Datenauswertung festgelegt. Bis zu diesem
Zeitpunkt waren 31 der 35 Patienten (88,6%) verstorben. 4 Patienten befanden sich über
diesen Zeitpunkt hinaus in Behandlung und wurden jeweils zensiert in die Auswertung
aufgenommen.
Es wurden 17 weibliche (48,6%) und 18 männliche (51,4%) Patienten behandelt.
Alle Patienten erhielten eine palliative Erstlinien-Chemotherapie mit GEM und hochdosiert
5-FU.
Das mediane Alter aller Patienten zum Zeitpunkt der Erstapplikation betrug 64 Jahre
(Spannweite: 36-74 Jahre, siehe Abbildung 11.1 im Anhang auf Seite 82).
Das mediane Alter der weiblichen Patienten zum Zeitpunkt der Erstapplikation betrug
65,1 Jahre (Spannweite: 36,8-74,2 Jahre), das mediane Alter der männlichen Patienten
betrug 63,1 Jahre (Spannweite: 50,2-72,2 Jahre, siehe Abbildung 11.2 im Anhang auf Seite 83).
10 Patienten (28,6%) hatten zum Zeitpunkt der ersten Chemotherapieapplikation den
ECOG-Status 0, 21 Patienten (60%) den ECOG-Status 1 (somit hatten 31 Patienten
(88,6%) zum Zeitpunkt der ersten Chemotherapieapplikation einen ECOG-Status 5 1)
und 4 Patienten (11,4%) hatten den ECOG-Status 2.
Die weitere Charakterisierung der Patienten wird in den Tabellen 3.1 und 3.2 aufgelistet.
24
Patientenmerkmale (allgemein)
Merkmale
Anzahl (n)
Total
35
100,0
weiblich
männlich
17
18
48,6
51,4
0
1
0+1
2
10
21
31
4
28,6
60,0
88,6
11,4
Nein
Ja
26
9
74,3
25,7
Nein
Ja
15
20
42,9
57,1
Geschlecht
Performance Status (ECOG)
Rauchen
Alkohol
Merkmale
Alter (in Jahren)
Messwert
Median
Spannweite
64,0
36-74
BMI (Body Mass Index, in kg/m2 )
Median
Spannweite
26,7
20,8-37,9
Tabelle 3.1: Allgemeine Charakterisierung der Patienten
%
25
Patientenmerkmale (Tumor-bezogen)
Merkmale
Anzahl (n)
%
35
100,0
Adenokarzinom
35
100,0
G1
G2
G3
nicht angegeben
3
15
16
1
8,6
42,9
45,7
2,9
IV bzw. IVB
35
100,0
Primärtumor (Lokalisation)
Gallengänge, intrahepatisch
Gallengänge, extrahepatisch
Gallenblase
Ampulla Vateri
19
11
4
1
54,3
31,4
11,4
2,9
Metastasen (Lokalisation, teilweise Mehrfachnennung)
Leber
Lymphknoten
Peritoneum
Darm / Intestinum
Knochen
Lunge
Haut
32
18
9
3
3
1
1
91,4
51,4
25,7
8,6
8,6
2,9
2,9
Total
Histologie
Grading
UICC Stadium
Tabelle 3.2: Charakterisierung der Patienten in Bezug auf die Tumorerkrankung
3.1.1 Vorerkrankungen
In der Vorgeschichte der Patienten lag als Begleiterkrankung bei 54,3% der Patienten eine
arterielle Hypertonie (n = 19), bei 11,4% eine Herzrhythmusstörung (n = 4) und bei 2,9%
eine Herzinsuffizienz (n = 1) vor. Weiterhin wurde bei 25,7% ein Diabetes mellitus Typ 2
(n = 9), bei 5,7% eine chronische Niereninsuffizienz (n = 2), bei 25,7% eine COPD (n = 9)
und bei 14,3% eine Leberzirrhose (n = 5) beschrieben. Bei 45,7% der Patienten (n = 16)
war in der Anamnese eine Cholezystolithiasis bekannt (siehe Tabelle 3.3).
Ein bestehender Ikterus (n = 15 (42,9%)) wurde jeweils als Folge der BTC angesehen.
26
Vorerkrankungen der Patienten (zum Zeitpunkt der Erstlinientherapie)
Erkrankung
Anzahl (n)
%
Total
35
100,0
Hypertonie
19
54,3
Herzrhythmusstörungen
4
11,4
Herzinsuffizienz
1
2,9
Diabetes mellitus Typ 2
9
25,7
Niereninsuffizienz
2
5,7
COPD
9
25,7
16
45,7
5
14,3
15
42,9
Cholezystolithiasis
Leberzirrhose
Ikterus
Tabelle 3.3: Vorerkrankungen der Patienten
3.1.2 Vorbehandlung
Vor Beginn der Chemotherapie wurde im Rahmen der palliativen Tumortherapie zur Behandlung einer entsprechenden Verschlusssymptomatik und zur Entlastung der betroffenen
Abflusswege bei 15 Patienten (42,9% der 35 Patienten) ein Stent in den Gallengang eingebracht.
3.2 Behandlungsergebnisse
Insgesamt wurden 486 Chemotherapie-Applikationen durchgeführt (Median: 12 / Patient,
Spannweite: 1-37), entsprechend 162 Zyklen (Median: 4 / Patient, Spannweite: 1-12). Ein
Überblick wird in Tabelle 3.4 und Abbildung 11.3 (siehe Anhang auf Seite 84) sowie Abbildung 11.4 (siehe Anhang auf Seite 85) dargestellt.
27
Chemotherapie (Applikationen & Zyklen)
Applikationen
Therapiezyklen
486
162
12
4
13,9
4,6
Minimum
1
1
Maximum
37
12
Summe
Median (pro Patient)
Mittelwert (pro Patient)
Tabelle 3.4: Chemotherapie-Applikationen (Gesamtzahl, Median, Mittelwerte und Spannweite)
Das mediane Follow-up (beginnend mit dem Zeitpunkt der ersten Applikation) betrug
10,4 (Spannweite: 1,25-39,92) Monate (siehe Abbildung 11.5 im Anhang auf Seite 86).
Aufgrund des Auftretens hämatologischer Nebenwirkungen Grad 3 und 4 wurde bei 9 Patienten (25,7%) eine Reduktion der GEM-Dosis um je 25% und bei jeweils einem Patienten (2,9%) eine Verringerung der GEM-Dosis um 37,5% bzw. 50% nötig. Weitere nichthämatologisch wirksame Nebenwirkungen führten bei 4 Patienten (11,4%) zu einer DosisReduktion von 5-FU um je 25%. Eine Verringerung der 5-FU-Dosis um 37,5% war in einem
Fall (2,9%) und eine Dosis-Reduktion um 50% in einem weiteren Fall (2,9%) notwendig.
28
3.3 Ansprechen
Die Daten von 30 der insgesamt 35 Patienten (85,7%) konnten hinsichtlich ihres Ansprechens auf die Erstlinientherapie ausgewertet werden (siehe Tabelle auf Seite 29). Bei 5 Patienten (14,3%) war es nicht möglich, das Ansprechen zu beurteilen, da diese Patienten infolge ihrer fortgeschrittenen Erkrankung vor Durchführung einer Bestandsaufnahme verstarben. Diese 5 Patienten wurden bei der Ermittlung des medianen Überlebens bzw. der
medianen Zeit bis zur Tumorprogression und der Toxizität eingeschlossen, während sie
bezüglich des Ansprechens als nicht evaluierbar bewertet wurden.
Zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung waren 31 Patienten (88,6 %) verstorben.
4 Patienten (11,4%) befanden sich zu dieser Zeit noch in laufender Behandlung. Sie wurden
in der vorliegenden Untersuchung bei der Ermittlung des medianen Überlebens jeweils nur
im zensierten Modus berücksichtigt.
In keinem Fall konnte durch die Chemotherapie eine komplette Remission (CR) erzielt
werden.
Eine partielle Remission (PR) konnte in 5 Fällen (14,3%) erreicht werden.
Eine stabile Krankheitssituation (SD) konnte bei 18 Patienten (51,4%) konstatiert werden.
Bei 7 Patienten (20,0%) zeigte sich ein progredienter Krankheitsverlauf (PD).
Ein Ansprechen (CR + PR) des Chemotherapie-Regimes konnte bei 5 Patienten (14,3%)
dokumentiert werden.
Eine Tumorkontrolle (CR + PR + SD) konnte durch das beschriebene ChemotherapieRegime bei 23 Patienten (65,7%) nachgewiesen werden.
29
Ansprechen der palliativen Chemotherapie
Ansprechen
Anzahl (n)
%
35
100,0
Komplette Remission (CR)
0
0
Partielle Remission (PR)
5
14,3
18
51,4
Progredienter Krankheitsverlauf (PD)
7
20,0
Nicht evaluierbar
5
14,3
Ansprechen der Erkrankung auf die Therapie
(CR + PR)
5
14,3
23
65,7
Gesamtzahl Patienten
Stabiler Krankheitszustand (SD)
Tumorkontrolle
(CR + PR + SD)
Tabelle 3.5: Ansprechen der palliativen Chemotherapie entsprechend der WHO-Kriterien
[162]
3.4 Überleben
Die Daten aller 35 Patienten (100%) konnten hinsichtlich der Ermittlung des medianen
Überlebens bzw. der medianen Zeit bis zur Tumorprogression ausgewertet werden. 4 Patienten (11,4%) befanden sich zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung noch in laufender
Behandlung. Sie wurden bei der Ermittlung des medianen Überlebens jeweils nur im zensierten Modus berücksichtigt.
Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression lag bei 5,1 Monaten (Spannweite: 0,7-16,8 Monate, 95% CI: 2,9-7,2 Monate; siehe Tabelle 3.6 auf der nächsten Seite und siehe Abbildung
11.6 im Anhang auf Seite 87).
Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 10,4 Monate (Spannweite:
1,2-39,9 Monate, 95% CI: 7,9-12,9 Monate; siehe Tabelle 3.6 auf der nächsten Seite und
siehe Abbildung 11.7 im Anhang auf Seite 88).
30
Mediane Überlebenszeit und mediane Zeit bis zur Tumorprogression
Zeitperiode
Monate
95% CI
5,1
2,9-7,2
10,4
7,9-12,9
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP)
Medianes Gesamtüberleben
Tabelle 3.6: Mediane Zeit bis zur Tumorprogression und Medianes Gesamtüberleben
Die Überlebensrate nach einem Jahr (1-JÜR) betrug 45,7% (16 Patienten) und die 2-JahresÜberlebensrate (2-JÜR) lag bei 17,1% (6 Patienten) (siehe Tabelle 3.7).
Überlebensraten (nach Zeitperioden)
Jahres-Überlebensraten
Anzahl (n)
%
1-JÜR
16
45,7
2-JÜR
6
17,1
Tabelle 3.7: Überleben nach Zeitperioden
Die Ergebnisse der Analyse der medianen Zeit bis zur Tumorprogression nach Kaplan-Meier
zeigt Abbildung 3.1.
31
Zeit bis zur Tumorprogression
Wahrscheinlichkeit des progressionsfreien Überlebens
1.0
unzensierte Fälle
zensierte Fälle
95% CI
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
5
10
15
Monate (nach Therapiebeginn)
Abbildung 3.1: Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur Tumorprogression der 35 Patienten
Die Ergebnisse der Gesamtüberlebenszeitanalyse nach Kaplan-Meier zeigt Abbildung 3.2.
32
Gesamtüberleben
1.0
Wahrscheinlichkeit des Überlebens
unzensierte Fälle
zensierte Fälle
95% CI
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
10
20
30
40
Monate (nach Therapiebeginn)
Abbildung 3.2: Kaplan-Meier-Kurve für die Überlebenszeit (Gesamtüberleben) der 35 Patienten
3.5 Toxizität
Hinsichtlich der Toxizität der Erstlinientherapie konnten alle 35 Patienten (100%) in die
Auswertung einbezogen werden. Die Zusammenfassung findet sich in Tabelle 3.8 (Seite 34).
Bei der hämatologischen Toxizität stand die Leukozytopenie mit Toxizität Grad 3 bei 5 Patienten (14,3%) im Vordergrund. Eine Thrombozytopenie Grad 3 trat bei einem Patienten
(2,9%) auf. Anämien Grad 3 + 4 wurden nicht beobachtet.
Im Rahmen der höhergradigen gastrointestinalen Nebenwirkungen trat bei einem Patienten
(2,9%) eine Diarrhoe Grad 4 und bei 2 Patienten (5,7%) eine Diarrhoe Grad 3 auf. Zu
Erbrechen Grad 4 kam es bei einem Patienten (2,9%). Obstipation Grad 3 trat bei einem
Patienten (2,9%) auf.
33
Eine 65-jährige Patientin erlitt unmittelbar nach der zweiten Chemotherapie-Applikation
einen ischämischen Hirninfarkt im Stromgebiet der A. cerebri media rechts mit einer nachfolgenden arm-betonten linksseitigen Hemiparese. Dieses Ereignis wurde als toxische Nebenwirkung NCI-CTC Grad 4 (im Sinne einer Thromboembolie) der Chemotherapie gewertet.
Nach einer akuten Behandlungsphase unterzog sich die Patientin einer 2-monatigen Rehabilitation. Nachfolgend kam es zu einer rapiden Verschlechterung des Gesundheitszustandes
infolge des Tumorleidens, an welchem die Patientin dann nach insgesamt 70 Tagen nach
dem beschriebenen Ereignis ohne weitere Chemotherapie verstarb.
Außerdem traten folgende Nebenwirkungen vom NCI-CTC Grad = 3 auf: neurologische
Defizite: n = 2 (5,7%), Aszites: n = 2 (5,7%), Infektionen: n = 1 (2,9%), Schwindel: n = 1
(2,9%), Müdigkeit: n = 1 (2,9%), Gewichtsabnahme: n = 1 (2,9%), Schmerzen: n = 2 (5,7%),
Hyperbilirubinämie: n = 8 (22,8%) und Haarausfall: n = 2 (5,7%); siehe dazu Tabelle 3.8
(Seite 34).
Bezüglich der Hyperbilirubinämie muss angemerkt werden, dass zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und damit vor der palliativen Chemotherapie bereits bei 15 Patienten (42,9%)
klinisch ein Ikterus diagnostiziert wurde.
34
Maximale Toxizitäten der Chemotherapie (n = 35 Patienten)
Toxizität
Hämatologisch
Anämie
Leukozytopenie
Thrombozytopenie
Nicht hämatologisch
Diarrhoe
Nausea
Vomitus
Vertigo
Müdigkeit
Appetitverlust
Gewichtsverlust
Gewichtszunahme
Aszites
Obstipation
Schmerzen
Hand-Fuß-Syndrom
Mukositis
Alopezie
Neurologische
Ausfälle
Thromboembolische
Ereignisse
Hyperbilirubinämie
Hyponatriämie
Hyperkaliämie
Hypokaliämie
Kreatininerhöhung
Infektionen
Fieber
Periphere Ödeme
Grad 0
NCI-CTC [ n (%) ]
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
13 (37,1)
13 (37,1)
26 (74,3)
12 (34,3)
8 (22,9)
4 (11,4)
10 (28,6)
9 (25,7)
4 (11,4)
0
5 (14,3)
1 ( 2,9)
0
0
0
20
9
22
32
9
11
25
34
22
24
7
28
29
26
(57,1)
(25,7)
(62,9)
(91,4)
(25,7)
(32,4)
(71,4)
(97,1)
(62.9)
(68,6)
(20,0)
(80,0)
(82,9)
(74,3)
7 (20,0)
19 (54,3)
8 (22,9)
2 ( 5,7)
19 (54,3)
20 (57,1)
4 (11,4)
1 ( 2,9)
6 (17,1)
8 (22,9)
8 (22,9)
6 (17,1)
4 (11,4)
3 ( 8,6)
5 (14,3)
7 (20,0)
4 (11,4)
0
6 (17,1)
4 (11,4)
5 (14,3)
0
5 (14,3)
2 ( 5,7)
18 (51,4)
1 ( 2,9)
2 ( 5,7)
4 (11,4)
2 ( 5,7)
0
0
0
1 ( 2,9)
0
1 ( 2,9)
0
2 ( 5,7)
1 ( 2,9)
2 ( 5,7)
0
0
2 ( 5,7)
1 ( 2,9)
0
1 ( 2,9)
1 ( 2,9)
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
31 (88,6)
2 ( 5,7)
0
0
2 ( 5,7)
34 (97,1)
0
0
0
1 ( 2,9)
23 (65,7)
31 (88,6)
33 (94,3)
34 (97,1)
33 (94,3)
29 (82,9)
20 (57,1)
31 (88,6)
1 ( 2,9)
3 ( 8,6)
2 ( 5,7)
1 ( 2,9)
2 ( 5,7)
3 ( 8,6)
5 (14,3)
2 ( 5,7)
3 ( 8,6)
1 ( 2,9)
0
0
0
2 ( 5,7)
10 (28,6)
2 5,7)
4 (11,4)
0
0
0
0
1 ( 2,9)
0
0
4 (11,4)
0
0
0
0
0
0
0
Tabelle 3.8: Maximale Toxizitäten bei 486 Chemotherapie-Applikationen (n = 35 Patienten)
35
4 Diskussion
Die meisten Patienten mit Malignomen im Bereich des Gallenwegssystems sind aufgrund
der unspezifischen Frühsymptome der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose bereits
in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium und kommen für eine kurative chirurgische
Therapie nicht mehr in Frage.
Nachdem Glimelius et al. 1996 einen Vorteil der palliativen Chemotherapie bezogen auf eine
verlängerte Überlebenszeit und eine verbesserte Lebensqualität gegenüber einer maximalen
Supportivtherapie belegen konnten, hat die palliative Chemotherapie in der Behandlung
dieser Patienten einen sehr hohen Stellenwert [51].
Obwohl es in der palliativen Therapie der BTC mehrere Substanzen mit nachgewiesener potentieller zytotoxischer Wirkung gegen BTC gibt und bisher viele verschiedene
Chemotherapie-Regime entweder aus einer Einzelsubstanz im Rahmen einer Monotherapie
oder aus Chemotherapeutika-Kombinationen eingesetzt wurden, konnte sich bis Anfang des
Jahres 2010 kein Chemotherapeutikum bzw. kein Chemotherapie-Schema als Standardtherapie durchsetzen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit und die Verträglichkeit einer kombinierten palliativen Chemotherapie aus Gemcitabin (GEM) und hochdosiert 5-Fluorouracil (5FU) als 24h-Infusion bei Patienten mit metastasierten Karzinomen des Gallenwegssystems
untersucht. Diese Chemotherapeutika-Kombination konnte in vitro synergistische Effekte
beider Substanzen nachweisen [63, 140, 163].
Die Karzinome des Gallenwegssystems (BTC) werden allgemein in Gallenblasen- (GBC)
und Gallengangskarzinome (CC) unterteilt. In den allermeisten bisherigen Untersuchungen
zur palliativen Chemotherapie dieser Erkrankungen wurden beide Tumorentitäten gemeinsam betrachtet. Es mehren sich allerdings die Hinweise und Beweise dafür, dass GBC
und CC sowohl auf molekularbiologischer als auch auf klinischer Ebene als heterogene Erkrankungen anzusehen sind (und somit möglicherweise auch einer differenzierten Therapie
bedürfen) [48, 67, 161, 164]. So beträgt die mediane Überlebenszeit für Patienten mit GBC
im UICC Stadium IV unbehandelt nur 12 Wochen, Patienten mit fortgeschrittenen und
metastasierten CC haben unbehandelt hingegen eine mediane Überlebenszeit von 24 bis
44 Wochen [48]. Insofern ist zu vermuten, dass in Untersuchungen, welche sowohl GBC- als
auch CC-Patienten enthalten, die mediane Überlebenszeit der Gruppe der GBC-Patienten
eigentlich kürzer und die mediane Überlebenszeit der CC-Patienten eigentlich länger als
die ermittelte mediane Gesamtüberlebenszeit ist [48].
Zusätzlich scheint es selbst in der Gruppe der CC molekularbiologische und klinische Unterschiede zwischen den ICC und den ECC zu geben [116, 165]. Nehls et al. berichteten
36
2008 über die Beobachtung, dass ECC eine bessere Prognose und ein besseres Ansprechen
auf eine Chemotherapie zu zeigen scheinen, als ICC [116].
Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass, unabhängig von dem gewählten Regime, jeweils
(teilweise signifikant) unterschiedliche Ansprechraten der palliativen Chemotherapie für
GBC bzw. CC auftraten. Auch bezüglich der medianen Überlebenszeit zeigten sich, wiederum unabhängig von dem gewählten Regime, diese Unterschiede zwischen GBC und CC
[1, 37, 82, 83, 126, 142, 161, 164].
Die Arbeitsgruppe Eckel et al. fand 2007 in einer gepoolten Analyse von 104 Studien zur
Chemotherapie von BTC unterschiedliche Ansprechraten der Therapie bei Patienten mit
GBC (34,4%) bzw. bei Patienten mit CC (20,2%). Andererseits hatten die Patienten mit
CC eine signifikant längere mediane Überlebenszeit von 9,3 Monaten gegenüber Patienten
mit GBC (7,2 Monate, p = 0,048) [37].
Diese Ergebnisse konnten Yonemoto et al. 2007 in einer retrospektiv angelegten Untersuchung an 403 Patienten prinzipiell bestätigen. Auch hier zeigten sich unter gleicher Chemotherapie mediane Überlebenszeiten von 10,2 Monaten für Patienten mit ECC vs. von
8,4 Monaten für solche mit ICC und von 6,5 Monaten für Patienten mit GBC [161, 164].
Die Arbeitsgruppe Kim et al. hingegen fand in einer retrospektiven Untersuchung an
243 Patienten mit BTC zwar unterschiedliche mediane Überlebenszeiten (ICC: 7,6 Monate,
GBC: 8,8 Monate, ECC: 9,4 Monate und Ampulla Vateri: 11,7 Monate) und auch Differenzen in der medianen progressionsfreien Überlebenszeit (ICC: 4,3 Monate, GBC: 4,3 Monate,
ECC: 4,4 Monate und Ampulla Vateri: 2,9 Monate) für die verschiedenen Tumorlokalisationen, konnte aber weder für die Überlebenszeit noch für das progressionsfreie Überleben
eine statistische Signifikanz für diese Unterschiede nachweisen [78]. Allerdings wurden in
dieser Studie in einer Subgruppenanalyse wiederum eine signifikant längere Überlebenszeit
der ECC (9,9 Monate) gegenüber den ICC (7,6 Monate) evaluiert (p = 0,025) [78].
Als Reaktion auf die oben beschriebenen Unterschiede im klinischen Verhalten der verschiedenen Tumorentitäten evaluierten Wagner et al. in der bisher wohl einzigen prospektiven
Untersuchung dieser Art erstmals ein und dasselbe Chemotherapie-Regime (GemFOx) in
zwei separaten, parallelen und gleichgroßen Multicenter-Phase-II-Studien sowohl an Patienten mit GBC als auch an Patienten mit CC [161]. Dabei zeigten sich zwar keine wesentlichen
Abweichungen im Ansprechen (CC 19%, GBC 23%) und medianen Überleben zwischen CC
und GBC (10,0 und 9,9 Monate), aber die 1-JÜR (CC 40%, GBC 34%) und die 2-JÜR
(CC 23%, GBC 6%) zeigten doch deutliche Differenzen. Damit wurden die diskutierten
Unterschiede im Ergebnis prinzipiell bestätigt.
Aus den oben angeführten Überlegungen und Ergebnissen ergibt sich, dass in Untersuchungen zur palliativen Chemotherapie der BTC nach Möglichkeit die verschiedenen Tumorlokalisationen separat beurteilt werden sollten.
Allerdings findet sich aufgrund des relativ seltenen Auftretens der genannten Erkrankungen
in den meisten diesbezüglichen Studien nur eine relativ geringe Zahl evaluierbarer Patienten.
In diesen Fällen wäre dann bei einer separaten Untersuchung der einzelnen Tumorentitäten
GBC, ICC und ECC keine statistisch belastbare Aussage mehr zu erreichen.
37
Auch in der vorliegenden Arbeit wird daher auf Grund der relativ kleinen Patientenpopulation (n = 35) und der geringen Zahl der gefundenen unterschiedlichen Tumorlokalisationen
(ECC: n = 11, ICC: n = 19, GBC: n = 4 und Ampulla Vateri: n = 1) die Evaluation der
Ergebnisse der palliativen Chemotherapie für die Gesamtheit der Karzinome des Gallenwegssystems, ohne Berücksichtigung der einzelnen Tumorlokalisationen, durchgeführt.
4.1 Chemotherapie
Die Auswahl des gewählten Chemotherapie-Regimes aus GEM und hochdosiert 5-FU als
24h-Infusion stützte sich auf folgende Überlegungen, Ergebnisse und Studien:
Die Arbeitsgruppe Eckel et al. stellte in einer Metaanalyse [37] von 104 Studien (überwiegend Phase-II-Studien) fest:
• die Ansprechrate von 5-FU und anderer (älterer) Monosubstanzen liegt bei 10-20%,
• die Ansprechrate neuerer Monosubstanzen, wie z.B. GEM, variiert zwischen 20 bis
30%.
4.1.1 5-Fluorouracil
5-FU wurde 1957 als antitumorös wirksame Substanz von Heidelberger et al. in die Chemotherapie eingeführt und 1962 in den USA durch die FDA zugelassen [57].
5-FU ist die am häufigsten zur Therapie von BTC angewandte und untersuchte chemotherapeutisch wirksame Substanz [78].
Insgesamt wurden für 5-FU in der Monotherapie (in unterschiedlichen Regimen, sowohl
in niedriger Dosierung als auch hochdosiert, entweder als Bolus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen oder als wöchentliche 24h-Infusion appliziert) in verschiedenen Untersuchungen Ansprechraten von 0-30% und mediane Überlebenszeiten von 5-12 Monaten erreicht
[31, 39, 46, 49, 56, 78, 151]. Eine exemplarische Übersicht zur Monotherapie mit 5-FU zeigt
Tabelle 11.13 im Anhang auf Seite 89.
Nachdem 5-FU in der palliativen Chemotherapie anfänglich überwiegend als Bolusapplikation und in niedrigerer Dosierung zur Anwendung kam, führten die Ergebnisse verschiedener Studien und Untersuchungen dazu, dass die Substanz zunehmend hochdosiert als
kontinuierliche Infusion angewendet wurde. So konnte nachgewiesen werden, dass sich die
zytotoxische Aktivität von 5-FU nur in der S-Phase des Zellteilungszyklus entfaltet. Außerdem beträgt die Eliminationshalbwertszeit für 5-FU nur 6 bis 20 Minuten und ist damit
relativ kurz [27, 129]. Diese beiden Faktoren führen dazu, dass durch eine Bolusgabe von
5-FU nur eine relativ begrenzte Menge an Tumorzellen dem aktiven Wirkstoff exponiert
werden kann. Im Gegensatz hierzu wird im Rahmen einer verlängerten Infusion eine im
Verhältnis deutlich größere Menge an Tumorzellen erreicht. Dieser Effekt wird bei Tumoren
mit einer relativ langsamen Verdoppelungszeit noch ausgeprägter wirksam [42, 107].
38
Außerdem hängen die Wirkungsmechanismen des 5-FU von der Modalität der Verabreichung ab. Eine Bolusgabe des 5-FU hemmt die RNA-Synthese, wohingegen eine kontinuierliche Infusion eine höhere zytotoxische Wirkung über eine Hemmung der ThymidilatSynthetase entwickelt [10]. Zusätzlich erlaubt die Applikation von 5-FU im Rahmen einer
kontinuierlichen Infusion die Gabe höherer Substanzdosen gegenüber einer Bolusgabe. Dadurch ändert sich die limitierende Toxizität von der Myelosuppression zu Stomatitis und
Hand-Fuß-Syndrom (HFS). Diese Verschiebung des Toxizitätsprofils ist Folge einer höheren
Konzentration von 5-FU im Knochenmark nach der Bolusgabe verglichen mit der kontinuierlichen Infusion [18, 42].
In einer Metaanalyse von 6 randomisierten Studien, welche insgesamt 1219 Patienten mit
kolorektalen Karzinomen einschließt, war die Tumor-Responserate unter einer kontinuierlichen 5-FU-Infusion signifikant höher verglichen mit einer Bolusgabe (22% vs. 14%,
p = 0,0002). Ebenso war das Gesamtüberleben unter einer kontinuierlichen Infusion signifikant höher als bei Bolusapplikation (12,1 Monate vs. 11,3 Monate, p = 0,04) [101]. Neben
Ansprechrate und medianem Überleben wurde auch das Toxizitätsprofil von 5-FU von der
Dauer der Infusion bzw. der Dosis der Substanz beeinflusst. Hämatologische Nebenwirkungen vom Toxizitätsgrad = 3 waren signifikant häufiger bei den Patienten, die eine Bolusgabe
erhielten (31% vs. 4%, p < 10-16 ), während ein HFS signifikant häufiger in der Gruppe mit
kontinuierlicher Infusion auftrat (34% vs. 13%, p < 10-7 ). Weitere nicht-hämatologischen
Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen identisch [101].
Aufgrund dieser Ergebnisse und Überlegungen wurde die 24h-Infusion von hochdosiertem
5-FU eine Komponente des untersuchten und ausgewerteten Chemotherapie-Regimes im
Rahmen der palliativen systemischen Chemotherapie von Patienten mit metastasierten
BTC.
5-FU wird ebenso im Rahmen kombinierter Chemotherapie-Regime eingesetzt. Eine Übersicht verschiedener 5-FU-basierter Chemotherapie-Regime zeigen die Tabellen 11.14 - 11.15
im Anhang auf den Seiten 90 - 91.
4.1.2 Gemcitabin
Gemcitabin wurde 1988 eingeführt und in den frühen 1990er Jahren im Rahmen klinischer
Studien in den USA auf seine chemotherapeutische Wirksamkeit getestet und chemotherapeutisch genutzt [100, 113]. Seit November 1995 ist GEM in Deutschland und seit 1996 in
den USA zugelassen [100, 131].
In verschiedenen Studien werden für GEM (Monotherapie) in der palliativen Chemotherapie von BTC Ansprechraten von 10-30% und mediane Überlebenszeiten von 5,5-16 Monaten angegeben [21, 30, 46, 47, 77, 78, 79, 81, 82, 86, 91, 103, 120, 128, 135, 152, 154, 156].
Eine Übersicht findet sich in Tabelle 11.16 im Anhang auf Seite 92.
Im Jahr 2005 werteten Dingle et al. in ihrem Review die Ergebnisse aller Studien zum Einsatz von GEM in der palliativen Chemotherapie von BTC, welche in englischsprachigen
Fachzeitschriften im Zeitraum von 1996 bis März 2005 veröffentlicht wurden, aus [30]. Hierbei wurden insgesamt 13 Untersuchungen einbezogen, von denen drei eine Monotherapie
39
[47, 86, 156] und zehn eine Gemcitabin-basierte Kombination mit anderen Chemotherapeutika, wie Cisplatin, Docetaxel, Fluoropyrimidinen [1, 62, 82], Oxaliplatin, Mitomycin
C und Carboplatin beschrieben [30].
In dieser Auswertung konnte festgestellt werden, dass für Patienten, die für eine kurative
chirurgische Therapie nicht mehr in Frage kommen, sich aber einer palliativen Chemotherapie unterziehen können, GEM allein oder in Kombination (z.B. mit Fluoropyrimidinen wie
5-FU) eine sinnvolle Alternative zur maximalen Supportivtherapie (BSC) zu sein scheint
[30].
Das „National Comprehensive Cancer Network” (USA), eine Allianz von 21 führenden
Krebszentren, empfahl bis Version 2.2010 in seinen Leitlinien zur Behandlung von inoperablen BTC die Anwendung von 5-FU- bzw. Gemcitabin-basierten Chemotherapie-Regimen
als Therapie der ersten Wahl [37, 78, 114].
In der vorliegenden Arbeit wurde daher eine Kombination aus hochdosiert 5-FU als 24hInfusion und GEM als palliatives Chemotherapie-Regime bezüglich seiner antitumorösen
Wirksamkeit und möglicher Nebenwirkungen untersucht.
GEM wird auch im Rahmen kombinierter Chemotherapie-Regime eingesetzt. Eine Übersicht zu einigen Gemcitabin-basierten Chemotherapie-Regimen zeigt beispielhaft Tabelle
11.18 im Anhang auf Seite 94.
Neben den beiden genannten Chemotherapeutika 5-FU und GEM werden in der palliativen
Chemotherapie der BTC zunehmend auch Platin-basierte und andere Substanzen genutzt
und eingesetzt. Eine Übersicht über einige weitere publizierte Chemotherapie-Regime und
ihre jeweiligen medianen Überlebenszeiten sowie Ansprechraten geben die Tabellen 11.19 11.24 im Anhang auf den Seiten 95 - 100.
4.2 Ansprechen und Überleben
Seit Anfang der 1990er Jahre wurde häufig die Kombination aus GEM und 5-FU genutzt
[26].
Für diese Kombination werden in der palliativen Chemotherapie von BTC Ansprechraten von 9,5-33% bzw. mediane Überlebenszeiten von 4,7-14,8 Monaten publiziert (siehe
Tabelle 11.17 auf Seite 93) [1, 17, 49, 62, 106].
Gebbia et al. behandelten 1997-2000 im Rahmen einer Multicenter-Phase-II-Studie 40 Patienten mit inoperablen und/oder metastasierenden BTC jeweils mit einem Gemcitabinbasierten Chemotherapie-Regime [49]. 18 Patienten erhielten eine Gemcitabin-Monotherapie und 22 Patienten eine Chemotherapeutika-Kombination aus GEM und 5-FU plus
LV. In der mit der GEM-Monotherapie behandelten Patientengruppe kam es zu einer Ansprechrate (RR) von 22% und einer Tumorkontrolle (TCR) von 40%. Die Gruppe mit
der GEM/5-FU/LV-Kombinationstherapie erreichte eine RR von 36% und eine TCR von
59%. Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) lag bei 3,4 Monaten unter der
40
GEM-Monotherapie und bei 4,1 Monaten unter der angewandten Kombinationstherapie.
Das mediane Gesamtüberleben wurde mit 8 Monaten in der Patientengruppe mit einer
Gemcitabin-Monotherapie und mit 11 Monaten in der Gruppe mit der ChemotherapeutikaKombination aus GEM und 5-FU plus LV ermittelt. Insgesamt zeigte sich hier (unter Berücksichtigung der relativ geringen Patientenzahl) zum einen eine höhere TCR und RR
sowie eine jeweils längere TTP und mediane Gesamtüberlebenszeit der Kombinationstherapie gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie.
In der Studie von Alberts et al. aus dem Jahr 2005 wurde die Wirkung eines ChemotherapieRegimes aus Gemcitabin, 5-FU und LV an 42 Patienten mit BTC (davon 35 Patienten
mit metastasierter Erkrankung) evaluiert [1]. Hier zeigte sich eine gesamte Ansprechrate
von 12%. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 4,6 Monate, das mediane
Gesamtüberleben lag bei 9,7 Monaten. Die 6-Monate-Überlebensrate betrug 76% und 36%
der Patienten überlebten 12 Monate.
In der hier vorliegenden Arbeit betrug die Gesamtansprechrate (RR) der GEM/5-FU-Chemotherapie bei 35 Patienten mit metastasierten, inoperablen Karzinomen des Gallenwegssystems (BTC) 14,3%. Weitere 51,4% der Patienten zeigten eine Stabilisierung der Erkrankung. Eine Tumorkontrolle (TCR) konnte somit in 65,7% der Erkrankungen erreicht
werden. Die mediane Zeit bis zur Tumorprogression lag bei 5,1 Monaten (95% CI: 2,97,2 Monate) und das mediane Gesamtüberleben betrug 10,4 Monate (95% CI: 7,9-12,9 Monate). Die 1-Jahres-Überlebensrate (1-JÜR) betrug 45,7% und die 2-Jahres-Überlebensrate
(2-JÜR) lag bei 17,1%.
Die Ergebnisse dieser Arbeit sind mit denen vorangegangener Studien (siehe oben, siehe Tabelle 11.17 auf Seite 93) unter Verwendung der gleichen Chemotherapeutika-Kombination
also durchaus vergleichbar.
In den genannten Ergebnissen bleibt zu beachten, dass die ermittelten Unterschiede in
Ansprechrate und medianem Gesamtüberleben in den einzelnen Untersuchungen durch die
teilweise differenten Dosierungen der Chemotherapeutika in den jeweiligen Studien sowie
die inhomogene Zusammensetzung (Alters-, Geschlechts- und Tumorverteilung) der auf
Grund der selten vorkommenden Erkrankung prinzipiell kleinen Patientengruppen erklärt
werden müssen. Ebenso werden die Ergebnisse durch die unterschiedlichen Anteile der
verschiedenen Tumorlokalisationen beeinflusst (siehe Seite 35f). Eine weitere Ursache für
die niedrigere Ansprechrate in der hier vorlgelegten Arbeit liegt möglicherweise in der
Tatsache begründet, dass nur Patienten im Krankheitsstadium UICC Stadium IV bzw.
IVB und somit ausschließlich metastasierte Patienten eingeschlossen wurden, wohingegen
sich in anderen Studien oftmals auch Patienten im Stadium UICC III, d.h. Patienten in
nicht metastasierten Krankheitsstadien befanden.
Die Arbeitsgruppe Eckel et al. wertete 2007 alle in den Jahren 1985 bis 2006 in englischer
Sprache veröffentlichten klinischen Studien zur palliativen Behandlung von fortgeschrittenen Karzinomen der Gallenwege bezüglich der antitumorösen Wirksamkeit der angewandten Chemotherapie-Regime aus. In dieser gepoolten Metaanalyse konnten die Ergebnisse
von 104 Studien zusammengefasst und beurteilt werden [37].
Die durchschnittliche Anzahl der eingeschlossenen Patienten pro Studie wurde mit 25,1
41
ermittelt.
Die gepoolte Ansprechrate (RR) aller erfassten Chemotherapie-Regime betrug dabei 22,6%
mit einem Median von 20%.
Die gepoolte Tumorkontrolle (TCR) erreichte 57,3%.
Die mediane Gesamtüberlebenszeit für alle Patienten in dieser Analyse betrug 8,2 Monate
und die mediane Zeit bis zur Tumorprogression wurde mit 4,1 Monaten ermittelt.
Außerdem konnte in dieser Analyse von Eckel et al. nachgewiesen werden, dass eine Kombination aus zwei chemotherapeutisch wirksamen Substanzen sowohl in der erreichten RR
(p = 0,001) als auch in der TCR (p = 0,003) und dem TTP (p = 0,015) einer Monotherapie
signifikant überlegen ist; beim Gesamtüberleben war ein klarer Trend (p = 0,061) in die
gleiche Richtung nachweisbar.
Unter Berücksichtigung der genannten Metaanalyse von Eckel et al. kann festgestellt werden, dass die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit, bezogen auf die Größe der untersuchten Patientenpopulation (n = 35), generell mit denen anderer Studien und insbesondere
auch mit den Ergebnissen der gepoolten Metaanalyse von Eckel et al. vergleichbar sind.
Wenn die Ergebnisse der hier untersuchten palliativen Chemotherapie (Kombination aus
GEM und 5-FU) direkt mit den Ergebnissen der genannten Analyse von Eckel et al. [37]
verglichen werden, so zeigt sich eine im Vergleich zum gepoolten Durchschnitt aller untersuchten Chemotherapie-Regime etwas geringere Ansprechrate von 14,3% vs. 22,6%.
Bezogen auf die TCR erreichte die hier untersuchte Kombination gegenüber dem Durchschnitt aller Chemotherapie-Regime hingegen eine etwas höhere Tumorkontrollrate von
65,7% vs. 57,3%.
Betrachtet man die mediane TTP und das mediane Gesamtüberleben, so konnte in der
vorliegenden Untersuchung im Vergleich zu Eckel et al. eine höhere mediane TTP (5,1 vs.
4,1 Monate) und eine längere mediane Überlebenszeit (10,4 vs. 8,2 Monate) unter dem hier
angewandten Chemotherapie-Regime aus GEM und 5-FU gegenüber dem Durchschnitt aller in der genannten Arbeit ausgewerteten Chemotherapie-Regime beobachtet werden.
Insgesamt kann also festgestellt werden, dass das in der vorliegenden Arbeit untersuchte
Chemotherapie-Regime einerseits eine etwas niedrigere Ansprechrate, andererseits aber
äquivalente bis gering bessere Ergebnisse in TCR, TTP und medianem Gesamtüberleben
zeigt, als der gepoolte Durchschnitt aller bis 2006 berichteten Chemotherapie-Regime.
Wie bereits erwähnt liegt eine Ursache für die niedrigere Ansprechrate in der vorliegenden
Arbeit möglicherweise in der Tatsache begründet, dass nur Patienten im Krankheitsstadium UICC Stadium IV bzw. IVB und somit ausschließlich metastasierte Patienten eingeschlossen wurden, wohingegen sich in anderen Studien oftmals auch Patienten in nicht
metastasierten Stadien der Erkrankung befanden.
In einer zusätzlichen Subgruppenanalyse zum Vergleich der Ergebnisse von ChemotherapieRegimen einer Monosubstanz mit denen bestehend aus einer Kombination von 2 Substanzen konnten Eckel et al. eine signifikante Überlegenheit der Zweierkombinationen gegenüber der Monotherapie in Bezug auf die Ansprechrate (Patientenzahl 1499 vs. 971, gepoolte
RR 28,0% vs. 15,3%, p = 0,001; mediane RR 25,8% vs. 11,8%, p = 0,001), Tumorkontrolle
(gepoolte TCR 61,0% vs. 50,4%, p = 0,001; mediane TCR 60,0% vs. 48,0%, p = 0,003), und
42
TTP (mediane TTP 4,4 Monate vs. 3,4 Monate, p = 0,015) mit einem statistischen Trend
beim Gesamtüberleben (medianes Gesamtüberleben 9,3 Monate vs. 7,5 Monate, p = 0,061)
zeigen [37].
Vergleicht man die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit mit denen jener Subgruppenanalyse
so zeigt sich, dass die Chemotherapie-Kombination aus 5-FU und GEM einerseits eine geringere RR (14,3% vs. 28,0%) und andererseits eine höhere TCR (65,7% vs. 60%) sowie eine
etwas längere TTP (5,1 Monate vs. 4,4 Monate) und eine gering längere mediane Gesamtüberlebenszeit (10,4 Monate vs. 9,3 Monate) als der Median aller chemotherapeutischen
Zweierkombinationen zeigen konnte.
Auch in diesem Vergleich kann also konstatiert werden, dass die in der vorliegenden Arbeit
eingesetzte Zweierkombination aus GEM und 5-FU, wiederum abgesehen von der niedrigeren Ansprechrate, in TCR, TTP und medianem Überleben äquivalente bis geringgradig
bessere Ergebnisse gezeigt hat als der gepoolte Durchschnitt aller bis 2006 publizierten
Zweierkombinationen.
In letzter Zeit werden zunehmend auch Dreifach-Kombinationen in der palliativen Chemotherapie von BTC eingesetzt. So haben Wagner et al. in ihrer Studie aus dem Jahr 2009
die Ergebnisse eines Regimes aus GEM, 5-FU und Oxaliplatin (GemFOx) separat für Patienten mit GBC (n = 35) und für Patienten mit CC (n = 37) evaluiert [161]. Die dabei
ermittelten Ergebnisse für RR (CC: 19%, GBC: 23%), medianes Gesamtüberleben (CC:
10 Monate, GBC: 9 Monate) sowie 1-JÜR / 2-JÜR (CC: 40% / 23%, GBC: 34% / 6%)
sind, abgesehen von einer höheren Rate an relevanten Nebenwirkungen unter der DreifachTherapie, mit den Ergebnissen dieser Arbeit und denen anderer Studien vergleichbar.
Zusammenfassend kommen Wagner et al. zu dem Schluss, dass die Behandlungsergebnisse
ihrer Dreifach-Kombination bezogen auf CC mit denen von Monotherapien (5-FU [31],
GEM [158]) und auch denen moderner Zweifachkombinationen (GEM und Oxaliplatin
[9, 8], GEM und 5-FU [1], GEM und Capecitabin [82] sowie GEM und Cisplatin [79])
vergleichbar und ihnen somit nicht überlegen sind [161]. In der Behandlung von GBC
hingegen scheinen die Ergebnisse der in jener Studie evaluierten Dreifachkombination den
Ergebnissen der verglichenen Monotherapien und Zweifach-Kombinationen überlegen zu
sein. Zur Bestätigung dieser Vermutung werden jedoch weitere Studien gefordert [161].
Generell kann somit zusammenfassend festgestellt werden, dass die in der vorliegenden
Arbeit ermittelten Ergebnisse für Ansprechen und Überleben mit denen anderer Studien
vergleichbar sind. Das hier untersuchte Chemotherapie-Regime ist äquivalent wirksam.
Die Arbeitsgruppe Eckel et al. stellte in ihrer Metaanalyse aber auch fest, dass GEM
kombiniert mit Cisplatin Ansprechraten von 30-50% und damit deutlich bessere Ergebnisse
als alle anderen bis dahin eingesetzten palliativen Chemotherapeutika-Kombinationen zeigt
[37].
Von Valle et al. wurde 2002 eine multizentrische, randomisierte Phase-II-Studie initiiert, in
welcher GEM als Monotherapie (Studienarm A) mit einem Chemotherapie-Regime bestehend aus Cisplatin gefolgt von GEM (Studienarm B) verglichen wurde [157]. Es wurden
86 Patienten (A/B, n = 44/42) in diese Studie eingeschlossen. Primärer Endpunkt war die
43
progressionsfreie Überlebenszeit.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass beide Regime gut wirksam sind, dabei aber
Vorteile für die Kombinationstherapie (Studienarm B) nachweisbar waren. So zeigten sich
sowohl eine höhere Ansprechrate (22,6% vs. 27,8% in den Studienarmen A vs. B) und
eine höhere TCR von 58,0% (A) vs. 75,0% (B). Ebenso waren die mediane TTP und das
progressionsfreie Überleben (PFS) für 6 Monate (der primäre Endpunkt der Studie) höher
im Studienarm B (4,0 Monate vs. 8,0 Monate und 45,5% vs. 57,1% in den Studienarmen
A vs. B).
Nachdem diese Studie überzeugende Ergebnisse und Hinweise auf eine Überlegenheit eines palliativen Chemotherapie-Regimes aus GEM und Cisplatin aufweisen konnte, wurde
sie im Anschluss in einer multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie weitergeführt,
deren Ergebnisse im Jahr 2010 veröffentlicht wurden [158, 159]. In dieser Phase-III-Studie
wurden letztendlich 410 Patienten (A/B, n = 206/204) untersucht.
Nach einem medianen Follow-up von 8,2 Monaten konnte ein signifikanter Unterschied im
medianen Gesamtüberleben zugunsten des Chemotherapie-Regimes aus GEM und Cisplatin (8,1 Monate vs. 11,7 Monate; p < 0,001) beobachtet werden. Auch in der TTP war ein
signifikanter Vorteil zugunsten der GEM-Cisplatin-Kombination (5,0 Monate vs. 8,0 Monate; p < 0,001) festzustellen, ebenso wie bei der Tumorkontrollrate (71,8% vs. 81,4%;
p = 0,049).
Das progressionsfreie Überleben (PFS) für 6 Monate zeigte mit 59,3% in Studienarm B
wiederum einen Vorteil für die GEM-Cisplatin-Kombination gegenüber 42,5% in der Monotherapie mit GEM.
Diese Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Valle et al. führten 2010/2011 dazu, dass das „National Comprehensive Cancer Network” (NCCN) in seinen neuesten Leitlinien zur Behandlung von BTC [114] die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin erstmals als Therapie
der ersten Wahl (Kategorie 1) ausweist und empfiehlt.
Damit ist dieses Chemotherapie-Regime aus einer Kombination von Gemcitabin mit Cisplatin als „neuer Standard” in der palliativen Chemotherapie von BTC anzusehen.
4.3 Toxizität
Die in der vorliegenden Arbeit ermittelten Ergebnisse für RR, TCR, mediane TTP und medianes Gesamtüberleben konnten bei einem insgesamt akzeptablen Toxizitätsprofil erzielt
werden.
Es traten keine hämatologischen Nebenwirkungen Grad 4 auf, in 17,2% gab es hämatologische Nebenwirkungen Grad 3 (eine Thrombozytopenie, 5 Leukozytopenien).
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen wurden wie folgt beobachtet:
Höhergradige gastrointestinale Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) traten in 14,3% (5,7% und
8,6%) auf.
Als weitere Nebenwirkungen NCI-CTC Grad = 3 wurden Haarausfall, Aszites, Schmerzen
und neurologische Defizite bei jeweils 5,7% der Patienten sowie Gewichtsverlust, Obstipation, Thromboembolie und Infektion in je 2,9% der Fälle beobachtet.
44
Über ähnliche Ergebnisse berichten Gebbia et al. in ihrer Multicenter-Phase-II-Studie [49].
In dieser Studie waren hämatologische und Mukosa-bezogene, gastrointestinale Toxizitäten die häufigsten Nebenwirkungen. Diese traten jeweils häufiger unter der Kombinationsals unter der Monotherapie auf. Bei den hämatologischen Nebenwirkungen war eine Neutropenie Grad 3 in 11% der Fälle mit der GEM- und in 18% der Fälle mit der GEM/5FU/LV-Therapie zu beobachten. Stomatitis und Diarrhoe Grad 3 traten jeweils nur unter
der Kombinationstherapie in einer Häufigkeit von 9% und 14% auf. Ein „flu-like”-Syndrom
wurde bei 28% der Patienten aus der Gemcitabin- und bei 23% der Patienten aus der
Kombinations-Therapie aufgezeichnet, ein einzelner Fall von Hand-Fuß-Syndrom trat nur
in der kombiniert behandelten Patientengruppe auf.
In einer weiteren Phase-II-Studie mit 25 Patienten mit inoperablen, lokal fortgeschrittenen
oder metastasierten BTC, welche mit einem Chemotherapie-Regime aus 5-FU und Cisplatin behandelt wurden [32], wurden folgende Toxizitäten dieses Regimes ermittelt: als
hämatologische Toxizitäten Grad 3 + 4 wurden jeweils eine Thrombozytopenie in 12%,
eine Leukozytopenie in 12% und eine Neutropenie in 28% der Fälle beobachtet. Unter den
nicht-hämatologischen Nebenwirkungen fanden sich Erbrechen bei 24%, Stomatitis und
Neurotoxizität bei jeweils 4% der Patienten.
In einer anderen Phase-II-Studie (Monotherapie mit GEM) bei Patienten mit fortgeschrittenen BTC wurden hingegen bei 30,0% der Patienten hämatologische Nebenwirkungen
Grad 3 + 4 gefunden [120].
Yonemoto et al. evaluierten in ihrem Review die Toxizität von 5 verschiedenen Chemotherapie-Regimen (5-FU-basiert; S-1 als Monotherapie; GEM als Monotherapie; 5-FU, Doxorubicin und Mitomycin C (FAM); sowie Cisplatin (CDDP)-basierte Regime) während
der Behandlung von 179 Patienten an neun Zentralkrankenhäusern in Japan im Zeitraum
von April 2000 bis März 2003 [164].
Dabei konnten sie zusammengefasst in 15,6% aller Fälle eine hämatologische Toxizität
Grad 4 und in 22,4% aller Fälle eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 beobachten.
In der Patientengruppe, welche mit 5-FU-basierten Chemotherapie-Regimen behandelt
wurden, zeigten sich bei 16,7% der Patienten nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad
3; hingegen lagen in der Gruppe der Patienten, welche eine GEM-Monotherapie erhielten, die hämatologischen Nebenwirkungen Grad 4 bei 3,5% und die nicht-hämatologischen
Toxizitäten Grad 3 bei 17,2% der Fälle.
In der Studie von Wagner et al. zeigte die dort verwendete 3-fach-Kombination aus GEM,
5-FU und Oxaliplatin folgende Nebenwirkungen Grad 3 und 4: Neutropenie in 36,9% und
33,4% bei Patienten mit CC und GBC, Thrombozytopenie in 18,4% und 36,1% bei Patienten mit CC und GBC und Anorexie in 21% und 25,0% bei Patienten mit CC und
GBC. In der Gruppe der CC-Patienten traten insgesamt in 29% hämatologische und in
31,6% nicht-hämatologische Nebenwirkungen Grad 4 auf. In der Patientengruppe mit GBC
lagen die hämatologischen Nebenwirkungen Grad 4 insgesamt bei 16,7% und die nichthämatologischen Grad-4-Nebenwirkungen bei insgesamt 14% [161].
Damit zeigte diese platinhaltige Kombination eine deutlich höhere Toxizität als die in der
vorliegenden Arbeit eingesetzte Chemotherapie-Kombination aus GEM und 5-FU.
45
Auch unter dem neu etablierten Standardregime aus GEM und Cisplatin traten deutlich
häufiger und stärkere Toxizitäten auf als in der vorliegenden Untersuchung. So beobachtete
die Arbeitsgruppe Valle et al. hämatologische Nebenwirkungen Grad 3 und 4 bei 30,8%
der Patienten, in der vorliegenden Arbeit traten hämatologische Toxizitäten nur bis Grad 3
und nur bei 17,2% der Patienten auf [158, 159].
Vergleicht man das Regime aus der vorliegenden Arbeit mit dem neu etablierten Standardregime aus GEM und Cisplatin [158, 159] so lässt sich feststellen, dass das in der
vorliegenden Arbeit evaluierte Regime aus GEM und 5-FU ein deutlich günstigeres Nebenwirkungsprofil aufweist.
Letztlich kann somit festgestellt werden, dass die Art, Häufigkeit und Schwere der Toxizitäten des in der vorliegenden Arbeit untersuchten Chemotherapie-Regimes insgesamt
moderat und vergleichbar mit den in der Literatur angegebenen Toxizitäten ähnlicher platinfreier Chemotherapie-Regime ist. Platinhaltige Chemotherapie-Kombinationen zeigen
im Vergleich hingegen allgemein eine höhere Toxizität.
46
5 Schlussfolgerung
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass das untersuchte Chemotherapie-Regime
aus GEM kombiniert mit hochdosiert 5-FU als 24h-Infusion eine chemotherapeutisch aktive, wirksame und gut verträgliche, platinfreie Therapieoption zur palliativen chemotherapeutischen Behandlung für Patienten mit metastasierten BTC (UICC IV bzw. IVB)
darstellt.
47
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63
7 Abkürzungsverzeichnis
5-FU
5-Fluorouracil
BSC
engl.: best supportive care;
dt.: Maximale Supportivtherapie
BTC
engl.: Biliary Tract Carcinoma / Biliary Tract Cancer;
dt.: Gallenwegskarzinom
CC
engl.: Cholangiocarcinoma;
dt.: Cholangiokarzinom
CI
engl.: Confidence-Interval;
dt.: Konfidenzintervall
CR
engl.: Complete Remission;
dt.: Komplette Rückbildung der Erkrankung
CT
Computertomographie
CTX
Cyclophosphamid
dFdC
2’,2’-Difluordesoxycytidin = Gemcitabin
dFdCDP
Gemcitabin-Diphosphat
dFdCMP
Gemcitabin-Monophosphat
dFdCTP
Gemcitabin-Triphosphat
DNA
engl.: Deoxyribonucleic Acid;
dt.: Desoxyribonukleinsäure
DNS
Desoxyribonukleinsäure
ECC
engl.: Extrahepatic Cholangio-Carcinoma;
dt.: Extrahepatisches Cholangiokarzinom
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
EU
engl.: European Union;
dt.: Europäische Union
FDA
engl.: Food and Drug Administration
64
FdUMP
Fluordesoxyuridin-Monophosphat
FUTP
Fluorouridin-Triphosphat
GBC
engl.: Gallbladdercarcinoma;
dt.: Gallenblasenkarzinom
GEM
Gemcitabin
GPT
Glutamat-Pyruvat-Transaminase = Alanin-Aminotransferase
HCC
engl.: Hepato-Cellulary Carcinoma;
dt.: Hepato-zelluläres Karzinom
HFS
Hand-Fuß-Syndrom
HWZ
Halbwertszeit
i.v.
intravenös
ICC
engl.: Intrahepatic Cholangio-Carcinoma;
dt.: Intrahepatisches Cholangiokarzinom
IFN-2b
Interferon alpha-2b
JÜR
Jahres-Überlebensrate
KOF
Körperoberfläche
LV
Leucovorin
MRT
Magnetresonanztomographie
MTX
Methotrexat
NCI-CTC
National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria
PD
engl.: Progressive Disease;
dt.: Progrediente Krankheitsentwicklung
PFS
engl.: Progression Free Survival;
dt.: progressionsfreie Überlebenszeit
PR
engl.: Partial Remission;
dt.: Partielle Remission
PSC
Primär sklerosierende Cholangitis
Ref.
Referenz
RNA
engl.: Ribonucleic Acid;
dt.: Ribonukleinsäure
65
RR
engl.: Response Rate;
dt.: Ansprechrate
SD
engl.: Stable Disease;
dt.: Stabile Krankheitssituation
Stz
Streptozotocin
TCR
engl.: Tumor Control Rate;
dt.: Tumorkontrolle
TNM
engl.: Tumor-Nodes-Metastases;
dt.: Tumor-Lymphkoten-Metastasen
TTP
engl.: Time To Progression;
dt.: Zeit bis zur Tumorprogression
UICC
engl.: Union for International Cancer Control;
franz.: Union internationale contre le cancer
ULN
engl.: Upper Limit of Normal;
dt.: oberer Grenzwert
vs
engl.: versus;
dt.: gegenüber
66
8 Abbildungsverzeichnis
1.1
Anatomie der Gallenwege und der Gallenblase . . . . . . . . . . . . . . . . .
6
1.2
Einteilung der perihilären Gallengangskarzinome nach Bismuth (nach [14, 15])
7
1.3
Inzidenz von Karzinomen der Gallenblase und der Gallenwege in verschiedenen Regionen der Erde (nach: GLOBOCAN 2008 [40]) . . . . . . . . . . .
1.4
9
Kumuliertes Inzidenz-Risiko für GBC in verschiedenen Ländern der Erde
(aus: [99]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5
Mortalität von Karzinomen der Gallenblase und der Gallenwege in verschiedenen Regionen der Erde (nach: GLOBOCAN 2008 [40]) . . . . . . . . . . . 11
2.1
Schematische Darstellung des Chemotherapie-Behandlungsregimes . . . . . 20
3.1
Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur Tumorprogression der 35 Patienten
3.2
Kaplan-Meier-Kurve für die Überlebenszeit (Gesamtüberleben) der 35 Pa-
31
tienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
11.1 Medianes Alter aller Patienten bei Erstapplikation der Chemotherapie . . . 82
11.2 Medianes Alter der Patienten bei Erstapplikation, getrennt nach Geschlecht
83
11.3 Chemotherapie-Applikationen (Median aller 35 Patienten) . . . . . . . . . . 84
11.4 Chemotherapie-Zyklen (Median aller 35 Patienten) . . . . . . . . . . . . . . 85
11.5 Medianes Follow-up (Median aller 35 Patienten) . . . . . . . . . . . . . . . . 86
11.6 Mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) für alle 35 Patienten . . . . . 87
11.7 Medianes Gesamtüberleben der 35 Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
67
9 Tabellenverzeichnis
1.1
Einteilung der perihilären Gallengangskarzinome nach Bismuth (nach [14, 15])
8
1.2
Bisher identifizierte Risikofaktoren für die Entstehung von BTC [76, 96, 148] 13
3.1
Allgemeine Charakterisierung der Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3.2
Charakterisierung der Patienten in Bezug auf die Tumorerkrankung . . . . . 25
3.3
Vorerkrankungen der Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.4
Chemotherapie-Applikationen (Gesamtzahl, Median, Mittelwerte und Spannweite) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.5
Ansprechen der palliativen Chemotherapie entsprechend der WHO-Kriterien
[162] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.6
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression und Medianes Gesamtüberleben . . 30
3.7
Überleben nach Zeitperioden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
3.8
Maximale Toxizitäten bei 486 Chemotherapie-Applikationen (n = 35 Patienten) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
11.1 TNM-Klassifikation der intrahepatischen Gallengangskarzinome (nach [147])
70
11.2 UICC-Klassifikation der intrahepatischen Gallengangskarzinome (nach [147]) 71
11.3 TNM-Klassifikation der Gallenblasenkarzinome (nach [147]) . . . . . . . . . 72
11.4 UICC-Klassifikation der Gallenblasenkarzinome (nach [147]) . . . . . . . . . 73
11.5 TNM-Klassifikation der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
(nach [147]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
11.6 UICC-Klassifikation der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
(nach [147]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
11.7 TNM-Klassifikation der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome (nach
[147]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
11.8 UICC-Klassifikation der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome (nach
[147]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
11.9 TNM-Klassifikation der Karzinome der Ampulla Vateri (nach [147]) . . . . . 78
11.10UICC-Klassifikation der Karzinome der Ampulla Vateri (nach [147]) . . . . 79
11.11Definition der Kriterien zur Einstufung von Patienten nach ECOG-Performance-Status (nach [119]) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
11.12Definition des objektiven Ansprechens einer Tumortherapie (nach [162]) . . 81
11.13Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-Monotherapie) . . . . 89
11.14Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-basiert), Teil 1 . . . . 90
11.15Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-basiert), Teil 2 . . . . 91
11.16Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM-Monotherapie) . . . . 92
11.17Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM + Fluoropyrimidine)
93
68
11.18Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM-basiert) . . . . . . . . 94
11.19Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 1 . . . 95
11.20Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 2 . . . 96
11.21Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 3 . . . 97
11.22Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 4 . . . 98
11.23Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 5 . . . 99
11.24Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (andere Substanzen) . . . . 100
11.25Vor und während der Chemotherapie evaluierte Laborparameter . . . . . . . 101
69
10 Verzeichnis der Vorveröffentlichungen
KERSTEN, S. ; WEIN, A. ; ALBRECHT, H. ; REULBACH, U. ; MÄNNLEIN, G. ;
WOLFF, K. ; OSTERMEIER, N. ; HOHENBERGER, W. ; HAHN, E. G. ; BOXBERGER, F. :
Palliative systemic chemotherapy with gemcitabine (GEM) and 5-fluorouracil
(5-FU) as 24h-infusion in patients with advanced inoperable biliary tract cancer (UICC stage IV).
In: J Clin Oncol 27 (2009), Suppl, abstr e15633
70
11 Anhang
TNM-Klassifikation der intrahepatischen Gallengangskarzinome
T
Primärtumor
Tx
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ (intraduktaler Tumor)
T1
Solitärer Tumor ohne vaskuläre Invasion/Infiltration
T2a
T2b
Solitärer Tumor mit vaskulärer Invasion/Infiltration
Multiple Tumoren mit oder ohne vaskulärer Invasion/Infiltration
T3
Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert direkt
anliegende extrahepatische Strukturen
T4
Tumor mit periduktaler Invasion/Infiltration (periduktales
Wachstumsmuster)
N
Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknoten betroffen
M
Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Tabelle 11.1: TNM-Klassifikation der intrahepatischen Gallengangskarzinome (nach [147])
71
Stadiengruppierung der intrahepatischen Gallengangskarzinome
(nach UICC)
Stadium
T
N
M
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
III
T3
N0
M0
IVA
T4
jedes T
N0
N1
M0
M0
IVB
jedes T
jedes N
M1
Tabelle 11.2: UICC-Klassifikation der intrahepatischen Gallengangskarzinome (nach [147])
72
TNM-Klassifikation der Gallenblasenkarzinome
T
Primärtumor
Tx
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Primärtumor nicht nachweisbar
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor infiltriert Schleimhaut oder Muskulatur
T1a: Tumor infiltriert Schleimhaut
T1b: Tumor infiltriert Muskulatur
T2
Tumor infiltriert perimuskuläres Bindegewebe, keine Ausdehnung
jenseits der Serosa oder in die Leber
T3
Tumor durchbricht die Serosa (viszerales Peritoneum) und/oder
infiltriert direkt in die Leber und/oder ein angrenzendes Nachbarorgan,
z.B. Magen, Duodenum, Kolon, Pankreas, Omentum, extrahepatische
Gallenwege
T4
Tumor infiltriert Hauptast der Pfortader oder Arteria hepatica oder
infiltriert zwei oder mehr extrahepatische Nachbarorgane oder
Strukturen
N
Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknoten betroffen (einschließlich der Lymphknoten
entlang des Gallenblasengangs, des Hauptgallengangs, der gemeinsamen
Leberarterie und der Pfortader)
M
Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Tabelle 11.3: TNM-Klassifikation der Gallenblasenkarzinome (nach [147])
73
Stadiengruppierung der Gallenblasenkarzinome (nach UICC)
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
T1
N0
M0
II
T2
N0
M0
IIIA
T3
N0
M0
IIIB
T1, T2, T3
N1
M0
IVA
T4
jedes N
M0
IVB
jedes T
jedes N
M1
Tabelle 11.4: UICC-Klassifikation der Gallenblasenkarzinome (nach [147])
74
TNM-Klassifikation der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
T
Primärtumor
Tx
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor beschränkt auf den Gallengang, mit Ausdehnung bis in die
Muskulatur oder ins fibröse Bindegewebe
T2a
T2b
Tumor infiltriert über den Gallengang hinaus umgebendes Fettgewebe
Tumor infiltriert angrenzendes Leberparenchym
T3
Tumor infiltriert Äste der Pfortader oder der Leberarterie auf nur einer
Seite (links oder rechts)
T4
Tumor infiltriert die Pfortader oder ihre Äste beidseits,
oder die Arteria hepatica communis,
oder Gallengänge zweiter Ordnung beidseitig,
oder Gallengänge zweiter Ordnung auf nur einer Seite mit Beteiligung
der gegenseitigen Pfortader oder Leberarterie
N
Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknoten betroffen (einschließlich der Lymphknoten
entlang des Gallenblasengangs, des Hauptgallengangs, der gemeinsamen
Leberarterie und der Pfortader)
M
Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Tabelle 11.5: TNM-Klassifikation der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
(nach [147])
75
Stadiengruppierung der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
(nach UICC)
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
I
T1
N0
M0
II
T2a, T2b
N0
M0
IIIA
T3
N0
M0
IIIB
T1, T2, T3
N1
M0
IVA
T4
N0, N1
M0
IVB
jedes T
jedes N
M1
Tabelle 11.6: UICC-Klassifikation der extrahepatischen perihilären Gallengangskarzinome
(nach [147])
76
TNM-Klassifikation der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome
T
Primärtumor
Tx
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor betrifft nur den Gallengang
T2
Tumor durchdringt die Wand des Gallengangs komplett
T3
Tumor infiltriert Gallenblase, Leber, Pankreas, Duodenum oder andere
anliegende Organe
T4
Tumor infiltriert den Truncus coeliacus oder die Arteria mesenterica
superior
N
Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknoten betroffen
M
Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Tabelle 11.7: TNM-Klassifikation der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome
(nach [147])
77
Stadiengruppierung der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome
(nach UICC)
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T2
N0
M0
IIA
T3
N0
M0
IIB
T1, T2, T3
N1
M0
III
T4
jedes N
M0
IV
jedes T
jedes N
M1
Tabelle 11.8: UICC-Klassifikation der extrahepatischen distalen Gallengangskarzinome
(nach [147])
78
TNM-Klassifikation der Karzinome der Ampulla Vateri
T
Primärtumor
Tx
Primärtumor nicht beurteilbar
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
Tis
Carcinoma in situ
T1
Tumor begrenzt auf die Ampulla Vateri oder den Sphincter Oddi
T2
Tumor infiltriert die Duodenalwand
T3
Tumor infiltriert das Pankreas
T4
Tumor infiltriert peripankreatisches Bindegewebe oder andere
anliegende Organe oder Strukturen
N
Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar
N0
Keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Regionäre Lymphknoten betroffen (am Ductus cysticus, um den
Choledochus und / oder am Leberhilus)
M
Fernmetastasen
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen vorhanden
Tabelle 11.9: TNM-Klassifikation der Karzinome der Ampulla Vateri (nach [147])
79
Stadiengruppierung der Karzinome der Ampulla Vateri (nach UICC)
Stadium
T
N
M
0
Tis
N0
M0
IA
T1
N0
M0
IB
T2
N0
M0
IIA
T3
N0
M0
IIB
T1, T2, T3
N1
M0
III
T4
jedes N
M0
IV
jedes T
jedes N
M1
Tabelle 11.10: UICC-Klassifikation der Karzinome der Ampulla Vateri (nach [147])
80
ECOG-Performance-Status
ECOG
(Status)
ECOG-Kriterien
0
Patient ist in der Lage, ohne Einschränkungen alle
normalen Aktivitäten auszuführen
1
Patient ist bei physisch belastenden Tätigkeiten
eingeschränkt, jedoch mobil und in der Lage, leichte
Arbeiten zu verrichten
2
Patient ist mobil und kann sich selbst versorgen, jedoch
keinerlei Arbeiten verrichten, die mehr als 50% der
Wachstunden ausmachen
3
Patient ist nur eingeschränkt fähig, sich selbst zu versorgen;
er ist mehr als 50% der Wachstunden bettlägrig oder an
einen Stuhl gebunden
4
Patient ist vollständig behindert, kann sich nicht selbst
versorgen und muss ständig liegen oder sitzen
5
Tod
Tabelle 11.11: Definition der Kriterien zur Einstufung von Patienten nach ECOG-Performance-Status (nach [119])
81
Definition des besten objektiven Ansprechens einer Tumortherapie
Zielläsionen
Definition
Zielläsionen sind solche, deren
Größe mindestens in einer
Dimension exakt gemessen und
angegeben werden kann.
Bestes objektives Ansprechen
CR
(Complete response/
Complete remission;
Komplettes Ansprechen/
Komplette Rückbildung)
Alle Tumorläsionen sind
verschwunden (nachgewiesen in
mindestens 2 Untersuchungen mit
mindestens 4 Wochen Abstand
zueinander)
PR
(Partial response/
Complete remission;
Komplettes Ansprechen/
Komplette Rückbildung)
Reduktion der Gesamtgröße der
Tumorläsionen um mindestens 50%
und kein Auftreten eines neuen
bzw. keine Größenzunahme eines
anderen, vorhandenen Tumorherdes
(nachgewiesen in mindestens 2
Untersuchungen mit mindestens 4
Wochen Abstand zueinander)
NC / SD
(No change/ Stable
disease;
Keine Veränderung/
Stabile
Krankheitssituation)
Es kann weder eine Größenreduktion des Tumors um mindestens
50% (PR) noch eine Größenzunahme um mindestens 25% (PD)
einer oder mehrerer Tumorläsionen
nachgewiesen werden
PD
(Progressive disease;
Progredienter
Krankheitsverlauf)
Größenzunahme mindestens einer
Tumorläsion um mindestens 25%
und/oder das Auftreten neuer
Tumorherde
Tabelle 11.12: Definition des objektiven Ansprechens einer Tumortherapie (nach [162])
82
Alter bei Erstapplikation der Chemotherapie (in Jahren)
Medianes Alter der Patienten bei Erstapplikation
Median: 64,1 Jahre
70
60
50
40
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.1: Medianes Alter aller Patienten bei Erstapplikation der Chemotherapie
83
Alter bei Erstapplikation der Chemotherapie (in Jahren)
Medianes Alter der Patienten bei Erstapplikation
(getrennt nach Geschlecht)
70
60
50
Median:
40
weiblich: 65,1 Jahre
männlich: 63,1 Jahre
männlich
weiblich
Abbildung 11.2: Medianes Alter der Patienten bei Erstapplikation, getrennt nach Geschlecht
84
Median der verabreichten Chemotherapie−Applikationen
Median: 12 Applikationen
Anzahl an Chemotherapie−Applikationen
35
30
25
20
15
10
5
0
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.3: Chemotherapie-Applikationen (Median aller 35 Patienten)
85
Median der verabreichten Chemotherapie−Zyklen
12
Anzahl an applizierten Chemotherapie−Zyklen
Median: 4 Zyklen
10
8
6
4
2
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.4: Chemotherapie-Zyklen (Median aller 35 Patienten)
86
Medianes Follow−up
40
Follow−up nach Erstapplikation (in Monaten)
Median: 10,4 Monate
30
20
10
0
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.5: Medianes Follow-up (Median aller 35 Patienten)
87
Mediane Zeit bis zur Tumorprogression
Median: 5,1 Monate
Progressionsfreie Zeit (in Monaten)
15
10
5
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.6: Mediane Zeit bis zur Tumorprogression (TTP) für alle 35 Patienten
88
Medianes Gesamtüberleben der Patienten
40
Median: 10,4 Monate
Überleben (in Monaten)
30
20
10
0
(alle 35 Patienten)
Abbildung 11.7: Medianes Gesamtüberleben der 35 Patienten
310mg/m2 KOF
3.000mg/m2 KOF
375mg/m2 KOF
25mg/m2 KOF
2.600mg/m2 KOF
150mg/m2 KOF
425mg/m2 KOF
20mg/m2 KOF
5-FU*
5-FU
5-FU*
+ LV
5-FU*
+ LV
5-FU*
+ LV
30
28
19
29
18
30
7%
27%
33%
7%
0%
CC: 8%
GBC: 11%
14,8
6,0
7,0
5
kA
5
5
II
II
II
II
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Monosubstanz (5-FU)
[* = als Bolusapplikation; kA = keine Angabe ]
600mg/m2 KOF
Dosis
5-FU*
Substanz
5-FU-basiert
Regime
Malik, 2003
[97]
Choi, 2000
[24]
Chen, 1998
[22]
Ducreux, 2005 [31]
Takada, 1994 [151]
Falkson, 1984 [39]
Referenz
89
Tabelle 11.13: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-Monotherapie)
Tabelle 11.14: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-basiert), Teil 1
2
3
9,0
kA
12,0
GBC: 2,5
CC: 2,0
GBC: 3,5
CC: 3,0
II
II
II
II
II
= Methotrexat; kA = keine Angabe ]
0%
31%
34%
GBC: 5%
CC: 17%
GBC: 13%
CC: 0%
= Interferon alpha-2b;
22
17
35
31
26
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
= Streptozotocin;
600mg/m2 KOF
20mg/m2 KOF
150mg/m2 KOF
5-FU*
+ Epirubicin
+ MTX3
1
600mg/m2 KOF
30mg/m2 KOF
10mg/m2 KOF
5-FU*
+ Doxorubicin
+ Mitomycin C
= als Bolusapplikation;
750mg/m2 KOF
5MU/m2 KOF
5-FU*
+ IFN-2b2
*
500mg/m2 KOF
150mg/m2 KOF
5-FU*
+ Semustin
[
600mg/m2 KOF
500mg/m2 KOF
Dosis
5-FU*
+ Stz1
Substanz
Kombination 5-FU
+ andere Substanzen (ohne GEM, ohne platinhaltige Chemotherapeutika)
5-FU-basiert
Regime
Kajanti,
1994
[70]
Harvey,
1984
[56]
Patt, 1996
[127]
Falkson, 1984
[39]
Falkson, 1984
[39]
Referenz
90
Tabelle 11.15: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (5-FU-basiert), Teil 2
2.000mg/m2 KOF
500mg/m2 KOF
300mg/m2 KOF
20mg BID
5-FU*
+ LV
+ CTX1
+ Tamoxifen
30
25
20
13
0%
26%
25%
23%
7,3
6,0
9,5
4,5
II
II
II
II
Eckel,
2000
[35]
Chen,
2001
[23]
Raderer,
1999
[135]
Polyzos,
1996
[134]
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign Referenz
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
= Cyclophosphamid ]
2.600mg/m2 KOF
150mg/m2 KOF
10mg/m2 KOF
5-FU*
+ LV
+ Mitomycin C
1
400mg/m2 KOF
200mg/m2 KOF
8mg/m2 KOF
5-FU*
+ LV
+ Mitomycin C
[* = als Bolusapplikation;
350mg/m2 KOF
350mg/m2 KOF
10mg/m2 KOF
Dosis
5-FU*
+ LV
+ Mitomycin C
Substanz
Kombination 5-FU
+ andere Substanzen (ohne GEM, ohne platinhaltige Chemotherapeutika)
5-FU-basiert
Regime
91
1.000mg/m2 KOF
1.200mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
2.200mg/m2 KOF
800mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
GEM
GEM
GEM
GEM
GEM
GEM
GEM
GEM
GEM
Dosis
GEM
Substanz
Gemcitabin-basiert
Regime
23
13
28
32
23
18
26
5
19
13
Patienten
(n)
26%
15%
30%
22%
30%
22%
36%
60%
16%
8%
13,1
9,2
14,0
11,5
9,3
8,0
7,5
9,8
6,5
16,0
II
II
II
II
II
II
II
Report
II
II
Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(RR)
(Monate)
(Phase)
Monosubstanz (GEM)
Park, 2005 [123]
Gelibter, 2005 [50]
Tsavaris, 2004 [156]
Penz, 2001 [128]
Kubicka, 2001 [86]
Gebbia, 2001 [49]
Gallardo, 2001 [47]
Teufel, 2000 [152]
Raderer, 1999 [135]
Mezger, 1998 [103]
Referenz
92
Tabelle 11.16: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM-Monotherapie)
1.000mg/m2 KOF
500mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
100mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
variabel
1.000mg/m2 KOF
600mg/m2 KOF
25mg/m2 KOF
800mg/m2 KOF
2.000mg/m2 KOF
300mg/m2 KOF
GEM
+ 5-FU
GEM
+ 5-FU
+ LV
GEM
+ 5-FU
GEM
+ 5-FU
+ LV
GEM
+ 5-FU
+ LV
[ kA = keine Angabe ]
Dosis
Substanz
30
42
4
22
9
21,4%
9%
25%
36%
33%
4,7
9,7
13,5
11,0
kA
II
II
Report
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Kombination 5-FU und GEM
5-FU / Gemcitabin-basiert
Regime
Hsu, 2004 [62]
Alberts, 2005 [1]
Boxberger, 2003 [17]
Gebbia, 2001 [49]
Murad, 2003 [106]
Referenz
93
Tabelle 11.17: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM + Fluoropyrimidine)
1.000mg/m2 KOF
100mg/m2 KOF
GEM
+ Irinotecan
[ kA = keine Angabe ]
1.000mg/m2 KOF
35mg/m2 KOF
Dosis
GEM
+ Docetaxel
Substanz
16
41
14,0%
9,3%
kA
11,0
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Kombination GEM
+ andere Substanzen (ohne 5-FU, ohne platinhaltige Chemotherapeutika)
Gemcitabin-basiert
Regime
Bhargava, 2003
[13]
Kuhn, 2002
[88]
Referenz
94
Tabelle 11.18: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (GEM-basiert)
90mg/m2 KOF
80mg/m2 KOF
Cisplatin
Cisplatin
[ kA = keine Angabe ]
Dosis
Substanz
Platin-basiert
Regime
13
9
7,7%
0%
5,5
kA
II
III
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Monosubstanz
(platinhaltige Chemotherapeutika)
Okada, 1994 [118]
Ravry, 1986 [139]
Referenz
95
Tabelle 11.19: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 1
80mg/m2 KOF
500mg/m2 KOF
40mg/m2 KOF
60mg/m2 KOF
200mg/m2 KOF
50mg/m2 KOF
80mg/m2 KOF
500mg/m2 KOF
50mg/m2 KOF
Cisplatin
+ 5-FU
+ Epirubicin
Cisplatin
+ 5-FU
+ Epirubicin
100mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
Cisplatin
+ 5-FU
Cisplatin
+ 5-FU
+ Doxorubicin
Dosis
37
21
41
25
19%
40%
21%
25%
6,0
11,0
14,0
10,0
II
II
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Kombination platinhaltige Chemotherapeutika
+ andere Substanzen
Substanz
Platin-basiert
Regime
[105]
Morizane, 2003
[38]
Ellis, 1995
[126]
Patt, 2001
Ducreux, 1998
[32]
Referenz
96
Tabelle 11.20: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 2
Dosis
50mg/m2 KOF
2-2,6g/m2 KOF
500mg/m2 KOF
50mg/m2 KOF
2.600mg/m2 KOF
200mg/m2 KOF
Cisplatin
+ 5-FU
+ LV
Cisplatin
+ 5-FU
+ LV
29
59
34%
33%
9,5
7,9
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Kombination platinhaltige Chemotherapeutika
+ andere Substanzen
Substanz
Platin-basiert
Regime
[150]
Taieb, 2002
[19]
Caroli-Bosc, 2001
Referenz
97
Tabelle 11.21: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 3
[
1
= Cisplatin ( = cis) oder Oxaliplatin ( = ox);
+ Fluoropyrimidin2
2
24,3%
19,0%
21,4%
= 5-FU, S-1, Capecitabine oder Uracil-Tegafur (UFT) ]
83
cis: 60mg/m2 KOF
ox: 130mg/m2 KOF
(verschiedene Regime)
(verschiedene Substanzen)
Platinverbindung1
16
85mg/m2 KOF
1,5-2g/m2 KOF
500mg/m2 KOF
Oxaliplatin
+ 5-FU
+ LV
14
8,1
9,5
5,0
Review
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
300mg/m2 KOF
400mg/m2 KOF
25mg/m2 KOF
Dosis
Kombination platinhaltige Chemotherapeutika
+ andere Substanzen
Carboplatin
+ 5-FU
+ LV
Substanz
Platin-basiert
Regime
[78]
Kim, 2008
[115]
Nehls, 2002
[142]
Sanz-Altamira, 1998
Referenz
98
Tabelle 11.22: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 4
100mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
Oxaliplatin
+ GEM
[
1
= Cisplatin ( = cis) oder Oxaliplatin ( = ox) ]
+ GEM
cis:60mg/m2 KOF
ox: 100mg/m2 KOF
1.200mg/m2 KOF
70mg/m2 KOF
1.000mg/m2 KOF
Cisplatin
+ GEM
Platinverbindung1
Dosis
94
67
11
17,6%
14,9%
64,0%
8,0
8,8
10,5
Review
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Kombination platinhaltige Chemotherapeutika
+ andere Substanzen
Substanz
Platin-basiert
Regime
Kim, 2008
[78]
Andrè, 2008
[8]
Malik, 2003
[98]
Referenz
99
Tabelle 11.23: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (Platin-basiert), Teil 5
100-125mg/m2 KOF
Irinotecan
400mg/m2 KOF
Sorafenib
[ kA = keine Angabe ]
170-240mg/m2 KOF
Paclitaxel
15mg/m2 KOF
125mg/m2 KOF
Irinotecan
Mitomycin C
100mg/m2 KOF
Dosis
Docetaxel
Substanz
andere Substanzen
46
15
30
39
25
25
2%
0%
10%
8%
8%
20%
4,4
kA
4,5
6,1
10,0
8,0
II
II
II
II
II
II
Patienten Ansprechen Gesamtüberleben Studiendesign
(n)
(RR)
(Monate)
(Phase)
Monosubstanzen
Regime
Bengala, 2010[11]
Jones, 1996 [69]
Taal, 1993 [149]
Alberts, 2002 [2]
Sanz-Altamira, 2001 [143]
Papakostas, 2001 [122]
Referenz
100
Tabelle 11.24: Vergleich verschiedener Chemotherapie-Regime (andere Substanzen)
101
Laborwerte
(evaluiert vor der Therapie & während der Bestandsaufnahmen)
Hämatologie
Hepatologie
Pankreas
Niere
Tumor-Marker
Serumchemie
Weitere Werte
Hämoglobin
Erythrozyten
Leukozyten
Thrombozyten
GGT
GOT
GPT
Quick
AP
Bilirubin gesamt
LDH
Amylase
Lipase
Kreatinin
Harnstoff
CA 19-9
CEA
Kalium
Natrium
Albumin
Cholinesterase
CRP
Gesamt-Eiweiß
Tabelle 11.25: Vor und während der Chemotherapie evaluierte Laborparameter
102
12 Danksagung
Mein Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Markus F. Neurath als Direktor der Medizinischen
Klinik 1 des Universitätsklinikum Erlangen für die Überlassung des Themas.
Ganz besonders möchte ich mich an dieser Stelle bei meinem Doktorvater Herrn OA PD
Dr. med. Frank Boxberger für seine geduldige Hilfe und stetige Unterstützung bedanken.
Ein weiterer Dank gilt Herrn Dr. med. U. Reulbach für die wissenschaftliche Zusammenarbeit und Frau G. Männlein für die Unterstützung.
Auch gilt mein Dank den ärztlichen Kollegen und dem Pflegepersonal der gastroenterologischen onkologischen Ambulanz der Medizinischen Klinik 1 des Universitätsklinikum
Erlangen sowie Herrn Klaus Mach (Tumordokumentation der Medizinischen Klinik 1 des
Universitätsklinikum Erlangen).