Status Projekt 2013 - Gilead Förderprogramm Infektiologie

Zentrum für Innere Medizin,
Klinik für Gastroenterologie,
Hepatologie und Endokrinologie
Klinische und immunologische Determinanten des natürlichen
Verlaufes und des Therapieansprechens bei der Hepatitis Delta*
Markus Cornberg und Heiner Wedemeyer
Einleitung
Schlussfolgerung
•  Weltweit sind 15-20 Millionen Menschen mit HDV infiziert, in Deutschland
beträgt die Zahl der Patienten 30-50.000
•  Interferon-alpha ist die einzige verfügbare Therapie
•  Die genauen Mechanismen des schwerwiegenden Verlaufs von HDV sind
unbekannt
•  Das Immunsystem scheint sowohl eine protektive als auch schädigende Rolle
zu spielen
•  Erweiterte Kohorte spiegelt Patientenkollektiv der
MHH besser wider
•  BEA-Score konnte validiert und mittels neuer
Parameter (Zytokine) optimiert werden
•  HDIN wird kontinuierlich erweitert und überzeugt
durch neue HDV-spezifische Datensammlungen
•  Antigen-spezifische Antworten des adaptiven
Immunsystems gegen HDV sind messbar, aber
vergleichweise niedrig
•  Infektion mit HDV führt zu einer erhöhten Frequenz
von funktionell eingeschränkten NK Zellen
•  Anzahl und Reifegrad von NK Zellen korreliert mit
frühem Ansprechen auf IFNa Therapie
Abbildung E1: Schematische Darstellung eines HDV
Viruspartikels. Aus Calle Serrano, Manns & Wedemeyer,
Seminars in Liver Disease 2012
Abbildung E2: Evolution der klinischen Symptome und
Patietenpopulationen.
Klinische Arbeiten – AP1
Abbildung K1: Patienten Charakteristika und Kohortendesign
Immunologische Arbeiten – AP2-3
Abbildung I1: HDV-spezifische Proliferation sowie funktionelle
Antworten von T-Zellen sind detektierbar in HDV infizierten
Patienten
A
C
E
B
D
F
Abbildung K1: Einschlusskriterien sowie Patientenzahlen einer selektiven ursprünglichen Kohorte und einer
kliniknahen zusätzlichen Kohorte
Abbildung K2: Validierung der verbesserte BEA-Score
Abbildung I1: Frequenz der antigen-spezifischen Proliferation und funktioneller T-Zell Antworten. A) Gesamtzahl der
positiven Proliferationsassays; B) Frequenz der positiven Assays in inidividuellen Patienten; C-D) Anzahl der Patienten mit
positiven funktionellen CD4+ (C) und CD8+ (D) T Zell Antworten; E-F) Frequenzen der positiven CD4+ (E) und CD8+ T Zell
antworten für die einzelnen Peptidpools.
Abbildung I2: Infektion mit HDV führt zu einer erhöhten
Frequenz von weniger stimulierbaren NK Zellen
A
B
Abbildung K2: Zeit bis zum Eintreten eines negativen Events in Patienten mit Hepatitis Delta und Hepatitis B sowie
Validierung des verbesserten BEA-Scores. Parameter des BEA-Scores, errechnete AUC sowie ROC- Diagramm durch Analyse
der retrospektiv-prospektiven Daten der Kohorten
Abbildung K3: Hepatitis Delta International Network (HDIN)
E
C
D
Abbildung I2: Erhöhte Frequenz von gesamt, CD56hoch und CD56niedrig expremierenden NK Zellen sowie
Induzierbarkeit funktioneller Antworten von NK Zellen in HDV Patienten. A) Beispiel der Durchflusszytometrie
basierenden Idenfitikation von NK Zellen. B-D) Frequenz von gesamt (B), CD56niedrig (C) und CD56hoch expremierenden NK
Zellen; E) Induzierbarkeit der Funkton von NK Zellen in HDV Patienten und gesunden Kontrollen.
Abbildung I3: Behandlungsansprechen korreliert positive mit
erhöhten NK Zell Zahlen sowie dem Reifegrad von NK Zellen
A
Abbildung K3: Aktueller Stand des Hepatitis Delta International Network. Datenlage vom 30.09.2013.
* Gefördert durch einen Grant des Gilead Förderprogramms Infektiologie 2012
B
C
Abbildung I3: Behandlungsansprechen korreliert mit erhöhter Anzahl sowie dem Reifegrad von NK Zellen. A-C)
Frequenz (A), absolute Zellzahl (B) und absolute Zellzahl von CD57+ (C) CD56niedrig exprimierenden NK Zellen in Patienten
mit und ohne Therapieansprechen zu Beginn und nach zwölf Wochen der Therapie.
www.GILEAD-FOERDERPROGRAMM-INFEKTIOLOGIE.de