anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstichflasche enthält 25 mg Etanercept.
Etanercept ist ein menschliches Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das durch
rekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des Chinesischen
Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Proteins, das durch
Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindungsdomäne des menschlichen TumornekrosefaktorRezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des menschlichen IgG1 gentechnisch hergestellt wird.
Diese Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2- und CH3-Regionen, nicht aber die CH1-Region des
IgG1. Etanercept besteht aus 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von ca. 150 Kilodalton.
Die Aktivität wird bestimmt durch Messung der Fähigkeit von Etanercept, die von TNFα
hervorgerufene Wachstumshemmung von A375-Zellen zu neutralisieren. Die spezifische Aktivität von
Etanercept beträgt 1,7 x 106 Einheiten/mg.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf
Basistherapeutika, einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.
Des weiteren ist Enbrel indiziert zur Behandlung schwerer, aktiver und progressiver Formen der
rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.
Durch Röntgenuntersuchungen wurde bewiesen, dass durch die Anwendung von Enbrel bei dieser
Patientenpopulation die Progression der durch die Krankheit hervorgerufenen strukturellen
Schädigungen verlangsamt wird.
Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis bei Kindern im Alter von 4 bis
17 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine
Methotrexat-Behandlung nicht vertragen. Enbrel wurde nicht bei Kindern unter 4 Jahren untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung mit Enbrel sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über
Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis verfügt.
Erwachsene (18 bis 64 Jahre)
Die zum Erreichen eines optimalen Therapieergebnisses empfohlene Dosis ist 25 mg Etanercept,
aufgelöst in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, zweimal wöchentlich als subkutane Injektion
verabreicht. Die einmal wöchentliche Gabe von 25 mg Etanercept führt zu einem langsameren
Ansprechen auf die Therapie und kann weniger wirksam sein.
2
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosierung und Art und Dauer der Anwendung
entsprechen den Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahren.
Kinder und Jugendliche (≥ 4 Jahre bis < 18 Jahre)
0,4 mg Etanercept/kg Körpergewicht (KG) (bis zu einer Maximaldosis von 25 mg Etanercept) nach
Auflösung von 25 mg Etanercept in 1 ml Wasser für Injektionszwecke, verabreicht als zweimal
wöchentliche subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis 4 Tagen zwischen den einzelnen
Enbrel-Injektionen.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe.
Sepsis oder Risiko einer Sepsis.
Eine Behandlung mit Enbrel sollte bei Patienten mit akuten Infektionen, einschließlich chronischer
oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Infektionen
Seit Markteinführung wurden unter Anwendung von Enbrel Sepsis und schwerwiegende Infektionen
(letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe
erfordernde Infektionen) beobachtet. Viele dieser schwerwiegenden Ereignisse traten bei Patienten mit
Grunderkrankungen auf, die zusätzlich zur rheumatoiden Arthritis Infektionen begünstigen können.
Patienten, die während der Enbrel-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig
beobachtet werden. Die Anwendung von Enbrel sollte abgebrochen werden, wenn der Patient
eine schwerwiegende Infektion entwickelt. Enbrel sollte nur unter sorgfältiger ärztlicher
Überwachung angewendet werden bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in
der Vorgeschichte oder bei Begleitzuständen, die Infektionen begünstigen können, wie z.B.
fortgeschrittener oder schwer einstellbarer bzw. schlecht eingestellter Diabetes.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien wurden unter Anwendung von Enbrel gelegentlich (<1%) allergische Reaktionen
beobachtet. Beim Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen
sollte die Enbrel-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet
werden.
Immunsuppression
Es ist möglich, dass Anti-TNF-Therapien, einschließlich der Anwendung von Enbrel, die WirtsAbwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse
auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 an rheumatoider Arthritis
erkrankten Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion
allergischer Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulin-Spiegel oder eine
Größenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt. Es ist unbekannt, ob eine Behandlung mit
Enbrel die Entwicklung und den Verlauf von malignen Erkrankungen und akuten und/oder
chronischen Infektionen beeinflussen kann. Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel bei
immunsupprimierten Patienten oder Patienten mit chronischen Infektionen wurde nicht untersucht.
Zwei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten eine Varizellen-Infektion und die
Anzeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeerscheinungen abheilten.
Patienten mit einer starken Exposition gegenüber Varicella-Viren sollten die Enbrel-Behandlung
3
vorübergehend unterbrechen, und eine Prophylaxe mit Varicella-Zoster-Immunglobulinen sollte in
Betracht gezogen werden.
Impfungen
Über die Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel behandelten Patienten liegen keine Daten vor.
Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Enbrel verabreicht werden. Es sind keine Daten
vorhanden hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit
Enbrel behandelten Patienten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit juveniler chronischer
Arthritis, soweit möglich, vor der Einleitung der Enbrel-Behandlung alle nach geltenden
Immunisierungs-Richtlinien notwendigen Impfungen durchgeführt werden.
Autoantikörperbildung
Die Behandlung mit Enbrel kann die Bildung von Autoantikörpern hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).
Hämatologische Reaktionen
Bei an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, wurde in
seltenen Fällen (< 0,1%) über das Auftreten von Panzytopenien und in sehr seltenen Fällen (< 0,01%)
über aplastische Anämien berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte
Enbrel mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Blutdyskrasie (fehlerhafter
Blutzusammensetzung) in der Anamnese. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie
sofort ihren Arzt aufsuchen sollten, wenn bei ihnen während der Enbrel-Therapie Anzeichen und
Symptome auftreten, die auf eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber,
Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend eindringlich
untersucht werden, einschließlich des kompletten Blutbildes; falls hierdurch Blutdyskrasien bestätigt
werden, ist Enbrel abzusetzen.
ZNS Erkrankungen
Seit Markteinführung wurde in sehr seltenen Fällen (< 0,01%) über entmyelinisierende Erkrankungen
des ZNS bei mit Enbrel behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8); ein kausaler
Zusammenhang mit der Enbrel-Therapie ist jedoch unklar. Obwohl keine klinischen Studien mit
Enbrel an Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführt wurden, haben klinische Studien mit anderen
TNF Antagonisten bei Patienten mit Multipler Sklerose einen Anstieg der Krankheitsaktivität gezeigt.
Bei Patienten mit vorbestehender oder jüngst neu aufgetretener ZNS-Entmarkungskrankheit sollte
Enbrel daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Kombinationsbehandlung
Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe
mit anderen Basistherapeutika.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung bei
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die klinische Erfahrung
mit diesen Patienten ist begrenzt.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Enbrel und anderen Wirkstoffen sind nicht durch gezielte klinische
Studien untersucht worden. In klinischen Studien wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von
Enbrel und Glucocorticoiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder
Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Über die Wirkung von Impfungen bei mit Enbrel
behandelten Patienten liegen keine Daten vor. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt. EntwicklungsToxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw.
4
der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von
Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine
Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren
Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der
Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
Anwendung in der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Etanercept in die Muttermilch übergeht. Da Immunglobuline, wie auch viele
andere Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muss entschieden werden, ob entweder
abgestillt oder die Anwendung von Enbrel während der Stillzeit unterbrochen werden sollte.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis
Die Anwendung von Enbrel wurde bei 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis in Studien mit
doppelblindem und offenem Design untersucht. Die Untersuchungsergebnisse stammen aus 2 Placebokontrollierten Studien (349 mit Enbrel und 152 mit Placebo behandelte Patienten) und einer Wirkstoffkontrollierten Studie, in der Enbrel mit Methotrexat verglichen wurde (415 mit Enbrel und 217 mit
Methotrexat behandelte Patienten). Der Patientenanteil, der aufgrund von aufgetretenen
Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen hat, war für die mit Enbrel oder mit Placebo
behandelten Gruppen gleich (4%); in der Wirkstoff-kontrollierten Studie war die Drop-out-Rate für
Methotrexat (10%) signifikant höher als für Enbrel (5%).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Im Vergleich zu Placebo traten bei mit Enbrel behandelten Patienten signifikant häufiger Reaktionen
an der Injektionsstelle auf (37% vs. 10%). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als
geringfügig beschrieben (Erythem und/oder Juckreiz, Schmerz oder Schwellung). Die Reaktionen an
der Injektionsstelle traten im allgemeinen, wenn überhaupt, innerhalb des ersten Behandlungsmonats
auf; danach ließ die Häufigkeit nach. Sie gingen nach durchschnittlich 3 bis 5 Tagen zurück. In den
meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Einstichstelle in der Enbrel-Behandlungsgruppe nicht
behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z.B. Corticosteroide
oder orale Antihistaminika. Des weiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der
Einstichstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem
Auftreten von Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen
waren im allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.
Infektionen
In klinischen Studien waren Infektionen der oberen Atemwege (Erkältungen) und Sinusitis die am
häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten, die Enbrel oder Placebo erhielten. In Placebokontrollierten Studien traten Infektionen der oberen Atemwege mit einer Häufigkeit von 16% in der
Placebo-Gruppe und von 29% in der Enbrel-Gruppe auf; bei Langzeitbeobachtungen entsprach dies
0,68 Ereignissen pro Patientenjahr in der Placebo-Gruppe und 0,82 Ereignissen pro Patientenjahr in
der Enbrel-Gruppe. In Placebo-kontrollierten Studien wurde für Enbrel keine Zunahme der Häufigkeit
von schwerwiegenden Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw.
intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet (1,3% für Placebo, 0,9% für
Enbrel). Bei den 1809 mit Enbrel über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten
wurden 143 schwerwiegende Infektionen beobachtet, einschließlich, z.B., Abszess (an
unterschiedlichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis, Bursitis, Entzündungen des
Unterhautzellgewebes, Cholezystitis, Diarrhöe, Divertikulitis, Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis,
Herpes zoster, Unterschenkelgeschwür, Mundinfektion, Osteomyelitis, Peritonitis, Pneumonie,
5
Pyelonephritis, Sepsis, septische Arthritis, Sinusitis, Hautinfektion, Hautgeschwür, Harnweginfektion,
Vaskulitis und Wundinfektion.
Über schwerwiegende Infektionen wurde auch bei der Anwendung von Enbrel nach Markteinführung
berichtet. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Enbrel-Behandlung bei
Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch Begleiterkrankungen vorlagen (z.B.
Diabetes, Stauungsherzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Vorgeschichte). (Siehe
WARNHINWEISE.) Die Daten einer klinischen Studie zur Sepsis, die nicht spezifisch mit Patienten
mit rheumatoider Arthritis durchgeführt wurde, weisen darauf hin, dass eine Behandlung mit Enbrel
die Mortalität bei Patienten mit bestehender Sepsis erhöhen kann.
Malignität
Bei 32 von 1809 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die in klinischen Studien über einen Zeitraum
von bis zu 48 Monaten mit Enbrel behandelt wurden, traten neue maligne Erkrankungen
unterschiedlichen Typs auf. Die beobachteten Häufigkeiten und Prozentsätze entsprechen in etwa
denen, die für die untersuchte Population zu erwarten sind.
Autoantikörper
Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von Patienten auf die Entwicklung von
Autoantikörpern untersucht. Bei den Patienten, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht
wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (≥1:40) bei den mit Enbrel
behandelten Patienten (11%) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5%). Ebenso wurde
eine vermehrte Bildung von neuen positiven Antikörpern gegen die doppelsträngige DNA mit Hilfe
des Radioimmunoassays (15% der mit Enbrel behandelten Patienten im Vergleich zu 4% der mit
Placebo behandelten Patienten) und mit dem Crithidia luciliae-Assay (3% der Enbrel-Patienten im
Vergleich zu 0% der Placebo-Patienten) festgestellt. Die Entwicklung von Antikardiolipinantikörpern
war in der Enbrel-Gruppe ähnlich erhöht wie in der Placebo-Gruppe. Kein Patient entwickelte
klinische Anzeichen Lupus-ähnlicher Symptome oder anderer neuer Autoimmunkrankheiten. Der
Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Enbrel auf die Entstehung von Autoimmunkrankheiten ist
unbekannt.
Andere Nebenwirkungen
In der nachfolgenden Tabelle sind Ereignisse aufgelistet, die in Placebo-kontrollierten klinischen
Studien (einschließlich einer Studie zur Kombinationsbehandlung von Enbrel mit Methotrexat) bei
mindestens 3% der Patienten auftraten, wobei die Häufigkeit bei den mit Enbrel behandelten Patienten
höher war als in der Kontrollgruppe, sowie die Anzahl der Ereignisse pro Patientenjahr.
6
ANTEIL DER PATIENTEN MIT RHEUMATOIDER ARTHRITITS, DIE ÜBER
NEBENWIRKUNGEN BERICHTETEN, UND EREIGNISSE PRO PATIENTENJAHR IN
PLACEBO-KONTROLLIERTEN KLINISCHEN STUDIENa
Prozentsatz der Patienten
Ereignisse pro Patientenjahr
Placebo
Enbrel
Placebo
Enbrel
Ereignis
(n=152)
(n=349)
(40
(117
Patientenjahre)
Patientenjahre)
Reaktionen an der
10
37
0,62
7,73
Injektionsstelle
Infektion
32
35
1,86
1,82
Infektion der unteren
32
38
1,54
1,50
Atemwegeb
Infektion der oberen
16
29
0,68
0,82
Atemwegeb
Kopfschmerzen
13
17
0,62
0,68
Rhinitis
8
12
0,35
0,45
Schwindelgefühl
5
7
0,25
0,21
Pharyngitis
5
7
0,17
0,24
Husten
3
6
0,17
0,18
Asthenie
3
5
0,10
0,16
Bauchschmerzen
3
5
0,12
0,17
Hautausschlag
3
5
0,12
0,21
Atemstörung
1
5
0,05
0,17
Dyspepsie
1
4
0,05
0,12
Sinusitis
2
3
0,07
0,12
a: Daten aus 3 klinischen Studien, inklusive einer Studie über 6 Monate, in der die Patienten gleichzeitig
eine Methotrexat-Therapie erhielten.
b: Daten aus 2 der 3 kontrollierten klinischen Studien.
In der nachfolgenden Tabelle sind die in der Wirkstoff-kontrollierten Studie am häufigsten berichteten
Nebenwirkungen mit ihren Inzidenzen zusammengestellt.
7
ANTEIL DER PATIENTEN MIT RHEUMATOIDER ARTHRITITS, DIE ÜBER
NEBENWIRKUNGEN BERICHTETEN, UND EREIGNISSE PRO PATIENTENJAHR IN DER
WIRKSTOFF-KONTROLLIERTEN KLINISCHEN STUDIEa
Prozentsatz der Patienten
Ereignisse pro Patientenjahr
Methotrexat
Enbrel
Methotrexat
Enbrel
Ereignis
(n=217)
(n=415)
(193
(374
Patientenjahre)
Patientenjahre)
Infektion
72
64
1,91
1,54
Infektion der unteren
60
51
1,30
1,04
Atemwege
Infektion der oberen
39
31
0,61
0,50
Atemwege
Reaktionen an der
7
34
0,11
3,81
Injektionsstelle
Kopfschmerzen
27
24
0,58
0,47
Übelkeit
29
15
0,56
0,28
Hautausschlag
23
14
0,31
0,20
Rhinitis
14
16
0,21
0,24
Durchfall
12
14
0,20
0,26
Blutung an der
10
14
0,20
0,38
Injektionsstelle
Asthenie
12
11
0,19
0,15
Dyspepsie
10
11
0,13
0,14
Bauchschmerzen
10
10
0,15
0,14
Schwindelgefühl
11
8
0,16
0,11
Ekchymose
10
8
0,16
0,16
Geschwüre im Mund
14
6
0,24
0,07
Alopezie
12
6
0,14
0,07
a: Daten der Wirkstoff-kontrollierten Studie nach einem Jahr
Unter den an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten, die in den Placebo-kontrollierten klinischen
Studien behandelt wurden, traten bei 4% der 349 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende
Nebenwirkungen auf, verglichen mit 5% der 152 mit Placebo behandelten Patienten. In der Wirkstoffkontrollierten Studie traten bei 6% der 415 mit Enbrel behandelten Patienten schwerwiegende
Nebenwirkungen auf im Vergleich zu 8% der 217 mit Methotrexat behandelten Patienten. Bei den
Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Placebo-kontrollierten, Wirkstoff-kontrollierten und
offenen klinischen Studien mit Enbrel umfassten die schwerwiegenden Nebenwirkungen maligne
Erkrankungen, Infektionen, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Myokard-Ischämie, zerebrale Ischämie,
Hypertonie, Hypotonie, Cholezystitis, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Bursitis, Depression,
Dyspnoe, gestörte Wundheilung, Niereninsuffizienz, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie,
membranöse Glomerulopathie, Polymyositis und Thrombophlebitis.
Aufgrund der Ergebnisse dieser klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis sind in der Regel keine
speziellen Laboruntersuchungen zusätzlich zur sorgfältigen medizinischen Betreuung und
Beobachtung des Patienten erforderlich.
Berichte seit Markteinführung
Die nachfolgend aufgeführten vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf
Berichten nach der Markteinführung:
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich (< 1%):
Selten (< 0,1%):
Sehr selten (< 0,01%):
Thrombozytopenie
Anämie, Leukopenie, Panzytopenie
aplastische Anämie
8
Einige Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie hatten einen tödlichen Ausgang (siehe
Abschnitt 4.4 – Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig (<10%):
Fieber
Störungen des Nervensystems
Selten (< 0,1%):
Sehr selten (< 0,01%):
Anfälle
ZNS entmyelinisierende Ereignisse mit Hinweisen auf Multiple Sklerose
oder lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici (siehe
Abschnitt 4.4)
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig (< 10%):
Selten (< 0,1%):
Pruritus, Urtikaria
Angioödem
Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten mit juveniler chronischer Arthritis
Im allgemeinen waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten Nebenwirkungen bezüglich
Häufigkeit und Art ähnlich zu den bei erwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungen.
Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden
Abschnitten diskutiert.
Schwere Nebenwirkungen, die in einer Studie mit 69 Patienten mit juveniler chronischer Arthritis im
Alter von 4 bis 17 Jahren beobachtet wurden, umfassten Varizellen-Infektionen mit den Zeichen und
Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wurden (siehe auch
Abschnitt 4.4), Gastroenteritis, Depression/Persönlichkeitsstörungen, Hautgeschwür,
Ösophagitis/Gastritis, septischen Schock hervorgerufen durch Gruppe A Streptokokken, Typ I
Diabetes mellitus, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.
43 von 69 Kindern (62%) mit juveniler chronischer Arthritis entwickelten während der EnbrelBehandlung in den ersten drei Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Die Häufigkeit und
Schwere der Infektionen war gleich bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der unverblindeten
Fortführung der Studie teilnahmen. Die bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis entdeckten
Infektionstypen waren im allgemeinen leichter Art und übereinstimmend mit den gewöhnlich in der
ambulanten pädiatrischen Population vorgefundenen Infektionen. Die Art und Häufigkeit von anderen
unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis waren ähnlich zu den in
klinischen Studien mit Enbrel bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachteten
unerwünschten Ereignissen, wobei die Mehrheit davon leicht verlief. Einige unerwünschte Ereignisse
wurden im Vergleich zu den 349 an rheumatoider Arthritis erkrankten erwachsenen Patienten häufiger
bei den 69 Patienten mit juveniler chronischer Arthritis, die über 3 Monate mit Enbrel behandelt
wurden, festgestellt. Diese umfassten Kopfschmerzen (19% der Patienten, 1,7 Ereignisse pro
Patientenjahr), Übelkeit (9%, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Unterleibsschmerzen (19%, 0,74
Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13%, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).
4.9
Überdosierung
In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine Dosisbegrenzende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von
32 mg/m² Körperoberfläche (KOF) gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von
16 mg/m² KOF. Ein Patient mit rheumatoider Arthritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal
wöchentlich 62 mg Enbrel subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von
Nebenwirkungen. Ein Antidot für Enbrel ist nicht bekannt.
9
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiv immunsuppressive Stoffe
ATC-Code: L04AA11.
Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden
Arthritis. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an seine ZelloberflächenRezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF.
TNF und Lymphotoxin sind pro-inflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche
Zelloberflächen-Rezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55) und 75-Kilodalton (p75)
Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch in Membrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslichen TNFRs die biologische
Aktivität von TNF regulieren.
TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren biologische Aktivität
abhängig ist von der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs. Dimere, lösliche Rezeptoren, wie
Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rezeptoren und sind deshalb potentere
kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an Zellrezeptoren. Des weiteren führt die Verwendung
einer Immunglobulin Fc Region als Verbindungselement bei der Konstruktion dimerer Rezeptoren zu
einer verlängerten Serum-Halbwertszeit.
Wirkmechanismus
Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoider Arthritis wird durch pro-inflammatorische
Moleküle hervorgerufen, die Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht
davon aus, dass der Wirkmechanismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung
von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer Reduktion der biologischen Aktivität
von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt.
Etanercept kann auch biologische Reaktionen verändern, die durch zusätzliche Moleküle der
Entzündungskaskade (z.B. Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch
TNF hervorgerufen oder gesteuert werden.
Klinische Studien
Die Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten
Studie untersucht.
In diese Studie wurden 234 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die 18 Jahre alt oder älter
waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika (Disease
modifying antirheumatic drugs (DMARDs); z. B. Hydroxychloroquin, orales oder injizierbares Gold,
Methotrexat, Azathioprin, D-Penicillamin, Sulfasalazin) versagt hatte, und bei denen mindestens
12 Gelenke druckempfindlich bzw. mindestens 10 Gelenke geschwollen waren und die entweder eine
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit von ≥ 28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem
Protein von ≥ 2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über ≥ 45 Minuten aufwiesen,
eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg Etanercept oder Placebo wurden über eine Dauer von 6
aufeinanderfolgenden Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser
kontrollierten Studie wurden unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of
Rheumatology (ACR) als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis ausgedrückt. Der primäre
Endpunkt der Studie war das Erreichen einer Ansprechrate von ACR 20 im 3. Monat. Patienten, die,
basierend auf vorher festgelegten Kriterien, aufgrund mangelnder Wirksamkeit bereits vor Monat 3 nicht
ansprachen, konnten die Studie frühzeitig beenden und wurden als "Therapieversager" klassifiziert. Laut
Definition wird eine Ansprechrate von ACR 20 erreicht, wenn es beim Patienten zu einer 20%igen
Verbesserung bezüglich der Anzahl der druckempfindlichen und der geschwollenen Gelenke sowie
zusätzlich zu einer 20%igen Verbesserung bei wenigstens 3 der folgenden 5 Kriterien kommt: (1)
Bewertung des Schmerzempfindens durch den Patienten, (2) allgemeine Bewertung durch den Patienten,
(3) allgemeine Bewertung durch den Arzt, (4) Selbsteinschätzung der Behinderung durch den Patienten
10
und (5) Verhalten der Akutphasen-Parameter (Blutkörperchensenkgeschwindigkeit oder C-reaktives
Protein). Ansprechraten von ACR 50 und 70 werden durch dieselben Kriterien definiert, wobei jedoch
eine 50- bzw. 70%ige Verbesserung vorliegt.
Wie aus der nachfolgenden Tabelle zu sehen ist, waren die ACR 20- bzw. ACR 50-Raten bei den
Patienten höher, die über 3 oder 6 Monate mit Enbrel behandelt wurden.
ACR-Ansprechraten
Placebo
Enbrela
Ansprechen
N = 80
N = 78
(% der Patienten)
ACR 20
Monat 3
23%
62%b
Monat 6
11%
59%b
ACR 50
Monat 3
8%
41%b
Monat 6
5%
40%b
a. 25 mg Enbrel subkutan zweimal wöchentlich
b. p ≤ 0,01, Enbrel gegenüber Placebo
Etwa 15% der mit Enbrel behandelten Patienten erzielten eine Ansprechrate von ACR 70 in Monat
3 bzw. Monat 6, verglichen mit weniger als 5% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die mit Enbrel
behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapie
an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einer klinischen Besserung. Eine Abhängigkeit der
Besserung von der verabreichten Dosis wurde beobachtet; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen den
mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. Enbrel war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer
nicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität der
rheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo. Ein Fragebogen
zur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire, HAQ), in dem u. a. auch
physische Einschränkungen, Vitalität, geistige Gesundheit, der allgemeine Gesundheitszustand sowie
Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten Beeinträchtigungen des Gesundheitszustandes abgefragt
werden, wurde während der Studie alle 3 Monate ausgefüllt. In allen Punkten des Fragebogens wurde
bei Patienten, die mit Enbrel behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 3 und 6
Monaten eine Verbesserung festgestellt.
In einer weiteren randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Studie wurden 180 Patienten nach
ähnlichen Kriterien wie in der o.g. Studie bewertet. Etanercept-Dosen von 0,25 mg/m² KOF,
2 mg/m² KOF und 16 mg/m² KOF wurden während 3 aufeinanderfolgender Monate zweimal
wöchentlich subkutan verabreicht. Eine dosisabhängige Zunahme der Patienten, die eine Ansprechrate
von ACR 20 erreichten, wurde beobachtet, wobei 75% in der Gruppe mit der höchsten Dosierung
(16 mg Etanercept/m² KOF) auf die Therapie ansprachen.
In einer dritten randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer
Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Enbrel mit der nach oraler Gabe von
Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver
rheumatoider Arthritis (< 3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt
worden waren. Die Einschlusskriterien waren > 12 druckempfindliche Gelenke, > 10 geschwollene
Gelenke, und entweder eine Blutkörperchensenkgeschwindigkeit von > 28 mm/h, eine
Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von > 2,0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >
45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24
Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7,5
mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für
eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung
sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprach den Beobachtungen in den
2 vorherigen Studien und hielt über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Bei Studienbeginn war die
Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmäßig eingeschränkt, im Fragebogen zur Bewertung des
11
Gesundheitsstatus wurden 1,4 – 1,5 HAQ Score erzielt. Die Behandlung mit 25 mg Etanercept führte
nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten 44% der Patienten im
Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitsstatus einen Wert im Normbereicht (weniger als 0,5 HAQ
Score). Dieser Erfolg wurde auch im zweiten Studienjahr beibehalten.
In dieser Studie wurde die Schädigung der Gelenkstruktur röntgenologisch beurteilt und ausgedrückt
als Änderung des TSS (Total Sharp Score) und seiner Komponenten Ausmaß der Erosionen und
Ausmaß der Verkleinerung des Gelenkspaltes (Joint space narrowing score, JSN). Röntgenbilder von
Händen/Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6,
12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg Etanercept durchgehend weniger
Wirkung auf die Gelenkschäden als 25 mg Etanercept. 25 mg Etanercept waren bezüglich dem
Ausmaß der Erosionen Methotrexat signifikant überlegen, sowohl 12 Monate als auch 24 Monate nach
Studienbeginn. Die Unterschiede bezüglich TSS und JSN waren zwischen Methotrexat und 25 mg
Etanercept nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen sind nachfolgend
grafisch dargestellt.
RÖNTGENOLOGISCHE ENTWICKLUNG ÜBER 24 MONATE
2.5
12 Monate
12 months
2
2
1.5
1.5
1
1
0.5
24 Monate
24 months
2.5
*
0.5
*
0
0
TSS
Erosions JSN
TSS
Erosions
JSN
MTX
MTX
Enbrel 25 mg
Enbrel 25 mg
* p < 0.05
* p < 0.05
Nach Absetzen von Enbrel traten die Symptome einer Arthritis im allgemeinen innerhalb eines
Monats wieder auf. Die Ergebnisse einer offenen Studie zeigten, dass bei Wiederaufnahme der EnbrelBehandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 Monaten die gleichen Ansprechraten erzielt
werden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechung mit Enbrel behandelt wurden.
Dauerhafte Therapieerfolge bis zu 48 Monaten wurden bei den in offenen Studien ununterbrochen
weiterbehandelten Patienten gesehen; Erfahrungen über einen längeren Zeitraum sind nicht
vorhanden.
Polyartikuläre juvenile chronische Arthritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enbrel wurde in einer zweiphasigen Studie mit 69 an
polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Kindern mit sehr unterschiedlichem
Krankheitsbeginn der juvenilen chronischen Arthritis beurteilt. In die Studie wurden Patienten in
einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit einem mäßigen bis schweren Verlauf ihrer aktiven
polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis und die refraktär oder intolerant gegenüber einer
Methotrexat-Behandlung waren, eingeschlossen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante
Dosis eines einzigen nicht-steroidalen Antirheumatikums und/oder Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder
eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studie erhielten alle Patienten zweimal wöchentlich eine
subkutane Gabe von 0,4 mg Etanercept/kg KG (Maximaldosis 25 mg Etanercept). In Teil 2 wurden
die Patienten mit einer klinischen Besserung am Tag 90 randomisiert in die für weitere 4 Monate mit
Enbrel behandelte Gruppe oder in die Placebo-Gruppe aufgeteilt und auf ein Wiederauftreten der
Erkrankung beobachtet. Die Ergebnisse wurden unter Verwendung der “Definition der Verbesserung” der
12
juvenilen chronischen Arthritis (Definition of Improvement, DOI) beurteilt. Die DOI wird definiert als ≥
30%ige Verbesserung bei mindestens drei der sechs und gleichzeitig ≥ 30% Verschlechterung bei nicht
mehr als einem der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis. Die Hauptparameter
umfassen die Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine
Bewertung durch den Arzt und Patienten/Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die
Blutkörperchensenkgeschwindigkeit. Ein Wiederaufflackern der Entzündung wurde definiert als eine ≥
30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen chronischen Arthritis und eine ≥
30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive
Gelenke.
Im Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74%) eine klinische Besserung und wurden in Teil 2 der
Studie aufgenommen. Im Teil 2 trat bei 6 von 25 Patienten (24%), die weiterhin mit Enbrel behandelt
wurden, ein Aufflackern der Erkrankung auf, verglichen mit 20 von 26 der Placebo-Patienten (77%) (p =
0,007). Vom Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zum Aufflackern der Erkrankung ≥ 116
Tage für die mit Enbrel behandelten Patienten und 28 Tage für die Placebo-Patienten. Von den Patienten,
bei denen ein klinisches Ansprechen am Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, kam es bei
einigen weiter mit Enbrel behandelten Patienten zu einer kontinuierlichen Verbesserung vom Monat 3 bis
zum Monat 7, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.
Es wurden keine Studien mit an polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten
durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen Enbrel-Behandlung bei Patienten, die nicht innerhalb
von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf Enbrel ansprachen, oder die Kombination von Enbrel mit
Methotrexat zu beurteilen.
Enbrel-Antikörper
In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden bei 4 von 96 an rheumatoider Arthritis erkrankten
Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept
erhielten, nicht-neutralisierende Enbrel-Antikörper nachgewiesen. In der Wirkstoff-kontrollierten
Studie hatten 11 (2,8%) der 400 mit Etanercept behandelten Patienten zumindest einen positiven
Befund aber bei keinem dieser Patienten wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen. Die für
Patienten mit juveniler chronischer Arthritis erzielten Resultate waren den bei erwachsenen Patienten
mit rheumatoider Arthritis, die mit Enbrel behandelt wurden, ähnlich.
Obwohl diese Erfahrungen die Möglichkeit nicht ausschließen, dass ein klinisch relevanter Effekt
auftreten kann, wurde kein Zusammenhang zwischen der Antikörperbildung und dem klinischen
Ansprechen oder den Nebenwirkungen festgestellt.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Etanercept-Serumspiegel wurden mit der ELISA-Methode bestimmt, durch die ELISA-reaktive
Abbauprodukte sowie verwandte Substanzen detektiert werden können.
Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine
maximale Konzentration nach ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute
Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die SteadyState-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer
Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Etanercept wurden in gesunden Probanden
durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1,65 ± 0,66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter
der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235 ± 96,6 µg•h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht
gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance
festgestellt.
Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das
zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen
bei 10,4 l liegt. Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang
und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr
0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Wertes von
0,11 l/h. Obwohl nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und
Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, wurden bei Patienten mit
13
akutem Nieren- oder Leberversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei
bestehender Nieren- oder Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein. Ein
Unterschied in der Pharmakokinetik bei Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.
Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Die Beeinflussung der
Pharmakokinetik von Methotrexat im Menschen durch Enbrel wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die
Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte
Verteilungsvolumen war für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für
Patienten unter 65.
Patienten mit polyartikulärer juveniler chronischer Arthritis
In einer Studie zur Behandlung der polyartikulären juvenilen chronischen Arthritis wurden
69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von 3
Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentrations-Profile ähnelten denen, die bei
erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahre
alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiert
wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der
Dosierung legt nahe, dass, während ältere Kinder (10 – 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen, die
denen der Erwachsenen ähneln, die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur Toxikologie von Enbrel wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität
festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse einer Vielzahl von in vitro und in vivo Studien wird Enbrel für
nicht-mutagen befunden. Bedingt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in
Nagetieren wurden mit Enbrel keine Kanzerogenitätsstudien sowie Standarduntersuchungen zur
Fertilität und postnatalen Toxizität durchgeführt.
Die subkutane Gabe von Einzeldosen von 2000 mg Etanercept/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe
von 1000 mg Etanercept/kg KG rief in Mäusen oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen
von Toxizität hervor. Nach zweimal wöchentlicher subkutaner Gabe von Dosierungen (15 mg/kg KG),
die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln führten, die mehr als 27fach höher waren als bei Patienten
mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der empfohlenen Dosis von 25 mg, über 4 oder 26
aufeinanderfolgende Wochen wurde keine Dosis-begrenzende oder Zielorgan-Toxizität durch Enbrel
in Cynomolgus-Affen hervorgerufen.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Pulver: Mannitol, Sucrose und Trometamol.
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.
6.2
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen
Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
14
Das aufgelöste Präparat sollte unmittelbar (d.h. innerhalb von 6 Stunden bei Lagerung zwischen
2°C und 8°C) verwendet werden.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2°C - 8°C lagern. Nicht einfrieren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Durchsichtige Glasdurchstichflasche (4 ml, Glastyp I) mit Gummistopfen, Aluminiumversiegelung
und Plastik-Klappverschlüssen. Enbrel ist erhältlich mit Fertigspritzen, die Wasser für
Injektionszwecke enthalten. Die Spritzen bestehen aus Glas (Glastyp I) mit einer Edelstahlnadel.
Ein Umkarton enthält 4 Durchstichflaschen mit Enbrel, 4 Fertigspritzen und 8 Alkoholtupfer.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Enbrel 25 mg wird in 1 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Enbrel enthält keine
antibakteriellen Konservierungsmittel, weshalb die mit Wasser für Injektionszwecke hergestellten
Lösungen so schnell wie möglich verwendet werden sollten, in jedem Fall innerhalb von 6 Stunden
nach Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen
zu entsorgen.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Vereinigtes Königreich
8.
NUMMER(N) IM ARZNEIMITTELREGISTER DER EUROPÄISCHEN
GEMEINSCHAFT
EU/1/99/126/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
03. Februar 2000
10.
STAND DER INFORMATION
15
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
16
B. PACKUNGSBEILAGE
17
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was Enbrel ist und wofür es angewendet wird
2.
Hinweise vor der Injektion von Enbrel
3.
Wie Enbrel anzuwenden ist
4.
Mögliche Nebenwirkungen
5.
Hinweise zur Aufbewahrung von Enbrel
6.
Weitere Angaben
Der Name Ihres Arzneimittels lautet Enbrel 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer
Injektionslösung. Eine Enbrel-Durchstichflasche enthält 25 mg des arzneilich wirksamen Bestandteils
Etanercept. Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Sucrose und Trometamol. Eine Fertigspritze
enthält 1 ml Wasser für Injektionszwecke.
Der Pharmazeutische Unternehmer für
Enbrel ist:
Wyeth Europa Ltd
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Vereinigtes Königreich
1.
Enbrel wird hergestellt durch:
Wyeth Laboratories oder
New Lane
Havant
Hampshire, PO9 2NG
Vereinigtes Königreich
Wyeth Medica Ireland
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Irland
WAS ENBREL IST UND WOFÜR ES ANGEWENDET WIRD
Enbrel ist als Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung erhältlich. Eine
Packung enthält 4 Durchstichflaschen für je eine Anwendung, 4 Fertigspritzen mit Wasser für
Injektionszwecke und 8 Alkoholtupfer.
Enbrel ist ein biotechnologisch hergestelltes Präparat. Es wird aus zwei menschlichen Proteinen
gewonnen. Viele der Symptome der rheumatoiden Arthritis können durch ein anderes Protein
hervorgerufen werden, welches zu Entzündungen führt. Enbrel lagert sich an dieses Protein an und
blockiert so seine Aktivität. Diese Blockade vermindert die durch die rheumatoide Arthritis bedingten
Schmerzen und Entzündungen.
Enbrel ist ein Arzneimittel gegen Rheuma, das die Schmerzen und Schwellungen Ihrer Gelenke
vermindert. Enbrel wird zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen
eingesetzt, wenn die Behandlung mit Basistherapeutika (einschließlich Methotrexat, es sei denn, dass
Sie Methotrexat nicht vertragen) nicht ausreichend wirksam ist.
Enbrel kann auch angewendet werden bei Erwachsenen mit einem schweren, aktiven und progressiven
Verlauf ihrer rheumatoiden Arthritis, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind. Bei
diesen Patienten wurde durch Gabe von Enbrel das Fortschreiten der durch die Erkrankung
hervorgerufenen Gelenkschäden gebremst.
Enbrel wird auch für die Behandlung der polyartikulären (mehrere Gelenke betreffende) juvenilen
chronischen Arthritis bei Kindern zwischen 4 und 17 Jahren angewendet, die auf die Behandlung mit
18
Methotrexat nicht ansprachen bzw. eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen. Die Anwendung
von Enbrel bei Kindern unter 4 Jahren wurde nicht untersucht.
2.
HINWEISE VOR DER INJEKTION VON ENBREL
Enbrel darf nicht injiziert werden:
wenn Sie bzw. Ihr Kind überempfindlich (allergisch) gegenüber Etanercept oder einem der
sonstigen Bestandteile von Enbrel sind. Sollten bei Ihnen oder Ihrem Kind allergische
Reaktionen auftreten, wie z. B. ein Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atmen, Benommenheit
oder Hautausschlag, sollten Sie die Injektionsbehandlung abbrechen und unverzüglich Ihren
Arzt aufsuchen.
wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Sepsis (Blutvergiftung) erkrankt sind oder bei Ihnen oder
Ihrem Kind das Risiko einer Sepsis besteht.
Wenn Sie sich dessen nicht sicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt.
wenn Sie bzw. Ihr Kind an einer Infektion leiden, einschließlich einer seit längerer Zeit
verlaufenden oder einer lokalisierten Infektion (z.B. Unterschenkelgeschwür), beginnen Sie
nicht mit der Enbrel-Behandlung. Wenn Sie sich unsicher sind, fragen Sie bitte Ihren Arzt.
Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Enbrel:
−
wenn Sie bzw. Ihr Kind vor einem größeren chirurgischen Eingriff stehen oder es zu einer
neuen Infektion kommt. Ihr Arzt möchte Ihre Behandlung eventuell überwachen.
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie bzw. Ihr Kind in der Vergangenheit unter
wiederkehrenden Infektionen litten bzw. wenn Sie oder Ihr Kind an Diabetes oder anderen
Krankheiten erkrankt sind, die das Risiko einer Infektion erhöhen.
−
Es gab in seltenen Fällen Berichte über einen deutlichen Abfall der Anzahl der roten und
weißen Blutkörperchen sowie der Blutplättchen (möglicherweise aufgrund einer
Funktionsstörung des Knochenmarks) bei mit Enbrel behandelten Patienten. Suchen Sie beim
Auftreten eines der folgenden Symptome unverzüglich einen Arzt auf: anhaltendes Fieber,
Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen oder Blässe. Diese Symptome können auf eine
möglicherweise lebensbedrohliche Funktionsstörung der Blutzellen hinweisen, bei der die
Anwendung von Enbrel unterbrochen werden muss.
−
Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie an Multipler Sklerose oder Neuritis nervi optici
(Entzündung der Sehnerven) leiden. Ihr Arzt wird dann entscheiden, ob eine Behandlung mit
Enbrel geeignet für Sie ist.
−
Einige Impfstoffe, wie z. B. ein oraler Polio-Impfstoff (Impfstoff gegen Kinderlähmung),
sollten während der Behandlung mit Enbrel nicht verwendet werden. Bitte besprechen Sie jede
Impfung zuvor mit Ihrem Arzt.
−
soweit möglich sollten bei Kindern vor Einleitung der Enbrel-Behandlung alle nach geltendem
Impfplan notwendigen Impfungen durchgeführt werden.
Schwangerschaft
Der Einfluss von Enbrel auf schwangere Frauen ist nicht bekannt. Deshalb soll Enbrel in der
Schwangerschaft nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Enbrel sollten Sie nicht
schwanger werden. Suchen Sie im Falle einer eintretenden Schwangerschaft Ihren Arzt auf.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Enbrel in die Muttermilch übergeht. Sie sollten daher während der EnbrelBehandlung nicht stillen.
Bei Einnahme von anderen Medikamenten:
Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie bzw. Ihr Kind andere Medikamente
einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
19
Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von Enbrel bei gleichzeitiger Gabe
mit anderen Medikamenten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
3.
WIE ENBREL ANZUWENDEN IST
Dosierung für Erwachsene
Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie Enbrel zu injizieren ist. Die empfohlene Dosis für Erwachsene mit
rheumatoider Arthritis liegt bei 25 mg, die zweimal wöchentlich als Injektion unter die Haut gegeben
wird. Ihr Arzt kann jedoch einen anderen Zeitabstand für die einzelnen Enbrel-Injektionen bestimmen.
Dosierung für Kinder und Jugendliche
Die geeignete Dosis für Ihr Kind hängt vom Körpergewicht Ihres Kindes ab. Der Arzt Ihres Kindes
wird Ihnen genaue Anweisungen geben, damit Sie die geeignete Dosis für Ihr Kind herstellen und
abmessen können.
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung
von Enbrel zu stark oder zu schwach ist.
Art der Anwendung
Enbrel wird unter die Haut injiziert. Sie können sich die Injektion selber verabreichen oder aber von
einer anderen Person, z.B. einem Angehörigen, Freund, Ihrem Arzt oder seinem Assistenten, geben
lassen. Die detaillierten, am Ende dieser Gebrauchsinformation aufgeführten Hinweise zur
Durchführung der Injektion sollten befolgt werden. Sie sollten Enbrel so lange injizieren wie von
Ihrem Arzt verordnet.
Schreiben Sie sich zur Gedächtnisstütze in ein Tagebuch, an welchen Wochentagen Sie bzw. Ihr Kind
eine Injektion bekommen sollten.
Vor der Anwendung muss Enbrel aufgelöst werden. Die Injektion darf nicht mit einem anderen
Arzneimittel in der selben Spritze oder Durchstichflasche gemischt werden.
Wenn Sie eine größere Menge von Enbrel injiziert haben, als Sie sollten:
Falls Sie versehentlich mehr Enbrel injizieren, als der Arzt Ihnen verordnet hat, sollten Sie entweder
einen Arzt rufen oder in die nächste Krankenhaus-Notaufnahme gehen. Nehmen Sie immer den
Umkarton oder die Durchstichflasche des Arzneimittels mit, auch wenn er/sie leer ist.
Wenn Sie die Injektion von Enbrel vergessen haben:
Wenn Sie einmal eine Injektion vergessen haben, sollten Sie die nächste Enbrel-Dosis injizieren,
sobald Ihnen dies auffällt. Fahren Sie dann mit der Injektion Ihres Arzneimittels fort wie vom Arzt
verschrieben. Verwenden Sie keine doppelte Dosis, um vergessene Einzeldosen nachzuholen.
4.
MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN
Wie alle Arzneimittel kann Enbrel Nebenwirkungen haben. Falls Sie sich durch irgendwelche
Nebenwirkungen beunruhigt fühlen oder ungewöhnliche Wirkungen bei sich bzw. Ihrem Kind
beobachten, konsultieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Die nachfolgend aufgeführten
Ereignisse umfassen vermutete Nebenwirkungen aus Berichten nach Markteinführung sowie die in
klinischen Studien beobachteten unerwünschten Ereignisse.
Sollten Sie oder Ihr Kind während der Anwendung von Enbrel einen schwerwiegenden Ausschlag, ein
geschwollenes Gesicht oder Schwierigkeiten beim Atmen bekommen, informieren Sie unverzüglich
Ihren Arzt oder suchen Sie eine Krankenhaus-Notaufnahme auf.
20
Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten
Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind geringfügige Reaktionen im Injektionsbereich,
einschließlich Jucken, Wundsein, Rötung, Blutung, Schwellung oder Schmerzen an der Einstichstelle.
Im allgemeinen treten diese Beschwerden nach dem ersten Behandlungsmonat nicht mehr so häufig
auf. Wenn Sie über die Reaktionen an der Einstichstelle besorgt sind, konsultieren Sie Ihren Arzt oder
Apotheker. Einige Patienten haben nach einer Injektion von Enbrel eine Reaktion an einer zuvor
verwendeten Einstichstelle entwickelt.
Andere Nebenwirkungen, die während der Anwendung von Enbrel bei Erwachsenen auftreten können,
umfassen: Infektionen, Kopfschmerzen, eine laufende Nase, Hautausschlag, Urtikaria (Nesselsucht),
Juckreiz, Magenverstimmung oder –schmerzen, Durchfall, verstärktes Husten, Schwächegefühl,
Schmerzen, Benommenheit, Halsschmerzen, Fieber, hohen Blutdruck, entzündete oder gereizte
Nasennebenhöhlen, Übelkeit, Blutergüsse unter der Haut, Mundgeschwüre und Haarausfall.
Weniger häufig traten während der Anwendung von Enbrel bei Erwachsenen schwere Infektionen auf,
einschließlich Nieren- oder Harnweginfektion, Bronchitis, Gelenkentzündung oder –infektion, im
Bauch oder in den Beinen lokalisierte Infektionen, Gewebs- und Wundinfektion,
Knochenmarkinfektion, Lungenentzündung, Gürtelrose, Mundinfektion, Hautinfektion,
Darmentzündung, Schleimbeutelentzündung, Herzinnenhautentzündung (vermutet),
Magendarmkatarrh, Bauchfellentzündung, Hautgeschwür, Gefäßentzündung, Infektion der
Nasennebenhöhlen und Blutvergiftung. Bei Patienten mit anderen medizinischen Problemen, die das
Risiko für die Entwicklung einer Infektion erhöhen, können in seltenen Fällen unter der Anwendung
von Enbrel schwere Infektionen auftreten, einschließlich einer tödlichen Blutvergiftung. Als weitere
schwerwiegende Nebenwirkungen können auftreten: maligne Erkrankungen (bösartige Tumore),
Herzversagen, Herzanfall, Schlaganfall, niedriger Blutdruck, Gallenblasen- sowie
Bauchspeicheldrüsenentzündung, Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Kurzatmigkeit, Depression,
Anfälle, gestörte Wundheilung, Entzündung und Blutgerinnung in den Venen, Blutgerinnung in den
Blutgefäßen der Lunge, Nierenstörung, Nierenversagen, Muskelentzündung, Schwellung von Gesicht,
Zunge oder Hals, verminderte Anzahl von Blutplättchen, von roten Blutkörperchen oder weißen
Blutkörperchen sowie eine kombinierte Abnahme von Blutplättchen, roten und weißen
Blutkörperchen (möglicherweise aufgrund einer Funktionsstörung des Knochenmarks) (siehe auch
„Seien Sie besonders vorsichtig bei der Anwendung von Enbrel“).
Es gibt Berichte über Störungen des Zentralnervensystems (Entmarkungskrankheiten), mit den
Anzeichen und Symptomen, die denen einer Multiplen Sklerose oder einer Neuritis nervi optici
(Entzündung des Sehnervs) gleichen; der Einfluss von Enbrel auf die Entstehung dieser Störungen ist
unbekannt.
Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
Im allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen denen bei
Erwachsenen ähnlich. Nebenwirkungen, die häufiger bei Patienten mit juveniler chronischer Arthritis
als bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden, waren Kopfschmerzen,
Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen.
In klinischen Studien entwickelten die an juveniler chronischer Arthritis erkrankten Patienten, die mit
Enbrel behandelt wurden, Infektionen, die gewöhnlich leicht verliefen und denen bei Patienten mit
juveniler chronischer Arthritis, die kein Enbrel erhielten, ähnelten. Zwei mit Enbrel behandelte
Patienten, die an Windpocken erkrankt waren, entwickelten Anzeichen einer Windpocken-Meningitis.
Beide genasen vollständig. Wenn für Sie oder Ihr Kind das Risiko besteht, an Windpocken zu
erkranken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, so dass geeignete Ratschläge gegeben und, falls
erforderlich, vorbeugende Maßnahmen eingeleitet werden können. Des weiteren wurde über
schwerwiegende Fälle von Gewebe- und Wundinfektionen sowie von Blutvergiftung, die zu
Schockzuständen führten, berichtet. Andere schwerwiegende Ereignisse, die bei mit Enbrel
behandelten Kindern beobachtet wurden, waren Depression/Verhaltensstörungen, Durchfall,
Hautgeschwür, Entzündungen des Halses und des Magens sowie Diabetes.
21
Wenn Sie denken, dass bei Ihnen bzw. bei Ihrem Kind eine Nebenwirkung vorliegt, unabhängig
davon, ob sie in dieser Gebrauchsinformation aufgeführt ist oder nicht, informieren Sie Ihren Arzt
oder Apotheker.
5.
HINWEISE ZUR AUFBEWAHRUNG VON ENBREL
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Bei 2°C - 8°C aufbewahren (im Kühlschrank). Nicht einfrieren.
Nach Zubereitung der Enbrel-Lösung sollte diese sofort verwendet werden (bei Lagerung im
Kühlschrank zwischen 2°C und 8°C innerhalb von 6 Stunden). Enbrel-Lösung, die nicht innerhalb von
6 Stunden verwendet wurde, muss sorgfältig entsorgt werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton angegebenen Verfallsdatum (Verwendbar
bis) nicht mehr verwenden.
22
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
AHP Pharma S.A.
Rue du Bosquet, 15
B-1348 Louvain-la-Neuve
Tél/Tel: + 32 10 49 47 11
France
Wyeth-Lederlé
Le Wilson 2
80, Avenue du General de Gaulle
Puteaux
F-92031 Paris la Défense Cedex
Tél: + 33 1 41 02 70 00
Österreich
Wyeth-Lederle Pharma GmbH
Storchengasse 1
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Stand der Information: {Datum}
23
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HINWEISE ZUR ZUBEREITUNG UND VERABREICHUNG EINER INJEKTION
Einleitung
Die folgenden Hinweise erklären Ihnen die Herstellung und Injektion der Enbrel-Lösung. Bitte lesen
Sie die Hinweise sorgfältig durch und folgen Sie ihnen Schritt für Schritt. Ihr Arzt oder sein Assistent
werden Ihnen die Technik der Selbstinjektion oder einer Injektion bei Ihrem Kind erklären. Eine
Haltevorrichtung zur Zubereitung der Enbrel-Dosis (speziell gestaltete Unterseite des
Präparatetabletts) hilft Ihnen, die Durchstichflasche und die Lösungsmittel-Spritze in die richtige
Position zu bringen. Versuchen Sie nicht, sich selber zu injizieren oder Ihrem Kind eine Injektion zu
verabreichen, bis Sie sicher sind, dass Sie die Zubereitung und Verabreichung einer Injektion
verstanden haben.
Diese Injektion darf nicht mit einem anderen Arzneimittel in der selben Spritze oder Durchstichflasche
gemischt werden.
Vorbereitung für eine Injektion
•
Waschen Sie sich gründlich Ihre Hände.
•
Das Präparatetablett sollte die nachfolgend aufgeführten Gegenstände enthalten (falls nicht,
dann verwenden Sie dieses Präparatetablett nicht und wenden Sie sich an Ihren Apotheker).
Verwenden Sie nur die aufgeführten Gegenstände. Verwenden Sie KEINE andere Spritze.
Enbrel-Durchstichflasche
Fertigspritze, die ein klares, farbloses Lösungsmittel enthält (Wasser für Injektionszwecke)
Spritzenkolben
2 Alkoholtupfer
Haltevorrichtung zur Zubereitung der Enbrel-Dosis (Unterseite des Präparatetabletts)
•
Überprüfen Sie die auf den Etiketten der Durchstichflasche und der Spritze angegebenen
Verfallsdaten. Sie sollten nicht nach Ablauf des angegebenen Verfallsdatums (Monat und Jahr)
verwendet werden.
Auswahl und Vorbereitung der Injektionsstelle
•
Wählen Sie eine Injektionsstelle am Oberschenkel, Bauch oder an der Rückseite des Oberarms.
•
Für jede neue Injektion sollte eine andere Injektionsstelle ausgewählt werden. Eine neue
Injektion sollte mindestens 3 cm von einer vorhergehenden Injektionsstelle entfernt verabreicht
werden. Injizieren Sie NICHT an Stellen, an denen die Haut empfindlich, rot oder hart ist oder
an denen sich ein Bluterguss befindet. (Es kann hilfreich sein, die zuvor verwendeten
Injektionsstellen in einem Notizbuch festzuhalten.)
Wischen Sie die Injektionsstelle, an der Enbrel injiziert werden soll, in einer Kreisbewegung mit
einem Alkoholtupfer ab. Berühren Sie danach diesen Bereich NICHT mehr bevor Sie sich die
Injektion verabreichen.
Zubereitung der Enbrel-Dosis für die Injektion mit Hilfe der Haltevorrichtung (Unterseite des
Präparatetabletts)
•
Nehmen Sie die Gegenstände aus dem Präparatetablett und drehen Sie es um. Die Unterseite des
Präparatetabletts ist eine Haltevorrichtung für die Zubereitung der Injektionslösung. Es wurde
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•
•
•
speziell dafür entwickelt, die Durchstichflasche und die Spritze in der für die Herstellung der
Injektionslösung richtigen Position zu halten.
Entfernen Sie die Plastikkappe von der Enbrel-Durchstichflasche. Entfernen Sie NICHT den
grauen Stopfen oder den Aluminiumring, der sich rund um den oberen Teil der
Durchstichflasche befindet.
Verwenden Sie einen neuen Alkoholtupfer, um den grauen Stopfen der EnbrelDurchstichflasche zu reinigen. Berühren Sie nach dem Abwischen den Stopfen nicht mehr mit
Ihren Händen.
Drücken Sie die Enbrel-Durchstichflasche in die Aussparung, die sich rechts neben der ϖ×
Markierung der Haltevorrichtung befindet; der graue Stopfen sollte zur Mitte des
Präparatetabletts ausgerichtet sein.
•
Entfernen Sie die Nadelkappe von der Spritze. Achten Sie dabei darauf, dass Sie nicht die Nadel
berühren und dass Sie mit der Nadel keine andere Oberfläche berühren.
•
Drehen Sie die Durchstichflasche so, dass das Stopfenfenster nach oben gerichtet und sichtbar
ist. Während die Nadel auf die Durchstichflasche zeigt richten Sie die „0,5 ml“-Markierung der
Spritze so aus, dass sie sich auf gleicher Höhe mit dem Rand der Haltevorrichtung befindet.
Halten Sie die Spritze und Nadel waagerecht, so dass die Nadel nicht das Präparatetablett
berührt. Schieben Sie die Spritze in die Haltevorrichtung, bis die Nadel durch den mittleren
Ring des grauen Stopfens der Durchstichflasche stößt. Wenn die Nadel korrekt in einer Linie
angesetzt ist, sollten Sie einen leichten Widerstand spüren und dann einen „Plop“, wenn die
Nadel die Mitte des Stopfens durchstößt. Überprüfen Sie die Position der Nadelspitze durch das
Stopfenfenster. Falls die Nadel nicht korrekt angesetzt ist, werden Sie einen konstanten
Widerstand und keinen „Plop“ spüren, wenn sie durch den Stopfen dringt. Führen Sie die
Spritze nicht in einem Winkel ein, denn dies kann dazu führen, dass sich die Nadel verbiegt
und/oder dass die Zugabe des Lösungsmittels in die Durchstichflasche verhindert wird.
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•
•
Führen Sie den Kolben in die Spritze.
Drehen Sie den Kolben so lange im Uhrzeigersinn, bis Sie einen leichten Widerstand spüren.
HINZUFÜGEN DES LÖSUNGSMITTELS
• Drücken Sie den Kolben SEHR LANGSAM so lange herunter, bis sich das gesamte
Lösungsmittel in der Durchstichflasche befindet. Hierdurch wird die Bildung von Schaum (große
Anzahl von Blasen) unterdrückt.
•
Belassen Sie die Spritze in dieser Position. Bewegen Sie die Haltevorrichtung vorsichtig in
kreisenden Bewegungen, um das Pulver zu lösen. Schütteln Sie die Haltevorrichtung NICHT.
Warten Sie bis sich das Pulver vollständig gelöst hat (in der Regel weniger als 10 Minuten). Die
Lösung sollte klar und farblos, ohne Klumpen, Flocken oder Partikeln, sein. Ein wenig weißer
Schaum kann sich in der Durchstichflasche befinden - das ist normal. Verwenden Sie die EnbrelDosis NICHT, wenn sich das Pulver nicht innerhalb von 10 Minuten vollständig gelöst hat.
Verwenden Sie dann eine neue Dosierungseinheit.
ENTNAHME DER ENBREL-LÖSUNG AUS DER DURCHSTICHFLASCHE
• Während sich die Nadel noch in der Durchstichflasche befindet halten Sie die Haltevorrichtung in
Augenhöhe so, dass die Durchstichflasche auf dem Kopf steht. Ziehen Sie langsam den Kolben
zurück, um die Flüssigkeit in die Spritze aufzuziehen. Da der Flüssigkeitsstand in der
Durchstichflasche fällt, ist es erforderlich, dass Sie die Nadel teilweise zurückziehen, um die
Nadelspitze in der Flüssigkeit zu behalten. Für erwachsene Patienten muss die gesamte Lösung
aufgezogen werden. Für Kinder ist nur der von Ihrem Arzt empfohlene Anteil der Lösung
aufzuziehen.
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•
Während sich die Nadel immer noch in der Durchstichflasche befindet untersuchen Sie die Spritze
auf Luftblasen. Klopfen Sie behutsam gegen die Spritze, damit eventuell vorhandene Luftblasen in
den oberen Teil der Spritze, nahe der Nadel, aufsteigen. Drücken Sie den Kolben langsam, um die
Luftblasen aus der Spritze in die Durchstichflasche zu pressen. Wenn Sie hierbei versehentlich
Flüssigkeit zurück in die Durchstichflasche drücken, ziehen Sie den Kolben langsam zurück, um
die Flüssigkeit wieder in die Spritze aufzuziehen.
•
Entfernen Sie die Spritze aus der Haltevorrichtung. Achten Sie wieder darauf, dass Sie nicht die
Nadel berühren und dass die Nadel keine andere Oberfläche berührt.
(Bemerkung: Nachdem Sie diese Schritte durchgeführt haben, kann sich noch eine kleine Restmenge
der Flüssigkeit in der Durchstichflasche befinden. Das ist normal.)
Injektion der Enbrel-Lösung
• Nehmen Sie die gereinigte Hautfläche in eine Hand und halten Sie sie fest. Mit der anderen Hand
halten Sie die Spritze ungefähr im 45°-Winkel zur Haut.
•
•
•
Stechen Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung in die Haut.
Lassen Sie die mit der anderen Hand gehaltene Hautfalte wieder los.
Drücken Sie mit der freien Hand den Kolben langsam herunter, um die Lösung zu injizieren.
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•
•
Wenn die Spritze leer ist, entfernen Sie die Nadel aus der Haut, wobei sie darauf achten sollten,
dass die Nadel in dem Winkel bleibt, in dem sie auch eingeführt wurde.
Drücken Sie einen Wattebausch für 10 Sekunden auf die Einstichstelle. Es kann zu einer leichten
Blutung kommen. Reiben sie NICHT die Einstichstelle. Das Anlegen eines Verbandes ist
möglich.
Entsorgung der Reste
•
Die Spritze und die Nadel sollten NIE wiederverwendet werden. Verschließen Sie die Nadel nie
wieder mit der Kappe. Entsorgen Sie die Nadel und die Spritze entsprechend der Anweisung
Ihres Arztes, Ihrer Krankenschwester oder Ihres Apothekers.
Alle Fragen sollten mit einem mit der Behandlung mit Enbrel erfahrenen Arzt, mit einer
erfahrenen Krankenschwester oder einem erfahrenen Apotheker besprochen werden.
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